KR20100053027A - 통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1, 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방 용도를 제공한다.

화학식 1

화학식 2

(상기 식에서 R¹, R², R³와 R⁴ 그리고 n은 명세서에 정의한 바와 같다)

이소프로필페닐, 싸이클로펜틸페닐, 통증 억제 유도체, 시그마 리셉터 길항제

Description

통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물 {Pharmaceutical composition for preventing and treating pain}

본 발명은 특정 화학식을 갖는 새로운 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이를 이용한 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

시그마 수용체는 오피오이드나 펜사이크리딘 수용체와는 다른 독특한 구조의 수용체로 말초장기 뿐만아니라 중추 신경계에 널리 분포되어 있다고 알려져 있다. 수용체 결합시험을 근거로 한 약리학적 실험과 생화학적인 특성으로 고려해 볼때 시그마1 과 시그마2의 두가지 아형이 있다고 보고되고 있다. 시그마1 수용체는 1990년대 중반에 서열이 밟혀진 이래로 다양한 생물 및 약물학적인 기능에 대한 연구결과가 보고되고 있다. 특히 신경계에서 시그마1 수용체는 칼슘이나 칼륨과 같은 이온의 투과 및 글루타메이트, 도파민, 아세틸콜린성 신경전달을 조절하는 것으로 알려지고 있다 (Monnet and Maurice, J Pharmacol Sci. 2006, 100(2):93-118). 이러한 작용기전에 근거로 하여 시그마1 수용체는 정신분열, 불안, 우울증 등 다양한 정신질환에 관련된다고 보고되고 있다(Maurice, Pharmacopsychiatry. 2004, 37 Suppl 3:S171-82).

시그마1 수용체의 신경에 대한 작용 중 통증과의 연관성이 보고된 것은 비교적 최근의 일이다. 시그마1수용체를 결손시킨 생쥐에서 포르말린유도성 통증유도가 저해됨이 밝혀졌으며 (Cendan et al., Eur J Pharmacol. 2005, 511(1):73-4), 약리학적 길항제에 의해서도 진통효능이 관찰되었다 (Kim et al., Br J Pharmacol. 2006, 148(4):490-8). 특히, 동물모델에서 시그마1 수용체를 저해할 시에 난치성 통증인 신경병증성 통증의 완화할 수 있음이 최근에 보고되었다(Roh et al., Anesthesiology. 2008 Nov;109(5):879-89). 따라서 시그마1 수용체를 저해하는 약물은 진통제로 개발 가능함을 시사하며 본 발명도 이러한 목적을 달성하고자 하였다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방에 유용한 신규 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이를 이용하는 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 다시 말해, 본 발명은 신규화합물로서, 시그마1 수용체 저해작용을 기반으로 신경병증성 및 염증성 통증 치료에 유용할 것으로 기대된다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

<화학식 1>

상기 화학식 1에서,

R¹은 수소 또는 C₁~C₆의 1급의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그리고 2급의 측쇄알킬 또는 싸이클로알킬이고,

R²와 R³는 C₁~C₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.

R⁴는 C1-C4의 알킬 및 OH 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 링커이다.

상기 화학식 1에서 바람직하게는,

R¹은 이소프로필 또는 싸이클로펜틸이며,

R², R³는 둘 다 메틸이다.

R⁴는 탄소수가 3개인 직쇄 링커이다.

<화학식 2>

상기 화학식 2에서,

R¹은 수소 또는 C₁~C₆의 1급의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그리고 2급의 측쇄알킬 또는 싸이클로알킬이고,

R²는 C1-C4의 알킬 및 OH 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 링커이다,

m은 1-5이다.

상기 화학식 2에서 바람직하게는,

R¹은 이소프로필 또는 싸이클로펜틸이며,

R⁴²는 탄소수가 3개인 직쇄 링커이다.

m은 2이다.

보다 구체적으로, 상기 화학식 1, 2로 표시되는 특정의 화합물은 하기 실시예섹션에 열거된 것들 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다. 본 발명에 따른 더욱 더 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

3-(4-이소프로필페녹시)-N,N-다이메틸프로판-1-아민, 1-[3-(4-이소프로필페녹시)-프로필]-피롤리딘, 1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)피페리딘, 1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)-4-메틸피페리딘, 2-(4-이소프로필페녹시)-N,N-다이메틸에탄아민, 벤질 2-(2-사이클로펜틸페녹시)에틸카바메이트, 2-(2-사이클로펜틸페녹시)에탄아민, 벤질 3-(4-사이클로펜틸페녹시)프로필카바메이트, 3-(4-사이클로펜틸페녹시)프로판-1-아민, 3-(4-사이클로펜틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민, 벤질2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸카바메이트, 2-(4-사이클로펜틸페녹시)-N-메틸에탄아민, 2-(4-사이클로펜틸페녹시)-N-에틸에탄아민, N-벤질-3-(4-사이클로펜틸페녹시)프로판-1-아민, 2-(4-사이클로펜틸페녹시)-N,N-다이메틸에탄아민, 1-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸)피페리딘, 1-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸)피롤리딘, 4-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸)몰폴린, 1-(4-이소프로필페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올, 1-(4-이소프로필페녹시)-3-(피페리딘-1-일)프로판-2-올, 1-(4-이소프로필페녹 시)-3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-올

