ES2275928T3 - Preparacion vaginal de lidocaina para tratar la disritmia uterina. - Google Patents
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Abstract
Uso de lidocaína y de un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento a lo largo de un período prolongado de tiempo tras su administración en la fabricación de un medicamento para administración vaginal en la reducción o el alivio de la disritmia uterina, donde la lidocaína está presente en una concentración del 5% al 12, 5% en peso.
Description
Preparación vaginal de lidocaina para tratar la
disritmia uterina.
Esta invención se relaciona con el uso de
lidocaína y de un soporte bioadhesivo para tratar o prevenir la
disritmia uterina. La invención se dirige al uso tópico local de
lidocaína para absorción en el tejido local con objeto de prevenir
o tratar las contracciones musculares anormales o indeseables
subyacentes que producen dolor o incomodidad, más que simplemente
aliviar o enmascarar el dolor o la incomodidad sin afectar a la
causa.
El dolor pélvico puede ser intermitente o
recurrente, o puede ser constante y severo, pero frecuentemente se
asocia a disritmia uterina - contracciones anormales, desordenadas o
alteradas del útero. El dolor pélvico es frecuentemente
experimentado durante las menstruaciones, como dolor menstruación
dolorosa o dismenorrea. Las mujeres con dolor pélvico crónico
asociado a la menstruación pasan con frecuencia un día cada mes en
la cama y también pueden tener un día adicional cada mes de
actividad reducida por la intensidad del dolor. El dolor pélvico
puede también estar causado por infecciones pélvicas y enfermedades
del tracto urinario o de la vejiga.
La infertilidad puede también estar asociada a
condiciones disrítmicas uterinas, incluyendo la dismenorrea,
Véase, v.g., la Solicitud de Patente EE.UU. Nº de Serie
10/089.796. Las disritmias uterinas pueden afectar al rápido
transporte del esperma, afectando así a la fertilidad. La
contractilidad a lo largo del tracto femenino (útero y trompas de
Falopio) parece ser el motor primario que asegura el rápido
transporte del esperma desde el área cervical hasta el extremo
distal de trompas, donde tiene lugar la fertilización. La
contractilidad uterina retrógrada parece impedir este mecanismo
normal de transporte.
El dolor pélvico crónico es común en mujeres en
el grupo de edad reproductora. Provoca discapacidad y distrés y da
lugar a costes significativos para los servicios de la salud. A
nivel global, una mujer tiene un riesgo de aproximadamente el 5% de
tener dolor pélvico crónico durante algún período de tiempo en su
vida. En pacientes con diagnóstico previo de enfermedad
inflamatoria pélvica, este riesgo aumenta de cuatro veces a
aproximadamente un 20%. Datos epidemiológicos recientes de los
Estados Unidos mostraron que un 14,7% de mujeres en sus edades
reproductoras refirieron dolor pélvico crónico. Un total de un 15%
de estas mujeres con dolor pélvico crónico refirieron pérdida de
tiempo del trabajo y un 45% refirieron una productividad laboral
reducida. En los Estados Unidos, un 10% de las consultas
ginecológicas externas son por dolor pélvico crónico y un 40% de
laparoscopias son realizadas por dolor pélvico crónico.
La patogénesis del dolor pélvico crónico está
escasamente comprendida. Con frecuencia, la investigación por
laparoscopia puede revelar endometriosis, de leve a moderada, o
puede revelar que no hay una causa obvia de dolor. Existen varias
explicaciones posibles para el dolor pélvico crónico, incluyendo un
síndrome del intestino irritable no detectado, la hipótesis
vascular en la que se piensa que el dolor surge de venas pélvicas
dilatadas en donde el flujo de sangre está marcadamente reducido y
un procesamiento alterado de estímulos por la médula espinal y el
cerebro en mujeres con dolor pélvico crónico. Como la patofisiología
del dolor pélvico crónico no está bien comprendida, su tratamiento
es con frecuencia insatisfactorio y se limita al alivio de los
síntomas. Actualmente, las principales aproximaciones al
tratamiento incluyen el tratamiento sintomático del dolor con
medicación, la cirugía o la posible psicoterapia y
aconsejamiento.
