KR20100088718A - 골반통 및 불임을 치료하기 위한 질 투여용 항율동부정제 - Google Patents

골반통 및 불임을 치료하기 위한 질 투여용 항율동부정제 Download PDF

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KR20100088718A
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하워드 엘. 레빈
윌리엄 제이. 볼로냐
지글러 도미니크 드
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Abstract

본 발명은 자궁 율동부정과 관련된 골반통 또는 불임을 경감시키기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 국소적으로 투여되는 항율동부정 치료제 및 생물부착성의 장기간 배출형 담체를 포함한다. 상기 조성물은 폴리카르보필과 같은 생물부착성이고, 수팽창성이며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실산 중합체를 포함하는 장기간 배출형 제형으로 전달될 수 있다. 치료제는 리도카인과 같은 국소 마취제일 수 있다. 본 발명은 또한 항율동부정 치료제와 생물부착성 담체의 혼합물을 치료할 환자의 질에 삽입함으로써, 골반통을 치료하거나 예방하는, 또는 불임을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.

Description

골반통 및 불임을 치료하기 위한 질 투여용 항율동부정제{VAGINALLY ADMINISTERD ANTI-DYSRHYTHMIC AGENTS FOR TREATING PELVIC PAIN AND INFERTILITY}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2001년 10월 29일자 제출된 미국 가출원 번호 60/330,684의 우선권을 주장하는 출원으로서, 이의 내용은 본원에서 명백하게 참조로 인용된다.
본 발명은 자궁 율동부정과 관련된 골반통을 치료하거나 예방하기 위한 약학적 조성물 뿐만 아니라, 이러한 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은 국소 조직에 흡수시키기 위한, 치료제의 국소적이고 국부적인 사용에 부분적으로 초점을 맞춤으로써, 원인에 영향을 주는 것 없이 단지 결과적인 통증 또는 불편감을 경감시키거나 감추기 보다는, 통증 또는 불편감을 야기시키는 기초가 되는 비정상적이거나 바람직하지 못한 근육 수축을 예방하거나 치료한다. 본 발명은 또한 자궁 율동부정과 관련된 불임을 치료하거나 개선시키기 위한 약학적 조성물 뿐만 아니라, 이러한 불임을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
골반통은 간헐적이거나 재발성일 수도 있고, 또는 일정하고 극심할 수도 있지만, 빈번하게는 자궁 율동부정 - 자궁의 비정상적, 병적, 또는 장애적인 수축 - 과 관련되어 있다. 골반통은 종종 월경 동안 동통성 월경으로 또는 월경불순으로 나타난다. 월경과 관련된 만성 골반통을 겪는 여성은 빈번하게는 매달 하루를 침대에서 보내고, 또한 극심한 통증 때문에 매달 추가적인 하루는 활동을 줄이기도 한다. 골반통은 또한 골반 감염, 및 요도 또는 장의 질환에 의해 야기될 수 있다.
월경불순을 포함하여, 불임 또한 자궁 율동부정 증상과 관련될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 출원 일련번호 10/089,796을 참조할 수 있다. 자궁 율동부정은 정자의 빠른 이동에 영향을 줌으로써 생식력에 영향을 줄 수 있다. 여성의 관(자궁 및 나팔관)을 따라 존재하는 수축력은 자궁경부 영역에서부터, 수정이 일어나는 나팔관 말단으로 향하는 정자의 빠른 이동을 보장해주는 1차적인 원동력인 것으로 여겨진다. 자궁 수축력의 쇠퇴는 이 정상적인 이동 기작을 방해하는 것으로 여겨진다.