본 발명의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 산성일 경우 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 염기성일 경우 산(acid) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 적당한 비활성 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산(phosphorous acid) 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 알지네이트(arginate) 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 같은 유기산의 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일부 화합물들은 수화물 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 일부 화합물들은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 본 발명의 일부 화합물들은 광학 중심인 비대칭 탄소원자들 또는 이중 결합들을 가질 수 있어 라세미체, 에난치오머, 디아스테레오머, 기하 이성질체 등이 존재할 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1, 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 살리실산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.

예를 들어, 산제는 본 발명의 상기 화학식 1, 2로 표시되는 화합물과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄 올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제화 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1, 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방 용도, 상기 화학식 1, 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로 본 발명의 상기 화학식 1, 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 이질통, 중추 신경병증성 통증(central neuropathic pain), 말초 신경병증성 통증 (peripheral neuropathic pain), 작열통 (causalgia), 신경통 (neuralgia), 신경염 (neuritis), 신경장해 (neuropathy), 감각 과민증 (hyperalgesia)과 같은 신경병증성 통증 및 염증성 통증 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.

상기 언급된 질환, 특히 통증의 치료를 위한 사용에 있어 본 발명의 화합물은 매일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 g/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성, 사용된 화합물 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1, 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명 화합물의 실시예는 하기 반응식1, 2 ,3에 의해서 제조할 수 있다.

<반응식 1>

예를 들어, 상기 반응식 1의 반응조건으로 (a) 1-bromo-3-chloropropane, K₂CO₃, dry acetone, 환류, 1시간; (b) NaI, dry acetone, 환류, 10시간; (c) 과량 의 2급 아민(예를 들어, 다이메틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 4-메틸피레리딘), THF, rt, 3시간; (d) 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, K₂CO₃, dry acetone, 가열환류, 10시간 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

<반응식 2>

예를 들어, 상기 반응식 2의 반응조건으로 (a) DIAD, triphenylphosphine, toluene; (b) H₂, Pd/C, MeOH 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

<반응식 3>

예를 들어, 상기 반응식 3의 반응조건으로 (a) DIAD, triphenylphosphine, toluene; (b) NaH, methyl iodide, THF; (c) H₂, Pd/C, MeOH 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

<반응식 4>

예를 들어, 상기 반응식 4의 반응조건으로 (a) DIAD, triphenylphosphine, toluene; (b) Cs₂CO₃, methyl iodide, DMF; (c) NaH, ethyl bromide, THF; (d) NaH, benzyl bromide, THF; (e) H₂, Pd/C, EtOH 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다

<반응식 5>

예를 들어, 상기 반응식 5의 반응조건으로 (a) Cs₂CO₃, DMF 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

<반응식 6>

예를 들어, 상기 반응식 6의 반응조건으로 (a) epichlorohydrin, sodium ethoxide, 에탄올, 0 도, 15시간; (b) 싸이클릭 2급 아민 (예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 4-메틸피페리딘), THF, 상온, 3시간 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

이와 같이, 본 발명은 시그마1 수용체 저해작용을 기반으로 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방에 유용한 신규 화합물을 제공한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으 며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<합성예 1>

1-(3-chloropropoxy)-4-isopropylbenzene (2)의 제조

4-lsopropylphenol (1 g, 7.34 mmol)과 anhydrous potassium carbonate (8.12 g, 58.74 mmol)을 acetone (15 mL)에 넣고 상온에서 1-bromo-3-chloropropane (2.89 mL, 29.37 mmol)을 가한 후 반응혼합물을 80 에서 1 시간동안 환류 교반한다. TLC 로 반응의 종결을 확인하고 반응액을 여과하여 침전물을 제거한다. 여과액을 농축한 후 silica gel column chromatography (헥산 : ethyl acetate = 10 : 1) 정제하여 2 (1.5 g. 96%)를 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.16 (dd, 2H, J = 1.8, 8.7 Hz), 6.86 (dd, 2H, J = 1.8, 8.7 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.25 (p, 2H, J = 6.0 Hz), 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

<합성예 2>

1-(3-iodopropoxy)-4-isopropylbenzene (3)의 제조

화합물 2 (1.31 g, 6.16 mmol)를 acetone (20 mL)에 용해한 후 sodium iodide (4.62 g, 30.79 mmol)를 넣고 반응혼합물을 80 에서 10 시간동안 환류 교 반한다. TLC 로 반응의 종결을 확인하고 반응액을 여과하여 침전물을 제거한다. 여과액을 농축한 후 silica gel column chromatography (hexanes : ethyl acetate = 10 : 1) 정제하여 3 (1.5 g. 97%)을 얻었다.

