ES2336238T3 - Agentes anti-disritmicos administrados por via vaginal para tratar la disritmia uterina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica vaginal para reducir o aliviar la disritmia uterina que comprende un agente de tratamiento anti-disritmico a una concentración del 1% al 12,5% en peso y un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado después de la administración, en la que el agente de tratamiento anti-disritmico se selecciona de prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, etidocaina, mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida.
Description
Agentes anti-disritmicos
administrados por vía vaginal para tratar la disritmia uterina.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica para reducir o aliviar la disritmia uterina. La
composición se enfoca en el uso tópico local de determinados
agentes de tratamiento anti-disritmicos para la
absorción en el tejido local para prevenir o tratar las
contracciones musculares subyacentes anómalas o no deseables que
causan dolor o molestias en lugar de aliviar o enmascarar
simplemente el dolor o malestar resultante sin afectar a la
causa.
El dolor pélvico puede ser intermitente o
recurrente, o puede ser constante y grave, pero frecuentemente se
asocia con la disritmia uterina anómala, contracciones desordenadas
o alteradas del útero. El dolor pélvico a menudo se padece durante
la menstruación, como menstruación dolorosa o dismenorrea. Las
mujeres que padecen dolor pélvico crónico asociado con la
menstruación frecuentemente pasan un día de cada mes en reposo y
también un día mas de cada mes con actividad reducida debido a la
gravedad del dolor. El dolor pélvico también puede producirse por
infecciones pélvicas y enfermedades del tracto urinario o
intestinal.
También puede asociarse la infertilidad con
afecciones disritmicas uterinas, incluyendo la dismenorrea.
Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de Estados
Unidos Nº de Serie 10/089.796. Las disritmias uterinas pueden
afectar al transporte rápido del esperma, afectando de esta manera a
la fertilidad. La contractilidad a lo largo del tracto femenino
(útero y tubos de Falopio) parece ser el motor principal que asegura
el transporte rápido del esperma desde el área cervical al extremo
distal de los tubos, donde tiene lugar la fertilización. La
contractilidad uterina retrograda parece impedir este mecanismo de
transporte normal.
El dolor pélvico crónico es frecuente en mujeres
del grupo de edad reproductiva. Produce discapacidad y ansiedad, y
da lugar a costes significativos en los servicios sanitarios. En
general, una mujer tiene un riesgo del 5% de padecer dolor pélvico
crónico durante algún periodo de su vida. En los pacientes con un
diagnóstico previo de enfermedad inflamatoria pélvica este riesgo
aumenta cuatro veces hasta aproximadamente un 20%. Los últimos
datos epidemiológicos de los Estados Unidos muestran que el 14,7% de
las mujeres en edad reproductiva manifiestan dolor pélvico crónico.
Un total del 15% de estas mujeres con dolor pélvico crónico
informaron del tiempo de trabajo perdido y el 45% informaron de la
productividad de trabajo reducida. En los Estados Unidos el 10% de
las consultas ginecológicas ambulatorias se relacionan con el dolor
pélvico crónico y el 40% de las laparoscopias se realizan en
relación al dolor pélvico crónico.
La patogénesis del dolor pélvico crónico no se
conoce bien. A menudo, la investigación por laparoscopia puede
revelar endometriosis, de leve a moderada, o puede revelar que no
existe ninguna causa aparente para el dolor. Existen varias
explicaciones posibles para el dolor pélvico crónico incluyendo el
síndrome del intestino irritable no detectado, en la hipótesis
vascular se piensa que el dolor surge de venas pélvicas dilatadas
cuyo flujo sanguíneo se reduce notablemente y modifican el
procesamiento de estímulos en la medula espinal y cerebro en
mujeres con dolor pélvico crónico. Dado que la patofisiología del
dolor pélvico crónico no se comprende bien, su tratamiento a menudo
no es satisfactorio y se limita al remedio sintomático. Actualmente,
el enfoque principal para el tratamiento incluye el tratamiento
sintomático del dolor con medicación, cirugía o posible
psicoterapia y asistencia psicoló-
gica.
gica.
