KR20100080541A - Ｇ 단백질 억제제로서 사용되는 피라졸로-피라진 유도체 - Google Patents

Ｇ 단백질 억제제로서 사용되는 피라졸로-피라진 유도체 Download PDF

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라에티샤 브레위
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸로-피라진 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 G 단백질의 억제제이다. 이들은 헤테로삼량체 G 단백질이 관련된 질환의 치료를 위해 특히 관심의 대상이 된다. 본 발명은 또한 상기 생성물을 함유하는 제약 조성물 및 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00136

상기 식에서,
라디칼 Z, R1, R2, R3 및 R4는 다양한 가변기를 나타내고,
X는 황원자 또는 셀레늄 원자를 나타내고,
n은 정수 1 또는 2이다.

Description

Ｇ 단백질 억제제로서 사용되는 피라졸로-피라진 유도체 {PYRAZOLO-PYRAZINES DERIVATIVES USED AS G PROTEIN INHIBITORS}
본 발명의 대상은 피라졸로-피라진 유도체이다. 이들 화합물은 G 단백질 억제제이다. 따라서, 이들은 헤테로삼량체 G 단백질이 관련되어 유발되는 병리의 치료에 특히 유용하다. 본 발명은 또한 상기 생성물을 함유하는 제약 조성물 및 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
G 단백질은 사실상 α, β 및 γ로 불리는 별개의 3개의 서브유닛의 구조적 회합이나, 한편으로는 α 서브유닛으로, 다른 한편으로는 β/γ 이합체로 구성된 분리할 수 없는 개체로서 작용한다.
G 단백질은 7개의 막관통 도메인을 갖는 수용체와 그의 상호작용으로 인한 세포외 신호 전달, 아데닐레이트 시클라제, 포스포리파제 C 또는 또한 이온 채널을 비롯한 다양한 효과기 (effector)를 이용하는 세포내 신호 전달에 참여한다. 아데닐레이트 시클라제 효소는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 생성한다 (문헌 [Gilman, Biosci. Rep., 15, 65-97 (1995)] 참조). 따라서, 아데닐레이트 시클라제를 활성화시키기 위해, α 서브유닛으로 구성된 단량체를 형성하는 변이적 헤테로삼량체 형태인 G 단백질이 β 및 γ 서브유닛으로 구성된 이합체와 회합될 필요가 있음이 공지되어 있다. 오직 이러한 상황에서, 세포외 신호는 G 단백질의 α 서브유닛을 활성화시킬 수 있고, 이것이 해리된 후에 아데닐레이트 시클라제를 조절하고, cAMP 생성을 조절할 수 있다.
또한, β/γ 이합체가 효과기를 직접적으로 활성화시켜, 세포외 신호에 의해 조절되는 키나제 (ERK) 또는 MAP 키나제의 활성화를 유도할 수 있음이 공지되어 있다. β/γ 서브유닛, 및 src 또는 src-유사 키나제 사이의 직접 연결이 입증된 바 있다 (문헌 [Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842 (1998)] 참조).
게다가, 세균 독소, 예컨대 비브리오 콜레라 (Vibrio cholera) 및 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis), 펩티드, 예컨대 마스토파란 (mastoparan) 및 수라민 (suramin)은 G 단백질의 활성을 직접 조절하는 것으로 나타나 있다 (문헌 [Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., et al. Mol.Pharmacol. 49, 602-611 (1996)]; [Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et al. Journal of Neurochemistry 66, 1019-1026 (1996)]; [Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A. ＆ Gonzalez, C. Eur.J.Neurosci. 8, 2320-2327 (1996)]; [Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. ＆ Sharoni, Y. Biochem.Biophys.Res.Commun. 196, 1296-1302 (1993)]; [Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., Ijzerman, A.P., Nanoff, C. ＆ Freissmuth, M. Mol.Pharmacol. 50, 415-423 (1996)] 참조).
예를 들면, 콜레라 독소는 NAD 기원의 ADP-리보스를 아르기닌-특이적 수용체 부위에 부착시킴으로써 G 단백질의 αS 서브유닛으로 변형된다. 이는 GTP아제 (GTPase)의 활성을 완전히 차단하여, 아데닐레이트 시클라제에 따른 그의 효과기의 지속적 자극을 유발하고, cAMP의 과다생성을 유도한다.
비정상적 cAMP 수준의 유해한 효과는 또한 공지되어 있으며, 특히 하기 생물학적 기능 또는 장애의 수준에서 발생한다: 후각, 미각, 광각, 신경전달, 신경퇴행성, 내분비 및 외분비샘 기능, 자가분비 및 측분비 조절, 동맥 장력, 배자발생, 양성 세포 증식, 종양발생, 바이러스 감염 및 면역 기능, 당뇨병, 비만 및 통증.
본 발명에 이르러, 특정 피라졸로-피라진 유도체, 즉 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 헤테로삼량체 G 단백질이 관련되어 유발되는 병리의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 대상은 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들 형태의 임의의 조합의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 수소 원자 또는 화학식
Figure pct00002
의 라디칼을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자; 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, -NRR', -C(O)-NRR', -NRNC(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환됨); 또는 화학식
Figure pct00003
의 라디칼을 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고;
R3은 (C1-C8)알킬 라디칼 또는 시클로알킬알킬; 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아릴 및 아릴알킬 라디칼의 아릴 기는 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, -NRR', -C(O)-NRR', -NRN-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
RN은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R, R' 및 R"은 독립적으로 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내고;
R5는 알킬 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내고;
n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
X는 황 원자 또는 셀레늄 원자를 나타낸다.