<합성예 3>

3-(4-이소프로필페녹시)- N,N -다이메틸프로판-1-아민 (4)의 제조

화합물 3 (60 mg, 0.20mmol)과 dimethylamine (2 M in THF, 3 ml)을 상온에서 3 시간 교반시킨 후 반응 혼합물을 농축한다. 물 (20 mL)을 넣고 2 N HCl 으로 pH를 2까지 맞춘 후 ether (20 mL×2)로 추출한 후 ether층을 버린다. 물층을 다시 25% sodium hydroxide로 pH 12 까지 맞추고 ether (20 mL×2)로 추출한다. ether층을 무수 sodium sulfate로 건조하여 농축한 후 4 (20 mg, 46%)를 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) d 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.84 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.51 - 2.49 (m, 6H), 2.04 (p, 2H, J = 6.0 Hz), 1.16 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

<합성예 4>

1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)피롤리딘 (5)의 제조

화합물 3 (1.0 g, 3.29 mmol)과 pyrrolidine (32.9 mmol, 2.72 mL)을 THF (16 mL)에 용해한 후 화합물 4 제법과 동일한 방법으로 합성한 후 5 (553 mg, 68%)를 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.88 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.02 (p, 2H, J = 6.4 Hz), 1.80 (p, 4H, J = 3.2 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

<합성예 5>

1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)피페리딘 (6)의 제조

화합물 3 (1.0 g, 3.29 mmol)과 piperidine (32.9 mmol, 3.25mL)을 THF (16 mL)에 용해시킨 후 화합물 4 제법과 동일한 방법으로 합성한 후 6 (940.8 mg, 73%)을 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.13 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.88 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.37 - 2.41 (m, 4H), 1.99 (p, 2H, J = 6.4 Hz), 1.60 (p, 4H, J = 6.0 Hz), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

<합성예 6>

1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)-4-메틸피페리딘 (7)의 제조

화합물 3 (1.0 g, 3.29 mmol)과 4-methylpiperidine (32.9 mmol, 3.89 mL)을 THF (16 mL)에 용해시킨 후 화합물 4 제법과 동일한 방법으로 합성한 후 7 (943.5 mg, 69%)을 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.13 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 6.84 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.88 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.99 (p, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 4H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz).

<합성예 7>

2-(4-이소프로필페녹시)- N,N -다이메틸에탄아민 (8)의 제조

4-Isopropylphenol (100 mg, 0.73 mmol)와 anhydrous potassium carbonate (1.01 g, 7.3 mmol)를 acetone (5 mL)에 용해시킨 후 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (54.5 mg, 0.38mmol)를 가한 후 반응 혼합물을 80 에서 10 시간동안 환류 교반한다. TLC 로 반응의 종결을 확인하고 반응 액을 여과하여 침전물을 제거한다. 반응 혼합물을 농축한 후 화합물 4 와 동일한 방법으로 work up 하여 8 (41.7 mg, 53%)를 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.14 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 6.86 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.88 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.32 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J = 7.3 Hz).

<합성예 8>

[2-(2-Cyclopentylphenoxyethyl]carbamic acid benzyl ester (18)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 2-cyclopentyl phenol 10 (316.0 mg, 1.948 mmol, 1.0 equiv.), benzyl N-(2-hydroxyethyl)carbamate (456.3 mg, 2.340 mmol, 1.2 equiv.)를 THF으로 희석하여 넣었다. 0에서 triphenylphospine (766.5 mg, 2.922 mmol, 1.5 equiv.), Diisopropylazodicarboxylate (575.3 , 2.922 mmol, 1.5 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane : EtOAc = 15 : 1) 미색시럽 351.3mg (53%) (반응 안 한 기질 뺀 수율 : 87%) 을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3341, 3064, 3033, 3004, 2951, 2868, 1724, 1599, 1519, 1492, 1237; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 7.35-7.29 (m, 5H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz) , 6.92 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 6.79 ( d, 1H, , J = 7.6 Hz), 5.16 (NH, bs) , 5.16 (s, 2H), 4.03 (t, 2H, 3.18 (m, 1H, J = 5.2 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.62 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.28 (m, 1H), 2.03-1.52 (m, 8H) ;¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): 156(X2), 136, 134, 128(X5), 127, 126, 121, 111, 68, 67(X2), 41, 39, 33, 26, 25.