만성 골반통은 생식 연령군 여성에게 일반적인 것이다. 이것은 무력 및 고통을 야기시키고, 의료 서비스에 대한 유의적인 비용을 발생시킨다. 전체적으로, 여성은 그들 일생의 어떤 기간 동안에 만성 골반통을 겪을 위험률이 약 5% 이다. 골반 염증 질환의 사전 진단을 받은 환자에게서는 이 위험률이 대략 20%까지 4배로 증가한다. 미국의 최근 역학 자료에는 자국의 생식 연령대 여성 중 14.7%가 만성 골반통을 겪는 것으로 보고되어 있다. 만성 골반통을 겪는 이들 여성 중 총 15%는 일할 시간을 손해봤다고 보고했으며, 45%는 일 생산성이 감소되었다고 보고했다. 미국에서 부인과 상담 외래환자의 10%는 만성 골반통 때문이었고, 복강경 검사의 40%는 만성 골반통에 대해 실시한 것이었다.
만성 골반통의 병인은 충분하게 이해되어 있지 않다. 종종, 복강경 검사에 의한 조사를 통해 경증 내지 온건한 증상의 자궁내막증이 드러나기도 하고, 또는 통증에 대한 명백한 원인이 없는 것으로 드러나기도 한다. 비검출형 과민성 장 증후군을 포함하는, 만성 골반통에 대한 몇몇 가능한 설명이 존재하는데, 통증을 팽창된 골반 정맥으로부터 발생하는 것으로 간주하는 혈관 가설은, 만성 골반통을 겪는 여성에게서는 혈류가 현저하게 감소하여 척수 및 뇌의 자극 처리를 변형시킨다고 한다. 만성 골반통의 병리생리학이 잘 이해되어 있지 않기 때문에, 그 치료는 종종 불만족스럽고 증후의 경감에만 제한되어 있다. 현재, 치료에 대한 주요 접근법에는 약물치료, 외과수술, 또는 가능하게는 심리요법 및 상담에 의한 통증의 증후적 치료가 포함된다.
만성 골반통에 효과적인 약리학적 치료에 대해서는, 이것이 매우 일반적인 만성 통증 증후군이라는 사실에도 불구하고, 거의 알려져 있지 않다. 비스테로이드계 항염증약, 항경련제, 국소 마취제, 및 오피오이드(opioid)와 같은 몇몇 상이한 약리학적 부류의 약물이, 만성 통증 증후군을 겪는 환자에 대해서 우선적인 원인을 치료하거나 예방하기 보다는 증후적 통증 및 불편감을 경감시키는 데 사용되어 왔다. 만성 골반통을 치료하거나 예방하기 위한, 우선적인 원인 - 자궁의 운동장애적 수축 - 의 실제적인 치료 또는 예방에 초점을 맞춘 연구는 거의 없었다.
월경불순은 전형적으로 월경 주기와 연관된 통증과 관련이 있으며 1차적 또는 2차적일 수 있다. 대부분의 여성은 그들 일생 동안의 어떤 시기에 1차적 월경불순을 경험한다. 통증은 경련을 일으키게 하거나 격심하며 월경 기간의 처음 며칠간 지속된다. 이것은 등, 대퇴부, 또는 골반 심부까지 퍼질 수 있다. 때로는, 오심 또는 구토가 발생한다. 2차적 월경불순은 자궁내막증이나 자궁경부 협착증에 기인할 수 있거나, 월경 과다증과 관련된다면, 유섬유종, 선근증, 또는 거대 자궁내막성 폴립에 기인할 수 있다.
장기간 동안 국소적 또는 지역적 억제를 제공하기 위해서, 현재 임상의들은 억제되어야 할 통증이 발생한 부위에 카테터 또는 주사기를 통해 투여되는 국소 마취제를 사용한다. 이것은 1일을 초과하는 기간 동안, 볼루스(bolus)로서 또는 주입 펌프와 연결된 내재형 카테터를 통해서, 억제되어야 할 통증 부위에 반복적으로 투여하는 것을 필요로 한다. 이들 방법은 마취제의 농도 기복 및 많은 양에 기인하여, 잠재적으로 신경 또는 주위 조직에 비가역적 손상을 야기시키는 단점을 갖는다. 또한, 이들 방법에 의해 투여된 마취제는 일반적으로 목표 영역에만 제한되지도 않고, 선형의 연속적인 방식으로 전달되지도 않는다. 모든 경우에서, 무통은 6 내지 12시간, 보다 전형적으로는 4 내지 6시간보다 오래 지속되는 일이 거의 없다. 펌프의 경우, 삽입 라인을 장치하고 유지시키는 일이 어렵고, 환자가 운동성을 제한당하고 방해받으며, 환자가 소아이거나 정신적으로 장애가 있는 경우에는 우연히 펌프를 제거할 수도 있다.