Se sabe muy poco sobre el tratamiento
farmacológico eficaz para el dolor pélvico crónico, a pesar del
hecho de que es un síndrome de dolor crónico muy común. Se han
usado diversas clases de medicaciones farmacológicas diferentes
para aliviar el dolor sintomático y las molestias, en lugar de
tratar o prevenir la causa subyacente, en pacientes con síndrome de
dolor crónico: fármacos antiinflamatorios no esteroideos,
anticonvulsivos, anestésicos locales y opioides. Se han enfocado
escasos estudios sobre el tratamiento o la prevención actual de la
causa subyacente -contracciones discinéticas uterinas- para tratar
o prevenir el dolor pélvico crónico.
La dismenorrea se asocia con el dolor
típicamente relacionado al ciclo menstrual y puede ser primario o
secundario. La mayoría de las mujeres padecen dismenorrea primaria
en algún momento de su vida. El dolor es agudo o en forma de
calambres y dura los primeros días del periodo menstrual. Puede
irradiarse a la espalda, muslos o pelvis profunda. Ocasionalmente,
se producen nauseas o vómitos. La dismenorrea secundaria puede
deberse a endometriosis o estenosis cervical o, si está asociada a
flujo menstrual intenso, a fibroides, adenomiositis o pólipos
endometriales grandes.
Para proporcionar el bloqueo local o regional
durante periodos prolongados, actualmente los médicos usan
anestésicos locales administrados a través de un catéter o una
jeringuilla a un sitio donde se bloquea el dolor. Esto requiere la
administración repetida donde se bloquea el dolor durante un periodo
de tiempo superior a un día, como un bolo o a través de un catéter
interno conectado a una bomba de infusión. Estos métodos tienen la
desventaja de producir potencialmente daños irreversibles en los
tejidos nerviosos o circundantes debido a fluctuaciones en la
concentración y elevados niveles del anestésico. Además, el
anestésico administrado por estos métodos generalmente no está
confinado al área diana ni suministrado de manera lineal, continua.
En todos los casos, la analgesia casi nunca tiene una duración de
más de seis a doce horas, más típicamente de cuatro a seis horas.
En el caso de una bomba, los catéteres de infusión son difíciles de
colocar y asegurar, el paciente tiene movilidad dificultosa y
limitada y, cuando el paciente es un niño pequeño o un discapacitado
mental, accidentalmente puede desconectar la bomba.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.700.485
describe un método y un dispositivo para administrar un anestésico
local combinado con un polímero biodegradable incorporado en
microesferas. La liberación prolongada del anestésico se obtiene
por administración con glucocorticoides.
Debido a la elevada concentración del anestésico
sistémico puede producir irritación o quemazón en la vagina, así
como otros efectos laterales perjudiciales, existe una necesidad de
mantener reducida la circulación sistémica de la anestesia. De esta
manera, existe una necesidad para una formulación en la que la
anestesia local podría difundirse preferencialmente en el cérvix
durante un periodo de tiempo prolongado para asegurar la anestesia
suficiente para el tratamiento del dolor pélvico debido a afecciones
disritmicas, manteniendo reducida la circulación sistémica.
De manera similar, los niveles sistémicos
elevados de otros agentes de tratamiento
anti-disritmicos pueden conducir a efectos
laterales adversos, algunos de los cuales pueden ser graves. Muchos
agentes antiarrítmicos clásicos (y otros
anti-disritmicos) pueden por si mismos ser capaces
de producir arritmia coronaria. Otros efectos laterales
perjudiciales incluyen sin limitación nauseas, visión borrosa o
amarilla, precipitación de glaucoma, estreñimiento, convulsiones,
temblores, aplasia de la médula ósea, fibrosis pulmonar,
hipotensión, reducción de la frecuencia cardiaca de ejercicio,
diarrea, e hipocalemia inducida por diarrea y reacciones
inmunológicas tales como trombocitopenia, hepatitis o depresión de
la médula ósea. De esta manera, el uso de un agente
anti-disritmico para tratar o prevenir la disritmia
uterina debe evitar cuidadosamente niveles sistémicos que podrían
provocar problemas coronarios u otros efectos laterales
adversos.