<합성예 9>

2-(2-Cyclopentylphenoxy)ethyl amine (19)의 제조

one neck round bottomed flask에 [2-(2-Cyclopentylphenoxyethyl]carbamic acid benzyl ester (160.0 mg, 0.472 mmol, 1 equiv.) 를 넣고, EtOH 을 넣어 기질을 녹인 후, 10% Pd (50.0 mg)를 넣고 H2 치환 시킨다. 2시간 교반 후, TLC 반응 완결 확인 후, filtration (celite, EtOH) 한 후, 감압 농축하여 미색시럽 71.0mg (73%) 를 얻었다. ; IR(NaCl Neat, cm^-1) : 3375, 3288, 3060, 3033, 2951, 2866, 1598, 1584, 1491, 1450, 1239; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : 7.21(d, 1H, , J = 7.6 Hz) , 7.13( dd, 1H, J= 7.6 Hz, 7.6 Hz) , 6.90(dd, 1H, , J= 7.6 Hz, 7.6 Hz), 6.81 (d, 1H, , J= 7.6Hz), 3.96 (t, 2 H, 5.0 Hz), 3.33 (m, 1H), 3.08 (t, 1 H, , J = 5.0 Hz), 2.01-1.53 ( m, 8H) ; ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) : 156, 134, 127, 126, 120, 111, 70, 42, 39, 33, 5.

<합성예 10>

[3-(4-Cyclopentylphenoxy)propyl]carbamic acid benzyl ester (20)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 4-cyclopentyl phenol (450.0 mg, 2.157 mmol, 1.0 equiv.), benzyl N-(2-hydroxyethyl)carbamate (556.8 mg, 2.587 mmol, 1.2 equiv.)를 THF으로 희석하여 넣었다. 0 도에서 triphenylphospine (848.7 mg, 3.236 mmol, 1.5 equiv.), Diisopropyl azodicarboxylate (637.1 ul, 3.236 mmol, 1.5 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane :EtOAc = 15:1) 흰색고체 556.8 mg (56%) 을 얻었다.; mp : 36.1-37.5도; IR (NaCl Neat, cm^-1) : 3345, 3034, 2948, 2867, 1965, 1435, 1515, 1267, 1239; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : 7.32 (m, 5H), 7.13(d, 2H, , J = 8.8 Hz) , 6.80(d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.09 (s, NH), 3.98 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.38 (dt, 2 H, J = 6.0 Hz, 6.4 Hz), 2.92 (m, 1H), 2.05-1.50 (m, 10H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : 156(X2), 139, 136, 128(X2), 114, 66(X2), 45, 38, 34, 29, 25.

<합성예 11>

3-(4-Cyclopentyl-phenoxy)-propylamine (21a)의 제조

one neck round bottomed flask에 [3-(4-Cyclopentylphenoxy)propyl]carbamic acid benzyl ester(330.0 mg, 0.934 mmol, 1 equiv.) 를 넣고, EtOH 을 넣어 기질을 녹인 후, 10% Pd (50.0 mg)를 넣고 H₂ 치환 시킨다. 2시간 교반 후, TLC 반응 완결 확인 후, filtration (celite, EtOH) 한 후, 감압 농축하여 미색시럽 189.3 mg (92%) 를 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1) : 3330, 2960, 2866, 1610, 1581, 1512, 1471, 1242; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.98 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.89 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.85 (m, 1H), 2.05-1.46 (m, 12H) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) : 157, 138, 128, 114, 65, 45, 39, 34, 32, 25.

<합성예 12>

[3-(4-Cyclopentyl-phenoxy)-propyl]-methyl-carbamic acid benzyl ester (21)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 [2-(4-[3-(4-Cyclopentylphenoxy)propyl]carbamic acid benzyl ester (194.6 mg, 0.551 mmol, 1.0 eq)를 THF으로 희석하여 넣었다. 그리고 NaH 60% in oil (110.2 mg, 2.755 mmol, 5eq)를 넣고 30분 stirring 시킨 후, iodomethane (103.2 , 1.653 mmol, 3 eq)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 THF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane : EtOAc = 7 : 1) 미색시럽 180.0 mg(88%)을 얻었다. ; IR (NaCl Neat, cm^-1) : 3063, 3032, 2949, 2867, 1703, 1511, 1241, 1212, 1155 ;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : 7.31 (m, 5H), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.09 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.46 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.93 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.05-1.47 (m, 10H).

<합성예 13>

[3-(4-Cyclopentylphenoxy)propyl]methyl amine (22)의 제조

one neck round bottomed flask에 [3-(4- Cyclopentylphenoxy)propyl]carbamic acid benzyl ester (166.4 mg, 0.453 mmol, 1 equiv.) 를 넣고, EtOH 을 넣어 기질을 녹인 후, 10% Pd (50.0 mg)를 넣고 H₂ 치환 시킨다. 2시간 교반 후, TLC 반응 완결 확인 후, filtration (celite, EtOH) 한 후, 감압 농축하여 미색시럽 90.8 mg (86 %) 를 얻었다. ; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3330, 2960, 2866, 1610, 1581, 1512, 1471, 1242 ;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.98 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.89 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 11H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): 157, 138, 128, 114, 66, 49, 45, 36, 34, 25.

