KR20100073585A - 개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법 - Google Patents

개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 로피니롤로 알려진 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하기 위한 신규 제조 방법 및 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 수소화 반응처럼 가압반응설비를 필요로 하거나 위험한 공정 없이 전체적인 공정이 비교적 용이하며, 고수율 및 고순도로 목적화합물을 얻을 수 있는 경제적이고 용이한 로피니롤 제조 방법을 제공한다.
로피니롤, 도파민, 파킨슨 질환

Description

개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법{An improved process for the preparation of 4-[2-(Di-n-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one}
본 발명은 로피니롤, 즉 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하기 위한 신규 제조 방법 및 신규 중간체에 관한 것이다.
로피니롤(Ropinirole)은 하기 화학식 i로 표시되는 도파민 작용제(agonist)로 도파민 D2 유사 수용체에 대한 선택적 친화도를 가지며, 도파민으로 활성화 되지 않는 뇌 수용체에 대해서는 친화도가 작거나 없다. 로피니롤은 공지의 기술에서 파킨슨 질환의 치료에 유용한 약물로 알려져 있다.
화학식 i
Figure 112008088371672-PAT00001
로피니롤은 미국 특허 제 4,452,808호에 의하여 최초로 보고 되었다. 로피니롤은 예를 들어 미국 특허 제 4,452,808호에 기재된 방법 또는 그것의 수정된 방법에 따 라서 제조될 수 있다. 미국 특허 제 4,452,808호는 4-아미노알킬-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 또는 2-메틸-3-니트로페닐아세트산으로부터 출발하여 상이한 두 방법에 의해 4-아미노알킬-2(3H)-인돌론의 제조를 기술하고 있다. 상기 특허에서의 제조 방법 중 보다 공업적으로 구현 가능한 2-메틸-3-니트로페닐아세트산으로부터 출발하는 제조 방법은 다음의 도식 1에 나타난 바와 같다.
도식 1
Figure 112008088371672-PAT00002
상기 방법은 2-메틸-3-니트로페닐아세트산(II)에 염소화 반응 및 아민 부가 반응을 시켜 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-디-n-프로필아세타미드(III)를 제조한다. 생성된 상기 중간체(III)를 보레인/테트라히드로퓨란으로 아미드를 환원시켜 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)을 생성한다. 추가로 상기 방법은 생성된 중간체(IV)를 나트륨 금속, 무수에탄올, 디에틸 옥살레이트로 처리하여 에틸-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐 피루베이트(V)로 전환시키고, 추 가로 수산화나트륨, 과산화수소, 염산으로 처리하여 2-니트로- 6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드(VI)로 전환시키는 과정을 포함한다. 그러나 공지의 기술은 상기 화학식 V의 화합물 제조시에 폭발성 위험이 큰 나트륨 금속을 반응에 사용해야 하며, 수율이 저조하여 반응이 진행되지 않은 출발물질(IV)을 회수하고 다시 반응을 진행시키는 방법, 즉 재순환해야 하는 등 공업적 제조방법으로는 적절하지 못하다. 또한 반응이 진행되지 않은 출발물질(IV)를 회수하여 이를 총 3회 재순환하여 에틸-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐 피루베이트(V)을 얻는 경우에 3회의 재순환 총 수율이 43.1%에 불과하고, 순차적으로 진행되는 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드(VI)의 제조 또한 66.0%의 수율로, 2단계의 총 수율이 28.4%로 그 수율이 산업적 견지에서 볼 때 매우 저조하다. 이와 같이 상기의 제조방법은 수율이 매우 저조하여 비경제적이며, 폭발성 위험이 큰 나트륨 금속을 사용하는 등 공업적 규모에서는 용이하지 않은 제조방법이다.
