KR20100067888A - 트리페닐메탄 보호기 제거 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법은 산성의 이온교환 수지를 유기 용매 존재하에서 사용함으로써 부식성이 강한 산을 사용할 필요가 없어서 공정이 안전하고, 기존의 무수 메탄올만을 사용하여 반응시키는 경우보다 반응시간이 훨씬 단축되고, 부반응이 거의 발생하지 않으며, 본 발명에서 사용하는 이온교환수지는 사용 후 여과만으로 회수가 가능하고, 재활용이 가능하므로 대량 공정상 우수한 이점을 안고 있어 공정 개선 측면이나 경제적인 측면에서 매우 우수하다.
트리페닐메탄 보호기, 테트라졸, 이온교환수지
Description
본 발명은 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법에 관한 것이다.
하기의 화학식 2로 표시되는 이베사르탄(Irbesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil), 발사르탄(Valsartan), 올메사르탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil), 프란루카스트(Pranlukast) 및 로사르탄(Losartan) 등은 하기의 화학식 1로 표시되는 트리틸기로 보호된 테트라졸을 갖는 중간체로부터 염산, 메탄 설포닉산, 황산 또는 파라-톨루엔 설포닐산 등을 사용하여 트리틸기를 제거함으로서 얻을 수 있다. 그러나, 이러한 반응은 강한 부식성의 산을 사용하여 반응할 뿐 아니라 반응 종결 후 과량으로 사용한 산을 제거하기 위해 물을 사용하여 제거해야 하는 공정을 거치며, 부분적으로 재에스테르화나 고리의 열림과 같은 부반응이 발생하기도 한다. 또한 공개특허 WO 01/61336 및 WO 02/094816에는 트 리틸기를 제거하기 위해 1차 알코올을 용매로 하여 강한 포타슘 하이드록사이드를 이용하여 제거하도록 하였으나 이 또한 강한 염기를 사용할 뿐만 아니라 부반응으로 인하여 부반응물을 제거하기가 어렵다.
화학식 1
화학식 2
또한 공개특허 WO 2005021535에 의하면 상기 반응은 무수 메탄올 조건에서 산을 사용하지 않고 시키지만, 이는 반응 시간이 7시간에서 24시간의 환류 조건으로 매우 격렬하며 반응시간이 매우 길고 반응 수율 또한 54-76%로 대체로 낮다는 단점을 갖고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 극복할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하고자 산성의 이온교환 수지를 산성 조건의 매개체로 이용하여 트리페닐메탄 보호기를 제거하는 방법을 고안하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 여러 의약품으로 사용되는 중간체들이 트리페닐메탄 보호기로 보호된 테트라졸을 포함하고 있음에 착안하여 트리페닐메탄 보호기를 안전하고 효율적으로 제거할 수 있는 방법을 연구하였고, 그 결과 산성의 이온교환 수지를 유기 용매 존재 하에서 사용 할 경우 간편하고 효과적으로 트리페닐메탄 보호기를 제거할 수 있으며, 이온교환수지는 사용 후 여과만으로 회수하여 재활용이 가능하여 대량 공정상으로도 우수한 트리페닐메탄 보호기의 제거 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물에 산성 수지를 접촉시켜 상기 화합물로부터 트리페닐메탄 보호기를 제거하는 단계; 및 (b) 상기 트리페닐메탄 보호기가 제거된 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법을 제공한다.
본 발명자들은 여러 의약품으로 사용되는 중간체들이 트리페닐메탄 보호기로 보호된 테트라졸을 포함하고 있음에 착안하여 트리페닐메탄 보호기를 안전하고 효율적으로 제거할 수 있는 방법을 연구하였고, 그 결과 산성의 이온교환 수지를 사용 할 경우 간편하고 효과적으로 트리페닐메탄 보호기를 제거할 수 있으며, 이온교환수지는 사용 후 여과만으로 회수하여 재활용이 가능하여 대량 공정상으로도 우수한 트리페닐메탄 보호기의 제거 방법을 개발하였다.
본 발명은 “트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법”으로 본 명세서에서 표현되고 있으나, 이는 “트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물로부터 트리페닐메탄 보호기가 제거된 화합물의 제조 방법”으로도 표현될 수 있다.