Por consiguiente, existe una necesidad para una
formulación que podría suministrar localmente y preferencialmente
agentes de tratamiento anti-disritmicos para tratar
o prevenir el dolor pélvico debido a la disritmia o para tratar o
mejorar la infertilidad asociada con la disritmia. La formulación
debe evitar niveles sanguíneos del agente de tratamiento lo
suficientemente elevados para causar efectos laterales
perjudiciales, mientras se alcanzan niveles suficientes en el
tejido local del agente de tratamiento para proporcionar el efecto
anti-disritmico terapéutico deseado.
La invención proporciona una composición
farmacéutica vaginal para reducir o aliviar la disritmia uterina
que comprende un agente de tratamiento
anti-disritmico a una concentración del 1% al 12,5%
en peso y un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que
libera el agente de tratamiento durante un periodo de tiempo
prolongado después de la administración en el que el agente de
tratamiento anti-disritmico se selecciona de
prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, etidocaina,
mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida.
La invención también proporciona un uso de un
agente de tratamiento anti-disritmico y un vehículo
bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de
tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado después de la
administración, en la preparación de un medicamento para la
administración vaginal en la reducción o alivio de la disritmia
uterina en el que el agente de tratamiento
anti-disritmico está presente en una concentración
del 1% al 12,5% en peso y se selecciona de prilocaina, mepivacaina,
bupivacaina, ropivacaina, etidocaina, mexiletina, moricizina,
propafenona, flecainida y procainamida.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un
agente de tratamiento anti-disritmico, destinada a
reducir o aliviar la disritmia uterina normalizando la propagación
de los impulsos nerviosos y/o impulsos nerviosos o la comunicación
célula a célula (es decir, más rápida, más lenta o más uniforme)
que causan las contracciones anómalas o indeseables, junto con un
vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable. Los agentes de
tratamiento anti-disritmicos particulares usados en
la invención son anestésicos locales o "antiarrítmicos"
clásicos normalmente asociados con el uso para el tratamiento de
disritmias coronarias.
Los anestésicos locales generalmente se definen
como un fármaco que puede usarse para proporcionar entumecimiento o
alivio del dolor, evitando la propagación de los impulsos nerviosos
que transmiten o refieren la sensación del dolor. Los agentes de
tratamiento usado en la presente invención que son anestésicos
locales son prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina y
etidocaina.
Los agentes de tratamiento usados en la presente
invención que son antiarrítmicos clásicos, generalmente usados para
el tratamiento o la prevención de arritmias coronarias son
mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida.
El vehículo bioadhesivo incluye un polímero
bioadhesivo, hinchable en agua, insoluble en agua policarboxílico
reticulado. En una realización los polímeros comprenden
policarbofilo. Un vehículo preferido, que puede estar en una
formulación de gel contiene una base de policarbofilo diseñada para
proporcionar liberación prolongada, controlada del agente de
tratamiento a través de la mucosa vaginal. En las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.543.150 y 6.126.959 se describen formulaciones
similares para la administración de diferentes agentes de
tratamiento para otros fines.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.543.150
describe y reivindica el uso de formulaciones vaginales de
liberación prolongada similares con progesterona para proporcionar
un EFECTO DEL PRIMER PASO UTERINO: suministro local dirigido de
progesterona para efectuar la transformación secretora del
endometrio mientras que se mantienen niveles en suero sanguíneo
bajos de progesterona. De manera similar, la Patente de Estados
Unidos Nº 6.126.959 describe y reivindica el uso y composición de
otras formulaciones de liberación prolongada similares para el
suministro vaginal de agentes de tratamiento para lograr la eficacia
local sin causar también los niveles sanguíneos perjudiciales del
agente de tratamiento.