추가로, 생성된 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드(VI)을 수소화 반응 촉매인 팔라듐/탄소를 이용하여 환원시켜 77.5%의 수율로 로피니롤 염산염(I)를 얻는데, 이 또한 수소반응을 위한 별도의 가압반응설비가 필요하며 고가의 팔라듐 촉매를 사용해야 하는 등 비경제적인 제조방법이다. 그리고 최종 단계에서 인체에 유해하며 완벽한 제거가 용이하지 않은 중금속 팔라듐을 사용하는 것은 의약품의 최종 제조 단계에서 공업적 생산에 적용하기에는 적절하지 않은 제조방법이다.
또 다른 방법으로 WO 91/16306에 기술된 바와 같이 이소크로만 (Isochroman)으로부터 출발하여 최종 산물인 로피니롤 염산염을 얻는 총 8 단계의 개선된 로피니롤 제조 방법이 있으나, 매우 고가의 이소크로만을 이용하여 여러 단계를 거쳐야 하는 제조 방법으로 공업적 규모에서 생산에 적용하기에는 경제적이지 못하다.
본 발명자들은 미국 특허 제 4,452,808호 및 공지의 로피니롤 합성과 관련된 특허의 실시예를 반복 수행한 결과 선행기술에서의 로피니롤 제조 방법들은 그 수율이 매우 저조하며, 중간체 제조시에 가연성이 있어 취급이 위험한 보레인/테트라히드로퓨란 및 폭발성이 큰 나트륨 금속을 사용해야 하는 등 제조가 용이하지 않음을 확인하였다. 또한 최종 수소반응을 통한 로피니롤의 제조 방법은 별도의 가압설비가 필요하며 고가의 중금속인 팔라듐 촉매를 사용해야 하는 등 공업적 대량 생산에는 적합하지 않고, 또한 최종 합성단계에서 사용한 중금속 팔라듐의 제거가 용이하지 않음을 확인하였다.
이에 본 발명에서는 상기와 같은 저조한 수율과 공업적 생산이 용이하지 않은 위험한 제조 방법 등 종래 방법의 문제점을 해결하고자, 공업적 규모에서의 제조시에 적용이 용이한 로피니롤, 즉 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하기 위한 신규의 제조 방법 및 신규중간체를 개발하여 종래의 문제점을 해결하였다.
본 발명에 따른 제조 방법은 공지의 기술에서 로피니롤 제조의 중간체로 사용되는 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-디-n-프로필아세타미드(III)로부터 로피니롤을 제조하는 경제적이고 용이한 기술을 제공한다.
본 발명은 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-디-n-프로필아세타미드(III)를 신규의 제조 방법인 요오드 존재하에서 수소화붕소 알칼리금속(alkali metal borohydride)으로 환원시켜 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)을 고수율로 제조하는 방법을 포함한다. 반면 미국 특허 제 4,452,808호에서 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)의 제조시에 사용한 보레인/테트라히드로퓨란은 공업적 규모에서는 사용하기에는 매우 가연성이 높고 취급하기에 위험한 제조방법이다. 이에 본 발명에서는 이러한 단점을 개선하여 요오드 존재하에서 수소화붕소 알칼리금속(alkali metal borohydride)으로 환원반응을 진행시켜 공업적 적용을 용이하게 하고 공업적 규모에서 제조 방법의 위험성을 최소화한 신규의 제조 방법을 제공하고자 한다.
또한 얻어진 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)을 촉매량의 염기 존재하에서 파라포름알데히드와 반응시킴으로서 로피니롤의 신규 중간체, 하이드록시에틸 유도체인 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII) 또는 그의 염화합물을 간편하게 고수율로 얻는 것을 포함한다.