미국 특허 번호 5,700,485는 미세구에 혼입시킨 생분해성 중합체와 배합한 국소 마취제를 투여하는 방법 및 장치를 개시한다. 마취제의 장기간 배출은 글루코코르티코이드와 함께 투여함으로써 달성된다.
높은 전신 마취제 농도는 질에 대한 자극 또는 발열 뿐만 아니라, 다른 유해한 부작용을 발생시키기 때문에, 마취의 전신 혈행 농도를 낮게 유지시킬 필요가 있다. 즉, 전신 혈행 농도는 낮게 유지시키면서, 율동부정 증상에 기인한 골반통을 치료하기에는 충분한 마취를 보장하기 위해서, 국소 마취제를 장기간 동안 자궁경부내에 차별적으로 분산시키는 제형이 필요하다.
이와 유사하게, 다른 항율동부정 치료제의 높은 전신 농도 수준은, 일부는 심각할 수도 있는 유해한 부작용을 유발시킬 수 있다. 다수의 종래 항율동부정(및 기타 항율동부정)제는 자체가 관상동맥의 부정맥을 야기시킬 수 있다. 다른 유해한 부작용에는 제한 없이, 오심, 흐릿하거나 황색인 시야, 녹내장의 촉진, 변비, 발작, 진전(tremor), 골수 무형성증, 폐섬유증, 저혈압, 운동 심박수의 감소, 설사 및 설사 유도성 저칼륨혈증, 및 면역학적 반응, 예컨대 혈소판감소증, 간염, 또는 골수 억제가 포함된다. 즉, 자궁 율동부정을 치료하거나 예방하기 위한 항율동부정제를 사용할 때에는 관상동맥 상의 문제나 다른 유해한 부작용을 유발시킬 수 있는 전신 농도 수준을 신중하게 피하도록 해야 한다.
따라서, 율동부정에 기인한 골반통을 치료하거나 예방하기 위한, 또는 율동부정과 관련된 불임을 치료하거나 개선시키기 위한 항율동부정 치료제를 국소적으로 및 차별적으로 전달할 제형이 필요하다. 제형은 목적한 치료적 항율동부정 효과를 제공하기에 충분한 치료제의 국소 조직내 수준을 달성하면서, 유해한 부작용을 야기시키기에 충분하도록 높은 치료제의 혈액내 수준은 피해야 한다.
발명의 개요
본 발명은 자궁 율동부정과 관련된 골반통을 치료하거나 예방하기 위한, 또는 자궁 율동부정과 관련된 불임을 치료하거나 개선시키기 위한 질 투여용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 항율동부정제 및 약학적 허용성의 장기간 배출형 생물부착성 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 골반통을 치료하거나 예방하는, 또는 불임을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 항율동부정제 및 투여후 장기간 동안 치료제를 배출하는 약학적 허용성의 생물부착성 담체를 포함하는 조성물을 질내 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 비정상적이거나 바람직하지 못한 수축을 야기시키는 신경 충격의 전달 및/또는 신경 충격과 세포 또는 세포와 세포의 커뮤니케이션을 정상화시킴(즉, 보다 빠르게, 보다 느리게, 또는 보다 일정하게)으로써, 자궁 율동부정을 감소시키거나 경감시키고자 하는 유효량의 치료제 및 약학적 허용성의 생물부착성 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 항율동부정 치료제에는 국소 마취제, 일반적으로 관상동맥의 부정맥을 치료하기 위한 용도와 관련된 종래의 "항부정맥제", 칼슘 채널 차단제, 및 오토코이드제, 예컨대 프로스타글란딘(prostaglandin)과 프로스타글란딘 억제제, 비스테로이드계 항염증약("NSAIDS"), COX 억제제, 트롬복세인(throboxane) 합성효소 억제제, 및 루코트리엔(leukotriene) 억제제가 포함된다.