상기 주어진 정의에서, 표현 할로 (할로게노)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모 라디칼을 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 용어 (C1-C8)알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 상기 정의된 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼, 및 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼, 예컨대 헵틸, 옥틸, 1,1,2,2-테트라메틸-프로필, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸을 나타낸다. C4-C8 알킬은 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 할로 알킬은 수소 원자 중 하나 이상 (및 임의로 모두)이 할로 라디칼로 대체된 알킬 라디칼, 예컨대 트리플루오로메틸, 디클로로에틸을 의미한다.
용어 알콕시는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 이소프로필옥시 라디칼을 나타내며, 또한 2급 또는 3급 선형 부톡시, 펜틸옥시도 나타낸다. 할로알콕시는 수소 원자 중 하나 이상 (및 임의로 모두)이 할로 라디칼로 대체된 알콕시 라디칼, 예컨대 트리플루오로메톡시, 디클로로에톡시를 의미한다.
용어 시클로알킬 (또는 고리)은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소 모노시클릭계, 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 나타낸다. 용어 시클로알킬알킬은 바람직하게는 시클로알킬 및 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예컨대 시클로헥실-메틸, 시클로헥실-에틸, 시클로프로필-메틸을 나타낸다.
용어 헤테로시클로알킬 (또는 헤테로사이클)은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 축합 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭계를 나타낸다. 상기 라디칼은 몇몇 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬의 예로서, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판 (아자시클로헵탄), 아자시클로옥탄, 디아제판, 모르폴린, 데카히드로이소퀴놀린 (또는 데카히드로퀴놀린), 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로티오펜을 언급할 수 있다.
용어 아릴은 고리 또는 2 내지 3개의 축합 고리로 구성된 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐 라디칼을 나타낸다. 용어 아르알킬 (아릴알킬)은 바람직하게는 아릴 및 알킬 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 라디칼, 예컨대 벤질, 호모벤질 또는 페네틸을 나타낸다. 용어 아릴알콕시는 바람직하게는 아릴 및 알콕시 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 라디칼, 예컨대 벤질옥시 또는 페닐에톡시를 나타낸다.
용어 헤테로아릴은 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리를 갖는, 고리 또는 2 내지 3개의 축합 고리로 구성된 방향족 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼의 예로서, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤족사디아졸릴, 카르바졸릴, 퓨리닐, 트리아지닐, 피라졸로-피리미딜, 및 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴 또는 피라닐, 및 바람직하게는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피리딜 라디칼을 언급할 수 있다.
본 출원에서, 기호 →는 라디칼의 부착 위치에 해당한다.
본 발명의 대상은 또한
R1 또는 R2가 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼로 1 내지 3회 (바람직하게는 1 내지 2회) 임의로 치환된 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
또한, R1 및 R2가 함께 고리 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있음이 이해되고;
R3이 C1 내지 C8 알킬 라디칼 또는 시클로알킬알킬 라디칼, 또는 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자 또는 -CO-O-R5 라디칼 (R5가 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 메틸플루오렌 또는 벤질 라디칼임)을 나타내고;
n이 정수 1 또는 2를 나타내고;
X가 황 원자 또는 셀레늄 원자를 나타내고;
Z가 수소 원자 또는 화학식
Figure pct00004
의 라디칼을 나타내는
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 부분입체이성질체 중 하나 및 그의 제약상 허용되는 염 중 하나이다.
라디칼이 1 내지 3회 임의로 치환되었음이 언급된 경우, 이는 바람직하게는 1 내지 2회 임의로 치환된, 보다 바람직하게는 1회 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 바람직하게는 Z가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 Z가 화학식
Figure pct00005
의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 X가 황원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 X가 셀레늄 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R4가 수소 원자 또는 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내고, R5가 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 수소 원자를 나타내는 R4 라디칼을 갖는다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 n이 1인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R1이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (상기 아릴 라디칼은 할로 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환됨); 또는 화학식
Figure pct00006
의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 R1이 할로겐 원자, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼로 1 내지 3회 (바람직하게는 1 내지 2회) 임의로 치환된 카르보시클릭 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R3이 C4-C8 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2 및 R4가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R3이 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R1이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (상기 아릴 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R1이 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
- 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 라디칼이 헥실 라디칼이고;
- 아릴 및 아릴알킬 기의 아릴 라디칼이 페닐 라디칼이고;
- 헤테로아릴이 푸릴, 티에닐, 피리디닐의 라디칼로부터 선택되는
특징 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
특히, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 중 하나에 관한 것이다.
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-2-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
- (1R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
- {(1R)-1-[({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-2-옥소에틸}아민 히드로클로라이드
- (2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로판-1-티올 히드로클로라이드
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디셀라닐)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
- {(1R)-1-[({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디셀라닐)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-2-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-2-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드.
보다 특히, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
- tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
- (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-2-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-2-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판- 2-아민 히드로클로라이드.
상기 화합물의 명명에 이용된 용어법은 IUPAC 영어 용어법이다.
본 발명에 따른 화합물은 비대칭 중심을 포함한다. 이로써, 본 발명에 따른 화합물은 몇몇 가능한 에피머 형태, 즉 상기 비대칭 중심의 "R" 또는 "S" 배위를 갖는다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체 형태, 및 "RS" 혼합물을 비롯한 이들 형태의 임의의 조합을 포함한다. 단순함을 위해, 구조식에 특정 배열을 나타내지 않는 경우, 모든 부분입체이성질체 형태 및 그의 혼합물을 나타내고, 기재하는 것으로 이해해야 한다.