신규 중간체인 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII) 또는 그의 염화합물은 트리플루오로초산 등의 유기산 용매 조건에서 아질산나트륨을 이용한 산화 반응을 통하여 로피니롤의 주요 중간체인 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 또는 그의 하이드로클로라이드(VI)와 같은 염화합물로 고수율로 전환된다. 본 발명에서는 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)를 총 2단계에 걸쳐 약 70%의 수율로 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드(VI)를 제조하는데, 이는 공지의 미국 특허 제 4,452,808호에서 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필 아민(IV)를 총 3회 재순환하여 43.1%의 수율로 에틸-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐 피루베이트(V)를 얻고, 순차적으로 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드(VI)를 66.1%인 수율로 제조하여, 2단계의 총 수율이 28.5%인 공지의 방법과 비교하여 수율이 놀랍도록 개선된 제조 방법이다. 또한 본 발명의 신규 중간체인 하이드록시에틸 유도체, 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII) 또는 그의 염화합물을 이용한 제조 방법은 미국 특허 제 4,452,808호에서 사용한 폭발성 위험이 큰 나트륨 금속을 사용하지 않는 개선된 신규의 제조 방법이다.
추가로 본 발명에서는 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 또는 그의 하이드로클로라이드(VI)와 같은 염화합물을 산 조건에서 철을 이용하여 환원시켜 로피니롤을 제조 한다. 로피니롤은 염산과 같은 산 첨가를 통하여 염산염 등의 염화합물로 정제된다. 본 발명에서는 공지의 미국 특허 제 4,452,808호에서 상기의 반응에 사용한 수소화 반응 촉매인 팔라듐/탄소를 사용하지 않고, 저렴한 철을 이용한 온화한 조건에서 환원적 고리화 반응을 시행한 것으로써 이는 당업자들이 로피니롤 제조에 사용하지 않은 신규의 제조 방법이며 로피니롤 최종 제조 과정에서의 경제성을 확보하고 중금속 사용으로 인한 문제점들을 놀랍게 개선시킨 것이다. 본 발명에 따라 로피니롤 염산염을 제조하는 대표적인 공정을 다음의 도식 2에 개시한다.
도식 2
Figure 112008088371672-PAT00003
본 발명은 공업적으로 생산이 용이하고, 위험하지 않으며, 안정적이면서도 향상된 수율과 고순도로 로피니롤을 제조하는 개선된 공정을 제공한다.
우선, 본 발명에 따른 신규의한 로피니롤 제조방법은 수율이 저조한 공지의 로피니롤 중간체를 사용하지 않고 신규의 중간체를 이용하여 그 수율이 놀랍도록 개선되었고, 그 제조방법이 용이하여 공지 기술의 저조한 수율과 공업적 적용이 용이하지 않은 제조 공정을 놀랍게 개선하는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규의 제조방법은 공지의 제조방법에서 필요한 수소반응을 통한 환원적 고리화 반응을 저가의 철을 이용한 반응으로 개선하여 별도의 가압설비가 필요하지 않고, 또한 고가의 팔라듐 수소화 촉매를 사용하지 않기 때문에 로피니롤 제조의 경제성을 놀랍게도 향상하는 효과가 있다. 또한 인체에 해롭고, 제거가 어려운 중금속을 대신하여 철을 사용함으로서 친환경적인 제조 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 제거가 용이하지 않은 로피니롤 유연물질의 생성을 제한적이어서 고순도의 로피니롤을 용이하게 수득하는 효과를 제공한다.
본 발명은 로피니롤, 즉 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하기 위한 신규 제조 방법 및 신규중간체를 제공한다.
본 발명은 요오드 존재하에서 수소화붕소 알칼리금속(alkali metal borohydride)으로 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-디-n-프로필아세타미드(III)을 환원시켜 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)을 제조하는 것을 포함한다. 상기 반응 단계에 사용되는 수소화붕소 알칼리금속은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소리튬 등으로써, 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다. 상기 반응 단계에서는 테트라히이드로퓨란과 같은 용매가 사용 가능하다.