본 발명의 방법은 첫 단계로 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물에 산성 수지를 접촉시켜 상기 화합물로부터 트리페닐메탄 보호기를 제거한다.
본 명세서에서 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물을 언급하면서 사용되는 용어 “C1-C10 알킬”은 탄소수 1-10의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 용어 “아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미하며, 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다. 모노아릴은 탄소수 5-6을 갖는 것이 바람직하며, 비아릴은 탄소수 9-10을 갖는 것이 바람직하다. 모노아릴, 예컨대, 페닐이 치환되는 경우에는, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으나, 바람직하게는, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬 치환 설파닐, 페녹시, C3-C6 사이클로헤테로알킬 또는 치환 또는 비치환 아미노기에 의해 치환될 수 있다. 본 명세서에서 용어 “헤테로아릴”은 헤테로사이클릭 방향족기로서, 헤테로원자로 질소, 산소 또는 황 원자를 포함한다. 용어 “니트로”는 -NO2를 의미하며, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서의 화학식에서 B를 언급하면서 사용되는 용어, “카보사이클”은 4 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리는 구조내에 이중 결합을 포함하거나, 2개의 고리를 형성할 수 있다. 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등이 있으나 이에 한정되지는 아니한다. 용어 “옥소”는 치환체로서 이중 결합으로 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 의미하며, 용어 “티옥소”는 치환체로서 이중 결합으로 탄소 원자에 결합된 황 원자를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 사용되는 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 테트라졸릴기를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물이다:
화학식 3
화학식 4
상기 화학식에서 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트 로, 직쇄 또는 분쇄의 C1-10 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴 또는 -NR3R4(R3은 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -R5COR6, -R5COOR6, 알콕시 또는 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬이고, R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬)이며, B는 4 내지 8개 멤버의 카보사이클 고리이고, 상기 멤버 중 최소 하나는 산소, 질소 또는 황 원자일 수 있으며, 상기 카보사이클 고리는 옥소, 티옥소 또는 하이드록시기에 의해 치환될 수 있고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 10 사이의 정수이다.
상기 화학식에서 “Ph3”는 3개의 페닐기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식에서 R1 및 R2는 수소, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴 또는 -NR3R4(R3은 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -R5COR6, -R5COOR6이고, R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬)이며, B는 4 내지 8개 멤버의 카보사이클 고리이고, 상기 멤버 중 최소 하나는 산소 또는 질소 원자일 수 있으며, 상기 카보사이클 고리는 옥소 또는 하이드록시기에 의해 치환될 수 있고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 5 사이의 정수이다.
가장 바람직하게는 본 발명에서 사용되는 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 이베사르탄(Irbesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil), 발사 르탄(Valsartan), 올메사르탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil), 프란루카스트(Pranlukast) 및 로사르탄(Losartan)에 트리페닐메탄 보호기가 결합되어 있는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 산성 수지에 접촉시켜 트리페닐메탄 보호기를 제거하게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 산성 수지는 강산성 양이온교환수지 또는 약산성 양이온교환수지이다. 보다 구체적으로, 상기 양이온교환수지는 겔(gel) 타입 또는 다공(porous) 타입일 수 있다. 본 명세서에서 용어 “양이온교환수지”는 당업계에서 통상적으로 이 범주에 속하는 것으로 이해되는 이온교환제를 의미하며, 예컨대, Kirk-Othmer Encyclopedia Of Chemical Technology, 볼륨 14, 페이지 737-783(1995)에 기재된 “이온 교환”에 기재된 것을 의미한다. 강산성 양이온교환수지는 넓은 pH 범위에서 실질적으로 완전히 이온화된 형태를 유지하는 수지로, 이 특성은 약산성 양이온교환수지와는 확연하게 구별되는 특성이며, 약산성 양이온교환수지는 좁은 pH 범위에서 이온화된 형태를 유지한다는 특성이 있다.
