KR20100052516A - 경구 경점막 투여형을 사용한 시술시 진정과 무통을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

경구 경점막 경로를 통한 투여를 위해 서펜타닐과 같은 오피오이드와, 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀의 조합을 포함하는 시술시 진정과 무통을 위한 투여형과 이를 이용하는 방법이 제공된다.

Description

경구 경점막 투여형을 사용한 시술시 진정과 무통을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROCEDURAL SEDATION AND ANALGESIA USING ORAL TRANSMUCOSAL DOSAGE FORMS}
본 발명은 진단 또는 치료절차중 또는 일반적인 마취의 도입 이전에 피실험체를 진정시키고 피실험체에게 무통 (시술시 진정과 무통) 을 제공하며, 단일 투여형으로 경구 경점막 경로에 의해 전달되는, 서펜타닐과 같은 진통제와 불안을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 약, 예컨대 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀계의 약의 조합을 포함하는 조성물, 방법 및 시스템에 관한 것이다.
현재, 시술시 진정과 무통을 위한 표준 처방은 관리의 용이함, 작용 발현, 효능 및 안전성에 대해 명확한 한계를 갖는다. 다른 부속물간의 관리, 제형 및 투여의 경로는 이러한 제한의 원인이 된다.
각각의 약 클래스는 이익과 위험을 갖는다. 예컨대, 노인 환자와 어린이는 통상 성인 환자에 비해 적은 투여분을 필요로 하며, 어린이는 약물 투여중 심각한 공포와 불안을 겪게 될 수도 있다. 일부의 약물은 경구로 투여하지만, 대부분은 정맥내 (IV) 투여된다. 일부 약물은 작용 발현이 늦지만, 다른 약물은 약 상호작용을 보이며, 또다른 것은 부작용을 갖는다.
재생가능하며 효과적인 약 전달법은 활성 연구의 영역을 나타내며, 경구 경점막 약 전달 시스템은 종래의 투여형에 비해 다수의 이점을 제공하는데, 이는 편안하고 편리한 투여, 빠른 작용 발현, 개선된 효능, 감소된 부작용, 및 개선된 환자의 받아들임을 포함한다. 이는 특히 시술시 진정과 무통에 적절하다.
오피오이드 (opioid) 는 중증의 급성 통증을 적절하며 상당한 강도로 치료하는데 사용되는 강력한 진정제 및 진통제이다. 오피오이드는 또한, 항불안과 무통을 제공하므로, 시술시 진정과 무통을 위해 사용된다. 그러나, 오피오이드는 적절하게 사용되지 않는다면 호흡 저하 효과를 초래할 수 있고, 높은 약물 남용 가능성을 겪을 수 있다. 오피오이드는 정맥내 (IV) 또는 경점막 중 어느 하나로 투여될 때 비교적 급속한 작용 발현을 갖는다.
벤조디아제핀은 강력한 항불안제 및 건망증제이지만, 경구 경로를 통해 투여될 때, 지연되고 이상하게 발현될 뿐 아니라, 절차 후 (post-procedure) 회복이 지연된다 (Viitanen et al., 1999). 벤조디아제핀 또는 대부분의 진정제는 직접적인 무통 효과는 없다. 그 결과, IV 주사 삽관 또는 다른 절차에 의해 야기되는 치료 중 (under-treated) 통증에 기인하여 불안 및 흥분이 유발될 수 있다. 항불안 약물의 사용에 의한 통상의 부작용은 입마름, 피로, 현기증 및 두통을 포함한다. 기억 상실, 협동 운동 실조된 신체의 운동, 혼미, 및 불규칙한 심박동과 같은 더욱 중증의 부작용을 유발할 수도 있다.
"Greenblatt D.J, et al., N Engl J Med. 1991 Jun 13;324(24);1691-8" 은, 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀이, 26 명의 건강한 젊은 피실험체 (평균 30세) 와 21 명의 노인 피실험체 (평균 69세) 가 트리아졸람을 125 mcg 와 250 mcg 를 받았던 연구에 기초하여 동일한 투여분을 받았던 청년보다 건강한 노인이 더 큰 진정성과 정신 운동 성능의 더 큰 정도를 유발함을 나타내고 있다. 이러한 결과에 기초하여, 상기의 저자는 노인을 위해 트리아졸람의 투여를 평균 50 % 감소시켜야 한다고 제안한다.
일반적으로 벤조디아제핀 및/또는 IV 를 통한 오피오이드, 경구 정제, 경구 액체, 또는 경점막 투여의 사용을 포함하는 다수의 시술 시나리오를 사용하는 많은 임상적 설정에서 시술 진정이 시도된다. 이들 방법은 작용 발현, 작용의 기간, 사용의 용이함, 안전성 및 부작용에 대한 성공의 정도를 변화시켜 만족된다.
IV 접근이 가능하지 않은 경우, 종종 미다졸람과 같은 경구 또는 비강 벤조디아제핀, 또는 서펜타닐과 같은 비강 오피오이드가 시술 진정을 위해 사용된다 (Karl et al., Anesthesiology; 1992; 76:209-215). 시술 진정을 위한 단일 제제를 사용하는 것은 문제점이다. 벤조디아제핀 또는 대부분의 진정제의 직접적인 무통 효과는 없으며, 시술시 진정과 무통을 제공하기 위해 단독으로 오피오이드를 사용함으로써, 호흡 저하 뿐만 아니라 절차후 오심과 구토의 증상을 유발할 수 있다 (Friesen and Lockhart, Anesthesiology, 1992; 76:46-51; Karl et al., 1992).
시술시 진정과 무통을 위한 조성물, 방법, 시스템 및 키트에 대한 연속적이고 채워지지 않는 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
본 발명은 서펜타닐과 트리아졸람의 조합을 포함하며, 경구 경점막 투여에 후속하여, 피실험체가 진정되는, 피실험체를 주의환기시키고, 깨우기 위한 단일 고체 투여형이 제공된 시술시 진정과 무통을 위한 경구 경점막 조성물 및 방법을 제공한다.
고체 투여형은 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg 및 5 mg 미만으로 이루어진 군에서 선택된 질량을 갖는다.
고체 투여는 약 5 마이크로그램 (mcg) 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐 및 약 100 mcg 내지 약 500 mcg 의 트리아졸람을 포함한다.
피실험체에의 투여형의 경구 경점막 투여, 즉 설하 (sublingual) 투여는 하기 중 어느 하나가 된다: 1) 40 % 미만의 총 평균 변동계수를 갖는 서펜타닐을 위한 T최대; 2) 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 더 큰 RASS 진정 곡선 (AUC총) 아래의 전체 면적; 3) 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 실질적으로 동일한 서펜타닐을 위한 평균 T최대; 4) 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체로의 투여되는 경우에 실질적으로 동일한 서펜타닐을 위한 평균 C최대; 5) 투여 후 한 시간 미만에서 명확한 진정의 작용 발현; 6) 4 시간 이하의 진정의 지속시간; 7) 60 %, 70 %, 또는 80 % 를 초과하는 서펜타닐을 위한 상대 AUC (0-마지막), 및 8) 40 % 미만의 변동 계수를 갖는 서펜타닐을 위한 상대 AUC (0-마지막).
고체 투여형은 진정을 유도하기에 충분하지만, 호흡 저하를 유도하는 투여분 미만의 서펜타닐 양을 포함한다.
본 발명은, 상기 언급된 바와 같은 피실험체의 시술 진정을 위한 투여형과 방법을 포함하며, 1회 투여 어플리케이터 (SDA: single dose applicator) 와 같은 휴대형 분배 장치를 갖거나 또는 분배 장치 없이 피실험체를 주의환기시키거나 깨우기 위해 이러한 투여형을 투여하는 것을 포함하는, SDA 를 더 제공한다.
본 발명의 예시적 일 방법을 실시하는 경우, 투여형은 피실험체 또는 환자가 투여에 후속하여 진정되는 통상의 무통의 도입 이전에 또는 오피스 또는 클리닉 절차 중 피실험체에 투여된다.
도 1a 및 도 1b 는 예시적 1회 투여 어플리케이터의 개략도이다.
도 2a ~ 도 2c 는 1회 투여 어플리케이터의 일종을 도시하고 있으며, 피실험체에 제형을 전달시 그 사용을 나타낸다.
도 3a ~ 도 3f 는 추가의 6 개의 1회 투여 어플리케이터를 나타낸다.
도 4 는 다수의 1회 투여 어플리케이터가 사용되기 전에 저장되어 있는 다회 투여 어플리케이터를 나타낸다.
도 5a ~ 도 5c 는 추가의 1회 투여 어플리케이터 및 다회 투여 어플리케이터의 실시형태를 나타낸다.
도 6a ~ 도 6b 는 1회 투여 어플리케이터의 일 실시형태의 사용의 2 단계를 나타낸다.
도 7a ~ 도 7d 는 1회 투여 어플리케이터 (SDA) 의 추가의 예의 개략도이다.
도 8a ~ 도 8d 는 사용전 다수의 SDA 을 저장하기 위해 제공된 다회 투여 어플리케이터의 개략도이며, 그리고 약물 투여형의 설하 투여를 위한 SDA 의 사용의 개략도이다.
도 9a ~ 도 9b 는 SDA 의 대안의 실시예의 개략도이며, 이 SDA 는, SDA 가 피실험체의 입으로 삽입되는 경우 타액 침입 (saliva ingress) 으로부터 정제를 보호하도록 작용하는 슈라우드 (29) 와 밸브 (33) 와, SDA로부터 정제가 주입될 수 있기 전에 제거되어야만 하는 핀 록 (167) 을 갖는다.
본 발명은 시술시 진정과 무통에 사용하기 위해 경구 경점막 전달을 위해 조제된 약의 조합에 의존하는 조성물, 방법, 시스템 및 키트에 기초한다.