국소 마취제는 일반적으로 통증의 감각을 중계하거나 보고하는 신경 충격의 전달을 막음으로써, 국소적 마비 또는 통증 경감을 제공하는 데 사용할 수 있는 약제로서 정의된다. 본 발명에 유용한 국소 마취제에는 당업자에게 공지된 임의의 이러한 마취제가 포함될 수 있다. 리도카인(lidocaine)은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 마취제이다. 사용할 수 있는 기타 국소 마취제에는 코카인(cocaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 테트라카인(tetracaine), 프릴로카인(prilocaine), 메피바카인(mepivacaine), 뷰피바카인(buipivacaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 아르티카인(articaine), 로피바카인(ropivacaine), 페놀, 벤조카인(benzocaine), 프라목신(pramoxine), 다이클로닌(dyclonine), 에티도카인(etidocaine), 프로카인(procaine), 프로파라카인(proparacaine), 디부카인(dibucaine), 및 프라목신이 포함된다.
종래의 항부정맥제는 일반적으로 관상동맥의 부정맥을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 이러한 치료제에는 예를 들면 리도카인, 페니토인(phenytoin), 멕실레틴(mexiletine), 토카이니드(tocainide), 프로카인아미드(procainamide), 퀴니딘(quinidine), 디소피라미드(disopyramide), 모리시진(moricizine), 프로파페논(propafenone), 플레카이니드(flecainide), 소탈롤(sotalol), 브레틸륨(bretyllium), 아미오다론(amiodarone), 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 디곡신(digoxin), 디지톡신(digitoxin), 아데노신(adenosine), 프로프라놀롤(propranolol), 에스몰롤(esmolol), 및 N-아세틸 프로카인아미드(N-acetyl procainamide)가 포함된다.
칼슘 채널 차단제는 SA 및 AV 결절에서의 이들의 작용에 기인하여 관상동맥 항부정맥제로서 사용된다. 이들 차단제는 또한 관상동맥의 혈관 저항은 감소시키고 관상동맥의 혈류는 증가시키는 경향이 있다. 칼슘 채널 차단제의 예에는 제한 없이, 앰로디핀(amlodipine), 베프리딜(bepridil), 딜티아젬, 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 및 베라파밀이 포함된다. 가장 일반적인 부작용은 과도한 혈관 확장에 의해서 야기되는 경향이 있으며, 현기증, 저혈압, 두통, 말단 감각이상, 및 오심을 야기시킬 수 있다. 기타 부작용에는 변비, 심근 국소 빈혈의 집합, 및 말초성 부종이나 폐부종이 포함된다.
프로스타글란딘 및 관련 화합물은 이들의 일반적인 구조적 유래 때문에 에이코사노이드(eicosanoid)로 불린다. 에이코사노이드는 또한 루코트리엔 및 트롬복세인 A2를 포함한다. 프로스타글란딘은 종종 효능이 있는 혈관 확장제 및/또는 혈관 수축제이다. 어떤 프로스타글란딘은 체혈압을 감소시키고 대부분 장기로의 혈류를 증가시키는 반면, 다른 것들은 일반적으로 심장으로부터의 산출을 증가시킨다. 루코트리엔은 관상동맥의 혈류를 감소시키는 경향이 있고, 트롬복세인 A2는 효능이 있는 혈관 수축제이다.
에이코사노이드 또는 에이코사노이드 생합성의 억제제에는 프로스타글란딘 억제제, 트롬복세인 합성효소 억제제, 루코트리엔 억제제, NSAIDS(비스테로이드계 항염증약), 및 COX 억제제가 포함된다. 각종 에이코사노이드 또는 에이코사노이드 전구체의 생합성이나 생체활성에 대한 억제 또는 방해는 또한, 율동에는 영향을 주지 않으면서 수축의 횟수를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 이것은 말초적이거나 예비적인 활성 또는 합성에 영향을 주는 것에 의해서, 간접적 기작을 통해 발생시킬 수도 있다.