<합성예 14>

[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]carbamic acid benzyl ester (23)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 4-cyclopentyl phenol (500.0 mg, 3.082 mmol, 1.0 eq), benzyl N-(2-hydroxyethyl)carbamate (722.0 mg, 3.698 mmol, 1.2 eq)를 THF으로 희석하여 넣었다. 0에서 triphenylphospine (1.2 g, 4.624 mmol, 1.5 eq), diisopropyl azodicarboxylate (900.6 , 4.624 mmol, 1.5 eq)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane : EtOAc = 15 : 1) 흰색고체 270.0 mg (25%) 을 얻었다.; mp: 45.7- 46.3 ; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3339, 3032, 2950, 2867, 1706, 1610, 1510, 1455, 1241.; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) :7.35-7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.24 (NH, bs), 5.09 (s, 2H), 3.99 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.58 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 3.57 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.92 (m, 1H), 2.03-1.49 (m, 8H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): 156(X2), 139, 136, 128(X3), 114, 67(X2), 60, 45, 40, 34, 25.

<합성예 15>

[2-(4-Cyclopentyl-phenoxy)-ethyl]-methyl-carbamic acid benzyl ester (24)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 [2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]carbamic acid benzyl ester (117.2 mg, 0.332 mmol, 1.0eq)를 THF으로 희석하여 넣었다. 그리고 NaH 60% in oil (66.4 mg, 1.660 mmol, 5eq)를 넣고 30분 stirring시킨 후, iodomethane (62.1 , 0.995 mmol, 3eq)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 THF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane : EtOAc = 7 : 1) 미색시럽 113.4 mg (96%)을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3063, 3032, 2950, 2867, 1706, 1610, 1511, 1435, 1402, 1241; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.35-7.28 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.07 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.02 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.02-1.53 (m, 8H).

<합성예 16>

[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]methyl amine (25)의 제조

one neck round bottomed flask에 [3-(4-Cyclopentylphenoxy)propyl]carbamic acid benzyl ester (144.3 mg, 0.408 mmol, 1 equiv.) 를 넣고, EtOH 을 넣어 기질을 녹인 후, 10% Pd (50.0 mg)를 넣고 H₂ 치환 시킨다. 2시간 교반 후, TLC 반응 완결 확인 후, filtration (celite, EtOH) 한 후, 감압 농축하여 미색시럽 76.0 mg (85%) 를 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3330, 2960, 2866, 1610, 1580, 1512, 1471, 1242; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.48 (m, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3): 157, 138, 128, 114, 67, 51, 36, 34, 25.

<합성예 17>

[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]ethyl carbamic acid benzyl ester (26)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 [2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]carbamic acid benzyl ester (15.2 mg, 0.045 mmol, 1.0eq)를 THF으로 희석하여 넣었다. 그리고 NaH 60% in oil (8.9 mg, 0.224mmol, 5eq)를 넣고 30분 stirring시킨 후, iodomethane (10.9 , 0.135 mmol, 3eq)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 THF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane : EtOAc = 7 : 1) 미색시럽 13.9 mg (84%)을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3032, 2951, 2868, 1701, 1510, 1475, 1419, 1273, 1158; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.34-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.11(s, 2H), 4.07 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.01 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.41 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.02-1.53 (m, 8H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

<합성예 18>

[3-(4-Cyclopentyl-phenoxy)propyl]ethyl amine (27)의 제조

one neck round bottomed flask에 [3-(4- Cyclopentylphenoxy)propyl]carbamic acid benzyl ester (70.0 mg, 0.190 mmol, 1 equiv. ) 를 넣고, EtOH 을 넣어 기질을 녹인 후, 10% Pd (50.0 mg)를 넣고 H2 치환 시킨다. 2시간 교반 후, TLC 반응 완결 확인 후, filtration (celite, EtOH) 한 후, 감압 농축하여 미색시럽 42.0 mg (89%) 를 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3320, 2954, 2868, 1699, 1611, 1511, 1460, 1242, 1177; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.12 (d,2 H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.04 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.72 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.30 (s, NH), 2.04-1.48 (m, 9H), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

<합성예 19>

[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]carbamic acid benzyl ester (28)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 [2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]carbamic acid benzyl ester (100.0 mg, 0.295 mmol, 1.0 equiv.)를 THF으로 희석하여 넣었다. 그리고 NaH 60% in oil (59.0 mg, 1.475 mmol, 5 equiv.)를 넣고 30분 stirring시킨 후, benzyl bromide (105.1 , 0.884 mmol, 3 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 THF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (n-Hexane : EtOAc = 7 : 1) 미색시럽 105.8 mg (83%)을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3063, 3031, 2950, 2867, 1710, 1610, 1510, 1228, 1129; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.36-7.07 (m, 10H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ,6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.19 (s, 1H), 5.16 (s,1H), 4.64 (s, 2H), 4.12 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.99 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.56 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.05-1.52 (m, 8H).