본 발명은 다수의 서펜타닐이 경구 점막을 가로질러 전달되는 신규의 제형을 제공한다. 투여형은 치료 효과 및 예측가능하고 안전한 약동학 (pharmacoki -netic) 프로파일을 제공하는 장치를 갖거나 또는 갖지 않은 전달을 위한 약의 조합을 포함한다.
이는, 절차적 설정, 특히 표준 마취가 안전하고 효과적으로 투여될 수 없는 병원이 아닌 곳에서의 설정에서 중요하다. 이는 또한, (약한 정맥, 비만, 소아 환자 등으로 인해) 어려운 정맥내 (IV) 접근이 IV 삽관 이전에 또는 삽관시에 환자의 불안/고통을 경감시키기 위해 비침투식 경로를 필요로 하는 경우, 입원환자 또는 외래환자 모두에게 중요하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 예컨대 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 항불안 벤조디아제핀 및 서펜타닐 또는 펜타닐과 같은 펜타닐 동종물 모두로 이루어진 조합 제형을 제공한다.
다음 기재는 본 발명의 실시시 유용성을 찾은 조성물, 방법, 시스템 및 키트를 나타낸다. 본 발명은 특정 제형 및 방법론 또는 본원에서 설명되는 신체 질환으로 한정되지 않으며, 물론 바뀔 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하지 않는 것을 알 수 있다.
첨부된 청구항 및 본원에서 사용되는 단수 형태는 문장이 명확하게 지칭하지 않는다면 복수의 참조를 포함한다는 것을 주의해야만 한다. 따라서, 예를 들어, "약 제형" 은 그러한 복수의 제형을 포함하고, "약 전달 장치"는 약 제형 및 그러한 제형의 격납, 저장 및 전달을 위한 장치를 갖는 시스템을 포함하는 것으로 참조된다.
그렇지 않다면, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 종래 기술 중 하나에서 통상적으로 이해되는 용어와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명되는 것과 유사하거나 동일한 어떠한 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 본원에서 설명된다.
정의
용어 "활성제" 또는 "활성" 은 본원에서 용어 "약 (drug) " 과 상호교환적으로 사용될 수도 있고, 임의의 치료 활성제를 말하는데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약 제형이 표면에 "접착" 된다고 하는 경우에는, 이는 제형이 상기 표면에 접촉되고 외력의 작용 없이 표면에 유지되는 것을 의미한다. "접착"은 임의의 특정 점착 또는 결합 정도를 내포하는 의미가 아니고, 또한 임의의 영구적 정도를 내포하는 의미도 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "진통제"는 고통을 경감하는데 (무통을 얻음) 사용되는 임의의 수개의 약을 참조로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "AUC" 는 혈장 대 시간에서 약의 농도 작도에서 "곡선하 면적 (area under the curve)" 을 의미한다. AUC 는 일반적으로 시간 간격 0 내지 무한대로 제공되지만, 명백하게 혈장 약 농도는 환자에 대해 '무한대' 까지 측정될 수 없어서, 수학적 접근책을 사용하여 농도 측정의 제한된 수로부터 AUC 를 평가하였다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "AUC0-무한대" 는, AUC (0 내지 무한대) 를 의미하며, 흡수 속도와 무관하게 신체에 의해 흡수된 약의 총량을 나타낸다. 정맥내 투여된 동일 투여형의 것과 비교된 경점막 투여형의 AUC 는 생체적합성의 평가를 위한 기준으로서 작용한다.
용어 "AUC0-마지막" 는, AUC (0 내지 마지막 측정) 를 참조하는데 본원에서 사용된다.
용어 "상대 AUC0-마지막" 는, 정맥내 (서펜타닐) 또는 경구 (트리아졸람) 투여 후 동일한 약에 대한 AUC0-마지막 대 의도된 경로를 통한 전달에 후속하는 시험 물품의 AUC0-마지막 를 참조하는데 본원에서 사용되고 있다.
진정에 대해 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "AUC총" 는, 640분에서 투여에 후속하는 약 투여형의 투여로부터의 시간 주기 (시간 0) 로부터 마지막 RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) 분석 시간 지점까지의 시간 주기 동안 시간에 대한 RASS 로부터 유래된 작도에서 "곡선하 면적" 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항불안제" 는 불안의 증상을 치료하기 위해 처방된 약을 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생체 접착" 은 생물학적 표면, 예컨대 점막에 투여 제형의 접착 공정을 말한다
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생체적합성" 또는 "F" 는 " % 생체적합성" 을 의미하고, 정맥내 투여되는 경우 동일 약과 비교해 시험품으로부터 흡수된 약물의 분획을 나타낸다. 이는 의도된 경로로부터 전달 이후 시험품의 AUC∞ 대 정맥내 투여 이후 동일 약에 대한 AUC∞ 로부터 산출된다. 이는 식: 생체적합성 (%) = AUC∞ (시험품)/AUC∞ (정맥내 경로/제품) 으로부터 계산된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "동종물" 은 공통 화학 구조의 여러 변형예 또는 구성 중 하나를 말한다.
"제어식 약 전달" 은 생체 내에서 (in vivo) 원하는 약동학 프로파일을 이루기 위해 제어 방식으로 부여된 투여형으로부터 약의 투여 또는 배출을 말한다. "제어식" 약 전달의 양태는 원하는 약 배출의 역학을 이루기 위해 제형 및/또는 투여형을 조정하는 능력이다.
용어 "붕괴"는 본원에서 "침식" 과 상호교환가능하게 사용되며, 투여형이 파괴되고 투여형 단독의 물리적 온전성에 관계되는 물리적 공정을 의미한다. 이는 더 작은 조각 및 궁극적으로, 미세 및 큰 미립자로 파괴되거나 또는, 대안적으로, 투여형이 사라질 때까지 외부로부터 침식되는 것을 포함하는 다수의 상이한 방식으로 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 "제형 (formulation)" 및 "약 제형" 또는 "투여형 (dosage form)" 이라는 용어는 피실험체에 전달하기 위한 적어도 하나의 치료제 또는 약물을 포함하는 조성물을 말한다. 투여형은 부여된 "제형" 또는 "약 제형" 를 포함하고, 마름모꼴 정제 (lozenge), 환약 (pill), 정제 (tablet), 캡슐, 막, 스트립, 액체, 패치, 필름, 겔, 스프레이 또는 다른 형태로 투여될 수도 있다.
용어 "약", "약물", "약리학적 활성제", "치료제" 등은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 일반적으로 동물의 생리학을 변경하는 임의의 물질을 말한다. 제형을 포함하는 투여형은 경구 경점막 경로에 의해 투여될 수도 있는 임의의 약을 전달하기 위해 사용될 수도 있다. 본 발명의 제형을 참조하여 본원에서 사용되는 바와 같은 "약" 은 경구 경점막 경로에 의해 효과적으로 투여될 수 있는 임의의 "약", "활성제", "활성", "약물" 또는 "치료적 활성제" 를 의미한다. 본 발명의 "약" 제형은 하나 이상의 치료제를 포함할 수도 있는데, 치료제의 예시적 조합물은 불안 치료를 위해 통상적으로 사용되는 약과 조합하여, 서펜타닐, 펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 또는 미르펜타닐과 같은 오피오이드 유사체의 조합물을 포함한다.
용어 "점막 접착" 은 본원에서 점액에 의해 덮히는 막, 예컨대 구강 (oral cavity) 내의 것들에 부착되는 것을 말하는 데 사용된다. "점막 접착" 은 본원에서 용어" 생체 접착" 과 상호교환적으로 사용될 수도 있다.
용어 "점막" 은 일반적으로 체내 점액 코팅된 임의의 생물학적 막을 말한다. 따라서, 경구 점막 흡수, 즉 볼, 설하, 잇몸 및 구개 흡수가 구체적으로 고려된다.
용어 "시술시 진정과 무통" 은 하나 이상의 약의 투여에 의해 피실험체 또는 환자의 일반적인 마취의 유도 이전에 또는 진단 또는 치료 절차 중 고통의 감소 상태 및 안락함 또는 졸림의 상태가 되게 하는 것을 참조하여 사용된다. 진정은 환자 또는 피실험체의 나이 및 체중과 전달된 약의 투여분에 따라 의식이 있거나 무의식일 수도 있다. 의식 진정은 생명 기능에 대한 외부적 유지를 요구하는 수준으로 호흡, 심장 또는 반사 기능을 변경시키지 않는다. 무의식 진정은, 독립적으로 호흡하고 명령에 대응하는 능력을 포함하는 보호 신경 반사 (protective nerve reflex) 의 부분 또는 완전한 손실을 특징으로 하는 제어된 마취 상태이다.
용어 "피실험체" 는 질병에 대한 치료가 요구되는 어떠한 피실험체, 일반적으로 포유류 (예컨대, 인간, 개과, 고양이과, 말과, 소과, 유제 동물 등), 어른 또는 어린이를 포함한다. 용어 "피실험체" 및 "환자" 는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수도 있다.
용어 "경구 경점막 투여형" 은 본원에 기재된 바와 같이 약 제형을 포함하는 투여형을 참조하여 사용된다. 경구 투여형은 경구 점막에 의해 약리적 활성 물질을 순환기에 전달하기 위해 사용되며, 전형적으로 "설하 투여형" 또는 "협측 (buccal) 투여형" 이지만, 일부 경우에서 다른 경구 경점막 경로가 사용될 수 있다. 투여형은 약리적 활성 물질의 배출 시점이 얻어질 수 있는 제형을 제어함으로써 경구 점막을 통한 약리적 활성 물질의 전달을 제공한다. 투여형은 약리학적으로 수용가능한 부형제 (excipient) 를 포함하며, 투여형을 포함하는 약 제형은 발포성이 없거나, 본질적으로 운반체 입자의 표면에 접착된 약의 극미립자의 무수 (water-free) 순차 혼합물을 포함하지 않으며, 그 운반체 입자는 실질적으로 약의 극미립자보다 크다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "경구 경점막 약 전달" 은 삼킨 후 GI 흡수를 통한 것이 아니라, 경구 경점막 경로를 통해 실질적으로 발생하는 약 전달을 가리키는데 사용되는 투여형을 말한다. 제형 및 약 투여형은 경구 점막을 통해, 통상 설하 캐비티 내에 투여형의 배치를 통해 최대 전달을 허용하는 약 용해 속도와 투여형 침식 속도를 제공하도록 설계된다.