트롬복세인 합성효소 억제제에는 예를 들면 퍼마그렐(pirmagrel) 및 다족시벤(dazoxiben)이 포함된다.
루코트리엔 억제제에는 예를 들면 질루톤(zileuton)이 포함된다.
NSAIDS에는 예를 들면 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 루르비프로펜(lurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메클로페나메이트(meclofenamate), 페남산(fenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록신(naproxin), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 술린닥(sulindac), 및 톨메틴(tolmetin)이 포함된다.
COX 억제제에는 예를 들면 아스피린, 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 및 발데콕시브(valdecoxib)가 포함된다.
생물부착성 담체에는 생물부착성이고, 수팽창성이며, 불수용성인, 가교결합된 폴리카르복실산 중합체가 포함된다. 겔 제형으로 존재할 수 있는 바람직한 담체는 질 점막을 통해 국소 마취제의 조절된 장기간 배출을 부여하도록 고안된 폴리카르보필 기제를 함유한다. 다른 목적을 가진 상이한 치료제 투여를 위한 유사 제형이 미국 특허 번호 5,543,150 및 6,126,959에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에서 명백하게 참조로 인용된다.
미국 특허 번호 5,543,150은, 프로게스테론을 직접적이고 국소적으로 전달하여 프로게스테론의 매우 낮은 혈청내 수준을 유지하면서 자궁내막의 분비 변형에 영향을 주는 "최초 자궁 통과 효과(first uterine pass effect)"를 제공하는, 프로게스테론이 포함된 유사 장기간 배출형 질 투여용 제형의 용도를 개시하고 청구한다. 이와 유사하게 미국 특허 번호 6,126,959는, 치료제의 유해한 혈액내 수준을 야기시킴도 없이 국소적 효능에 영향을 주기 위해 치료제를 질내 전달하는, 다른 유사 장기간 배출형 제형의 용도 및 조성물을 개시하고 청구한다.
본 발명은 또한 조성물의 질내 투여를 포함하는, 골반통을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 투여는 자궁 율동부정과 관련된 골반통을 치료하거나 예방하는 치료적 이익을 증명한다.
본 발명은 또한 조성물의 질내 투여를 포함하는, 불임을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 투여는 자궁 율동부정과 관련된 불임을 치료하거나 개선하는 치료적 이익을 증명한다.
바람직하게는, 조성물은 약 1% 내지 12.5% 농도의 치료제를 함유하는 투여량으로 투여된다. 예를 들면, 리도카인은 투여량내 2%, 5%, 및 10% 농도의 치료제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 질에 적용되는 것이며, 임의의 적절한 질 투여용 조성물, 예컨대 제한 없이, 겔이나 크림, 또는 투여를 위해 겔화시킨 정제로도 제형화될 수 있다. 투여하면, 조성물은 질 점막을 통해 목표 조직으로 확산된다. 통증의 경감은 예를 들면, 증가되거나 율동부정인 수축력과 같은 통증의 원인 또는 근원의 치료나 예방에 의해서 제공된다.
본 발명의 조성물내 치료제는 자궁근층내에 고농도로 확산됨으로써 기능부전의 자궁 수축력을 변화시켜 이와 관련된 통증을 제어한다. 치료제의 전신 혈행 농도는 치료에 따른 유해한 전신 부작용을 피할 수 있도록 낮은 수준으로 유지된다. 치료제, 및 치료제의 배출 기간을 연장하거나 단축하도록 변형시킬 수 있는 제형 둘다에 따라, 치료제의 배출 및 효능은 적어도 약 48시간 이상 동안 용이하게 지속될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 국소 마취제는 리도카인이다. 리도카인은 가장 국소적인 마취제이기 때문에 항율동부정제가 된다. 리도카인의 화학식은 2-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐) 아세트아미드이다. 리도카인의 분자량은 234.34이다. 리도카인의 구조식은 하기와 같다:
Figure pat00001
리도카인의 유의적인 혈청내 수준 또한 유해한 부작용을 야기시킬 수 있지만, 리도카인은 작용 부위에 국소적으로 전달되었을 때, 매우 안전하고 효과적인 마취제이다. 리도카인은 약 1.5 내지 2시간의 반감기를 가지며, 이것은 리도카인을 지속 배출형 제형으로 사용하기에 실용적이도록 하는 데 충분하게 긴 기간이다.