화합물의 염은 상기 화합물의 유기 또는 무기산, 또는 적절한 경우 염기와의 부가염, 특히 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
제약상 허용되는 염은, 특히 무기산의 부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 이인산염 및 질산염, 또는 유기산의 부가염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트를 의미한다. 사용될 수 있는 경우, 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로부터 형성된 염도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 제약상 허용되는 염의 다른 예를 위해, 문헌 ["Salts selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참고할 수 있다.
R4 및 Z 가변기의 정의에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 다양한 절차에 따라 제조할 수 있다.
A- 반응식 A에 따른 제조:
R4가 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 A>
Figure pct00007
R4가 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물은 0 ℃ 내지 30 ℃ (바람직하게는 주위 온도)의 온도에서 펩티드 커플링 조건 (문헌 [Montalbetti et al. Tetrahedron 2005, 61, 10827])하에 비양성자성 용매, 예컨대 DCM, DCE, THF 또는 MeCN 중에서 화학식 VII의 카르복실산 (N-보호된 시스틴 또는 N-보호된 셀레노-시스틴) (식 중, R5는 상기 정의된 바와 같음)을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
B- 반응식 B에 따른 제조:
R4가 수소 원자를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 B에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 B>
Figure pct00008
R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 R4가 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물을 탈보호 조건하에 처리하여 제조할 수 있다. 이들 조건은, 예를 들어 O ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 주위 온도에서의 tert-부톡시카르보닐 (Boc)에 대한 산 처리 (TFA, HCl, HCOOH), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기에 대한 2급 아민 (피페리딘)에 의한 처리이다.
C- 반응식 C에 따른 제조:
<반응식 C>
Figure pct00009
Z가 수소 원자인 화학식 I의 화합물은 Z가 수소 원자를 나타내지 않는 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원 조건 (예컨대, 수소화붕소나트륨 또는 디티오트레이톨) 하에 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 VI 의 화합물의 제조:
Figure pct00010
화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 중간체 화합물 V의 합성을 통해 간접적으로, 또는 직접적으로 수득할 수 있다.
화학식 V의 화합물은, 화학식 IV의 화합물을 산 조건하에 처리하여, Boc 보호기를 제거한 후, 염기를 첨가하여 산도를 중화시키고, 유리 아민과 R3 라디칼을 갖는 카르보닐 라디칼의 축합을 촉진함으로써 제조할 수 있다. 탈보호는, 예를 들어 O ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 주위 온도에서, TFA와 DCM의 혼합물 또는 포름산 중에서 수행된다. 중화는, 예를 들어 반응 매질에 TEA를 첨가함으로써 달성될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 화합물의 이민 관능기를 아민으로 환원시켜 수득할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 O ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 MeOH 또는 EtOH 중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행한다. 또한, 상기 반응은 수소화 조건 하에서 비대칭 전이반응에 의해, 화합물 VI을 높은 거울상이성질체 과량으로 수득하는 것과 같은 방식으로 수행할 수 있다. 이러한 전환의 예는 문헌 [Williams GD et al. Org. Lett. 2003, 5, 4227]에 기재되어 있다.
라세미체 및 높은 거울상이성질체 과량을 갖는 이들 동일한 화학식 VI의 화합물은, 또한 탈보호시켜 아민 관능기를 이탈시키는 단계, 축합 단계 및 동일 반응기 내의 환원 단계를 연속적으로 수행하여 (중간체 생성물의 정제없이), 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
O ℃ 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 용매없이 또는 용매 (예컨대, 디클로로메탄, THF 또는 아세토니트릴) 중에서 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 포름산으로 처리하여, 화합물 IV의 탈보호를 달성할 수 있다. 이민 V의 형성 및 아민 VI의 환원 조건은 용어 환원성 아민화로 당업자에게 공지되어 있으며, 다양한 방식으로, 예컨대 아세토니트릴 중 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 또한 시클릭 이민, 예컨대 화학식 V의 화합물에 대해 메탄올 중 수소화붕소나트륨으로 달성할 수 있다. 화학식 V의 화합물에서와 같이 케톤으로부터 출발하여 환원성 아민화를 수행하는 경우, 키랄 중심이 형성되고, 이는 또한 상기 키랄 중심과 관련된 2개의 가능한 에피머 중 하나를 위해 수행되는 이민의 환원에 유용하다. 이러한 이민의 아민으로의 전환은 이른바 비대칭 전이에 의한 수소화 조건하에 달성될 수 있다. 또한, 수소의 공급원은 바람직하게는 포름산 또는 그의 염 중 하나, 예컨대 포름산나트륨이고, 용매는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하의 포름산일 수 있다. 반응은 비스((η6-p-시멘)디클로로루테늄)과 키랄 보조제로서의 토실화된 비대칭 디아민, 예컨대 (1R,2R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 ((R,R)-TsDPEN)의 반응에 의해 수득된 루테늄 착체에 의해 촉매화된다. 시클릭 이민의 비대칭 전이에 의한 수소화에 사용되는 이러한 촉매의 예는 문헌 [Org Lett 2003, vol 5, pp 4227-4230; Green Chem 2007, vol 9, pp 23-25]; [Green Chem 2007, vol 9, pp 391-397]; [Chem Commun 2007, pp 1825-1827]에 기재되어 있다.
화학식 IV 의 중간체의 제조:
Figure pct00011
화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 R3M의 유기금속 시약 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같고, M은, 예컨대 Li 또는 Mg (MgBr 또는 MgCl)를 나타냄)과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이들 시약은 상업적 유래일 수 있거나, 또는 동일계 내에서 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, 유기리튬 화합물에 대해 -80 ℃ 내지 O ℃의 온도에서, 그리고 유기 마그네슘 화합물에 대해 O ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다.