진정 작용을 가진 약 (sedative drug) 의 투여에 대해 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "진정" 은 일반적으로 의학 절차를 용이하게 한다. 진정은 수개의 테스트를 사용하여 평가되며, 그 중의 하나는 RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) 이다. 피실험체의 RASS 스코어가 주어진 시간의 시점에서 0 미만이라면, 피실험체는 그 시점에서 "진정된 것" 으로 간주된다. RASS 스케일은 예컨대, " Sessler, et al., American Journal of Rspiratory and Critical Care Medicine Vol 166.pp. 1338-1344, (2002)." 의 문헌에 기재되어 있다.
용어 "작은 부피의 약 투여형" 또는 "작은 부피의 투여형" 은 본원에서, 100 mcl 미만의 부피 및 100㎎ 미만의 질량을 갖는 작은 부피의 투여형에 관해 사용된다. 더 상세하게는, 투여형은 100㎎, 90㎎, 80㎎, 70㎎, 60㎎, 50㎎, 40㎎, 30㎎, 29㎎, 28㎎, 27㎎, 26㎎, 25㎎, 24㎎, 23㎎, 22㎎, 21㎎, 20㎎, 19㎎, 18㎎, 17㎎, 16㎎, 15㎎, 14㎎, 13㎎, 12㎎, 11㎎, 10㎎, 9㎎, 8㎎, 7㎎, 6㎎, 또는 5㎎ 미만의 질량을 가지며, 또는 100 mcl, 90 mcl, 80 mcl, 70 mcl, 60 mcl, 50 mcl, 40 mcl, 30 mcl, 29 mcl, 28 mcl, 27 mcl, 26 mcl, 25 mcl, 24 mcl, 23 mcl, 22 mcl, 21 mcl, 20 mcl, 19 mcl, 18 mcl, 17 mcl, 16 mcl, 15 mcl, 14 mcl, 13 mcl, 12 mcl, 11 mcl, 10 mcl, 9 mcl, 8 mcl, 7 mcl, 6 mcl, 또는 5 mcl 미만의 부피를 갖는다. "투여형" 은 생체 접착성을 갖거나 갖지 않을 수도 있고, 수용액과 접촉시 수화겔 (hydrogel) 을 형성할 수 있다. "작은 부피의 약 투여형" 또는 "작은 부피의 투여형" 은 "NanoTab™" 으로 언급될 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "설하" 는, 말 그대로 "혀밑" 을 의미하고 소화 기관을 통해서 보다 혀밑의 혈관을 통해 물질이 빠르게 흡수되는 방식으로, 입을 통해 물질을 투여하는 방법을 말한다. 흡수는 혈관이 많이 있는 설하 점막을 통해 발생하고, GI (gastro-interstinal) 영향에 상관없이 직접 체계적인 투여를 제공하면서 활성 물질이 혈류에 더 직접적으로 접근할 수 있도록 해준다.
용어, 약 등의 "경점막" 전달은 점막을 가로질러 또는 점막을 통한 전달의 모든 형태를 포함하는 것을 의미한다. 특히, 약의 "경구 경점막" 전달은, 특히 설하, 잇몸 및 구개 점막 조직을 포함하며, 입, 인두, 후두, 기도, 또는 상부 위장관의 임의의 조직을 통한 전달이 포함된다.
용어 "치료적 유효량" 은, 통증 완화와 같은 원하는 치료 효과를 촉진하는데 효과적인, 치료제의 양 또는 치료제의 전달 속도 (예를 들어, 시간에 대한 양) 를 의미한다. 정밀한 소망하는 치료 효과 (예를 들어, 통증 완화 정도 및 완화된 통증원 등) 는 치료되는 상태, 피실험체의 내성, 투여되는 약 및/또는 약 제형 (예를 들어, 치료제 (약) 의 효능, 제형 내 약의 농도 등), 및 당업자에 의해 인식되는 각종 기타 인자에 따라 다양할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "T최대"는 관찰된 최대 혈장 농도의 시점을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C최대"는 약 투여 후 관찰된 최대 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 정의된 바와 같이 용어 "말단 반감기" 또는 "t1/2[h]" 는 ln(2)/λz(농도의 로그 곡선에 대해 시간의 선형 회귀법 (linear regression) 에 의해 추정된 1 차 말단 속도 상수로서 정의됨) 로 연산되며, 또한 반복된 투여분 혼자에서 최종 투여 후에 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 진정에 대한 용어 "T작용발현"은 관찰된 "작용발현 시간" 에 대해 사용되고, RASS 스코어가 제 1 시간 동안 0 미만이 되는데 요구되는 시간을 나타낸다.
예시적 실시형태의 설명
본 발명운 시술시 진정과 무통을 위한 조성물, 방법, 시스템 및 키트에 관한 것이다.
본 발명은 예컨대 치료 절차 이전 또는 일반적인 마취의 도입 시술시 진정과 무통의 도입에 효과적인 제형을 포함하는 작은 경구 경점막 투여형에 관한 것이다. 투여형은 단일 투여형의 경구 경점막 경로에 의해 전달되는, 서펜타닐과 같은 진통제와 불안을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 약, 예컨대 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀계의 약의 조합을 포함한다.
예시적 일 적용에서, 본 발명은 시술시 진정과 무통을 이루기 위해서 경구 또는 IV 약 대신에 사용하기 위한 클리닉, 의사 집무실, 그리고 병원 설정 모두에서 유용성을 발견하였다. 이는, 특히 약한 정맥을 갖는 소아 환자, 비만 환자, 노인 환자, 항암화학요법을 받고 있는 암환자 등에게 중요하다.
벤조디아제핀
벤조디아제핀은, 본능에 관계하는 것으로 보이는 뇌 속의 깊은 영역인 변연계 (limbic system) 에 작용함으로써 추정의 불안을 완화시키는 약이다. 벤조디아제핀계의 예시적 약은 이것으로 제한하는 것은 아니지만, 트리아졸람, 미다졸람, 테마제팜, 에스타졸람, 알프라졸람, 디아제팜 및 로라제팜을 포함하며, 통상 경구로 복용한다.
경구 벤조디아제핀은, 흥분, 악화된 불안, 혼란 상태, 기억 손실, 조정력 부족을 포함할 수도 있는 제한된 수의 부작용과 함께 매우 빠르게 작용한다 (1 - 2 시간 이내).
일부 환자, 특히 알코올 의존성 또는 약 의존성의 문제를 갖고 있는 사람들은 벤조디아제핀의 만성적인 사용에 의존할 수도 있지만, 예컨대 시술 진정을 위해 벤조디아제핀의 아주 단기간의 급성의 사용은 신체적 의존성 및 중독을 초래하지 않았다. 절차 전에 벤조디아제핀을 전달하는데 설하 경로를 사용하는 것은 이하 참조하는 연구에 의해 알 수 있는 바와 같이 효과적인 진정을 유발한다.
트리아졸람
트리아졸람 또는 8-클로로-6-(o-클로로페닐)-1-메틸-4H-s-트리아졸로-[4,3-알파][1,4]벤조디아제핀은 343 의 분자량을 가지며, 할시온 (Halcion®), 노보돔 (Novodorm®), 송가 (Songar®) 로 시판되고 있다. 트리아졸람은 일반적으로 불면증을 치료하는 진정제로서만 사용되는 벤조디아제핀 유도체이다.
경구 투여 트리아졸람은 임상적으로 사용되는 벤조디아제핀중 가장 짧은 1.5 - 5.5 시간의 혈장 반감기를 갖는다. 트리아졸람의 약동학을 비교하는 연구는 청년에 비해 노인에 대해 C최대 는 50 % 증가하였지만 T최대 는 변화가 없는 것 (0.9시간) 으로 나타나고 있다. 노인에 있어서의 트리아졸람의 제거율 (clearance) 은 청년 보다 대략 40 % 미만이었다. 트리아졸람은 현재 불면증의 단기간 치료 (일반적으로 7 - 10 일) 에 승인되고 있다. 트리아졸람은 2 개의 투여 강도: 0.125 mg 및 0.250 mg 의 경구 정제로서 사용가능하다. 0.2 mg 설하 트리아졸람 정제는 덴마크의 Dumex Ltd., 에서 두모졸람 (Dumozolam®) 으로 시판되었지만, 더 이상 유통되지 않는다. 경구 트리아졸람이 통상 불면증 환자를 위한 수면 조제로서 사용되고 있지만, 절차 불안을 위한 이러한 약물의 성공적인 사용을 증명한 연구결과도 있다. 구강 투여와 설하 트리아졸람의 약동학의 비교는 투여의 설하 경로에 대해 28 % 높은 생체적합성과 20 % 높은 피크 혈장 레벨을 증명한다. 트리아졸람의 효과는 플루마제닐의 투여에 의해 상쇄된다. 트리아졸람 대사 (metabolism) 에서의 초기 단계는 시토크롬 P450 3A (CYP 3A) 에 의해 수화 촉매화된다.