La composición de la invención comprende
concentraciones del 1% al 12,5% del agente de tratamiento.
La composición de la invención se aplica por vía
vaginal y puede formularse como cualquier composición vaginal
apropiada tal como, sin limitación, un gel o crema, o incluso como
un comprimido gelificante para administración. Cuando se
administra, la composición se difunde a través de la mucosa vaginal
hacia el tejido diana. El alivio del dolor se proporciona mediante
el tratamiento o prevención de la causa o fuente de dolor, por
ejemplo contractilidad aumentada o disritmica.
Los agentes de tratamiento en las composiciones
actuales se difunden en elevadas concentraciones hacia el interior
del miometrio para modificar la contractilidad uterina disfuncional
para controlar el dolor asociado con la misma. La circulación
sistémica del agente de tratamiento permanece a un nivel reducido,
permitiendo al tratamiento evitar los efectos laterales sistémicos
adversos. Dependiendo del agente de tratamiento y de la
formulación, que pueden modificarse para prolongar o acortar la
duración de la liberación del agente de tratamiento, la liberación
y eficacia del agente de tratamiento puede tener fácilmente una
duración de al menos aproximadamente 48 horas o más.
La formulación de suministro del fármaco
específica seleccionada incluye una formulación polimérica de ácido
policarboxílico reticulado, generalmente descrita en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.615.697. En general, al menos aproximadamente
el 80% de los monómeros del polímero en una formulación de este tipo
debe contener al menos una funcionalidad carboxilo. El agente
reticulado debe estar presente en cantidad tal para proporcionar la
suficiente bioadhesión para permitir que el sistema permanezca unido
a las superficies del epitelio diana durante un tiempo suficiente
para permitir que se produzca la dosificación deseada. Por supuesto,
sujeto a la limitación de que el agente de tratamiento esté
presente a una concentración del 1% al 12,5% en peso, un
especialista en la técnica puede formular fácilmente dosis
superiores para liberar más despacio durante un periodo de tiempo
prolongado, el factor clave es la cantidad de agente de tratamiento
administrada por unidad de tiempo, mientras que la concentración de
la formulación puede variarse inversamente con la cantidad de
formulación por unidad de dosificación o variarse directamente con
la duración de liberación del agente de tratamiento. En otras
palabras, puede suministrarse mas despacio una concentración
superior de agente de tratamiento en la formulación, y/o en una
dosis menor de la formulación, para conseguir la misma velocidad
global de suministro del agente de tratamiento.
Para la administración vaginal, la formulación
preferiblemente permanece unida a la superficie del epitelio
durante un periodo de aproximadamente 24 a 48 horas. Dichos
resultados pueden medirse clínicamente durante diversos periodos de
tiempo, ensayando muestras de la vagina para la reducción de pH
debido a la presencia continua del polímero. Este nivel de
bioadhesión se consigue generalmente cuando el agente de
reticulación está presente de aproximadamente el 0,1 al 6 por
ciento en peso del polímero, preferiblemente aproximadamente del 1
al 2 por ciento en peso. La bioadhesión también puede medirse usando
tensiómetros superficiales disponibles en el mercado utilizados
para medir la tensión adhesiva.
La formulación polimérica puede ajustarse para
controlar la velocidad de liberación del agente de tratamiento
variando la cantidad de agente reticulante en el polímero. Los
agentes de reticulación adecuados incluyen divinil glicol, divinil
benceno, N,N-dialil acrilamida,
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno,
2,5-dimetil-1,5-hexadieno
y agentes similares.
Un polímero preferido para usar en una
formulación de este tipo es el Policarbofilo, U.S.P., que se
encuentra disponible en el mercado de Noveon, Inc., de Cleveland,
Ohio con el nombre comercial NOVEON®-AA1. El policarbofilo es un
ácido poliacrílico reticulado con divinil glicol.
Otros polímeros bioadhesivos útiles que pueden
usarse en dicha formulación del sistema de suministro del fármaco
se mencionan en la patente '697. Por ejemplo, estos incluyen
polímeros de ácido poliacrílico reticulados con
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno,
y polímeros de ácido polimetacrílico reticulados con divinil
benceno.