본 발명에 적합한 강산성 양이온교환수지는 중합체(예컨대, 폴리사카라이드) 매트릭스에 설포, 설포알킬(예컨대, 설포메틸, 설포에틸 및 설포프로필), 포스포 또는 포스포알킬 작용기가 결합되어 있는 것이다. 바람직하게는, 상기 강산성 양이온교환수지는, 설포 또는 설포알킬 작용기를 가지며, 가장 바람직하게는 설포기를 갖는 것이다. 상업적으로 구입 가능한 강산성 양이온교환수지는 S- Sepharose(Pharmacia), SP-Sepharose(Pharmacia), S-Sephadex(Pharmacia), SP-Sephadex(Pharmacia), SP-Toyopearl 550C(Tosoh), SP-Toyopearl 550M(Tosoh), SP-Toyopearl 650C(Tosoh), SP-Toyopearl 650M(Tosoh), 트릴라이트 SCR-B(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SCR-04(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SCR-10(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SCR-12(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SMP 08(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SMP 12(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SMP 16(미츠비시케미칼), 트릴라이트 SMP 20(미츠비시케미칼) 및 트릴라이트 SMP28(미츠비시케미칼)이다.
본 발명에 적합한 약산성 양이온교환수지는 메타아크릴계 또는 아크릴계 수지로서 말단에 카르복실기 또는 카르복시알킬기가 결합되어 있는 것이다. 가장 바람직하게는, 상기 약산성 양이온교환수지는 카르복실기를 갖는 것이다. 상업적으로 구입 가능한 약산성 양이온교환수지는 DIAION WK10(미츠비시케미칼), DIAION WK 11(미츠비시케미칼) 및 DIAION WK 60L(미츠비시케미칼)이다.
트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물을 양이온교환수지에 접촉시키는 과정은 다양한 방법으로 실시될 수 있다. 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 방식 또는 배치 방식으로 실시될 수 있다. 컬럼 크로마토그래피 방식에 따르면, 양이온교환수지로 충진된 컬럼에 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물을 통과시킴으로써 접촉 과정을 실시할 수 있다. 배치(batch) 방식에 따르면, 양이온교환수지와 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물을 용기 또는 수지탑에서 혼합함으로써 접촉 과정을 실시할 수 있다. 본 발명의 실시 용이성 및 스케일-업 용이성을 개선시키기 위하여, 상기 단계 (a)는 배치 방식으로 실시되는 것이 바람직하다. 배치 방식에 따르는 경우, 양이온교환수지의 사용량은 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물 즉 출발물질에 대하여 무게 비율로 1-10 당량의 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1-5 당량의 범위이고, 가장 바람직하게는 1-2 당량 범위이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a)에서 사용되는 수지는 산으로 전처리가 되어 있다. 이러한 산 처리에 의해 양이온교환수지의 음 전하에 프로톤(proton)이 결합하게 된다.
본 발명에 적합한 산은 당업계에 공지된 어떠한 강산도 가능하며, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염소산 및 과염소산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 이용되는 강산은 염산이다.
양이온교환수지는 넓은 pH 범위에 걸쳐 이온화된 형태를 유지하는 특성을 가지지만, 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 단계 (a)는 pH 6 이하의 조건 하에서 실시된다. 바람직하게는, 단계 (a)는 pH 0.5-6.0, 보다 바람직하게는 pH 0.5-5.0, 보다 더 바람직하게는 pH 0.5-4.0, 가장 바람직하게는 pH 2.5-4.0 에서 실시된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a)는 용매의 존재 하에서 실시된다. 상기 용매는, 바람직하게는, 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, n-헥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매이고, 보다 바람 직하게는 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매이며, 가장 바람직하게는 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매이다.
상기 반응에 있어서 용매의 사용량은 출발물질에 대하여 부피비로 10-30배 정도가 바람직하며, 가장 바람직하게는 15배 정도이다. 반응 온도는 사용되는 용매에 따라 상이하지만, 바람직하게는 상온에서 환류온도까지이며, 가장 바람직하게는 40℃ 정도이다. 이 때 반응시간은 기질에 따라 1시간에서 12시간까지 다양하게 실시할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a) 이후에 수지를 회수하는 단계를 추가적으로 포함한다.
트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물을 용기에 혼합하여 수지와 접촉시켜 트리페닐메탄 보호기를 제거하는 반응을 거친 다음, 반응 생성물을 여과하고, 남은 수지를 용매(예컨대, 메탄올)로 세척하여 수지를 회수할 수 있으며, 회수한 수지는 재활용이 가능하다.