<합성예 20>

Benzyl [2-(4-cyclopentylphenoxy)ethyl] amine (29)의 제조

one neck round bottomed flask에 [2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]carbamic acid benzyl ester (130.8 mg, 0.305 mmol, 1 equiv.) 를 넣고, EtOH 을 넣어 기질을 녹인 후, 10% Pd (50.0 mg)를 넣고 H2 치환 시킨다. 2시간 교반 후, TLC 반응 완결 확인 후, filtration (celite, EtOH) 한 후, 감압 농축하여 미색시럽 80.3 mg (89%)를 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 3320, 3031, 2951, 2867, 1689, 1611, 1510, 1450, 1228, 1158; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.26-7.07 (m, 5H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.04 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.05-1.52 (m,8H).

<합성예 21>

[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl]dimethyl amine (30)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 2- (dimethylamino)ethyl chloride hydrochloride (56.5 mg, 0.392 mmol, 1 equiv.) 를 넣고 DMF으로 희석하였다. 그리고 Cs₂CO₃ (703.8 mg, 2.130 mmol, 3 equiv.)를 넣고 30분 stirring시킨 후, 4-cyclopentyl phenol (70.0 mg, 0.432 mmol, 1.1 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 DMF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (MeOH : EtOAc = 1 : 1) 미색시럽 59.2 mg (65%)을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 2948, 2866, 2819, 2770, 1612, 1511, 1241, 1034; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.90 (m, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.31 (s, 6H) 2.04-1.48 (m, 8H).

<합성예 22>

1-[2-(4-Cyclopentylphenoxy) ethyl] pyrrolidine (31)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 1-(2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride (55. 9mg, 0.328 mmol, 1 equiv.) 를 넣고 DMF으로 희석하였다. 그리고 Cs₂CO₃ (427.5 mg, 1.312 mmol, 4 equiv.)를 넣고 30분 stirring시킨 후, 4-cyclopentyl phenol (80.0 mg, 0.493 mmol, 1.5 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 DMF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (MeOH : EtOAc = 1 : 1) 미색시럽 35.0 mg (27%)을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 2935, 2868, 2782, 2748, 1610, 1511, 1460, 1453, 1242, 1038; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) :7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.92 (m,1H), 2.91 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.65 (m, 4H), 2.07-1.49 (m, 12H).

<합성예 23>

1-[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl] piperidine (32)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 1-(2-chloroethyl) piperidine hydrochloride (56.5 mg, 0.392 mmol, 2 equiv.) 를 넣고 DMF으로 희석하였다. 그리고 Cs₂CO₃ (473.8 mg, 2.160 mmol, 5 equiv.)를 넣고 30분 stirring시킨 후, 4-cyclopentyl phenol (70.0 mg, 0.432 mmol, 1 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 DMF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (MeOH : EtOAc = 1 : 1) 미색시럽 82.6 mg (70%)을 얻었다.;IR (NaCl Neat, cm^-1): 2936, 2865, 2782, 2749, 1611, 1510, 1466, 1453, 1242, 1038; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.74 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.48 (m, 4H), 2.05-1.40 (m, 14H).

<합성예 24>

4-[2-(4-Cyclopentylphenoxy)ethyl] morpholine (33)의 제조

건조한 two neck round bottomed flask 를 Ar gas 로 치환한 후 4-(2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (72.9 mg, 0.392 mmol, 1 equiv.) 를 넣고 DMF으로 희석하였다. 그리고 Cs₂CO₃ (703.8 mg, 2.160 mmol, 5 equiv.)를 넣고 30분 stirring시킨 후, 4-cyclopentyl phenol (70.0 mg, 0.432 mmol, 1.1 equiv.)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 DMF를 제거 후 ethylene acetate로 추출한 후 water, brine으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 후 column chromatography (MeOH : EtOAc = 1 : 1) 미색시럽 56.1 mg (52%)을 얻었다.; IR (NaCl Neat, cm^-1): 2951, 2864, 2802, 1611, 1511, 1453, 1243, 1118; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.80(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.06 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 2.90 (m, 1H), 2.76 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.55 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 2.07-1.49 (m, 8H).

<합성예 25>

2-((4-isopropylphenoxy)methyl)oxirane (35)의 제조

Phenol (1.36 g, 10 mmol)을 ethanol (20 mL)에 용해시킨 후 sodium ethoxide (680 mg, 10 mmol)를 ethanol (20 mL)에 현탁시킨 후 0 천천히 가한다. 1 시간 후 phenoxide ion 이 생성되면 epichlorohydrin (0.98 mL, 12 mmol)을 천천히 가한다. 반응 혼합물을 15 h 교반시킨 후 물 10 mL을 가한 후 diethyl ether 100 mL씩 3번 추출한 다음 식염수로 씻고 무수 sodium sulfate로 건조하고 감압 농축시켜 silica gel column chromatography으로 정제하여 17 (1.59 g, 83 %)을 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 3.2, 11 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 5.5, 11 Hz), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.91 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 2.87 (sp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 2.8, 5 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