Se sabe muy poco acerca de un tratamiento
farmacológico efectivo para el dolor pélvico crónico, a pesar del
hecho de que es un síndrome muy común de dolor crónico. Se han usado
varias clases farmacológicas diferentes de medicaciones para
aliviar el dolor sintomático y la incomodidad, más que para tratar o
prevenir la causa subyacente, en pacientes con síndromes de dolor
crónico: fármacos antiinflamatorios no esteroideos,
anticonvulsivantes, anestésicos locales y opioides. Muy pocos
estudios se han centrado en el tratamiento real o la prevención de
la causa subyacente -contracciones discinéticas uterinas- para
tratar o prevenir el dolor pélvico crónico.
La dismenorrea se asocia a dolor típicamente
relacionado con el ciclo menstrual y puede ser primaria o
secundaria. La mayoría de las mujeres experimentan dismenorrea
primaria en algún momento durante su vida. El dolor es con
calambres o agudo y dura los primeros días del período menstrual.
Puede irradiar a la espalda, a los muslos o a la pelvis profunda.
Ocasionalmente, se produce náusea o vómito. La dismenorrea
secundaria puede ser debida a endometriosis o estenosis cervical,
o, si se asocia con un flujo menstrual abundante, a fibroides,
adenomiosis o grandes pólipos endometriales.
Con objeto de proporcionar un bloqueo local o
regional durante períodos prolongados, los clínicos actualmente
usan anestésicos locales administrados a través de un catéter o de
una jeringa en un sitio en el que se ha de bloquear el dolor. Esto
requiere administración repetida cuando el dolor ha de ser bloqueado
a lo largo de un período de más de un día, bien como bolo o bien a
través de un catéter interno conectado a una bomba de infusión.
Estos métodos tienen el inconveniente de causar potencialmente
lesión irreversible de los nervios o de los tejidos circundantes
debido a fluctuaciones en la concentración y a altos niveles de
anestésico. Además, los anestésicos administrados por estos métodos
generalmente no quedan confinados al área de destino ni se
administran de un modo continuo y lineal. En todos los casos, la
analgesia raramente dura más de seis a doce horas, más típicamente
de cuatro a seis horas. En el caso de una bomba, las conducciones de
infusión son difíciles de situar y de asegurar, la paciente tiene
una movilidad dificultada y limitada y, cuando la paciente es una
niña pequeña o está mentalmente alterada, puede desconectar
accidentalmente la bomba.
La Patente EE.UU. Nº 5.700.485 describe un
método y un dispositivo para administrar un anestésico local
combinado con un polímero biodegradable incorporado en
microesferas. Se obtiene la liberación prolongada del anestésico
por administración con glucocorticoide.
Como una alta concentración sistémica de
anestésico puede provocar irritación o quemadura de la vagina, así
como otros efectos colaterales perjudiciales, se necesita mantener
baja la circulación sistémica de la anestesia. Por lo tanto, se
necesita una formulación en la que los anestésicos locales se
difundan preferiblemente al cérvix durante un período prolongado de
tiempo para asegurar una anestesia suficiente para tratar el dolor
pélvico debido a condiciones disrítmicas, manteniendo baja la
circulación sistémica.
De forma similar, niveles sistémicos altos de
otros agentes de tratamiento antidisrítmicos pueden conducir a
efectos colaterales adversos, algunos de los cuales pueden ser
graves. Muchos agentes antiarrítmicos (y otros antidisrítmicos)
clásicos tienen por sí mismos la capacidad de causar arritmia
coronaria. Otros efectos colaterales perjudiciales incluyen, sin
limitación, náusea, visión borrosa o amarilla, precipitación del
glaucoma, constipación, convulsiones, temblor, aplasia de la médula
ósea, fibrosis pulmonar, hipotensión, reducción del ritmo cardíaco
en el ejercicio, diarrea e hipocalemia inducida por diarrea y
reacciones inmunológicas tales como trombocitopenia, hepatitis o
depresión de la médula ósea. Así, el uso de un agente antidisrítmico
para tratar o prevenir la disritmia uterina debe evitar
cuidadosamente niveles sistémicos que podrían promover problemas
coronarios u otros efectos colaterales adversos.