트리아졸람의 설하 투여는 하기의 수개의 상황에서 수술 전의 진정에 효과적인 것으로 기술되고 있다: 1) 치과 외래환자의 구강 수술 이전에 수술 전의 진정 60분을 위한 트리아졸람 250 mcg 의 설하 투여는 불안이 중대하게 덜해지며, 경구 트리아졸람과 위약 모두보다 수술 중에 15 분의 고통을 받게 된다. 관찰된 고통의 감소는, 벤조디아제핀이 직접적인 무통을 갖지는 않음을 보여주고 있다. 구강 투여와 설하 트리아졸람의 약동학의 비교는 투여의 설하 경로에 대해 28 % 높은 생체 적합성과 높은 피크 혈장 레벨을 증명하고 있었다. 정제는 325 mg 의 아세트아미노펜 크기이며, 90 초 이내에 용해되었다. 경구 및 설하 서펜타닐 모두를 위한 T최대 는 대략 90 분이었다 (Berthold CW, et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endld; 1997; 84(2):119-24); 2) 트리아졸람의 PK 는 6 세 내지 9 세인 9 명의 건강한 어린이들에 의해 평가되었는데, 이 아이들은 치과 치료 이전에 구강 트리아졸람 (쿨에이드 (Kool-Aid) 에 부유된 0.025 mg/kg) 을 받았다. 피크 혈장 농도는 8.5 +/- 3.0 ng/㎖ (평균 +/- SD) 이었다. 피크 혈장 농도에 대한 시간은 74 +/- 25 분이었다. 진정으로부터 회복되는데는 180 내지 240 분이 필요했다. (Karl H. W, et al., Journal Clinical Psychopharmacology; 1997; 17(3): 169-172); 3) 200 mcg 설하 트리아졸람 정제의 임상학적 효과는 국부 마취 하에 안과 수술을 받을 예정인 100 명의 61 내지 70 세의 노인 환자에게서 이중 맹검법 (double-blind study) 에서 10 mg 의 디아제팜 정제의 임상학적 효과와 비교되었다. 수술은 트리아졸람의 투여 후 적어도 45 분에 시작되었다. 저자는, 200 mcg 설하 트리아졸람의 투여후 60 내지 90 분에서 진정이 이루어지고, 200 mcg 설하 트리아졸람은 10 mg 구강 디아제팜보다 더 깊은 진정을 만드는 것으로 결론지었다 (Kontinen V, et al., Canadian Journal of Anesthesia, VoI 40, 829-834, 1993); 4) 트리아졸람의 상대적 및 절대적 생체적합성은 경구 및 설하 경로에 의한 투여 후에 평가되었다. 정맥내에 대해 흡수된 프랙션은 경구 치료보다 설하시에 20 % 높았으며 (p = 0.0128); 치료사이의 차이는 시판중인 경구 정제 (250 mcg 할시온) 의 투여 후에 평가된 상대적 및 절대적 생체적합성과 12명의 IV 비교자를 갖는 설하 프로토타입 웨이퍼를 나타내는 0 내지 2 시간으로부터의 곡선 아래의 면적 (p < 0.05) 에 의해 나타내는 바와 같이 처음 2 시간에서 최고였다. 정맥내에 대해 흡수된 분율은 경구 처리에서 보다 설하시 20 % 높았다 (p = 0.0128); 처리 사이의 차이는 0 내지 2 시간의 곡선 아래의 면적 (p < 0.05) 에 의해 나타내는 바와 같이 처음 2 시간에서 최고였다. 설하 트리아졸람을 위한 T최대는 대략 1.19 시간이었다(71.4 분) (Kroboth PD et al., J Clin Psychopharmacol; 1995; 15(4):259-62); 5) 8 명의 건강한 성인 자원자는 무작위의 순서로 2 개의 경우에 설하 및 경구 경로에 의해 상업적으로 입수 가능한 트리아졸람 500 mcg 을 받았다. 설하 투여 후에 트리아졸람의 생체 적합성은 동일한 투여분의 경구 투여를 위한 것보다 평균 28 % 초과이었다. 설하 투여를 위한 곡선 아래의 평균 총 면적은 후속하는 경구 투여보다 상당히 컸다 (28.9 vs 22.6 ng-hr/㎖, p < 0.025). 설하 투여 후 피크 혈당 농도는 또한 경구 투여 후보다 또한 높았다 (4.7 vs 3.9 ng/㎖, p < 0.1). 설하 투여와 경구 투여 사이의 상당한 차이는 트리아졸람의 제거 반감기 (4.1 vs 3.7 hr) 와 투여 후의 피크 농도 (1.22 vs 1.25 hr) 를 위해 발견되지 않았다 (Scavone JM, et al., J Clin Pharmacol; 1986; 26:208-10); 6) 어린이의 설하 트리아졸람의 약동학 연구, 이 연구에서 9명의 건강한 어린이 (64 - 98 개월) 가 4.0 - 8.2 ng/㎖ 범위를 갖는 4.9 +/- 2.0 ng/㎖ (평균 +/- SD) 의 C최대, 30 - 120 분 범위를 갖는 75 +/- 32 분의 T최대, 및 51 - 140 분의 범위를 갖는 91 +/- 32 분의 제거 반감기로 나타낸 치과 치료 이전에 250 mcg 또는 375 mcg 의 설하 트리아졸람을 받았다. 평균 설하 정제 용해는 4 분이었다 (Tweedy et al., J Clin Psychopharmacol. 2001, 21(3):268-72); 7) 진정을 이루기 위한 경구 및 설하 투여분은 250 - 500 mcg 이며, 이는 절차 이전에 30 - 45 분 투여되는 경우에 효과적인 것으로 치과 문헌의 리뷰에서 제안되고 있다. 10 명의 건강한 성인 지원자 (18 세 - 40 세) 가 60 (500 mcg) 및 90 (250 mcg) 후의 추가의 투여분에 후속하여 설하 투여 (250 mcg 할시온) 를 받는 연구에서, C최대 는 마지막 투여분 이후에 90 분 초과였으며, 이에 의해 판정되지 않았다. 정제는 투여후 2 - 3 분에서 용해되었다 (Jackson D, et al., Journal Clinical Psychopharmacology; 2006; 26(l):4-8).
미다졸람
경구 미다졸람은 수술 이전 또는 수술 중 또는 의학적 절차의 진정제로서 사용되고 있다. 미다졸람은 매우 빠르게 작용하며, 이에 마취용으로 유용한데, 이는 미다졸람이 진정, 기억상실, 불안의 완화를 이루기 때문이다. 미다졸람은 진단 또는 치료 절차 이전에 그리고 마취의 유도 이전에 아이의 의식적 진정을 위해 공통으로 사용되는 제제가 되고 있다.
미다졸람 또는 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-l-메틸-4H-이미다조[l,5- a][l,4]벤조디아제핀은 326 의 분자량을 갖는다. 미다졸람은 도미컴 (Dormicum), 플로미달, 베르세드, 하이프노벨 및 도르모니드라는 상표명으로 시판되고 있으며 벤조디아제핀 유도체이다. 미다졸람은 강력한 항불안, 기억상실, 수면, 경련방지, 골격근 이완 및 진정 특성을 갖는다. 이는 짧은 제거 반감기를 갖는 급속 작용 벤조디아제핀으로 간주된다. 미다졸람은 대략 36 % (광범위하게) 의 경구 생체 적합성을 가지며, 경구 투여 미다졸람은 1.5 - 5 시간의 혈장 반감기를 갖는다. 60 세 이상의 성인들에서는, 미다졸람의 혈장 반감기는 3 배까지 연장될 수도 있다. 미다졸람의 약동학은 7.5 - 15 mg 경구 투여분 범위에서 선형이다. 미다졸람은 경구 투여 후에 급속하고 완벽하게 흡수된다. 15 mg 의 투여분에 의해, 70 - 120 ng/㎖ 의 최대 혈장 농도가 1 시간 내에 도달된다. 음식은 피크 혈장 농도에 대한 시간을 지연시킨다.
최근까지, 약의 정맥내 형태만이 사용가능하였으며, 개업의 및 치과 개업의는 통상 어린이의 정맥내 (IV) 를 시작하는 추가의 외상을 회피하기 위해 경구 투여를 위한 정맥내 형태를 사용하였다. 그러나, 액체는 향이 추가됨에도 불구하고 쓰다. 1998년 11월에, FDA 는 인공의 쓴맛 완화제 (정통 시럽) 를 포함하는 투명하고 보라 기미의 적색 체리향 미다졸람 함유 액체를 1 ㎖ 당 2 mg 의 미다졸람을 승인하였다. 어린이에 대해 보고된 허용량은 90 % 이었다. 어린이를 위해 추천되는 투여분은 20 mg 의 최대 투여분까지 0.25 내지 0.5 mg/kg 의 1회 투여분이다. 미다졸람의 가장 중증의 부작용은 호흡 저하 또는 정지인데 이는 플루마제닐 (flumazenil(Romazicon)) 에 의해 상쇄될 수 있다.
예비 마취 (premedication) 로서의 경구 경로와 설하 미다졸람 (Roche, 도미컴, 7.5 mg) 의 진정 효과가 비교되었다. 각각의 군에는 50 명의 환자가 존재하는데, 진정의 정도가 평가되었으며, 완전한 약 용해를 위한 시간이 20분 동안 매 5분마다 혀 아래 정제의 검사에 의해 설하 군에서 연구되었다. 설하 군에서의 진정 스코어는 약 투여 후 30 및 60 분에서 경구 군에서보다 높았다. 72 % 의 설하 군은 10 분 이내에서 완벽하게 약 용해되고, 64 % 의 설하 군 환자는 맛에 관해서 용납가능한 정제를 발견하였다 (Lim et al., Can J Anaesth; 1997; 44(7):723-6).