화학식 III 의 중간체의 제조:
Figure pct00012
화학식 III의 유도체는 O ℃ 내지 100 ℃의 온도 (바람직하게는 주위 온도)에서, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), THF 또는 DMF 중에서 이른바 펩티드 커플링 조건하에 (문헌 [Montalbetti et al. Tetrahedron 2005, 61, 10827]), 카르복실산 II를 N,O-디메틸히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 이에따라 수득한 중간체는 주변온도 내지 110 ℃의 온도에서, 비양성자성 용매, 예컨대 THF (60 ℃), MeCN (80 ℃) 또는 DMF (110 ℃) 중에서 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에, 임의로 상 전이제, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드와 함께, tert-부틸 (2-클로로에틸)카르바메이트 또는 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트를 사용하여 N-알킬화시킬 수 있다.
카르복실산 II는 일반적으로 상업적 제품이거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 VI의 화합물을 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 이른바 펩티드 커플링 조건하에 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 VII의 카르복실산과 반응시켜, Z가 수소 원자가 아니고, R4가 -CO-O-R5 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하고,
- R4가 -CO-O-R5 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물을 탈보호시켜, Z가 수소 원자가 아니고, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고,
- 최종적으로, Z가 수소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물을 환원시켜, Z가 수소 원자를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있는
것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 VI>
Figure pct00013
(상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3, 및 n은 상기 정의한 바와 같음)
<화학식 VII>
Figure pct00014
(상기 식에서, R5 및 X는 상기 정의한 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 라세미체, 거울상이성질체 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합의 하기 화학식 VI의 화합물이다.
<화학식 VI>
Figure pct00015
(상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3 및 n은 상기 정의한 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 산 조건에 적용시켜, 아민 관능기를 이탈시키고, 중화시킨 후에 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고, 그후에 형성된 화학식 V의 화합물의 이민 관능기를 환원 조건에 적용시켜, 상응하는 시클릭 아민 VI를 생성하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 IV>
Figure pct00016
(상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3 및 n은 상기 정의한 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pct00017
(상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3 및 n은 상기 정의한 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 치료적 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 대상은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 대상은 또한 의약으로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 대상은 또한 하기 질환 또는 하기 장애: 암, 비-종양성 증식성 질환, 신경퇴행성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자연 탈모증, 외인성 물질로 유발되는 탈모증, 방사선유발 탈모증, 자가면역 질환, 이식편 거부반응, 염증성 질환, 알레르기 또는 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도이다.
바람직하게는, 본 발명의 대상은 암, 매우 바람직하게는 결장암, 직장암, 위암, 폐암, 췌장암, 신장암, 고환암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 피부암, 골암, 척수암, 경부암, 설암, 두부암, 뿐만 아니라 육종, 암종, 섬유선종, 신경아세포종, 백혈병, 흑색종의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도이다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명에 따른 조합물은 고체 형태, 예컨대 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌제 형태일 수 있다. 적절한 고체 지지체는, 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명에 따른 조합물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽 형태로 존재할 수 있다. 적절한 액체 지지체는, 예를 들어 물, 유기 용매, 예컨대 글리세롤 또는 글리콜, 뿐만 아니라 물 중 다양한 비율의 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명에 따른 조합물의 투여는 국소, 경구, 비경구 경로로, 근육내, 피하 주사에 의해 수행될 수 있다.
상기 언급한 질환 또는 장애의 치료를 위해 제공되는 본 발명에 따른 생성물의 투여량은 투여 방법, 치료될 대상체의 연령 및 체중, 뿐만 아니라 대상체의 상태에 따라 달라질 것이며, 주치의 또는 수의사에 의해 최종적으로 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 상기 양은 본원에서 "치료 유효량"으로 일컫는다.
예로서, 본 발명에 따른 의약에 대해 예상되는 투여 용량은 사용되는 활성 화합물의 유형에 따라 0.1 mg 내지 10 g을 포함한다.
본 문맥에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 당업자에게 공지되어 있는 의미를 갖는다. 또한, 모든 특허 (또는 특허 출원) 및 참고 문헌이 그 거명에 의해 포함된다.