En consecuencia, se necesita una nueva forma de
reducir o aliviar la disritmia uterina. La formulación usada
debería evitar niveles sanguíneos del agente de tratamiento lo
suficientemente altos como para causar efectos colaterales
perjudiciales, alcanzando al mismo tiempo niveles tisulares locales
del agente de tratamiento suficientes para obtener el efecto
antidisrítmico terapéutico deseado.
La invención proporciona el uso de lidocaína y
de un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el
agente de tratamiento a lo largo de un período prolongado de tiempo
tras su administración en la fabricación de un medicamento para
administración vaginal para reducir o aliviar la disritmia uterina,
donde la lidocaína está presente en una concentración del 5% al
12,5% en peso.
El medicamento fabricado según la presente
invención incluye de un 5 a un 12,5% en peso de lidocaína para
reducir o aliviar la disritmia uterina, junto con un soporte
bioadhesivo farmacéuticamente aceptable. La lidocaína actúa
normalizando la propagación de los impulsos nerviosos y/o los
impulsos nerviosos o la comunicación de célula a célula (es decir,
más rápida, más lenta o más consistente) que provocan las
contracciones anormales o indesea-
bles.
bles.
El soporte bioadhesivo incluye un polímero
policarboxílico entrecruzado bioadhesivo, hinchable en agua e
insoluble en agua. En una realización, el polímero consiste en
policarbófilo. Un soporte preferido, que puede estar en una
formulación de gel, contiene una base de policarbófilo diseñada para
dar una liberación prolongada controlada del anestésico local a
través de la mucosa vaginal. Se describen formulaciones similares
para administración o diferentes agentes de tratamiento para otros
fines en las Patentes EE.UU. Nº 5.543.150 y 6.126.959. Además, WO
9106290 describe composiciones bioadhesivas que consisten en un
polímero bioadhesivo tal como policarbófilo y diversos fármacos. Se
ejemplifica la administración vaginal. WO 9915210 contiene una
descripción genérica de composiciones consistentes en una mezcla de
al menos dos polímeros bioadhesivos, uno de los cuales puede ser
policarbófilo, y diversos fármacos. Se menciona la administración
vaginal.
WO 9856323 enseña el tratamiento de la
dismenorrea administrando una composición bioadhesiva que contiene
un agente activo. WO 9610989 enseña que el policarbófilo es un
polímero adecuado para la administración controlada de fármacos
(tales como agentes anti-STD) a la vagina. WO
0010536 también describe la adecuación del policarbófilo para este
fin, al igual que WO 9507699. Sin embargo, WO 9507699 menciona
específicamente la progesterona como uno de los fármacos que pueden
ser administrados de esta forma.
La Patente EE.UU. Nº 5.543.150 describe y
reivindica el uso de formulaciones vaginales de liberación
prolongada similares con progesterona para proporcionar un EFECTO
DE PRIMER PASO UTERINO: administración local dirigida de la
progesterona para efectuar la transformación secretora del
endometrio manteniendo niveles muy bajos en el suero sanguíneo de
progesterona. De forma similar, la Patente EE.UU. Nº 6.126.959
describe y reivindica el uso y la composición de otras
formulaciones de liberación prolongada similares para administración
vaginal de agentes de tratamiento para afectar a la eficacia local
sin causar también niveles sanguíneos perjudiciales del agente de
tratamiento.
El medicamento fabricado según la invención
contiene de un 5 a un 12,5% en peso de lidocaína, típicamente de un
5 a un 10% en peso de lidocaína. El medicamento ha de ser aplicado
vaginalmente y puede estar formulado como cualquier composición
vaginal apropiada, tal como, sin limitación, un gel o una crema, o
incluso como una tableta gelificante para administración. Cuando se
administra, la composición se difunde a través de la mucosa vaginal
al tejido diana. Se obtiene alivio del dolor por tratamiento o
prevención de la causa o fuente del dolor, v.g., contractilidad
aumentada o disrítmica.
La lidocaína se difunde en altas concentraciones
al miometrio para alterar la contractilidad uterina disfuncional
para el control del dolor asociado a ella. La circulación sistémica
de la lidocaína se mantiene a un bajo nivel, permitiendo al
tratamiento evitar efectos colaterales sistémicos adversos.