미다졸람의 경점막 투여는 다음의 수개의 상황에서 수술 이전 진정에 효과적인 것으로 개시된다: 1) 미다졸람은 3 개의 상이한 군에 무작위로 할당된 47 명의 어린이에게 경점막 투여되었다. N 군은 비강으로 0.2 mg/kg 받았고, R 군은 항문으로 0.5 mg/kg 받았고, S 군은 설하로 0.2 mg/kg 받았다. 예비 마취 30분 후 설하 군에서의 미다졸람 레벨은 비강 군에서보다 상당히 크게 높았다 (Geldner G, et al., Paediatric Anaesthesia; 1997 (7): 103-109); 2) 비강 미다졸람은 급성 경련 (acute seizures) 의 치료에 효과적인 것으로 나타났다 (Jeannet P et al., Eur J of Paediatric Neurology, 1999, 3:73-77); 3) 기대되는, 이중맹검(double-blind), 위약 제어(placebo-controlled) 시도시, 어린이는 농후한 포도 시럽과 혼합되고 3 개의 투여분 (0.25, 0.5, 또는 0.75 mg/kg) 중 하나로 혀 아래에 위치되는 배출가능한 미다졸람 또는 위약중 하나를 받는 수술 날짜 스케줄을 가지며, 어린이는 이 혼합물을 용이하게 허용한다. 위약을 받아들이는 어린이는 없고, 미다졸람의 0.25 mg/kg (P = 0.02) 를 받는 어린이는 28 % , 0.5 mg/kg (P < 0.001) 를 받는 어린이는 52 %, 및 0.75 mg/kg (P < 0.001) 를 받는 어린이는 64 %가 투여후 15 분에서 만족스러운 진정을 보여주었다 (Khalil et al., Paediatric Anaesthesia, 1998; (8):461-465); 4) 마취의 도입 이전 대략 30분에 경구 미다졸람 0.5 mg/kg 또는 위약중 하나를 60 명의 어린이가 받아들였으며, 저자는 특히 경구 경로를 통해 부여될 때의 벤조디아제핀이 절차 후 회복의 지연을 유발하는 지연되고 일정치 않은 작용발현을 가질수 있음을 결론지었다 (Viitanen H, et al., Can J Anesth., 1999, 46(8):766-771); 5) 비강 미다졸람이 2 시간 이하의 외래환자 수술을 받는 0.5세 내지 6세의 60 명의 소아 환자를 위한 전투약제 (premedicant) 로서 서펜타닐과 비교되는 경우, 미리 울지 않았던 어린이가 서펜타닐과 비교하여 투여되었을 때(71 % 대 20 %, p=0.0031) 울기 쉬웠으며, 31 명의 미다졸람 환자중 20 명이 코 염증 (nasal irritation) 을 겪었다 (Zedie N, et al., Clin Pharmacol Ther; 1996; 59:341-8); 그리고 6) McCann 과 Kain (Anesthesia & Analgesia, 93:98-105, 2001) 에 의한 해설 논문은 미다졸람과 같은 경점막 벤조디아제핀이 급속한 작용발현을 가질지라도, 비강 경로는 짜증나며 울게 만들고, 설하 경로는 약을 삼키거나 또는 뱉게 한다.
불안
불안은 폐, 심장 및 다른 신체적 지각에 의해 자주 동반되는 염려, 두려움, 및 걱정의 복잡한 감정이다. 이는 스트레스 요인에 대한 자기 제한적인 생리학적 응답일 수 있는 일반적인 질환이며 또는 지속되어 감정을 쇄약하게 할 수 있다.
불안은 의료 또는 치과 절차 이전의 강한 두려움과 같은 특정한 상태 또는 상황을 둘러쌀 수도 있다. 피실험체의 두려움은 심각해질 수도 있어, 불안의 물리적 증상을 겪을수도 있고, 이러한 상황에 직면하거나 이러한 상황을 겪을 것이 예상되며, 공황 장애 (panic attack) 를 겪을 수도 있다.
피실험체는 그들이 무서워하는 의료 또는 치과 절차를 회피하거나 또는 고민거리인 상황을 견디거나 할 수도 있다. 이는 특히, 어린이들은 종종 이러한 상황에서의 그들의 두려움이 과하거나 터무니없다는 것을 알지못함에 따라 소아과 상황에서 문제거리이다.
내과 의사 및 간호원들은 종종 고통스럽거나 불안한 것으로 인지하는 어린이와 성인에게 절차를 실행하는 것을 필요로 한다. 어린이는 종종 주사 바늘을 고통과 두려움의 근원으로서 본다. 주사 바늘의 고통을 최소화하기 위한 노력으로, 리도케인과 프리로케인의 혼합물 (EMLA) 의 사용은 많은 어린이 병원에서 관행이 되고 있다. 불행하게도, EMLA 는 완전 효과를 위해 적어도 60분이 필요하며, 반복적으로 혈관 수축을 유발할 수도 있어, 정맥 삽관을 어렵게 한다.
절차 흥분 및 성공적인 진정은 역 상관관계에 있다. 불안이 적은 어린이는 3.8 배 이상이 성공적으로 진정하였던 것으로 나타나 있다. (Schreiber KM et al., Am J Emerg Med. 2006 Ju I; 24(4): 397- 401).
다양한 사무실 또는 클리닉 절차에 대해 예정을 갖고 있는 환자는 종종 불안하고 겁먹게 된다. 높은 수준의 불안은 절차를 더 어렵고 고통스럽게 할 수도 있다. 일부 예시적 절차는 다른 것들 중에 유방 중심부 절침검사(breast core-needle biopsy), 치과 절차, 성형 절차, 피부과적 절차, 발학 (podiatric) 절차, 접골 또는 척추 주사를 포함한다
다수의 약계 (classes of drugs) 가 불안을 치료하기 위해 사용되는데, 이것을 제한하는 것은 아니지만, 벤조디아제핀, 베타 블록커, 다양한 항불안제, 모노아민 산화효소 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 세로토닌-노에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs) 및 삼환계 항우울제 (tricyclic antidepressants) 를 포함한다. 소정의 약계는 다른 것보다 불안장애에 더 효과적이다.
급성의 불안발작에 대해서, 벤조디아핀의 단기간 치료가 기준 치료이다. 불안의 중증의 에피소드는 통상 SSRIs, SNRIs 또는 부스피론의 투여에 의해 치료된다. 다른 상황에서, 삼환계 항우울제, 베타 블록커 및 드물게는 모노아민 산화효소 억제제가 불안을 조절하기 위해서 단독으로 또는 다른 약과 조합하여 처방된다.
서펜타닐과 다른 오피오이드
오피오이드는 강력한 진통제이며, 중증의 급성 통증을 적절 내지 상당한 강도로 치료하는데 사용된다. 오피오이드의 경점막 투여는 특히 어린이의 절차 불안을 치료하는데 사용되고 있지만, 오피오이드만을 사용한 진정에 요구되는 투여분은 마취용으로 요구되는 양보다 많으며, 이는 호흡 저하 및 오심과 구토의 발병율의 증가를 유발할 수도 있는데, 이 발병율은 안전에 대한 관심을 올리고 수술후 회복실로부터 배출을 지연시킬 수 있다 (Clin. Pharmacol and Therapeutics 59:341, 1996).
서펜타닐 (N-[(4-(메톡시메틸-1-(2-(2-티에닐)에틸)-4-피페리디닐)]-N-페닐프로판아미드) 는 출산 중에 경막외 투여를 위해, 심장 수술에서 균형잡힌 일반적인 마취를 생성하기 위한 1 차 마취제로서 사용되고, 비강 내 및 액체 경구 제형 모두에서 실험적으로 투여되었다. IV 전달을 위해 사용되는 서펜타닐의 시판 형태는 SUFENTA FORTE® 제형이다. 상기 액체 제형은 물 중 0.075 ㎎/㎖ 서펜타닐 시트레이트 (0.05 ㎎ 의 서펜타닐 베이스와 등가물) 및 9.0 ㎎/㎖ 염화나트륨을 함유한다. 이는 148 분의 혈장 제거 반감기를 가지고, 투여된 투여분의 80 % 는 24 시간 내에 배출된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 서펜타닐은 서펜타닐 베이스, 서펜타닐 시트레이트 또는 의약품으로 수용할 수 있는 소금 또는 이들의 유도체를 포함한다.
서펜타닐의 임상학적 사용은 수술실 또는 중환자실에서의 IV 투여로 주로 제한되고 있다. 경점막 서펜타닐 액체는 진정 효과를 제공하는 5 ~ 20 mcg 또는 그 이상의 투여분에 의해 시술 진정을 위해 성인과 소아 환자 모두에 대해 연구되고 있다 (Vercauteren et al., 1988; Karl et al., 1992). 약물이 부주의하게 삼켜지는 경우, 작용발현이 늦어지고 생체적합성이 감소되는 것과 관련한 몇몇 이슈가 존재한다. 예컨대, "Helmers et al. 1989" 은, 16 명의 환자의 고통을 0 내지 10 의 숫자 통증 등급 (NRS) 에 기초하여 수술후 제통효과를 위해 15 mcg 의 서펜타닐의 효능과 비교되는 이중 맹검법에 대해 기술하고 있다. 비강 서펜타닐 액체에 대해, T최대 는 78 % 의 생체적합성에 의해 10분이었으며, 40 분의 피크 진정이었다. "Gardner-Nix 1, J Pain Symptom Management. 2001 Aug; 22(2):627-30" 는, 대략 30 분의 고통 완화 지속기간과 함께 6 분 내에 무통 작용발현이 발생하는 투여 후 무통 효과가 있는 액체 설하 서펜타닐의 성인 투여에 대해 기술하고 있다. "Vercauteren M et al., Anaesthesia; 1988; 43:270-273" 는, 10 및 20 mcg 또는 그 이상이 진정 효과를 제공하는 (5 mcg 은 충분하지 않음) 투여분과 함께 시술 진정을 위해 성인 및 소아 환자에 대한 비강 서펜타닐 액체의 효과를 기술하고 있다. 진정의 작용발현은 평균 10 분(5 내지 30 분 범위) 에서 얻어졌고, 5/40 환자에서, 진정은 60 분에서 아직 분명했다. 평균 지속시간은 40.8 분 (10 - 55 분 범위) 이었다.