선택된 특정한 약제 전달 제형에는 일반적으로 미국 특허 번호 4,615,697("'697 특허")에 기재되어 있는, 가교결합된 폴리카르복실산 중합체 제형이 포함되며, 상기 '697 특허의 내용은 본원에서 명백하게 참조로 인용된다. 일반적으로, 이러한 제형에서 중합체의 단량체 중 적어도 약 80%는 적어도 하나의 카르복실 작용기를 함유해야 한다. 가교결합제는 목적한 투여량이 투여되기에 충분한 시간 동안 목표 상피 표면에 대한 시스템의 부착을 유지시키기에 충분한 생물부착성을 제공할 만큼의 양으로 존재해야 한다. 물론, 보다 긴 기간 동안 보다 서서히 배출시키기 위해서 당업자에 의해 보다 높은 투여량으로 용이하게 제형화될 수 있는데, 제형의 농도는 단위 투여량당 제형의 양에 따라 역으로 변화시키거나, 치료제의 배출 기간에 따라 직접적으로 변화시킬 수 있는 반면, 단위 시간당 투여되는 치료제의 양은 핵심 인자이다. 환언하면, 보다 높은 농도의 치료제는 보다 서서히 전달시키고/거나, 보다 적은 투여량의 제형으로서 전달하여, 치료제의 동일한 전체 전달 속도가 획득되도록 할 수 있다.
질내 투여에서, 제형은 바람직하게는 약 24 내지 48시간의 기간 동안 상피 표면에 대한 부착을 유지한다. 이러한 결과는 중합체의 계속적 존재에 기인한 pH 감소에 대해 질 샘플을 시험함으로써, 다양한 기간 동안 임상적으로 측정할 수 있다. 이러한 수준의 생물부착성은 일반적으로 가교결합제가 중합체의 약 0.1 내지 6 wt%, 바람직하게는 약 1 내지 2 wt%로 존재할 때 도달된다. 생물부착성은 또한 부착 강도를 측정하는 데 이용하는 시판용 표면 장력계를 사용하여 측정할 수도 있다.
중합체 제형은, 중합체내 가교결합제의 양을 변화시킴으로써, 리도카인과 같은 국소 마취제의 배출 속도가 조절되도록 조정할 수 있다. 적절한 가교결합제에는 디비닐 글리콜, 디비닐 벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 및 이와 유사한 제제가 포함된다.
이러한 제형에 사용하기에 바람직한 중합체는 오하이오주 클리브랜드의 노베온 인코포레이티드(Noveon Inc.)에서 상표명 NOVEON®-AA1으로 시판중인 폴리카르보필 U.S.P.이다. 폴리카르보필은 디비닐 글리콜과 가교결합된 폴리아크릴산이다.
이러한 약제 전달 시스템 제형에 사용할 수 있는 다른 유용한 생물부착성 중합체는 '697 특허에 언급되어 있다. 예를 들면, 여기에는 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔과 가교결합된 폴리아크릴산 중합체, 및 디비닐 벤젠과 가교결합된 폴리메타크릴산 중합체가 포함된다.
전형적으로, 이들 중합체는 이들의 염형으로는 사용되지 않는데, 그 이유는 염형은 이들의 생물부착능을 감소시키기 때문이다. 칼슘염과 같은 2가 염은 생물부착성을 가장 많이 감소시킨다. 나트륨염과 같은 1가 염은 전형적으로는 생물부착성을 이처럼 많이 감소시키지는 않는다.
이러한 생물부착성 중합체는 벤조일 페록사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제를 이용하는 통상적인 자유 래디칼 중합 기술로 제조할 수 있다. 유용한 생물부착성 중합체 제조의 예는 '697 특허에 제공되어 있다.
생물부착성 제형은 겔, 크림, 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 필름의 형태, 또는 점막에 부착되어 쉽게 세척되지 않는 여타 약학적 허용성 형태일 수 있다. 본 발명에 바람직한 제형은 겔의 형태이다.