본 발명은 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)를 촉매량의 염기 존재하에서 파라포름알데히드와 반응시켜 신규의 하이드록시에틸 유도체인 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII) 또는 그의 염화합물을 얻는 것을 포함한다. 원활한 반응을 위해 적합한 용매와 염기를 사용한다. 상기 반응 단계에서 적합한 용매는 디메틸술폭사이드, N,N-디메칠포름아미드 등이며, 바람직하게는 디메틸술폭사이드이다. 상기 반응 단계에서 사용되는 염기에는 알칼리금속 알콕시화물(alkali metal alkoxide)인 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 또는 알칼리금속 수산화물(alkali metal hydroxide)인 수산화나트륨, 수산화칼륨 등에서 선택 가능하다. 바람직한 염기는 소듐 메톡사이드, 수산화칼륨이고 가장 바람직하게는 소듐 메톡사이드이다. 본 반응에 의해 제조된 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII)은 염산 등 유기산을 이용하여 염화시켜 결정화 과정을 통하여 용이하게 염화합물로 정제 가능하다.
본 발명은 하이드록시에틸 유도체인 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII) 또는 그의 염화합물을 트리플루오로초산 등의 유기산 용매 조건에서 아질산나트륨을 이용한 산화 반응을 진행시켜 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 또는 그의 하이드로클로라이드(VI)와 같은 염화합물을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 반응 단계에 사용되는 용매는 트리플루오로초산, 아세트산 또는 이들의 혼합물 등이 있다. 가장 바람직한 용매는 트리플루오로초산이다.
본 발명은 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 또는 그의 하이드로클로라이드(VI)와 같은 염화합물을 산 조건에서 철을 이용하여 환원시켜 로피니롤, 즉 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하는 단계를 포함한다. 생성된 로피니롤은 염산과 같은 산의 존재하에서 염화되어 로피노롤 염산염(I)과 같은 염화합물로 정제된다. 상기 반응 단계에서 사용되는 산은 염산, 아세트산, 포름산, 황산 등이며 바람직한 산은 염산, 아세트산이고 가장 바람직하게는 염산이다. 상기 반응 단계에 사용된 용매는 저급 지방족 알코올로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물 등이 있다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이고, 가장 바람직한 용매는 에탄올이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 기술한다.
하기의 실시예들은 본 발명에서 로피니롤의 신규 제조방법 및 신규 중간체를 예시한 것이나, 본 발명의 범위를 제한 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민(IV)의 제조
50.0 g의 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-디-n-프로필아세타미드에 200 ㎖의 테트라히드로푸란을 넣고 교반하면서, 16.3 g의 수소화붕소나트륨를 서서히 가한다. 200 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 47.9 g의 요오드를 반응액의 온도를 40℃ 이하로 유지하며 서서히 가하고 반응이 완료될 때까지 환류 교반시킨다. 반응이 종결되면 반응액을 냉각한 다음, 50 ㎖의 메탄올을 서서히 가하고 반응액을 감압농축한다. 반응액에 200 ㎖의 3N 염산수용액을 가한 다음, 85 ~ 95℃에서 1시간 동안 환류 교반하고, 방냉한 다음 250 ㎖의 2N 수산화나트륨수용액을 서서히 가한 다음 250 ㎖의 디클로로메탄을 가하여 교반한 후 유기층을 분리한다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 감압농축하면 노란색의 오일상인 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민 38.9g을 얻는다.(수율: 82%) 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.58(1H, d, J=8.0Hz), 7.37(1H, d, J=7.6Hz), 7.24(1H, t, J=7.8Hz), 2.84(2H, m) 2.63(2H, m), 2.46(4H, m), 2.42(3H, s), 1.47(4H, m), 0.91(6H, t, J=7.2Hz)
실시예 2 : 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올(VII)의 제조
42.0 g의 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민과 5.3 g의 파라포름알데히드를 126 ㎖의 디메틸술폭사이드에 넣고 교반하면서, 4.0 g의 소듐 메톡사이드를 가한 다음, 상온에서 교반하여 반응을 보내고, 반응이 종결되면 반응액에 상수를 가하고 420 ㎖의 초산에칠을 가하여 교반한 후 유기층을 분리한다. 분리한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압농축하면 갈색의 오일상인 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올 40.2 g을 얻는다.(수율: 86%) 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.60(1H, d, J=9.2Hz), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.29(1H, t, J=7.8Hz), 3.84(2H, t, J=6.8Hz), 3.11(4H, m), 2.87(2H, t, J=7.8Hz), 2.68(4H, m), 1.60(4H, m), 0.93(6H, t, J=7.4Hz)