실험적 부분
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Z 가변기의 상기 정의에 따라, 본 발명의 화합물을 상기 기재된 다양한 절차에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예는 상기 절차를 설명하기 위해 존재하며, 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-4-(시 클 로헥실메틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00018
1a. N- 메톡시 -N- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카르복스아미드
Figure pct00019
DCM (200 mL) 중 3-(페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (7.53 g, 40 mmol)의 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (7.80 g, 80 mmol), 트리에틸아민 (22.3 mL, 160 mmol, 4 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (15.4 g, 80 mmol, 2 당량)과 반응시켰다. 반응 매질을 주위 온도에서 출발 생성물이 사라질 때까지 교반하였다 (24시간; TLC, 용리액: DCM/MeOH = 90/10). 이어서, 휘발성 화합물을 증발시키고, 잔류물을 Si02 상에서 정제하여 (용리액: DCM/MeOH = 99/1), 실시예 la의 화합물 (6.22 g, 67 ％)을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00020
1b. tert -부틸 [2-(5-{[메톡시( 메틸 )아미노]카르보닐}-3- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 에틸]카르바메이트
Figure pct00021
DMF (80 mL) 중 실시예 1a의 화합물 (4.58 g, 19.8 mmol)을 탄산나트륨 (3.01 g, 21.8 mmol, 1.1 당량)의 존재하에 tert-부틸 (2-클로로에틸)카르바메이트 (4.27 g, 23.8 mmol, 1.2 당량)와 반응시켰다. 반응 매질을 110 ℃에서 5시간 30분 동안 가열하였다 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 98/2). 이어서, DMF를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 용해시킨 후, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Si02 상에서 정제하여 (용리액: 헵탄/AcOEt = 60/40), 실시예 1b의 화합물 (6.4 g, 86 ％)을 반투명 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00022
1c. tert -부틸 {2-[5-( 시클로헥실아세틸 )-3- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일]에틸} 카르바메이트
Figure pct00023
마그네슘 (1.07 g, 44 mmol, 5.5 당량)을 불활성 분위기하에 플라스크 (100 mL)에 넣고, 이어서 요오드 (2개의 결정), 무수 THF (20 mL) 및 브로모메틸시클로헥산 (560 ㎕, 4 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 매질을 30 ℃에서 5분 동안 가열하자, 마그네슘 화합물이 형성되기 시작하였고, 이어서 가열을 중지하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 요오드와 관련된 갈색의 소멸, 및 용액의 혼탁화 발생을 수반하는 금속 표면에서의 비등이 보였다. 이어서, 무수 THF (20 mL) 중 브로모메틸시클로헥산 (5.02 mL, 36 mmol, 4.5 당량)의 용액을 적가하자 (10분에 걸쳐), 매질 온도의 상승 및 마그네슘의 전환이 보였다. 반응물의 온도가 22 ℃로 돌아가자, 마그네슘이 거의 남아있지 않았고 (약 1시간), 무수 THF (10 mL) 중 실시예 1b의 화합물 (3 g, 8 mmol)의 용액을 적가하였다 (1시간에 걸쳐). 점차적으로 황색이 된 반응 매질 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 98/2)을 6시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가한 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축시키고, 이어서 감압하에 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 재결합시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 정제하여 (용리액: 헵탄/AcOEt = 80/20), 실시예 1c의 화합물 (1.62 g, 49 ％)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00024
1d. 4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00025
DCM (3 mL) 중 실시예 1c의 화합물 (573 mg, 1.4 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)과 5시간 동안 반응시키고, 이어서 반응 매질을 감압하에 농축시켰다. 수득한 황색 오일을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3 mL)을 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 98/2). 휘발성 화합물을 감압하에 증발시키고, 이어서 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 잔류물을 물에 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 실시예 1d의 화합물을 황색 오일 (454 mg, 100 ％) 형태로 수득하였다.
Figure pct00026
1e. (4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00027
MeOH (20 mL) 중 실시예 1d의 화합물 (408 mg, 1.4 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 수소화붕소나트륨 (63 mg, 1.7 mmol, 1.2 당량)과 반응시켰다. 휘발성 화합물을 증발시키고 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 95/5; 전개제: 닌히드린), 이어서 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 잔류물을 물에 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 Si02 상에서 정제하여 (용리액: DCM/MeOH = 98/2), 실시예 1e의 화합물 (372 mg, 91 ％)을 수득하였다.
Figure pct00028
1f. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4 RS )-4-(시 클로헥실메 틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3-옥소 프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00029
실시예 1e의 화합물 (484 mg, 2.2 mmol, 2.1 당량) 및 N,N'-디-Boc-L-시스틴 (463 mg, 1.05 mmol, 1 당량)을 무수 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 매질을 0 내지 5 ℃의 온도로 냉각시키고; 이어서 무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (1.23 mL, 7 mmol, 6.7 당량) 및 O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 798 mg, 2.1 mmol, 2 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 90/10), 휘발성 화합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물에 이어서 포화 염화나트륨 용액 (2회)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 휘발성 화합물을 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (용리액: DCM/MeOH = 95/5), 실시예 1f의 화합물 (3개의 부분입체이성질체의 혼합물) 647 mg (73 ％)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 2 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4 RS )-2- 페닐 -4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-2- 페닐 -4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
Figure pct00031
2a. (4 RS )-2- 페닐 -4-(2- 페닐에틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00032
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00033
2b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-2-페닐-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-2- 페닐 -4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
실시예 2의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00034
실시예 3 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-4-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-4-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
Figure pct00035
3a. (4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-4-일-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00036
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00037
3b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3- [(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-4-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
실시예 3의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00038
실시예 4 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-3-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-3-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
Figure pct00039
4a. (4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-3-일-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00040
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00041
4b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-3-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
실시예 4의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00042
실시예 5 : tert -부틸 {(1R)-2-[(4 RS )-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1-[({(2R)-3-[(4 RS )-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2-[(tert-부 톡시카 르보닐)아미노]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00043
5a. (4 RS )-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-4-(2- 페닐에틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00044
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00045
5b. tert -부틸 {(1R)-2-[(4 RS )-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]-1-[({(2R)-3-[(4 RS )-2-(1,3- 벤조디 옥솔-5-일)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2-[(tert-부 톡시카 르보닐)아미노]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
실시예 5의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00046
실시예 6 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1, 5-α]피라진-5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(3,4,5-트 리메톡 시페닐)-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)- 일]에틸 } 카르바메이트
Figure pct00047
6a. (4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00048
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00049
6b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
실시예 6의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00050
실시예 7 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(2- 티에닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(2- 티에닐 )-6,7-디히드로피라졸로[ 1,5-α]피라진 -5(4H)- 일]에틸 } 카르바메이트
Figure pct00051
7a. (4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(2- 티에닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00052
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00053
7b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3- [(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2- 티에닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(2- 티에닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)- 일]에틸 } 카르바메이트
실시예 7의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00054