Dependiendo de la formulación, que puede ser modificada para
prolongar o acortar la duración de la liberación de la lidocaína, la
liberación y la eficacia de la lidocaína pueden fácilmente durar al
menos aproximadamente 48 horas o más. En una realización, el
medicamento es formulado de tal forma que una sola dosificación de
aproximadamente 1 a 1,5 g del medicamento liberará aproximadamente
20 a 150 mg de lidocaína a lo largo de al menos aproximadamente 24
horas tras la administración. Por ejemplo, el medicamento puede ser
formulado de tal forma que una sola dosificación libere el agente
de tratamiento a lo largo de al menos aproximadamente 48 a 72
horas.
La lidocaína es un agente antidisrítmico - al
igual que la mayoría de los anestésicos locales. Su fórmula química
es
2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)ace-tamida.
Su peso molecular es de 234,34. Su fórmula estructural es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La lidocaína es un anestésico efectivo
extremadamente seguro cuando se administra localmente en el sitio de
acción - aunque niveles significativos en el suero sanguíneo de
lidocaína pueden también causar efectos colaterales adversos. Tiene
una vida media de aproximadamente 1,5 a 2 horas, que es
suficientemente larga como para hacerla práctica para uso en
formulaciones de liberación mantenida.
La formulación específica de administración de
fármaco elegida incluye una formulación de polímero de ácido
policarboxílico entrecruzado, generalmente descrita en la Patente
EE.UU. Nº 4.615.697 ("la patente '697"). En general, al menos
aproximadamente un 80% de los monómeros del polímero en dicha
formulación deben contener al menos una funcionalidad carboxilo. El
agente entrecruzante debe estar presente en una cantidad tal que se
obtenga suficiente bioadhesión como para permitir al sistema
permanecer unido a las superficies epiteliales de destino durante
un tiempo suficiente como para permitir que tenga lugar la
dosificación deseada. Por supuesto, estando sujetas a la limitación
de que la lidocaína esté presente en una concentración del 5% al
12,5% en peso, se pueden formular dosis superiores para liberarse
más lentamente a lo largo de un mayor período de tiempo; el factor
clave es la cantidad de lidocaína administrada por unidad de tiempo,
mientras que la concentración de la formulación puede variar a la
inversa con la cantidad de formulación por unidad de dosificación, o
variar directamente con la duración de la liberación de lidocaína.
En otras palabras, se puede administrar una mayor concentración de
agente de tratamiento en la formulación más lentamente y/o en una
dosis menor de la formulación para conseguir el mismo ritmo global
de administración del agente de tratamiento.
Para administración vaginal, la formulación
permanece preferiblemente unida a las superficies epiteliales
durante un período de aproximadamente 24 a 48 horas. Dichos
resultados pueden ser medidos clínicamente a lo largo de varios
períodos de tiempo, estudiando muestras de la vagina en cuanto a la
reducción del pH debida a la presencia continuada del polímero.
Este nivel de bioadhesión es generalmente conseguido cuando el
agente entrecruzante está presente a aproximadamente un 0,1 a un 6
por ciento en peso del polímero, preferiblemente a aproximadamente
un 1 a un 2 por ciento en peso. También se puede medir la
bioadhesión usando tensiómetros de superficie comerciales
utilizados para medir la fuerza adhesiva.
La formulación polimérica puede ser ajustada
para controlar la velocidad de liberación de la lidocaína variando
la cantidad de agente entrecruzante en el polímero. Como agentes
entrecruzantes adecuados, se incluyen divinilglicol,
divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida,
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno,
2,5-dimetil-1,5-hexadieno
y agentes similares.
Un polímero preferido para uso en una
formulación de este tipo es el Policarbófilo, U.S.P., que está
comercializado por Noveon, Inc., de Cleveland, Ohio, bajo la
denominación comercial NOVEON®-AA1. El policarbófilo es un ácido
poliacrílico entrecruzado con divinilglicol.
Se mencionan otros polímeros bioadhesivos útiles
que pueden ser usados en dicha formulación de sistema de
administración de fármacos en la patente '697. Por ejemplo, éstos
incluyen polímeros de ácido poliacrílico entrecruzados con
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno
y polímeros de ácido polimetacrílico entrecruzados con
divinilbenceno.