부가적으로는, 전달 시스템의 목적한 최대 효능 또는 환자의 편의를 위해서, '697 특허에 교시된 첨가제를 제형내에서 가교결합된 중합체와 혼합할 수 있다. 이러한 첨가제에는 제한 없이, 하기의 제제 하나 이상이 포함된다: 윤활제, 가소제, 보존제, 겔 형성제, 정제 형성제, 알약 형성제, 좌약 형성제, 필름 형성제, 크림 형성제, 붕해제, 코팅, 결합제, 운반체, 착색제, 방향제, 습윤제, 점성 조절제, pH 조정제, 및 기타 일반적으로 사용되는 유사한 제제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 바와 같은 각종 방식, 예컨대(제한 없이) 플런저, 주수기, 및 수동으로 질에 전달할 수 있다. 전달의 한 방법은 미국 의장 특허 번호 D345,211 및 D375,352에 기재된 것과 유사한 장치를 사용하는 것이다. 이들 장치는, 한쪽 끝은 개방할 수 있고 다른쪽 끝은 전달될 조성물의 대부분을 환자가 상대적으로 용이하게 사용할 수 있는 봉합된 용기내에 함유하고 있는, 직사각형의 공동 튜브형 용기이다. 상기 용기는 또한 제형 및 치료제를 사용시까지 봉합된 멸균 환경에 유지시켜준다. 사용시에는, 이러한 용기를 개방하여 개방된 끝은 질에 삽입하고, 다른쪽 끝은 용기의 내용물이 질에 전달되도록 압착한다.
따라서 본 발명은 장기간 동안 조직에 영향을 주기에 충분한 양의 치료제를 전달함으로써 통증의 우선적인 원인을 치료하는 데 사용할 수 있다. 전달 시스템은 부작용을 피하기에 충분한 낮은 전신 농도를 유지시켜 주면서, 조직의 수축력에 영향을 주는 농도를 달성하는 약제의 일정한 근원을 제공한다.
국소 마취제는 일반적으로 염기형 또는 비양자화된 형태로 사용될 것이다. 이러한 형태에서, 마취제는 단지 약한 수용성이다. 또다른 형태로, 마취제는 염산염과 같은 수용성 염으로서 사용될 수 있다. 마취제의 비양자화된 형태는 작용 부위에 도달하기 위해서 세포막을 통해 확산할 때 필요하다. 양이온종은 Na+ 채널과 차별적으로 상호작용한다. 바람직한 구체예에서, 마취제는 염기형으로 사용되어 겔 또는 전달을 위해 겔화시킨 정제에 현탁된다.
리도카인과 같은 국소 마취제는 자궁근에 항율동부정제로서 작용하여, 수축의 빈도보다는 운동장애와 관련된 자궁 경련의 통증을 예방함으로써 자궁 운동장애를 회복시킨다. 마취제는 또한 율동부정 수축에 의해 야기되는 쇠퇴성 월경을 제한함으로써 자궁내막증을 예방하고, 월경불순과 관련된 경증의 자궁내막증과 결합된 불임인 여성에서의 정자 이동도 도울 수도 있다.
마취제의 전형적인 경구형 또는 주사형은 항율동부정 효능을 증명하기에 충분한 자궁 조직내 수준에 도달하기 위한 높은 혈액내 수준을 획득하는 데 필요하다. 소위 "트리거-포인트(trigger-point)" 주사 조차도, 보다 높은 혈액내 수준, 및 투여의 편리 및 편의에 대해 본 발명의 제형과 비교할 때의 현재의 뚜렷한 단점을 야기시키는 경향이 있다.
본원 발명에 의해 자궁 율동부정과 관련된 골반통을 완화 또는 감소시킬 수 있고, 자궁 율동부정과 관련된 불임 증상을 치료하거나 예방할 수 있다.
하기 예시적 제형을 본 발명에 따라 제조할 수 있다. 모든 성분은 wt%로 기록했다.