실시예 8 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3-옥 소프로 필} 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-2-(2- 푸릴 )-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00055
8a. (4 RS )-2-(2- 푸릴 )-4-(2- 페닐에틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00056
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00057
8b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4 RS )-2-(2-푸릴)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3-옥소 프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-2-(2- 푸릴 )-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
실시예 8의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00058
실시예 9 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4 RS )-4- 펜틸 -2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 ) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4- 펜틸 -2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
Figure pct00059
9a. (4 RS )-4- 펜틸 -2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00060
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00061
9b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-펜틸-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티 오) 메틸 ]-2-옥소-2-[(4 RS )-4- 펜틸 -2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]에틸} 카르바메이트
실시예 9의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00062
실시예 10 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-4-부틸-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로 필} 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-부틸-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00063
lOa . (4 RS )-4-부틸-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00064
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00065
lOb . tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-4-부틸-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-부틸-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
실시예 10의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00066
실시예 11 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00067
11a. (4 RS )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 페닐에틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00068
하기 화합물을 실시예 1e에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00069
11b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
실시예 11의 화합물을 실시예 1f에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00070
실시예 12 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4 RS )-4-(시 클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00071
실시예 1의 화합물 (230 mg, 0.23 mmol)을 에틸 아세테이트 (5 mL)와 에탄올 (5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. HCl (Et2O 중 2 N, 2.9 mL, 5.8 mmol, 25 당량)를 첨가하고, 반응 매질을 60 ℃에서 2시간 30분 동안 가열하고 (TLC 용리액: DCM/MeOH = 95/15, 전개제: 닌히드린), 이어서 반응 매질을 방치하여 주위온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 2회 세척하고, 70 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 실시예 12의 화합물 129 mg (60 ％)을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 13 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-2- 페닐 -4-(2- 페닐에 틸)-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 )-1-옥소-1-[(4RS)-2-페닐-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00073
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00074
실시예 14 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-4-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 )-1-옥소-1-[(4 RS )-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00075
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00076
실시예 15 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-3-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 )-1-옥소-1-[(4 RS )-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00077
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00078
실시예 16 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-4-(2-페 닐에 틸)-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00079
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00080
실시예 17 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(3,4,5-트 리메톡 시페닐)-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필}디 티오 )-1-옥소-1-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00081
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00082
실시예 18 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-(2-티에닐)-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 )-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2- 티에닐 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00083
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00084
실시예 19 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-2-(2- 푸릴 )-4-(2- 페닐에틸 )-6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4 RS )-2-(2-푸릴)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00085
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00086
실시예 20 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-4- 펜틸 -2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 )-1-옥소-1-[(4 RS )-4- 펜틸 -2- 페닐 -6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00087
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00088
실시예 21 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-4-부틸-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4 RS )-4-부틸-2- 페닐 -6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00089
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00090
실시예 22 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-2-(2,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 페 닐에틸)-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00091
상기 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00092
실시예 23 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4S)-4-(시 클로 헥실메틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3-옥 소프로 필} 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4S)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00093
23a. (4S)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00094
포름산 (7.4 mL; 196 mmol; 9 vol) 중 실시예 1c의 화합물 (823 mg, 2.0 mmol)의 용액을 불활성 분위기하에 주위 온도에서 27시간에 걸쳐 반응시켰다 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 98/2). 반응 매질을 O ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (10.9 mL; 75 mmol; 3.6 vol)을 적가하고, 이어서 이를 방치하여 온도를 주변 온도로 되돌렸다. 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 비스((η6-p-시멘)디클로로루테늄) (3 mg; 5 μmol; 0.25 당량 ％), (1R,2R)-TsDPEN(N-(4-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (3.7 mg; 10 μmol; 0.50 당량 ％) 및 Et3N 한 방울을 28 ℃에서 아르곤하에 40분 동안 교반하여 수소 전달 촉매를 제조하였다. 촉매 용액을 반응 매질에 첨가하고, 이를 28 ℃에서 20시간 동안 교반하였다 (TLC, 용리액: DCM/MeOH = 95/5). 반응 매질 (pH 9 내지 10)을 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Si02 상에서 정제하여 (용리액: DCM/MeOH = 98/2), 실시예 23a의 화합물 (207 mg, 35 ％) 및 그의 포름아미드 유도체 (422 mg, 65 ％)를 수득하였다. 포름아미드 유도체를 10 ％ 염산의 존재하에서 에탄올의 환류하에 가열함으로써 거울상이성질체 순도의 유의한 감소없이 실시예 23a의 화합물로 가수분해할 수 있었다.
Figure pct00095
23b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4S)-4-(시 클로헥실메 틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4S)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
화합물 1f의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다.
Figure pct00096
실시예 24 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4S)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4S)-4-(시 클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00097
화합물 12의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다
Figure pct00098
실시예 25 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4R)-4-(시 클로 헥실메틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4R)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00099
25a. (4R)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-α]피라진
Figure pct00100
(1R,2R)-TsDPEN 대신에 (1S,2S)-TsDPEN을 사용하여, 실시예 23a의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다. 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00101
25b. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4R)-4-(시 클로헥실메 틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4R)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
화합물 1f의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다.
Figure pct00102
실시예 26 : (1R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4R)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7-디 히드로피라졸로[1,5-α]피 라진-5(4H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 )-1-[(4R)-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-1- 옥소프로판 -2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00103
실시예 12의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다.