Típicamente, esos polímeros no se usarían en su
forma de sal, porque esto disminuiría su capacidad bioadhesiva. Las
sales divalentes tales como sales de calcio, producen la mayor
disminución de bioadhesión. Las sales monovalentes, tales como
sales de sodio, típicamente no reducen demasiado la bioadhesión.
Dichos polímeros bioadhesivos pueden prepararse
por técnicas de polimerización de radicales libres convencionales
utilizando iniciadores tales como peróxido de benzoílo,
azo-bis-isobutiro-nitrilo
y similares. En la patente '697 se proporcionan preparaciones
ejemplares de bioadhesivos útiles.
La formulación bioadhesiva puede ser en forma de
un gel, crema, comprimido, píldora, cápsula, supositorio, película
o cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se adhiera a
la mucosa y que no se vaya con el lavado fácilmente. La formulación
preferida para la presente invención es en forma de un gel.
Adicionalmente, los aditivos descritos en la
patente '697 pueden mezclarse con el polímero reticulado en la
formulación para una eficacia máxima deseada de un sistema de
suministro o para la comodidad del paciente. Dichos aditivos
incluyen, sin limitación, uno o más de los siguientes: lubricantes,
agentes plastificantes, conservantes, formadores de gel, formadores
de comprimidos, formadores de píldoras, formadores de supositorios,
formadores de películas, agentes disgregantes formadores de crema,
recubrimientos, aglutinantes, vehículo, agentes colorantes, agentes
controladores de los olores, agentes humectantes controladores de la
viscosidad, agentes ajustadores de pH y otros similares, como
agentes usados comúnmente.
La presente composición puede suministrarse por
la vagina en una diversidad de modos conocidos en la técnica, tales
como (sin limitación) émbolo, irrigación y manualmente. Un método de
suministro es usar un dispositivo similar a los descritos en las
Patentes de Diseño de Estados Unidos Nº D345,211 y D375,352. Estos
dispositivos son envases de tubo hueco oblongo, con un extremo que
puede abrirse y el otro extremo conteniendo la mayoría de la
composición a suministrar en un envase herméticamente cerrado que el
paciente puede usar de manera relativamente fácil. Dichos envases
también mantienen la formulación y el agente de tratamiento en un
medio herméticamente cerrado, estéril hasta el uso. Después del
uso, dicho envase se abre y el extremo abierto se inserta en la
vagina, mientras el otro extremo se aprieta para suministrar los
contenidos del envase al interior de la vagina.
La presente invención permite por tanto tratar
la causa subyacente del dolor suministrando una suficiente cantidad
de agente de tratamiento al tejido afectado durante un período de
tiempo prolongado. El sistema de suministro proporciona una fuente
constante del fármaco que alcanza concentraciones que afectan a la
contractilidad del tejido, mientras que mantiene las
concentraciones sistémicas lo suficientemente reducidas para evitar
los efectos adversos.
El agente de tratamiento
anti-disritmico generalmente se usará en su forma
básica o no protonada. En esta forma, los anestésicos locales son
poco hidrosolubles. En otra forma, los anestésicos locales pueden
usarse como sales hidrosolubles tales como hidrocloruros. La forma
no protonada del anestésico local es necesaria para que la difusión
a través de las membranas celulares alcance el sitio de acción. Las
especies catiónicas interaccionan preferencialmente con los canales
de Na^{+}. En una realización preferida, el anestésico local se
usa en su forma básica y se suspende en un gel o comprimido
gelificante para el suministro.
Los anestésicos locales actúan en el músculo
uterino como un antiarrítmico y discinesia uterina inversa como un
medio para la prevención del dolor de calambres uterinos asociados
con discinesia mas que con la frecuencia de contracciones. Los
anestésicos locales también pueden prevenir la endometriosis al
limitar la menstruación retrógrada causada por contracciones
disritmicas y también pueden ayudar al transporte del esperma en
mujeres con infertilidad relacionada con endometriosis leve
asociada con dismenorrea.