상기 단계 (a)에서 트리페닐메탄 보호기를 포함하는 화합물에서 트리페닐메탄 보호기를 제거한 후, 상기 트리페닐메탄 보호기가 제거된 화합물을 분리하는 단 계를 거치게 된다. 트리페닐메탄 보호기가 제거된 화합물의 분리는 상기 단계 (a)의 반응혼합물 중 고체성분, 즉, 트리페닐메탄 보호기가 결합되어 있는 상태로 남아있는 화합물 및 수지를 여과하고 남은 여과액(filter-in solution)을 감압증류하거나 감압농축함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b)의 결과물에 용매를 가하여 침전시키는 단계를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 용매는 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, n-헥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매이며, 바람직하게는, 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, n-헥산, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매이고, 가장 바람직하게는, 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, n-헥산, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매이다. 상기 결과물을 용매에 침전시킴으로써 침전물 형태로 트리페닐메탄 보호기가 제거된 화합물을 수득할 수 있으며, 필요한 경우 상기 침전물에 용매를 가하고 가온 또는 교반시키는 단계를 추가적으로 포함하여 더욱 순수하게 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법은 a) 산성의 이온교환 수지를 유기 용매 존재하에서 사용함으로써 부식성이 강한 산을 사용할 필요가 없어서 공정이 안전하고, b) 기존의 무수 메탄올만을 사용하여 반응시키는 경우보다 반응시간이 훨씬 단축되고, 부반응이 거의 발생하지 않으며, c) 본 발명에서 사용하는 이온교환수지는 사용 후 여과만으로 회수가 가능하고, 재활용이 가능하므로 대량 공정상 우수한 이점을 안고 있어 공정 개선 측면이나 경제적인 측면에서 매우 우수하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1:
프란루카스트의
제조
N-(4-옥소-2-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-4H-크로멘-8-일)-4-(4-페닐부톡시) 벤자미드(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-B 겔 타입, 미츠비시케미칼)을 10 g 넣고 5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하 였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체를 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide, DMAC) 50 ㎖에 용해시킨 후 수용액 200 ㎖를 가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조한 다음, 실온에서 5시간 동안 공기 중에 방치하여 하기 화학식 5로 표시되는 표준화합물 6.32 g(수율: 95 %)을 수득하였다: 녹는점 231-233℃(분해), 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz), δ 1.9(m, 4H), 2,7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 7.0(s, 2H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.6(t, 1H), 7.9(t, 1H), 8.0(m, 2H), 8.3(t, 1H), 10.0(bs, 1H).
화학식 5
실시예
2:
프란루카스트의
제조
N-(4-옥소-2-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-4H-크로멘-8-일)-4-(4-페닐부톡시) 벤자미드 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-10 겔 타입, 미츠비시케미칼)을 10 g 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체를 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide, DMAC) 50 ㎖에 용해시킨 후 수용액 200 ㎖를 가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조한 다음, 실온에서 5시간 동안 공기 중에 방치하여 상기 화학식 5로 표시되는 표준화합물 6.18 g(수율: 93 %)를 수득하였다: 녹는점 231-233℃ (분해), 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz), δ 1.9(m, 4H), 2,7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 7.0(s, 2H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.6(t, 1H), 7.9(t, 1H), 8.0(m, 2H), 8.3(t, 1H), 10.0(bs, 1H).
실시예
3:
프란루카스트의
제조
N-(4-옥소-2-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-4H-크로멘-8-일)-4-(4-페닐부톡시) 벤자미드 10 g에 메탄올 100 ㎖와 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-10 겔 타입)을 10 g 넣고 12시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체를 DMAC (dimethyl acetamide) 50 ㎖에 용해 시킨후 수용액 200 ㎖를 가하고 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 건조한 다음, 실온에서 5시간 동안 공기 중에 방치하여 상기 화학식 5로 표시되는 표준화합물 6.18 g (수율: 93 %)을 수득하였다: 녹는점 231-233 ℃ (분해), 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz), δ 1.9(m, 4H), 2,7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 7.0(s, 2H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.6(t, 1H), 7.9(t, 1H), 8.0(m, 2H), 8.3(t, 1H), 10.0(bs, 1H).