Figure pct00104
실시예 27 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-4-(시 클 로헥실메틸)-2- 페닐 -7,8- 디히드로 -4H- 피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀 -5(6H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -7,8-디 히 드로-4H- 피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀 -5(6H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00105
27a. tert -부틸 [3-(5-{[메톡시( 메틸 )아미노]카르보닐}-3- 페닐 - lH - 피라졸 -1-일)프로필] 카르바메이트
Figure pct00106
DMF (50 mL) 중 실시예 1a의 화합물 (2.65 g, 11.5 mmol)을 탄산칼륨 (1.90 g, 13.7 mmol, 1.2 당량)의 존재하에 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (3.55 g, 14.9 mmol, 1.3 당량)와 반응시켰다. 반응 매질을 110 ℃에서 6시간 동안 가열하였다 (TLC, 용리액: 헵탄/AcOEt = 98/2). 이어서, DMF를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 용해시킨 후, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Si02 상에서 정제하여 (용리액: 헵탄/AcOEt = 60/40), 실시예 27a의 화합물 (3.93 g, 72 ％)을 반투명 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00107
27b. tert -부틸 {3-[5-( 시클로헥실아세틸 )-3- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일]프로필} 카 르바메이트
Figure pct00108
실시예 1c의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다. 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00109
27c. 4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -7,8- 디히드로 -6H- 피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀
Figure pct00110
실시예 1d의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다. 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00111
27d. (4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 -4H- 피라졸 로[ 1,5-α][1,4]디아제핀
Figure pct00112
실시예 1e의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다. 반투명 오일을 수득하였다.
Figure pct00113
27e. tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-4-(시 클 로헥실메틸)-2- 페닐 -7,8- 디히드로 -4H- 피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀 -5(6H)-일]-3-옥 소프로 필} 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -7,8- 디히드로 -4H-피라졸로[ 1,5-α][1,4]디아제핀 -5(6H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00114
실시예 1f의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다. 연한 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 28 : {(1R)-1-[({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -7,8-디 히 드로-4H- 피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀 -5(6H)-일]-3- 옥소프로필 } 디티오 ) 메틸 ]-2-[(4RS)-4-(시 클 로헥실메틸)-2- 페닐 -7,8- 디히드로 -4H- 피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀 -5(6H)-일]-2- 옥소에틸 }아민 히드로클로라이드
실시예 12의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다.
Figure pct00117
실시예 29 : (2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-2-(2- 푸릴 )-4-(2- 페닐에틸 )-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3- 옥소프로판 -1- 티올 히드로클로라이드
Figure pct00118
실시예 19의 화합물 (93.7 mg; 0.100 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고, 디티오트레이톨 (23 mg; 0.150 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 환류하에 5시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하고, 이어서 주위 온도에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 5 ℃로 냉각시킨 후, TBME에 이어서 Et20를 첨가하였다. 침전물을 프릿 (frit) 상에 수집하고, Et20로 세척하고, 이어서 진공하에 건조시켜, 베이지색 고체 (85 mg, 90 ％)를 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 30 : tert -부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[(4RS)-4-(시 클 로헥실메틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3-옥 소프로 필} 디셀라닐 ) 메틸 ]-2-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2- 옥소에틸 } 카르바메이트
Figure pct00120
N,N'-디-Boc-L-셀레노시스틴을 사용하여 화합물 1f의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다. 연한 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 31 : {(1R)-1-[({(2R)-2-아미노-3-[(4 RS )-4-( 시클로헥실메틸 )-2-페닐-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-3-옥소프로필} 디셀라닐 ) 메틸] -2-[(4RS)-4-(시 클 로헥실메틸)-2- 페닐 -6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]-2-옥 소에 틸}아민 히드로클로라이드
Figure pct00122
실시예 12의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다.
Figure pct00123
실시예 32 : (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-2-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로필} 디티오 )-1-옥소-1-[(4 RS )-4-(2- 페닐에틸 )-2-피리딘-2-일-6,7- 디히드로피라졸로[1,5-α]피라진 -5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
Figure pct00124
실시예 12의 제조와 유사한 절차로 다음을 얻었다.
Figure pct00125
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
시험 프로토콜: 항증식 활성의 특징화:
예로서, 3개의 인간 세포주 DU145, LNCaP 및 A2058을 상기 기재한 실시예의 화합물로 처리한 효과를 연구하였다. 세포주 DU145 및 LNCaP (인간 전립선암 세포), 및 A2058 (인간 흑색종 암 세포)를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (American Tissue Culture Collection) (미국 메릴랜드주 로크빌 소재)으로부터 입수하였다. 제0일에, 가열에 의해 불활성화된 10 ％ 소 태아 혈청 (Gibco-Brl, 프랑스 세르지-퐁뚜아즈 소재), 페니실린 50000 단위/l 및 스트렙토마이신 (Gibco-Brl, 프랑스 세르지-퐁뚜아즈 소재) 50 mg/l 및 글루타민 (Gibco-Brl, 프랑스 세르지-퐁뚜아즈 소재) 2 mM을 함유한 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium) (Gibco-Brl, 프랑스 세르지-퐁뚜아즈 소재) 80 ㎕ 중의 세포를 96-월 플레이트에 시딩하였다. 제1일에, 각 시험 화합물의 농도를 10 μM까지 증가시키면서 세포를 96시간 동안 처리하였다. 이 기간의 말미에, 살아있는 세포 내에서 미토콘드리아 데히드로게나제에 의해 테트라졸륨 염 WST1을 절단하여 포르마잔 (프랑스 메일랑 소재의 베링거 만하임 (Boehringer Mannheim))을 형성하는 것을 기초로 하는 비색 시험 (colorimetric test)에 의해 세포 증식의 정량화를 평가하였다. 이들 시험은 시험된 농도 당 8회 측정으로 2벌로 수행하였다. 각각의 시험 화합물에 대하여, 에스자형 곡선의 선형 부분 내의 값을 선형 회귀 분석에 적용하고, 억제 농도 IC50 평가에 사용하였다. 생성물을 10-2 M에서 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중에 가용화시키고, 최종적으로 0.1 ％의 DMSO를 함유하는 배양액 중에서 사용하였다.