Se necesitarían formas típicas orales o
inyecciones de anestésicos locales para conseguir elevados niveles
de sangre para alcanzar los niveles de tejido del uterino
suficientes para demostrar la eficacia
anti-disritmica. Incluso las inyecciones
denominadas "puntos gatillo" tenderían a causar niveles
sanguíneos elevados y presentan diferentes desventajas con respecto
a la conveniencia y la comodidad de la administración en comparación
con las formulaciones instantáneas.
Ejemplos de
referencia
Las siguientes formulaciones ejemplares son
Ejemplos de Referencia. Todos los ingredientes se indican en
porcentaje por peso.
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Un ejemplo no limitante de una formulación
adecuada para suministro vaginal de anti-disritmicos
comprende policarbofilo, carbopol, NATROSOL®, glicerol, ácido
sórbico, metil hidroxibenzoato y agua purificada mezclada con un
anti-disritmico, preferiblemente lidocaína o
ibuprofeno.
El ácido sórbico y el metihidroxibenzoato son
conservantes, que pueden sustituirse por otros conservantes
conocidos tales como ácido benzoico, propilparabeno o ácido
propiónico.
El carbopol es un formador de gel,
preferiblemente Carbopol 974P, pero puede sustituirse por otros
formadores de gel que incluyen, pero sin limitación Carbopol 934P,
Carbopol 980, metilcelulosa o propil celulosa.
El NATROSOL® 250 HHX es un agente potenciador de
la viscosidad, pero puede sustituirse por otros agentes
potenciadores de la viscosidad tales como metil celulosa o propil
celulosa.
El glicerol es un humectante; los humectantes
alternativos incluyen, por ejemplo, "propilenglicol y
dipropilenglicol".
Como será aparente por los especialistas en la
técnica, la composición puede variarse para modificar determinadas
propiedades. Por ejemplo, la concentración del polímero bioadhesivo
puede ajustarse para proporcionar una mayor o menor bioadhesión. La
viscosidad puede variarse variando el pH o cambiando la
concentración del polímero o el formador de gel. El pH también
puede variarse según sea apropiado para modificar la velocidad de
liberación o la bioadhesividad de la formulación. Todos los
ingredientes se conocen bien y se encuentran disponibles fácilmente
del proveedor conocido en la industria. Las formulaciones de
liberación prolongada permiten el tratamiento local eficaz sin
causar tampoco niveles sanguíneos suficientes para inducir efectos
laterales adversos.
Cualquiera y todas las publicaciones y
solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva son
indicativas del nivel de habilidad de los especialistas en la
técnica a los que pertenece esta invención.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica vaginal para
reducir o aliviar la disritmia uterina que comprende un agente de
tratamiento anti-disritmico a una concentración del
1% al 12,5% en peso y un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente
aceptable que libera el agente de tratamiento durante un periodo de
tiempo prolongado después de la administración, en la que el agente
de tratamiento anti-disritmico se selecciona de
prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, etidocaina,
mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y procainamida.
2. Una composición para usar de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el vehículo comprende un polímero de
ácido policarboxílico reticulado, insoluble en agua, hinchable en
agua, bioadhesivo.
3. Una composición para usar de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el polímero comprende policarbofilo.
4. El uso de un agente de tratamiento
anti-disritmico y un portador bioadhesivo
farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento
durante un periodo de tiempo prolongado después de la
administración, en la preparación de un medicamento para la
administración vaginal que reduce o alivia la disritmia uterina, en
el que el agente de tratamiento anti-disritmico esta
presente en una concentración del 1% al 12,5% en peso y se
selecciona de prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina,
etidocaina, mexiletina, moricizina, propafenona, flecainida y
procainamida.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que el vehículo comprende un polímero de ácido policarboxílico
reticulado, insoluble en agua, hinchable en agua, bioadhesivo.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que el polímero comprende policarbofilo.
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