KR20110009043A

KR20110009043A - 비-이온성 ｘ-선 조영제의 합성을 위한 중간체의 결정화에서의 개선법

Info

Publication number: KR20110009043A
Application number: KR1020100069824A
Authority: KR
Inventors: 오드 에이나 잉그볼드스타드
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-01-27
Also published as: CN101962332A; EP2281803A1; US20110021833A1

Abstract

본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제의 제조에서의 요오드화된 중간체인 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")의 결정화 공정에 관한 것이다. 본 발명의 공정은 저분자량 염을 통과시키기 위해 나노여과 시스템을 이용하며, 이에 의해 보유액에서 화합물 B의 용해도가 감소된다. 이러한 공정은 모액의 과포화도를 증가시키고, 초기 단계에 이은 결정화에서의 결정 성장을 개선시킨다. 본 발명의 공정은 산업적 제조 공정에서 화합물 B의 전체 결정화 수율의 증가에 유용하다.

Description

비-이온성 Ｘ-선 조영제의 합성을 위한 중간체의 결정화에서의 개선법 {Improvements in crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 발명은 2009년 7월 21자로 출원된 미국 가출원 제61/227,084호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<기술 분야>

본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 합성에서의 중간체의 결정화에서의 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 결정화 수율을 증가시키기 위해, 나노여과 시스템을 사용하여 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")를 결정화시키는 것에 관한 것이다.

비-이온성 X-선 조영제는 대규모로 제조되는 매우 중요한 제약 화합물 부류이다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔"), 5-[N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오펜톨") 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("요오딕사놀")은 상기 화합물의 중요한 예이다. 일반적으로, 이들은 1개 또는 2개의 트리요오드화된 벤젠 고리를 함유한다.

비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조는 다단계 화학 합성을 포함한다. 최종 제품의 비용을 감소시키기 위해, 각각의 단계에서의 수율을 최적화하는 것이 중요하다. 수율에서의 약간의 개선이라도 대규모 제조에서는 상당한 절약을 유발할 수 있다. 특히, 요오드는 상기 공정에서 가장 비싼 시약이다. 따라서, 적은 불순물과 함께 높은 수율을 얻으며, 요오드화된 화합물을 포함하는 각각의 합성 중간체에 대하여 최소로 소모하는 것이 특히 중요하다. 추가적으로, 특히 합성의 후반 단계에서 반응 중간체의 개선된 순도는 미국 약전 (US Pharmacopeia)에 표현된 것과 같은 규정 사양을 만족하는 최종 약물 물질을 제공하는데 필수적이다.

경제적 측면 및 규정 측면 이외에, 산업적 공정의 환경적 영향은 합성 절차의 설계 및 최적화에서 점차적으로 상당한 고려사항이 되고 있다.

예를 들어, 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 제조를 위한 3가지 주요 공정이 알려져 있으며, 이들 모두는 5-니트로이소프탈산으로부터 출발한다. 하기 반응식 1 및 미국 특허 제6,974,882호를 참조한다. 하기 나타내는 제1 공정에서, 최종 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 통하는 하기 경로를 사용한다.

상기 합성 경로에서의 핵심 중간체 중 하나는 첫번째로 요오드화된 화합물인 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")이다. 원하는 순도를 달성하기 위해, 후속 합성 단계의 개시 이전에 화합물 B를 결정화시킨다. 결정화 공정 동안에 화합물 B의 회수율을 증가시키 위한 실질적인 절차에 대한 필요가 존재한다.

<발명의 개요>

본 발명은 화합물 B의 대규모 결정화 공정을 제공한다. 상기 공정은

(a) 수성 매질에서 5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드를 요오드화제와 반응시키는 단계;

(b) 요오드화 반응의 조 생성물로부터 화합물 B를 결정화시키는 단계;

(c) 나노여과 조립체 (nanofiltration assembly)를 통해 (b)의 결정화 현탁액의 모액을 공급하여, 이에 의해 염 성분이 나노여과 조립체를 통해 투과하는 만큼 보유액에서의 화합물 B의 용해도가 감소되는 단계; 및

(d) 농축된 농도의 화합물 B를 함유하는 보유액을 (b)의 결정화 현탁액에 반환하는 단계

를 포함한다.

본 발명의 공정은 화합물 B의 결정화 수율을 약 3％만큼 상당히 증가시킨다. 또한, 화합물 B의 소모의 최소화는 UV-흡수 화합물의 방출을 감소시킨다.

도 1은 본 발명의 한 예시적인 실시양태의 모식도이다.