<합성예 26>

1-(4-isopropylphenoxy)-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-ol (36)의 제조

17(1.0 g, 5.2 mmol)과 pyrrolidine (52 mmol, 4.3 mL)을 THF (30 mL)에 용해한 후 화합물 4 제법과 동일한 방법으로 합성한 후 18 (1.06 g, 77%)을 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.12-4.083 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 2.88 (sp, 1H, J = 6.4 Hz), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

<합성예 27>

1-(4-isopropylphenoxy)-3-(piperidin-1-yl)propan-2-ol (37)의 제조

17 (600 m g, 3.12 mmol)과 piperidine (62 mmol, 6.2 mL)을 THF (30 mL)에 용해한 후 화합물 4 제법과 동일한 방법으로 합성한 후 19 (668 mg, 77%)를 얻었다; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) d 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.99 (dd, 2H, J = 3.7, 7.3 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 3.7, 7.3 Hz), 2.82 (sp, 1H, J = 7.4 Hz), 2.39-2.35 (m, 4H), 2.31 (dd, 2H, J = 3.7, 6.9 Hz), 1.49 (p, 4H, J = 6.0 Hz), 1.36-1.35 (m, 2H), 1.16 (d, 6H, J = 7.4 Hz).

<합성예 28>

1-(4-isopropylphenoxy)-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propan-2-ol (38)의 제조

17 (1.0 g, 5.2 mmol)과 4-methylpiperidine (52 mmol, 6.16 mL)을 THF (30 mL)에 용해한 후 화합물 4 제법과 동일한 방법으로 합성한 후 20 (1.01 g, 67%)를 얻었다.

이하, 본 발명은 상기 합성예에 기재된 화합물로 실험한 실시예에 의해 예시된다.

단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 시그마1 수용체의 친화성에 대한 효과

합성된 물질의 시그마1 수용체의 친화성은 방사선표지자 결합시 험(radiobinding assay)을 통해 실시하였다. 기니아피그의 전뇌를 분쇄한 후 50mM Tris 완충액(pH 7.4) 으로 1mg/ml로 부유시킨 세포막을 조제하였다. 시험관에 선택적인 시그마1 수용체 결합물질인 [³H] pentazocine 5 nM와 이에 경쟁적으로 반응할 합성물질 (5 농도 이상을 로그스케일로 희석)과 조제한 세포막을 혼합하여 37도에서 150분간 반응시켰다. 수용체 결합에 대한 비특이 반응은 합성물질대신 10 uM의 haloperidol로 반응하여 평가하였다. 반응은 세포수집자(cell harverster)를 이용하여 냉각시킨 50mM Tris 완충액을 유리섬유필터(GF/B)를 통해 흘려보내서 종료시켰다. 최종적으로 유리섬유필터를 신틸레이션 칵테일에 넣은 후 베타카운터로 방사선의 강도(cpm)를 측정하였다. 약물에 대한 친화성(IC₅₀)은 Prism (Graphpad사) 프로그램을 통해 계산하였다 (표 1). 도 1과 도 2는 시그마1 수용체 친화성에 대하여 화합물 5 (IC₅₀ = 18.8 nM), 6 (IC₅₀ = 6.1 nM), 7 (IC₅₀ = 16.4 nM)이 농도 의존적으로 시그마1 수용체에 대한 친화성을 가진다는 그래프이다 (도 1a, b & c).

<표1> 시그마1수용체에 대한 친화성 평가

실시예 NO.	시그마 1 수용체 친화성
	IC 50 (nM)
4	1000
5	18.8
6	6.1
7	16.4
8	45.3
18	10000
19	10000
20	10000
21a	10000
22	585
23	10000
25	157
27	38
29	312
30	41
31	197
32	4.7
33	33400.0
36	58.7
37	4.3
38	25.3

<실시예 2> 시그마1 수용체에 대한 저해제 선별

시그마1 수용체에 친화성이 있는 물질 중 수용체 억제능을 가진 물질을 판별하고자 phenytoin (DPH)을 이용하는 in vitro평가법을 이용하였다. 실시예 1의 수용체 친화성 평가시험에서 시그마1 수용체 항진물질(SKF10047, PRE084 등)은 phenytoin과 동시에 반응시킬 때 농도의존적으로 수용체 친화성이 증가되는 반면 수용체 저해물질(BD1047, NE-100, haloperidol 등)은 친화성에 영향이 없다 (Cobos et al., Synapse. 2005 Mar 1;55(3):192-5). 실시예 1에서 기술된 방법에서 phenytoin (DPH)을 첨가하여 화합물의 수용체 친화성 변화여부로 길항제를 선별하였다.