실시예 3 : 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드(VI)의 제조
40.2 g의 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올에 402 ㎖의 트리플루오로초산을 가한 후, -5 ~ 0℃로 냉각한 다음, 18.8 g의 아질산나트륨을 가하고 -5 ~ 0℃에서 교반하여 반응을 보내고, 반응이 종결되면 반응액을 감압농축한다. 반응액에 1443 ㎖의 1N 수산화나트륨수용액을 가하고 50 ㎖의 디클로로메탄을 가하여 교반한 후 유기층을 제거하고, 수층에 96 ㎖의 6N 염산수용액을 서서히 가한 다음, 192 ㎖의 디클로로메탄을 가하여 교반한 후 유기층을 분리하고, 유기층을 감압농축하여 고체상의 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드 38.1 g를 얻는다.(수율 : 81%) 1H-NMR(400MHz, D20): 7.99(1H, d, J=9.2Hz), 7.71(1H, d, J=8.8Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 4.04(2H, s), 3.39(2H, m), 3.23(6H, m), 1.77(4H, m), 1.00(6H, t, J=7.4Hz)
실시예 4 : 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 하이드로클로라이드(로피니롤 염산염)(I)의 제조
40.5 g의 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 하이드로클로라이드에 810 ㎖의 에탄올을 가하고 25.5 ㎖의 염산, 16.4 g의 철을 가하고 환류 교반하여 반응을 보내고, 반응이 종결되면 반응액을 감압여과하고 여액을 감압농축한다. 반응액에 324 ㎖의 2N 수산화나트륨수용액을 서서히 가한 다음, 810 ㎖의 초산에칠을 가하여 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압농축하여 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 얻는다. 얻어진 4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온에 405.0 ㎖의 이소프로필알콜을 가하고 10.2 ㎖ 의 염산을 가하고 상온에서 교반한 후, 5 ~ 10℃로 냉각하여 결정을 여과한다. 65℃ 이하에서 6시간 이상 건조하여 29.3 g의 황백색의 결정성 고체인 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 하이드로클로라이드(로피니롤 염산염)을 얻는다.
HPLC에 의한 순도는 99.0% 이상이다.(수율 : 84%) 1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6): 10.48(1H, s), 7.14(1H, t, J=7.8Hz), 6.86(1H, d, J=7.6Hz), 6.74(1H, d, J=7.6Hz), 3.56(2H, s), 3.19(2H, m), 3.02(6H, m), 1.73(4H, m), 0.94(6H, t, J=7.4Hz)

Claims (8)

  1. 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-디-n-프로필아세타미드를 요오드 존재하에서 수소화붕소 알칼리금속(alkali metal borohydride)으로 환원시켜 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민을 제조하는 방법.
  2. 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-n-프로필아민을 파라포름알데히드와 반응시켜 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올 또는 그의 염화합물을 제조하는 방법.
  3. 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올 또는 그의 염화합물을 트리플루오로초산 용매에서 아질산나트륨을 이용한 산화 반응을 통하여 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 또는 그의 염화합물을 제조하는 방법.
  4. 2-니트로-6-(2-디-n-프로필아미노에틸)페닐아세트산 또는 그의 염화합물을 산 조건에서 철을 이용하여 환원시켜 로피니롤 또는 그의 염화합물을 제조하는 방법.
  5. 다음 화학식 VII로 표현되는 2-(2-(2-디-프로필아미노-에틸)-6-니트로페닐)에탄올또는 그의 염화합물
    화학식 VII
    Figure 112008088371672-PAT00004
  6. 제 1항에 있어서, 수소화붕소 알칼리금속(alkali metal borohydride)은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소리튬 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 2항에 있어서, 소듐 메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 중에서 선택되는 염기 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 4항에 있어서, 산은 염산, 아세트산, 포름산, 황산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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