후속적인 중간체 및 최종 약물 제품의 고효율 합성을 달성하기 위해, 화합물 B를 결정화하는 것이 필요하다. 요오드화 반응의 켄칭에 이어서, 화합물 B의 결정을 초기 결정화를 위한 시드로서 첨가하고, 요오드화 반응의 조 생성물의 수용액을 냉각시킨다. 이후, 초기 결정화 현탁액의 모액을 나노여과 조립체에 펌핑한다. 이 시스템은 생산 규모에 따라 하나 이상의 평행한 막 (parallel membrane)을 함유할 수 있다. 나노여과는 저분자량 종을 소모 또는 회수 스트림으로 통과 (투과)하도록 하며, 보다 고분자량인 화합물 B는 막의 보유액 측면에 유지한다. 막 컷-오프 (cut-off)는 약 100 내지 700 Da일 수 있으며, 이는 100 내지 700 g/mol (분자량)에 해당한다. 적합한 온도는 약 30 내지 40℃ 사이일 수 있거나, 또는 막 제조 사양에 따를 수 있다. 너무 낮은 온도는 결정화 용기로 재진입 하기 전에 보유액에서 화합물 B가 침전되는 바람직하지 않은 결과를 유발할 수 있다. 반대로, 너무 높은 온도는 과포화도를 감소시킬 수 있으며, 따라서 공정의 수율을 낮출 수 있다. 승온 또한 막을 통한 화합물 B의 손실을 유발할 수 있다.

저분자량 종은 염 성분, 예컨대 NaCl 및 NaI를 포함한다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 공정에서 화합물 B의 용해도가 염 농도에 의존한다는 것을 발견하였다. NaCl 및 NaI를 비롯한 염 성분을 보유액으로부터 제거하는 만큼, 화합물 B의 용해도는 감소하며, 이는 또한 보유액에서 화합물 B의 과포화도를 증가시킨다. 보유액이 초기 결정화 현탁액에 반환되는 경우, 모액에서의 화합물 B의 농도는 추가로 증가된다. 이러한 모액의 증가된 과포화도는 후속적인 화합물 B의 결정화 단계에서 결정 성장을 촉진시킨다. 모액에서 화합물 B의 농도를 추가적으로 농축시키기 위해, 나노여과 조립체를 통한 모액의 공급 공정을 수회 반복할 수 있다.

본 발명은 본 발명에 기재된 구체적인 절차의 범주에서 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.

<실시예>

실시예 1 (비교예)

5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (452 kg)를 수성 반응 매질 중에서 수성 요오드 클로라이드로 트리요오드화시켰다. 중아황산나트륨의 첨가에 의해 잉여 요오드 클로라이드를 켄칭시켰다. 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 (화합물 B)의 시드 (5.5 kg)를 80℃에서 첨가하였다. 이 단계에서, 혼합물에서의 물의 총량은 약 3200 내지 3300 리터였다. 시딩된 혼합물을 32℃로 서서히 냉각시켰다. 결정 성장을 12시간 동안 진행시켰으며, 이후 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하였다.

실시예 2

5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (452 kg)를 수성 반응 매질 중에서 수성 요오드 클로라이드로 트리요오드화시켰다. 중아황산나트륨의 첨가에 의해 잉여 요오드 클로라이드를 켄칭시켰다. 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 (화합물 B)의 시드 (5.5 kg)를 80℃에서 첨가하였다. 이 단계에서, 혼합물에서의 물의 총량은 약 3200 내지 3300 리터였다. 시딩된 혼합물을 35℃로 서서히 냉각시키고, 나노여과에 이어서 물로 정용여과하였다. 모액을 슬러리로부터 경사분리하고, 나노여과 유닛에서 원래 부피의 약 60％까지 농축시키고, 이후 이를 결정화 용기에 반환하였다. 결정 성장을 12시간 동안 진행시켰으며, 이후 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하였다. 화합물의 B의 단리된 수율은 비교예 1에서에 비해 약 3.5％ 높았다.

실시예 3

5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (452 kg)를 수성 반응 매질 중에서 수성 요오드 클로라이드로 트리요오드화시켰다. 중아황산나트륨의 첨가에 의해 잉여 요오드 클로라이드를 켄칭시켰다. 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 (화합물 B)의 시드 (5.5 kg)를 80℃에서 첨가하였다. 이 단계에서, 혼합물에서의 물의 총량은 약 3200 내지 3300 리터였다. 시딩된 혼합물을 35℃로 서서히 냉각시키고, 나노여과에 이어서 물로 정용여과하였다. 모액을 슬러리로부터 경사분리하고, 나노여과 유닛에서 농축시키고, 이후 이를 결정화 용기에 반환하였다. 상기 절차를 2회 반복하여, 약 50％의 모액의 총 부피 감소를 얻었다. 결정 성장을 12시간 동안 진행시켰으며, 이후 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하였다. 화합물 B의 단리된 수율은 비교예 1에서에 비해 약 4％ 높았다.

상기 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 본원에 참고로 포함된다.

Claims

(a) 수성 매질에서 5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드를 요오드화제와 반응시키는 단계;
(b) 요오드화 반응의 조 생성물로부터 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")를 결정화시키는 단계;
(c) 나노여과 조립체 (nanofiltration assembly)를 통해 (b)의 결정화 현탁액의 모액을 공급하여, 이에 의해 염 성분이 나노여과 조립체를 통해 투과하는 만큼 보유액에서의 화합물 B의 용해도가 감소되는 단계; 및
(d) 농축된 농도의 화합물 B를 함유하는 보유액을 (b)의 결정화 현탁액에 반환하는 단계
를 포함하는, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 수율을 증가시키기 위한 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 회수 방법.