실시예
4:
이베사르탄(Irbesartan)의
제조
2-부틸-3-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전 처리된 레진(트릴라이트 SCR-10 겔 타입)을 10 g을 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 반고체 상태의 물질을 이소프로판올로 재결정하여 하기 화학식 6으로 표시되는 표준화합물 5.80 g(수율: 92 %)을 수득하였다: 녹는점 180-181℃, 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz), δ 0.77-0.82(t, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.81-1.83 (m, 6H), 2.31-2.36(m, 2H), 4.67(s, 2H), 7.08(m, 4H), 7.52-7.70(m, 4H).
화학식 6
실시예
5:
이베사르탄(Irbesartan)의
제조
2-부틸-3-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전 처리된 레진(트릴라이트 CMP-08 다공 타입, 미츠비시케미칼)을 10 g을 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 반고체 상태의 물질을 이소프로판올로 재결정하여 상기 화학식 6으로 표시되는 표준화합물 5.90 g(수율: 93 %)을 수득하였다: 녹는점 180-181℃, 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz), δ 0.77-0.82(t, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.81-1.83 (m, 6H), 2.31-2.36(m, 2H), 4.67(s, 2H), 7.08(m, 4H), 7.52-7.70(m, 4H).
실시예
6:
이베사르탄
(
Irbesartan
)의 제조
2-부틸-3-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전 처리된 레진(트릴라이트 CMP-12 다공 타입, 미츠비시케미칼)을 10 g을 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 반고체 상태의 물질을 이소프로판올로 재결정하여 상기 화학식 6으로 표시되는 표준화합물 5.90 g(수율: 93 %)을 수득하였다: 녹는점 180-181℃, 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz), δ 0.77-0.82(t, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.81-1.83 (m, 6H), 2.31-2.36(m, 2H), 4.67(s, 2H), 7.08(m, 4H), 7.52-7.70(m, 4H).
실시예
7:
칸데사르탄
실렉세틸(Candesartan cilexetil)의
제조
1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖와 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 100 ㎖를 가한 후 약산 레진(DIAION WK60L, 미츠비시케미칼)을 10 g 넣고 12시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹인후 n-헥산을 가하여 하기 화학식 7로 표시되는 표준화합물 6.73 g(수율: 94 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6), δ 7.80(d, 1H, J=6.02 Hz), 7.61-7.74(m, 2H), 7.46-7.57(m, 3H), 7.24(m, 1H), 6.92-7.05(m, 4H), 6.83(q, 1H, J=5.31, 5.49 Hz), 5.49(s, 2H), 4.56-4.66(m, 3H),1 .82(bs, 2H), 1.62(bs, 2H), 1.05-1.46(m, 13H).
화학식 7
실시예
8:
칸데사르탄
실렉세틸(Candesartan cilexetil)의
제조
1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 10 g에 메탄올 100 ㎖와 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전 처리된 레진(트릴라이트 CMP-12 다공 타입)을 10 g을 넣고 10시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹인후 n-헥산을 가하여 상기 화학식 7로 표시되는 표준화합물 6.08 g(수율: 85 %)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.80(d, 1H, J=6.02 Hz), 7.61-7.74(m, 2H), 7.46-7.57(m, 3H), 7.24(m, 1H), 6.92-7.05(m, 4H), 6.83(q, 1H, J=5.31, 5.49 Hz), 5.49(s, 2H), 4.56-4.66(m, 3H), 1.82(bs, 2H), 1.62(bs, 2H), 1.05-1.46(m, 13H).
실시예
9:
칸데사르탄
실렉세틸(Candesartan cilexetil)의
제조
1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 10 g에 메탄올 100 ㎖와 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-10 겔 타입)을 10 g 넣고 5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹인후 n-헥산을 가하여 상기 화학식 7로 표시되는 표준화합물 6.22 g(수율: 87 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6), δ 7.80(d, 1H, J=6.02 Hz), 7.61-7.74(m, 2H), 7.46-7.57(m, 3H), 7.24(m, 1H), 6.92-7.05(m, 4H), 6.83(q, 1H, J=5.31, 5.49Hz), 5.49(s, 2H), 4.56-4.66(m, 3H), 1.82(bs, 2H), 1.62(bs, 2H), 1.05-1.46(m, 13H).