Típicamente, estos polímeros no serían usados en
su forma de sal, porque esto disminuiría su capacidad bioadhesiva.
Las sales divalentes, tales como las sales de calcio, provocan la
mayor disminución de la bioadhesión. Las sales monovalentes, tales
como las sales de sodio, típicamente no reducen tanto la
bioadhesión.
Dichos polímeros bioadhesivos pueden ser
preparados por técnicas convencionales de polimerización de
radicales libres utilizando iniciadores tales como peróxido de
benzoílo, azobisisobutironitrilo y similares. En la patente '697 se
facilitan preparaciones ejemplares de bioadhesivos de utilidad.
La formulación bioadhesiva puede estar en forma
de gel, crema, tableta, píldora, cápsula, supositorio, película o
cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se adhiera a la
mucosa y no se elimine por lavado fácilmente. La formulación
preferida para la presente invención está en la forma de un gel.
Adicionalmente, los aditivos mostrados en la
patente '697 pueden ser mezclados con el polímero entrecruzado en
la formulación para una máxima eficacia deseada del sistema de
administración o para el confort de la paciente. Dichos aditivos
incluyen, sin limitación, uno o más de los siguientes: lubricantes,
agentes plastificantes, conservantes, formadores de gel, formadores
de tableta, formadores de píldora, formadores de supositorio,
formadores de película, formadores de crema, agentes desintegrantes,
revestimientos, ligantes, vehículos, agentes colorantes, agentes
para el control del olor, humectantes, agentes controladores de la
viscosidad, agentes ajustadores del pH y otros agentes similares
comúnmente usados.
El medicamento fabricado según la presente
invención puede ser administrado a la vagina en una variedad de
formas, como es sabido en la técnica, tales como (sin limitación),
émbolo, jeringa y manualmente. Un método de administración es usar
un dispositivo similar a los descritos en las Patentes de Diseño
EE.UU. Nº D345.211 y
D375.352. Estos dispositivos son recipientes tubulares huecos oblongos, con un extremo capaz de abrirse y el otro extremo que contiene la mayor parte de la composición que se ha de administrar en un recipiente sellado que puede ser usado con relativa facilidad por el paciente. Dichos recipientes también mantienen la formulación y el agente de tratamiento en un ambiente estéril sellado hasta su uso. En el momento de su uso, se abre dicho recipiente y se inserta el extremo abierto en la vagina, mientras que se exprime el otro extremo para administrar los contenidos del recipiente a la vagina.
D375.352. Estos dispositivos son recipientes tubulares huecos oblongos, con un extremo capaz de abrirse y el otro extremo que contiene la mayor parte de la composición que se ha de administrar en un recipiente sellado que puede ser usado con relativa facilidad por el paciente. Dichos recipientes también mantienen la formulación y el agente de tratamiento en un ambiente estéril sellado hasta su uso. En el momento de su uso, se abre dicho recipiente y se inserta el extremo abierto en la vagina, mientras que se exprime el otro extremo para administrar los contenidos del recipiente a la vagina.
La presente invención permite así tratar la
causa subyacente del dolor administrando una cantidad suficiente de
la lidocaína al tejido afectado durante un período prolongado de
tiempo. El sistema de administración proporciona una fuente
constante del fármaco, que alcanza concentraciones que afectan a la
contractilidad del tejido, mante-
niendo al mismo tiempo concentraciones sistémicas lo suficientemente bajas como para evitar efectos adver-
sos.
niendo al mismo tiempo concentraciones sistémicas lo suficientemente bajas como para evitar efectos adver-
sos.
La lidocaína será generalmente utilizada en su
forma básica o no protonada. En esta forma, la lidocaína es sólo
ligeramente soluble en agua. En otra forma, la lidocaína puede ser
usada como sales hidrosolubles, tales como el clorhidrato. La forma
no protonada de la lidocaína es necesaria para que la difusión a
través de las membranas celulares alcance el sitio de acción. Las
especies catiónicas interaccionan preferiblemente con los canales
del Na^{+}. En una realización preferida, se usa la lidocaína en
su forma básica y se suspende en un gel o tableta gelificante para
administración.