<표2> phenytoin(DPH)을 이용한 수용체 저해제 선별

실시예 NO.	농도	Buffer	DPH1mM	친화성변화(%)	최종판정
	nM	inhibition%	inhibition%
SKF10047	100	102.0	40.4	61.6	agonist
BD1047 (비교군)	10	44.7	52.3	-7.7	antagonist
5	1	86.7	100.8	-14.1	antagonist
6	1	79.6	97.3	-17.7	antagonist
7	1	88.4	104.7	-16.3	antagonist
8	10	65.6	89.6	-24.0	antagonist
25	10	81.2	61.8	19.4	agonist
27	10	59.8	63.3	-3.5	antagonist
29	10	94.9	77.1	17.7	agonist
30	10	31.8	36.7	-4.8	antagonist
31	10	67.6	66.0	1.6	antagonist
32	10	52.0	55.5	-3.4	antagonist
36	10	92.2	51.1	41.1	agonist
37	10	40.9	25.5	15.5	agonist
38	10	78.3	44.1	34.1	agonist

<실시예 3> 시그마1 수용체에 대한 진통효능

3-1. 포르말린성 통증모델

웅성의 백서의 발바닥에 1% 포르말린 20ul를 피하투여시에 나타나는 통증반응인 발바닥 핥기반응을 30분동안 관찰하였다. 특히 처음 10분동안은 1차반응기(first phase)로 나머지 20분간은 2차반응기(second phase)로 나누여 약물의 진통효능을 평가하였다. 화합물 5와 6 (50 mg/kg) 을 포르말린 투여 30분전에 복강내로 투여하였다. 화합물 투여시에 농도 의존적으로 1, 2차반응기에 대한 진통효능을 나타내었다 (도2).

3-2. 신경병증성 통증 모델

웅성 백서의 제 4번과 5번 척수공(vetebral foramen)으로 스테인레스 막대를 삽입하여 해당되는 척수신경절을 압박하는 만성 신경절압박모델(chronic compression of dorsal root ganglion)을 이용하였다. 수술 일주일후에 나타나는 기계적 통각과민반응(mechanical allodynia)의 역치(g) 변화를 von Frey 필라멘트로 시간대별로 측정하였다. 좌골 신경통 유발 후 화합물 5, 6 그리고, 비교군으로 gabapentin (통증억제제), BD1047 (시그마 1 수용체 저해제) 를 척수내로 투여시에 통증반응이 현저히 억제되었다 (도3).

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 시그마1 수용체 길항제로서 신경병증성 및 염증성 통증 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

도 1a - c. 시그마1 수용체 친화성에 대한 화합물 5,6,7의 농도의존성 그래프이다.

도 2. 포르말린성 통증모델에 대한 화합물 5 & 6의 진통효과를 나타내는 그래프이다.

도 3. 신경병증성 통증모델인 만성신경절압박모델에 대한 화합물 5 & 6의 진통효과를 나타내는 그래프이다.

Claims (4)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물:

   <화학식 1>

   

   상기 화학식 1에서,

   R¹은 수소 또는 C₁~C₆의 1급의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그리고 2급의 측쇄알킬 또는 싸이클로알킬이고,

   R²와 R³는 C₁~C₃의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,

   R⁴는 C1-C4의 알킬 및 OH 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 링커이다.

   <화학식 2>

   

   상기 화학식 2에서,

   R¹은 수소 또는 C₁~C₆의 1급의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그리고 2급의 측쇄알킬 또는 싸이클로알킬이고,

   R²는 C1-C4의 알킬 및 OH 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 링커이며,

   m은 1-5이다.
2. 제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은

   3-(4-이소프로필페녹시)-N,N-다이메틸프로판-1-아민, 1-[3-(4-이소프로필페녹시)-프로필]-피롤리딘, 1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)피페리딘, 1-(3-(4-이소프로필페녹시)프로필)-4-메틸피페리딘, 2-(4-이소프로필페녹시)-N,N-다이메틸에탄아민, 벤질 2-(2-사이클로펜틸페녹시)에틸카바메이트, 2-(2-사이클로펜틸페녹시)에탄아민, 벤질 3-(4-사이클로펜틸페녹시)프로필카바메이트, 3-(4-사이클로펜틸페녹시)프로판-1-아민, 3-(4-사이클로펜틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민, 벤질2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸카바메이트, 2-(4-사이클로펜틸페녹시)-N-메틸에탄아민, 2-(4-사이클로펜틸페녹시)-N-에틸에탄아민, N-벤질-3-(4-사이클로펜틸페녹시)프로판-1-아민, 2-(4-사이클로펜틸페녹시)-N,N-다이메틸에탄아민, 1-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸)피페리딘, 1-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸)피롤리딘, 4-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)에틸)몰폴린, 1-(4-이소프로필페녹시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올, 1-(4-이소프로필페녹시)-3-(피페리딘-1-일)프로판-2-올, 1-(4-이소프로필페녹시)-3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-올 으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 제 1 내지 2항에 있어서,

   화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 신경병증성 통증 의 치료 또는 예방 방법.
4. 제 1 내지 2항에 있어서,

   화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 염증성 통증 치료 또는 예방 방법.

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