본원 발명자의 실시 이전에, 어떠한 형태의 설하 서펜타닐에 대한 약동학 테이터도 공개되지 않았다. 예 1 (하기) 및 미국 특허 공보 제 20070207207 호; 제 20080166404 호; 및 제 20080147044호; 미국 특허 출원 제 11/650,174 호 및 제 11/985,162 호; 및 PCT 공개공보 번호 WO 2007/081949 는, 서펜타닐이 경구 경점막 경로를 통해 투여되는 인체 임상 연구로부터의 결과를 개시한다.
펜타닐 (N-(1-페네틸-4-피페리딜)-N-페닐-프로판아미드) 은 1950 년대 후반 벨기에에서 처음으로 합성되었고, 모르핀의 약 80 배의 무통 잠재력을 가진다. 펜타닐 및 그의 동종물은 마취제로서 본래 개발된 뮤 오피오이드 작용제이고, 종종 무통의 빠른 작용 발현으로 인해 정맥 투여된다. 펜타닐 및 다른 오피오이드 작용제는, 호흡 저하, 메스꺼움, 구토와 변비를 포함하는 해로운 부작용의 잠재력을 갖는다.
알펜타닐, 레미펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 트레펜타닐, 및 미르펜타닐은, 트리아졸람과 같은 항불안제와 조합하여 경점막 제형에 사용하기에 적절할 수도 있고 급속하게 신진대사화되는 잠재 펜타닐 동종물이다.
200 mcg Actiq® 투여분이 20 ~ 120 분의 범위로 펜타닐의 (Actiq® 패키지 삽입물) 의 75 % 의 삼킴으로 인한 변동되는 GI 섭취를 나타낼지라도, 마름모꼴 정제 (예를 들어, Actiq®) 에 의한 펜타닐의 경볼 (transbuccal) 투여 후, 생체적합성은 50 % 이다. Actiq® 의 T최대 에 대한 더욱 최근의 문헌은 이러한 본래 시간이 더욱 빠른 작용발현에 대해 왜곡되었음을 나타낸다 (Fentora 패키지 삽입물은 240 분까지 확장된 Actiq® 에 대한 T최대 범위를 나타냄). Fentora (펜타닐 경구 정제) 는 약의 50 % 의 삼킴으로 인한, 65 % 생체적합성을 나타낸다. 청구된 투여형과 대조적으로, Actiq® 및 Fentora 모두는 마름모꼴 정제로 투여된 펜타닐의 실질적인 양이 환자에 의해 삼켜진다는 단점이 있다. 펜타닐이 GI 경로로부터 30 % 생체적합성을 갖기 때문에, 이렇게 삼켜진 약은 C최대 혈장 레벨에 상당한 정도로 기여할 수 있으며, 이들 생성물에서 관찰된 불규칙한 C최대 와 T최대 를 유발하게된다.
경구 경점막 펜타닐 마름모꼴 정제-온-어-스틱 (Oralet®) 은 중심 정맥 라인 절개를 받게되는 소아 환자에게 진정 유도제 및 진통제로서 사용하기 위해 연구되었다 (Wheeler et al., 2002). 작용 발현은 지연되고 불규칙하였으며(T최대 = 53 ± 40 분) 이러한 펜타닐 마름모꼴 정제가 어린이의 진정에 적합하지 않은 것으로 결론지었다.
무통을 제공할 수 있는 효과적인 진정제인 경구 경점막 조제의 필요가 남아 있으며, 큰 타액 응답 또는 코풀기에 기인한 삼킴의 어려움이 없어지게 된다.
시술시 진정과 무통을 위한 오피오이드 및 다른 진통제의 사용
오피오이드는 강력한 진통제뿐만 아니라 진정제이지만, 소양증 (pruritis), 호흡 저하, 및/또는 만성 사용중 메스꺼움 및 구토 및 물리적 의존성, 가능한 중독 거동 및 오랜 기간 사용의 내성을 일으키는 것으로 알려져 있다. 벤조디아제핀은 강력한 항불안제이지만, 무통 특성은 없다.
IV 접근이 가능하지 않은 경우, 종종 경구 또는 경점막 미다졸람과 같은 벤조디아제핀, 또는 비강 서펜타닐과 같은 오피오이드중 어느 하나가 시술 진정을 위해 사용된다 (Karl et al., Anesthesiology, 76:209-15, 1992). 시술 진정을 위한 단일 제제를 사용하는 것은 문제점이 존재한다. 특히 경구 경로를 통해 부여되는 경우의 벤조디아제핀은, 지연된 절차 후 회복을 갖는 지연된 불규칙한 작용 발현을 가질 수 있다 (Viitanen et al., Anesthesia & Analgesia, 89:75-9, 1999; Viitanen et al, Canadian Journal of Anaesthesia, 46:766-71, 1999).
고통 완화를 위한 필요와 연결된 진정은 잠재적으로 고통스러운 의학 또는 치과 절차 이전과 같은 다양한 외래 환자 설정에서 필요하다. 불안 및 고통으로부터의 진정과 완화를 만들며, 절차 설정에서 안전하고 편리하게 사용될 수도 있는, 급속하게 작용하는 투여에 대한 요구가 명확하게 존재한다.
서펜타닐과 같은 오피오이드 및 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀의 SDA 형태의 조합은 시술시 진정과 무통에 비침습적 (non-invasive) 접근을 제공하는 작은 경구 경점막 투여를 제공한다.
본원에 추가로 개시된 바와 같이, 벤조디아제핀 또는 대부분의 진정제의 직접적인 무통 효과가 없어, 치료 이전의 고통에 기인하여 불안과 동요가 증가하게 될 수 있다. 게다가, 다수의 연구에서 경구 미다졸람의 많은 투여분이 예비마취로서 수술후 배출에 지연을 보이고 있었다. 다른 한편으로, 시술시 진정과 무통을 제공하기 위한 단독의 오피오이드 처리는 호흡 저하 및 절차 후 메스꺼움과 구토의 에피소드를 유발할 수 있다 (Friesen and Lockhart, Anesthesiology, 76:46-51, 1992; Karl et al., Anesthesiology, 76:209-15, 1992). 따라서, 작용 발현과 작용 오프셋의 높은 생체적합성을 유발하는 투여형으로, 벤조디아제핀과 같은 진정제, 오피오이드와 같은 진통제의 조합에서 시술시 진정과 무통을 위한 상당한 이점이 존재한다.
본원에 개시된 신규의 제형은 투여형의 작은 크기로 인해 비교적 감지가 불가능한 단일 경구 경점막 투여형이다. 서펜타닐과 같은 펜타닐 동종물과 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀의 조합의 경구 경점막 투여는, 각각의 약의 투여분의 낮으면서 피실험체를 효과적으로 진정시킨다.
청구된 약 투여형의 일 예시적 사용은 의료 또는 치과 절차 이전 및 절차 중 진정 및 무통을 이룬다. 청구된 약 투여형이 시술시 진정과 무통을 위해 사용되는 경우, 약 투여형의 오피오이드 제제는 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀이 제공된, 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 또는 미르펜타닐과 같은 서펜타닐 또는 서펜타닐 동종물이다. 바람직한 실시형태에서, 서펜타닐은 활성 제제이다. 서펜타닐은 예컨대, 서펜타닐 시트레이트 또는 서펜타닐 베이스와 같은 수개의 임의의 제형 및 형태의 청구된 투여형으로 제공될 수도 있다.
다른 바람직한 실시형태는 활성 제제로서 서펜타닐 동종물에 의존한다. 또다른 바람직한 실시형태는 서펜타닐과 무통의 치료에 통상적으로 사용되는 적어도 하나의 추가 제제의 조합, 예컨대, 서펜타닐과 알펜타닐의 조합에 의존한다. 다양한 오피오이드 약은 다양한 약동학 프로파일과 뮤 오피오이드 수용체 스플라이스 변형과의 상이한 상호작용을 가지며, 따라서 치료효과를 향상시키기 위해 조합하여 사용될 수도 있다.
시술시 진정과 무통에 사용하기에 바람직한 투여형은, 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀 약과 조합하여, 경구 경점막 전달을 위해 투여형 당 약 2 내지 약 lOO mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 예시적 일 실시형태에서, 각각의 투여형은 약 50 내지 약 lOOO mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 약 2 내지 약 lOO mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 다른 예시적 실시형태에서, 각각의 투여형은 약 0.2 내지 약 lO mg 의 미다졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다.
다른 예시적 실시형태에서, 절자 진정 및 무통에 사용하기 위한 투여형은 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀 약과 조합하여, 경구 경점막 전달을 위한 투여형 당 약 5 내지 약 1OOO mcg 의 펜타닐을 포함한다. 본 발명의 예시적 일 실시형태에서, 각각의 투여형은 약 20 내지 약 2000 mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 lOOO mcg 의 펜타닐을 포함한다. 본 발명의 또다른 예시적 실시형태에서, 각각의 투여형은 약 0.2 내지 약 lO mg 의 미다졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 lOOO mcg 의 펜타닐을 포함한다.
예시적 일 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 투여형은 투여형 당 약 2 내지 약 lOO mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 예컨대, 시술시 진정과 무통을 위한 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 투여는 경구 경점막 전달을 위해 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 lOO mcg 의 서펜타닐을 포함할 수도 있다.
어린이 (소아환자) 에의 투여 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 예시적 투여형은 투여형 당 약 1 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 예컨대, 어린이 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 본 발명의 제형은 경구 경점막 전달을 위해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 또는 50 mcg 의 서펜타닐을 포함할 수도 있다.
예시적 일 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 투여형은 투여형 당 약 10 내지 약 lOOO mcg 의 펜타닐을 포함한다. 예컨대, 시술시 진정과 무통을 위해 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여 (administration) 를 위한 투여 (dosage) 는 경구 경점막 전달을 위해 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 lOOO mcg 의 펜타닐을 포함할 수도 있다.
어린이 (소아환자) 에의 투여 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 예시적 투여형은 투여형 당 약 5 내지 약 500 mcg 의 펜타닐을 포함한다. 예컨대, 어린이 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 본 발명의 제형은 경구 경점막 전달을 위해 약 5, 10, 15, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500 mcg 의 펜타닐을 포함할 수도 있다.