실시예
10:
로사르탄(Losartan)의
제조
(2-부틸-4-클로로-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖ 를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-10 겔 타입)을 10 g 넣고 5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 고체 상태의 물질을 메탄올 50 ㎖에 녹인 후 1.50 g의 포타슘 바이카보네이트(KHCO3)를 가하고 4시간 동안 환류한 다음 메탄올을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 차가운 소량의 아세톤으로 재결정하여 하기 화학식 8로 표시되는 표준화합물 5.94 g(수율: 87 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6), δ 7.55(m, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.13(d, 2H, J=8.34), 6.93(d, 2H, J=8.34), 5.23(s, 2H), 4.34(s, 2H), 2.51(t, 2H, J=7.53), 1.48(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.83(t, 3H, J=7.27).
화학식 8
실시예
11:
로사르탄(Losartan)의
제조
(2-부틸-4-클로로-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 10 g에 메탄올 100 ㎖ 를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전 처리된 레진(트릴라이트 CMP-12 다공 타입)을 10 g을 넣고 5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과 액(filter-in solution)을 0℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 버리고 감압농축 하였다. 얻어진 고체 상태의 물질을 메탄올 50 ㎖에 녹인 후 1.50 g의 포타슘 바이카보네이트(KHCO3)를 가하고 4시간 동안 환류한 다음 메탄올을 감압증류 하였다. 생성된 고체를 차가운 소량의 아세톤으로 재결정하여 상기 화학식 8로 표시되는 표준화합물 6.02 g(수율: 89 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6), δ7.55(m, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.13(d, 2H, J=8.34), 6.93(d, 2H, J=8.34), 5.23(s, 2H), 4.34(s, 2H), 2.51(t, 2H, J=7.53), 1.48(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.83(t, 3H, J=7.27).
실시예
12:
올메사르탄
메독소밀(Olmesratan medoxomil)의
제조
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-B 겔 타입)을 10 g 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 하기 화학식 9로 표시되는 표준화합물 6.63 g(수율: 95 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 7.50-7.69 (m, 4H), 7.03(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.85(d, 2H, J=8.0 Hz), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
화학식 9
실시예
13:
올메사르탄
메독소밀(Olmesratan medoxomil)의
제조
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-10 겔 타입)을 10 g 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 상기 화학식 9로 표시되는 표준화합물 6.58 g(수율: 94 %)을 수득하였다.: 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 7.50-7.69(m, 4H), 7.03(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.85(d, 2H, J=8.0 Hz), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
실시예
14:
올메사르탄
메독소밀(Olmesratan medoxomil)의
제조
N-(4-옥소-2-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-4H-크로멘-8-일)-4-(4-페닐부톡시)벤즈아미드 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 CMP-12 다공 타입)을 10 g 넣고 12시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 상기 화학식 9로 표시되는 표준화합물 6.58 g(수율: 94 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 7.50-7.69 (m, 4H), 7.03(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.85(d, 2H, J=8.0 Hz), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
실시예
15:
발사르탄
(
Valsartan
)의 제조
(S)-3-메틸-2-(N-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)매탈)펜탄아미도) 부타노익 액시드(파마코스텍) 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR-B 겔 타입)을 10 g 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 하기 화학식 10으로 표시되는 표준화합물 5.78 g(수율: 90 %)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, CD3OD), δ 7.51-7.67(m, 4H), 7.00-7.25(m, 4 H), 4.56-4.79(m, 4 H), 2.14-2.69(m, 3 H), 1.19-1.69(m, 3 H), 0.78-1.01(m, 9 H), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s,2H), 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
화학식 10
실시예
16:
발사르탄
(
Valsartan
)의 제조
(S)-3-메틸-2-(N-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)매탈)펜탄아미도) 부타노익 액시드 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 SCR- 10 겔 타입)을 10 g 넣고 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 상기 화학식 10으로 표시되는 표준화합물 5.85 g(수율: 91 %)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 7.51-7.67(m, 4H), 7.00-7.25(m, 4H), 4.56-4.79(m, 4H), 2.14-2.69(m, 3H), 1.19-1.69(m, 3H), 0.78-1.01(m, 9H), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s, 2H) 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
실시예
17:
발사르탄
(
Valsartan
)의 제조