시험의 결과:
a) 하기 실시예의 화합물은 DU145 주의 세포 증식에 대해 하기 값 이하의 IC50을 나타냈다:
- 20 μM: 실시예: 16; 21; 22;
- 15 μM: 실시예: 13; 17; 18; 19; 20; 24
- 10 μM: 실시예: 12.
b) 하기 실시예의 화합물은 LNCaP 주의 세포 증식에 대해 하기 값 이하의 IC50을 나타냈다:
- 10 μM: 실시예: 3; 14; 15; 16; 17; 20
- 5 μM: 실시예: 18; 19; 21
- 1 μM: 실시예: 12; 13; 22; 24.
c) 하기 실시예의 화합물은 A2058 주의 세포 증식에 대해 하기 값 이하의 IC50을 나타냈다:
- 30 μM: 실시예: 14; 16
- 20 μM: 실시예: 15; 17; 18; 19
- 10 mM: 실시예: 12; 13; 20; 21; 22; 24.

Claims (24)

  1. 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들 형태의 임의의 조합의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    Z는 수소 원자 또는 화학식
    Figure pct00127
    의 라디칼을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자; 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, -NRR', -C(O)-NRR', -NRNC(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환됨); 또는 화학식
    Figure pct00128
    의 라디칼을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 형성하고;
    R3은 (C1-C8)알킬 라디칼 또는 시클로알킬알킬; 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아릴 및 아릴알킬 라디칼의 아릴 기는 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, -NRR', -C(O)-NRR', -NRN-C(O)R', -SO2-R, -SiRR'R" 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    RN은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    R, R', 및 R"은 독립적으로 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내고;
    R5는 알킬 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내고;
    n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    X는 황 원자 또는 셀레늄 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Z가 화학식
    Figure pct00129
    의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 황 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 셀레늄 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자 또는 화학식 -CO-O-R5의 라디칼을 나타내고, R5가 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (상기 아릴 라디칼은 할로 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환됨) 또는 화학식
    Figure pct00130
    의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C4-C8 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R2 및 R4가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서, R3이 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 상기 아릴 라디칼이 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 치환기로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R1이 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 라디칼이 헥실 라디칼이고;
    - 아릴 및 아릴알킬 기의 아릴 라디칼이 페닐 라디칼이고;
    - 헤테로아릴이 푸릴, 티에닐, 피리디닐의 라디칼로부터 선택되는
    특징 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-2-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-옥소에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소-3-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)메틸]-2-옥소-2-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-2-페닐-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-펜틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-4-부틸-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4RS)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4S)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드;
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
    - (1R)-3-({(2R)-2-아미노-3-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디티오)-1-[(4R)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-1-옥소프로판-2-아민 히드로클로라이드
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
    - {(1R)-1-[({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-3-옥소프로필}디티오)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-7,8-디히드로-4H-피라졸로[1,5-α][1,4]디아제핀-5(6H)-일]-2-옥소에틸}아민 히드로클로라이드
    - (2R)-2-아미노-3-[(4RS)-2-(2-푸릴)-4-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로판-1-티올 히드로클로라이드
    - tert-부틸 {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디셀라닐)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}카르바메이트
    - {(1R)-1-[({(2R)-2-아미노-3-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-3-옥소프로필}디셀라닐)메틸]-2-[(4RS)-4-(시클로헥실메틸)-2-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]-2-옥소에틸}아민 히드로클로라이드;
    - (2R)-3-({(2R)-2-아미노-3-옥소-3-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-2-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로필}디티오)-1-옥소-1-[(4RS)-4-(2-페닐에틸)-2-피리딘-2-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-α]피라진-5(4H)-일]프로판-2-아민 히드로클로라이드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나.
  17. 하기 화학식 VI의 화합물을 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 펩티드 커플링 조건하에 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 VII의 카르복실산과 반응시켜, Z가 수소 원자가 아니고, R4가 -CO-O-R5 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하고,
    - R4가 -CO-O-R5 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물을 탈보호시켜, Z가 수소 원자가 아니고, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고,
    - 최종적으로, Z가 수소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물을 환원시켜, Z가 수소 원자를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있는
    것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure pct00131

    (상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 VII>
    Figure pct00132

    (상기 식에서, R5 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음)
  18. 활성 성분으로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 하기 질환 또는 하기 장애: 암, 비-종양성 증식성 질환, 신경퇴행성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자연 탈모증, 외인성 물질로 유발되는 탈모증, 방사선유발 탈모증, 자가면역 질환, 이식편 거부반응, 염증성 질환, 알레르기 또는 통증으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 의약이 암을 치료하거나 예방하는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제21항에 있어서, 암이 결장암, 직장암, 위암, 폐암, 췌장암, 신장암, 고환암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 피부암, 골암, 척수암, 경부암, 설암, 두부암, 뿐만 아니라 육종, 암종, 섬유선종, 신경아세포종, 백혈병, 흑색종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 라세미체 또는 거울상이성질체 형태, 또는 이들 형태의 임의의 조합의 하기 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00133

    상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  24. 하기 화학식 IV의 화합물을 산 조건에 적용시켜, 아민 관능기를 이탈시키고, 중화시킨 후에 하기 화학식 V의 화합물을 형성하고, 그후에 형성된 화학식 V의 화합물의 이민 관능기를 환원 조건에 적용시켜, 상응하는 시클릭 아민 VI를 생성하는 것을 특징으로 하는, 제23항에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00134

    (상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure pct00135

    (상기 식에서, 라디칼 R1, R2 및 R3, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
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