본 발명의 일 양태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 투여형은 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀 약과 조합하여, 약 5 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 본 발명의 예시적 일 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 50 내지 약 lOOO mcg 의 트리아졸람, 예컨대 약 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 lOOO mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 본 발명의 다른 예시적 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 0.5 내지 약 lO mg 의 미다졸람, 예컨대 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 lO mg 의 미다졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 어린이 (소아환자) 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 투여형은 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀 약과 조합하여, 약 1 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 본 발명의 예시적 일 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 20 내지 약 lOOO mcg 의 트리아졸람, 예컨대, 약 20, 40, 60, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 lOOO mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 약 1 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다. 본 발명의 다른 예시적 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 0.2 내지 약 5 mg 의 미다졸람, 예컨대 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 mg 의 미다졸람과 조합하여, 약 1 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 투여형은 약 50 내지 약 lOOO mcg 의 트리아졸람, 예컨대, 약 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 lOOO mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 투여형 당 약 10 내지 약 lOOO mcg 의 펜타닐을 포함한다. 본 발명의 다른 예시적 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 0.5 내지 약 lO mg 의 미다졸람, 예컨대 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 lO mg 의 미다졸람과 조합하여, 약 10 내지 약 lOOO mcg 의 펜타닐을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 어린이 (소아환자) 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 투여형은 트리아졸람 또는 미다졸람과 같은 벤조디아제핀 약과 조합하여, 약 5 내지 약 500 mcg 의 펜타닐을 포함한다. 본 발명의 예시적 일 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 20 내지 약 lOOO mcg 의 트리아졸람, 예컨대, 약 20, 40, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 lOOO mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 500 mcg 의 펜타닐을 포함한다. 본 발명의 다른 예시적 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 0.2 내지 약 5 mg 의 미다졸람, 예컨대 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 mg 의 미다졸람과 조합하여, 약 5 내지 약 500 mcg 의 펜타닐을 포함한다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 투여분은 체중에 따라, 특히 오피오이드 내성의 성인에의 장기간 투여시 어린이 및 60 세를 넘는 성인을 위해 낮은 종료 범위, 18 세 내지 60 세의 성인을 위해 높은 종료 범위에 있을 수 있다.
서펜타닐의 동종물은 또한 본 발명의 조성물 및 방법에서의 사용을 발견하는데, 그의 예시는 펜타닐, 레미펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 트레펜타닐 및 미르펜타닐을 포함한다.
알펜타닐은 급속하게 신진대사되는 잠재적 펜타닐이며, 시술시 진정과 무통 제형에서 사용될 수도 있다. 예시적 일 실시형태에서, 시술시 진정과 무통을 위한 투여형은 약 10 mcg 내지 약 10 mg 의 알펜타닐로부터 포함된다.
로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 및 미르펜타닐은 또한 급속하게 신진대사되며 트리아졸람과 같은 항불안제와 조합하여 시술시 진정과 무통을 위한 투여형에 사용하기에 적합할 수도 있는 잠재적 펜타닐 동종물이다.
더 상세하게는, 시술시 진정과 무통을 위한 투여형은 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 로펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 카르펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 레미펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 트레펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 미르펜타닐로부터 포함된다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 투여분은 체중에 따라, 특히 오피오이드 내성의 성인에의 장기간 투여시 어린이 및 60 세를 넘는 성인을 위해 낮은 종료 범위, 18 세 내지 60 세의 성인을 위해 높은 종료 범위에 있을 수 있다.
18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 시술시 진정과 무통을 위한 이러한예시적 투여형은 약 50 내지 약 2000 mcg 의 트리아졸람, 예컨대, 약 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800 또는 2000 mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 레미펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 트레펜타닐, 또는 미르펜타닐을 포함한다. 본 발명의 다른 예시적 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 0.5 내지 약 lO mg 의 미다졸람, 예컨대, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 lO mg 의 미다졸람과 조합하여, 레미펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 트레펜타닐, 또는 미르펜타닐을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 어린이 (소아환자) 에 투여 또는 60 세를 넘는 성인에의 투여를 위한 투여형은 약 20 내지 약 lOOO mcg 의 트리아졸람, 예컨대, 약 20, 40, 60, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 lOOO mcg 의 트리아졸람과 조합하여, 레미펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 트레펜타닐, 또는 미르펜타닐을 포함한다. 본 발명의 다른 예시적 실시형태에서, 18 세 내지 60 세의 성인에의 투여를 위한 각각의 투여형은 약 0.2 내지 약 5 mg 의 미다졸람, 예컨대, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 mg 의 미다졸람과 조합하여, 레미펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 트레펜타닐, 또는 미르펜타닐을 포함한다.
약 투여형
본원에 개시된 작은 부피의 경구 경점막 약 투여형은 구강으로의 투여에 따라 삼켜지게되는 종래의 큰 경구 투여형과 비교하여 감소된 타액 응답을 만든다. 이러한 종래의 큰 경구 투여형은 종종 위장 경로를 통해 전달되는 양이 상당하게 된다.
청구된 투여형은 서펜타닐과 같은 오피오이드와 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀의 혼합물을 포함하며, 경구 점막을 가로질러 약학적으로 활성 물질의 높은 흡수율과 위장관 (gastrointestinal tract) 을 통해 감소된 빨아들임을 제공하며, 이에 의해 더욱 일관되고 재생가능한 약동학 및 대응하는 약력학 프로파일을 제공한다.
투여형은 통상 "설하 투여형" 이지만, 일부의 경우 협측 경로 (buccal route) 와 같은 다른 경구 경점막 경로가 채용될 수도 있다. 소정의 실시형태에서, 체크 내측에 투여형이 위치되거나 입 또는 검의 천장에 부착되는 것이 바람직할 수 있지만, 경구 경점막 약 전달을 위한 바람직한 지점은 설하 영역이다.
통상, 투여형은 약물 전달 주기중 그리고, 대부분의 약이 투여형으로부터 경구 점막에 전달될때까지 경구 점막에 부착 (즉, 생체 접착)된다.
청구의 투여형은 1OO mg 미만의 질량 또는 100 mcl 미만의 부피를 갖는다. 더 자세하게는, 투여형은 lOO mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, l1 mg, lO mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg or 5 mg 미만의 질량 또는 lOO mcl, 90 mcl, 80 mcl, 70 mcl, 60 mcl, 50 mcl, 40 mcl, 30 mcl, 29 mg, 28 mg, 27 mcl, 26 mcl, 25 mcl, 24 mcl, 23 mcl, 22 mcl, 21 mcl, 20 mcl, 19 mcl, 18 mcl, 17 mcl, 16 mcl, 15 mcl, 14 mcl, 13 mcl, 12 mcl, ll mcl, lO mcl, 9 mcl, 8 mcl, 7 mcl, 6 mcl 또는 5 mcl 미만의 부피를 갖는다. 투여형은 통상 생체 접착성을 가지며, 수용액과 접촉시 수화겔을 형성할 수도 있다.
투여형은 통상 30 초로부터 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25 및 30 분으로 이루어진 군에서 선택된 시간까지의 침식 시간을 갖는다. 바람직한 투여형은 6 분 미만, 더 바람직하게는 2 분 미만의 침식 시간을 갖는다.
일반적으로, 피실험체의 경구 점막에 투여된 투여형에서 서펜타닐의 총 량의 적어도 55 %, 적어도 60 %, 적어도 65 %, 적어도 70 %, 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 98 % 또는 적어도 99 % 가 경구 경점막 경로를 통해 흡수된다.
투여형은 본질적으로 임의의 형상을 가질 수도 있는데, 그의 예는 평탄하고, 오목하며 또는 볼록한 면을 갖는 원형 디스크, 타원형상, 구형상, 3 개 이상의 가장자리와 평탄하고, 오목하며 또는 볼록한 면을 갖는 다각형을 포함한다. 투여형은 대칭 또는 비대칭일 수도 있으며, 조절되고 편리하며 용이한 저장, 취급 포장 또는 투여가 가능한 모양 또는 기하학적 형상을 갖는다.
경구 경점막 약 전달은 단순하며 비침식적이고, 간병인 또는 환자에 의해 최소의 불편함으로 이루어질 수 있다. 경구 경점막 전달을 위한 투여형은 고체 또는 비고체일 수도 있다. 바람직한 일 실시형태에서, 투여형은 타액과 후속하여 접촉하는 수화겔로 바뀌는 고체이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 투여형은 타액과 후속하여 접촉하는 수화겔을 형성하지 않고 침식되는 고체이다.
일반적으로, 약리학적 활성 물질의 경구 경점막 전달은 마름모꼴 알약 또는 정제와 같은 고체 투여형을 이용하여 이루어지지만, 액체, 분무, 겔, 검, 분말 및 막 등이 사용될 수도 있다.
청구의 약 투여형은 경구 점막을 통해 피실험체에 상당량의 약을 전달하기 위해 설계되고 적응된다.
청구의 투여형의 조제를 위한 제형과 제형을 만드는 방법은 미국 특허출원 제 11/825,251 호 및 제 11/650,227 호에 개시되어 있다. 예시적 제형은 생체 접착성이 있으며, 약 0.0004 % 내지 약 0.04 % 의 서펜타닐, 예컨대, 0.0005 %, 0.001 %, 0.002 %, 0.003 %, 0.004 %, 0.006 %, 0.008 %, 0.01 %, 0.012 %, 0.014 % 또는 0.016 % 의 서펜타닐로부터 포함된다. 일반적으로, 제형은 a) 약의 약리학적 활성양의 비규칙 혼합물; b) 피실험체의 경구 점막에의 부착을 위해 제공되는 생체접합 재료; 및 c) 스테아린산을 포함하며, 제형을 포함하는 투여형의 용해는 pH에 독립적인데, 예컨대, 약 4 내지 8 의 pH 범위에 걸쳐 있다.