(S)-3-메틸-2-(N-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)매탈)펜탄아미도) 부타노익 액시드 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가한 후 pH 2-3의 염산으로 전처리된 레진(트릴라이트 CMP-12 다공 타입)을 10 g 넣고 12시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 상기 화학식 10으로 표시되는 표준화합물 5.65 g(수율: 88 %)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 7.51-7.67(m, 4H), 7.00-7.25(m, 4H), 4.56-4.79(m, 4H), 2.14-2.69(m, 3H), 1.19-1.69(m, 3H), 0.78-1.01(m, 9H), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
실시예
18: 재활용 레진을 사용한
올메사탄
메독소밀
(
Olmesratan
medoxomil
)의 제조
상기 실시예 12에서 회수한 고체 여과물(레진)에 메탄올 50 ㎖ 및 진한 염산 10 ㎖를 넣고 1시간 동안 환류한 다음 여과하였다. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트 10 g에 메탄올 100 ㎖를 가 한 후 상기 pH 2-3의 염산으로 처리한 고체(레진)를 넣은 후 6시간 동안 환류하였다. 반응혼합물 중 고체성분을 여과하고 이를 메탄올 100 ㎖로 세척하였고, 여과액(filter-in solution)을 감압증류하여 얻어진 고체 상태의 물질을 소량의 아세톤에 녹이고 n-헥산을 가하여 상기 화학식 9로 표시되는 표준화합물 6.28 g(수율: 90 %)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO), δ 7.50-7.69(m, 4H), 7.03(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.85(d, 2H, J=8.0 Hz), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.07(s, 3H).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- (a) 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물에 산성 수지를 접촉시켜 상기 화합물로부터 트리페닐메탄 보호기를 제거하는 단계; 및 (b) 상기 트리페닐메탄 보호기가 제거된 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물의 트리페닐메탄 보호기 제거 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 테트라졸릴기를 포함하는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:화학식 3
화학식 4
상기 화학식에서 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴 또는 -NR3R4(R3은 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -R5COR6, -R5COOR6, 알콕시 또는 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬이고, R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬)이며, B는 4 내지 8개 멤버의 카보사이클 고리이고, 상기 멤버 중 최소 하나는 산소, 질소 또는 황 원자일 수 있으며, 상기 카보사이클 고리는 옥소, 티옥소 또는 하이드록시기에 의해 치환될 수 있고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 10 사이의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 상기 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:화학식 3
화학식 4
상기 화학식에서 R1 및 R2는 수소, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로 아릴 또는 -NR3R4(R3은 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -R5COR6, -R5COOR6이고, R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분쇄의 C1 -10 알킬)이며, B는 4 내지 8개 멤버의 카보사이클 고리이고, 상기 멤버 중 최소 하나는 산소 또는 질소 원자일 수 있으며, 상기 카보사이클 고리는 옥소 또는 하이드록시기에 의해 치환될 수 있고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 5 사이의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 상기 트리페닐메탄 보호기를 갖는 화합물은 이베사르탄(Irbesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil), 발사르탄(Valsartan), 올메사르탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil), 프란루카스트(Pranlukast) 및 로사르탄(Losartan)에 트리페닐메탄 보호기가 결합되어 있는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용되는 수지는 강산성 양이온교환수지 또는 약산성 양이온교환수지인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 양이온교환수지는 겔(gel) 타입 또는 다공(porous) 타입인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 양이온교환수지는 작용기로서 설포기, 설포알킬기, 포스포기, 포스포알킬기, 카르복실기 또는 카르복시알킬기 작용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용되는 수지는 산으로 전처리가 된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 산은 pH가 6 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 용매의 존재 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 용매는 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, n-헥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a) 이후에 수지를 회수하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 단계 (b)의 결과물에 용매를 가하여 침전시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 상기 방법은 상기 침전물에 용매를 가하고 가온 또는 교반시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 용매는 물, C1-C4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, n-헥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
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| KR20100067888A true KR20100067888A (ko) | 2010-06-22 |
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|---|---|---|---|---|
| CN104262332A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-07 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
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| KR0174431B1 (ko) * | 1995-12-27 | 1999-02-18 | 정지석 | 세프디니르의 제조방법 |
| EP1812423A1 (en) | 2004-11-11 | 2007-08-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
-
2008
- 2008-12-12 KR KR1020080126480A patent/KR100972427B1/ko active IP Right Grant
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