Figure pat00002
Figure pat00003
항율동부정제의 질내 전달에 적절한 제형의 비제한적 예에는 폴리카르보필, 카르보폴, NATROSOL®, 글리세롤, 소르브산, 메틸 하이드록시벤조에이트, 및 정제수를 항율동부정제, 바람직하게는 리도카인 또는 이부프로펜과 혼합한 것이 포함된다.
소르브산 및 메틸 하이드록시벤조에이트는 보존제이고, 이것은 벤조산, 프로필파라벤, 또는 프로피온산과 같은 다른 공지된 보존제로 대체할 수 있다.
카르보폴은 겔 형성제이고, 바람직하게는 Carbopol 974P이지만, Carbopol 934P, Carbopol 980, 메틸 셀룰로오스 또는 프로필 셀룰로오스를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 겔 형성제로 대체할 수 있다.
NATROSOL®250 HHX는 점성 증진제이지만, 메틸 셀룰로오스 또는 프로필 셀룰로오스와 같은 다른 점성 증진제로 대체할 수 있다.
글리세롤은 습윤제이고, 대안적 습윤제에는 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및 디프로필렌 글리콜이 포함된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 조성물은 특정 성질에 영향을 주기 위해서 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 생물부착성 중합체의 농도를 조정하여 보다 크거나 보다 작은 생물부착성을 제공할 수 있다. 점성은 pH를 변화시키거나 중합체 또는 겔 형성제의 농도를 변화시킴으로써 변화시킬 수 있다. pH 또한 제형의 배출 속도 또는 생물부착성에 영향을 주기에 적절하도록 변화시킬 수 있다. 모든 성분은 잘 공지되어 있으며 산업계에 공지된 공급업자로부터 용이하게 입수가능하다.
따라서, 본 발명은 율동부정과 관련된 골반통을 치료하기 위한 항율동부정제의 질내 투여를 위한 용도 및 조성물을 제공한다. 장기간 배출형 제형은 유해한 부작용을 유도하기에 충분한 혈액내 수준을 야기시킴도 없이, 효과적인 국소적 치료를 가능하게 한다.
본 명세서에 언급된 임의 및 모든 공개문헌과 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야 당업자의 기술 수준으로 나타낸 것이다. 본원에 언급된 모든 공개문헌 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공개문헌 또는 출원이 특정하게 및 개별적으로 참조로서 인용되는 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명이 본원에서 설명하고 기술한 바와 정확하게 일치하는 형태에만 제한되는 것으로 이해해서는 안 된다. 따라서, 본원에서 설명한 개시로부터 당업자에 의해서, 또는 이로부터 통상적인 실험에 의해서 용이하게 달성할 수 있는 모든 편의상의 변형은, 첨부한 청구의 범위에서 정의하는 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (5)

  1. 자궁 율동부정 치료제를 약학적으로 허용가능한 장기간 배출형 생물부착성 담체에 첨가하는 단계를 포함하는 자궁 율동부정(uterine dysrhythmia) 감소 또는 완화용 약제의 제조방법으로서,
    상기 자궁 율동부정 치료제는 1 내지 12.5 중량%의 농도로 존재하는, 프릴로카인(prilocaine), 메피바카인(mepivacaine), 뷰피바카인(buipivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 에티도카인(etidocaine), 멕실레틴(mexiletine), 프로카인아미드(procainamide), 모리시진(moricizine), 프로파페논(propafenone), 및 플레카이니드(flecainide)로 구성된 군으로부터 선택되는 치료제이거나, 또는 5 내지 12.5 중량%의 농도로 존재하는 리도카인이고,
    상기 담체는 생물부착성, 수팽창성, 및 수불용성인 가교결합된 폴리카르복시산 중합체인,
    자궁 율동부정 감소 또는 완화용 약제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 자궁 율동부정 치료제가 5wt% 내지 10 wt% 농도의 리도카인인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제 1 내지 1.5 g의 단독 투여량이 투여후 24시간 이상 리도카인 20 내지 150 mg을 배출하도록 제조되는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 단독 투여량이 48 내지 72시간 동안 치료제를 배출하도록 제조되는 제조방법.
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