La lidocaína actúa sobre el músculo uterino como
un antiarrítmico y revierte la discinesia uterina como un medio de
prevención del dolor del calambre uterino asociado a discinesia más
que la frecuencia de las contracciones. La lidocaína también
previene la endometriosis limitando las menstruaciones retrógradas
causadas por contracciones disrítmicas y puede también ayudar al
transporte del esperma en mujeres con infertilidad ligada a
endometriosis leve asociada a dismenorrea.
Las formas orales o en inyección típicas de
anestésicos tales como la lidocaína necesitan conseguir altos
niveles en sangre para alcanzar niveles tisulares uterinos
suficientes para demostrar eficacia disrítmica. Incluso las
inyecciones así llamadas "de punto de disparo" tenderían a
provocar mayores niveles en sangre y presentan distintos
inconvenientes con respecto a la conveniencia y al confort de la
administración en comparación con las presentes
formulaciones.
formulaciones.
\newpage
Se pueden preparar las siguientes formulaciones
ejemplares según la presente invención. Todos los ingredientes
están indicados en porcentaje en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo no limitativo de una formulación
adecuada para administración vaginal de lidocaína consiste en
policarbófilo, carbopol, NATROSOL®, glicerol, ácido sórbico,
hidroxibenzoato de metilo y agua purificada mezclados con
lidocaína.
El ácido sórbico y el hidroxibenzoato de metilo
son conservantes, que pueden ser substituidos por otros conservantes
conocidos, tales como el ácido benzoico, el propilparabén o el
ácido propiónico.
El carbopol es un formador de gel,
preferiblemente el Carbopol 974P, pero puede ser substituido por
otros formadores de geles, incluyendo, aunque sin limitación, el
Carbopol 934P, el Carbopol 980, la metilcelulosa o la
propilcelulosa.
El NATROSOL® 250 HHX es un agente incrementador
de la viscosidad, pero puede ser substituido por otros agentes
incrementadores de la viscosidad, tales como metilcelulosa o
propilcelulosa.
El glicerol es un humectante; como humectantes
alternativos, se incluyen, por ejemplo, propilenglicol y
dipropilenglicol.
\newpage
Como será aparente para los expertos en la
técnica, la composición puede variar para afectar a ciertas
propiedades. Por ejemplo, la concentración del polímero bioadhesivo
puede ser ajustada para obtener mayor o menor bioadhesión. La
viscosidad puede variar variando el pH o cambiando la concentración
del polímero o formador de gel. El pH puede también variar según
sea apropiado para afectar a la velocidad de liberación o la
bioadhesividad de la formulación. Todos los ingredientes son bien
conocidos y de fácil adquisición gracias a proveedor(es)
conocido(s) en la industria.
Las formulaciones de liberación prolongada
permiten el tratamiento local efectivo sin provocar también niveles
en sangre suficientes para inducir efectos colaterales adversos.
Todas y cada una de las publicaciones y
solicitudes de patente mencionadas en esta descripción son
indicativas del nivel de conocimientos de los expertos en la
técnica a la que esta invención pertenece.
Claims (6)
1. Uso de lidocaína y de un soporte bioadhesivo
farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento a
lo largo de un período prolongado de tiempo tras su administración
en la fabricación de un medicamento para administración vaginal en
la reducción o el alivio de la disritmia uterina, donde la lidocaína
está presente en una concentración del 5% al 12,5% en peso.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
soporte consiste en un polímero de ácido policarboxílico
entrecruzado bioadhesivo, hinchable en agua e insoluble en
agua.
3. Uso según la reivindicación 2, donde el
polímero consiste en policarbófilo.
4. Uso según la reivindicación 1, donde la
lidocaína está presente en una concentración de aproximadamente un
5% a un 10% en peso.
5. Uso según la reivindicación 4, donde el
medicamento está formulado de tal forma que una sola dosificación
de aproximadamente 1 a 1,5 g del medicamento liberará
aproximadamente 20 a 150 mg de lidocaína a lo largo de al menos
aproximadamente 24 horas después de la administración.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
medicamento está formulado de tal forma que una sola dosificación
liberará el agente de tratamiento a lo largo de al menos
aproximadamente 48 a 72 horas.
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