경구 투여형에 사용을 위해 다양한 적절한 무독성의 약리학적으로 받아들일 수 있는 운반체가 "Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985." 에서 발견될 수 있다.
제형은 직접 압축, 건식 그래뉼화 등과 같은 당업자에 의해 일상적으로 채용되는 절차를 사용하여 피실험체에의 경구 경점막 투여를 위한 투여형으로 전환됨이 이해될 것이다. 투여형의 조제 공정은 높은 투여분 함량을 균일하게 얻기 이해서 각각의 제형을 위해 최적화된다.
관련 접근법에서, 펜타닐 동종물과 같은 오피오이드와 벤조디아제핀의 조합은 진단 또는 치료 절차 중 또는 일반적인 마취의 도입이전에 피실험체에 무통을 진정시키고 제공하기 위해 흡입 (inhalation) 또는 승화(sublimation) 에 의해 투여될 수도 있다.
1회 투여 어플리케이터( SDA )
본 발명은 시술시 진정과 무통을 위해 약 투여형의 경구 경점막 전달을 위해 동일한 것을 사용하는 분배 장치와 방법을 더 제공한다.
시술시 진정과 무통을 위한 투여형의 경구 경점막 전달용 분배 장치 또는 1회 투여 어플리케이터는 장치 또는 환자 집단의 임의의 특별한 유형에 제한되지 않는다. 이와 같이, 본 발명의 SDA 는 소아, 성인 및 인간을 제외한 포유류 피실험체에의 약 전달에서의 유용성을 찾는다.
일 실시형태에서, 1 회 투여 어플리케이터 (SDA) 는 고체 정제, 액체 캡슐, 겔 캡슐, 액체, 겔, 분말, 필름, 스트립, 리본, 스프레이, 미스트, 패치, 또는 다른 적절한 약 투여형에 사용된다.
SDA 는 한 쌍의 핀셋, 주사기, 스틱 또는 로드, 스트로우, 패드, 캡슐, 컵, 스푼, 스트립, 튜브, 어플리케이터, 드로퍼, 패치, 접착 패드, 접착 필름, 스프레이어, 분무기, 또는 1회 약물 제형을 피실험체, 예컨대 설하 공간의 경구 점막에 적용하기에 적절한 다른 어떤 형태로 제공될 수 있다. 분배 과정시 약물 제형의 완전성을 보호하는 방식으로, 예컨대 설하 공간에서 구강 점막에 요구되는 위치에 정제와 같은 약물 제형을 위치시키는 것이 효과적인 한, SDA 설계는 변할 수 있는 것을 당업자는 이해할 것이다. 사용 후에, SDA 는 타액, 또는 다른 오염원으로 약물 분배 장치가 오염될 위험을 제거하기 위해서 처분된다.
1 회 투여 어플리케이터 (SDA) 는 그 내부에 투여형을 포함할 수도 있고, 부착되거나 고정된 약 투여형을 가질 수도 있고, 수분, 습기 및 빛에 대한 시일을 제공할 수도 있다. SDA 는 투여형을 약물 전달을 위한 적절한 위치에 위치시키기 위해서 환자, 건강관리 전문가, 또는 다른 사용자에 의해 수동으로 조작될 수도 있다.
1 회 투여 어플리케이터는 정제 또는 다른 투여형을 손, 입, 혀 밑, 또는 특정 약물 전달에 필요한 적절한 다른 위치로 전달하는데 사용된다.
일 실시형태에서, 1 회 투여 어플리케이터 또는 약물 분배 장치는 구강 점막 예컨대 설하 공간으로 투여형을 전달하기 위해 사용된다.
SDA 내측의 투여형은 분배 전에는 건조한 상태로 남아있고, 이 시점에서 1 회 투여형이 장치로부터 입, 예컨대 설하 공간으로 분배되고, 환자의 타액은 정제를 적시고, 정제가 분해/침식되고 약물의 전달될 것이다. 사용후, SDA 는 폐기된다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명에 따른 작은 부피의 투여형이 설하 캐비티, 바람직하게는 설소대 (frenulum linguae) 의 어느 일측상에 인접한 혀 아래에 배치된다.
하나의 접근법에서, 설하 투여를 위해, 작은 부피의 투여형이 핀셋을 사용하여 소대에 인접한 혀 아래에 배치하여 투여될 수도 있다. 대안으로, 작은 부피의 투여형이 주사기, 주사기 형 SDA, 스틱 또는 로드, 스트로우, 드로퍼 또는 1 회 약물 투여형의 적용에 적합한 임의의 다른 형태를 사용하여 설소대에 인접한 혀 아래에 배치하여 투여될 수도 있다.
복수의 SDA 는 다중 투여분 디스펜서 또는 다중 투여분 저장 유닛에 배킹 또는 수용에 의해 부착된 별개의 SDA 의 시리즈로서 제공될 수도 있다.
시술시 진정과 무통의 경우에, 분배 장치는 통상 SDA 이다. 일부의 경우에, SDA 는 다회용 약물 분배기 (MDA) 로서 언급될 수도 있는 다회용 저장 유닛에 저장된다.
투여형은, 투여형이 내부에 위치되는 만입부 ("블리스터") 를 갖는 성형 플라스틱 또는 적층물로 이루어지는 패키지 (여기서 "블리스터 팩"이라 불림) 에 제공될 수 있다. 커버, 통상적으로 적층된 재료 또는 호일이 성형부를 밀봉하기 위해 사용된다. 블리스터 팩은 미리 형성되거나 성형된 부분을 가질 수도 갖지 않을 수도 있으며, 임의의 유형의 SDA 를 패키지하기 위해 사용될 수 있다.
도 1a 및 도 1b, 도 2a 내지 도 2c, 도 3a 내지 도 3f, 도 5a 내지 도 5c, 도 6a 및 도 6b, 도 7a 내지 도 7d, 도 8c 및 도 9a 및 도 9b 는 약 투여형의 경구 경점막 투여에 사용하기 위한 예시적 SDA 의 개략도이다.
도 1a 및 도 1b 는 약 투여형을 전달하기 위한 분배 장치의, 1회 투여 어플리케이터 (SDA)(123) 의 일 실시형태를 나타낸다. 도 1a 에 도시된 분배 장치는 약 투여형 (67) 을 분배할 준비된 SDA (123) 를 나타낸다. 본 실시형태의 일 양태에서, 사용자가 SDA (123) 를 집으면 어플리케이터가 개방되고 도 1b 에 도시된 바와 같이 약 투여형 (67) 이 분배된다.
도 2a ~ 도 2c 는 튜브 (129) 로 된 어플리케이터, 스토퍼 시일 (127), 핸들 (131) (예컨대, 인간 환경 공학적 핸들) 및 1 회 투여형 (67) 으로 이루어지는 SDA (123) 의 일 실시형태를 도시하고 있다. 도 2a 는 사용전 밀봉된 형상의 SDA (123) 를 나타낸다. 도 2b 는 스토퍼 시일 (127) 이 제거되어 개구 (133) 가 형성되어 사용 준비된 SDA (123) 를 나타낸다. 도 2c 는 예컨대 설하 공간에서 경구 점막에 투여형 (67) 을 분배하기 위해 기울어진 SDA (123) 를 나타낸다.
도 3a ~ 도 3f 는 SDA (123) 의 몇몇 대안 실시형태를 나타낸다. 이러한 모든 도면에서, 어플리케이터 시일 (127) 은 파손되고, 어플리케이터는 예컨대 설하 투여형 배치를 위해 혀밑에서 피실험체의 입의 경구 점막 부근에 약 투여형 (67) 을 떨어뜨리도록 기울어진다. 도 3a 는 튜브형 어플리케이터 (129) 를 나타내며, 튜브 (129) 아래에 축선방향으로 핸들 (131) 이 위치되어 있다. 도 3b 는 열성형 또는 블리스터 패키지 (151) 로 형성된 어플리케이터를 나타내며, 그 어플리케이터는 투여형 (67) 을 위치시키기 전에 어플리케이터 패키지 (141) 를 개방하도록 벗겨지는 호일 시일 (135) 을 갖는다. 도 3c 는 투여형 (67) 의 배치 전에 시일을 파손하도록 파손되는 튜브 (129) 로 된 어플리케이터를 나타낸다. 도 3d 는 시일 (135) 이 뒤로 벗겨진 후 블리스터 팩 튜브 (151) 가 경구 점막 상에 약 투여형 (67) 을 위치시키도록 유지되고 기울어질 수 있는, 핸들 (131) 을 갖는 블리스터 팩 튜브 (151) 형 투여형 패키지 (141) 를 나타낸다. 도 3e 및 도 3f 는 각각, 소아용으로 설계된 SDA (123) 를 위해 사용되는 꽃 또는 동물과 같은 형상의 핸들 (131) 을 갖는 블리스터 팩 (151) 형 패키징을 나타낸다. 다른 SDA 형상은 소아과에서 사용하기 위한 만화 캐릭터, 동물, 슈퍼 히어로, 또는 다른 적절한 형상을 포함할 수 있다.
도 5a 는 편평한 강성 어플리케이터 (123) 를 나타내며, 투여형을 갖는 어플리케이터 단부가 혀밑에 위치되는 경우, 접착제가 용해되고, 투여형 (67) 이 설하 공간 등의 경구 점막에 위치되며, 어플리케이터는 제거될 수 있도록, 예컨대 급속 용해되고 섭취가능한 접착재에 의해 투여형 (67) 이 일 단부에 접착되어 있다. 도 5b 에는 투수성 재료로 이루어지고, 약물이 함침되어 있으며, 재료 및 투여형 매트릭스를 형성하는 어플리케이터 (123) 가 도시되어 있다. 이 어플리케이터 (123) 의 함침된 단부가 입 안에서 경구 점막에 위치되는 경우, 타액의 습기는 약물을 용해하고, 점막을 통해 약물을 전달한다. 도 5c 는 용해성 막 투여형 (145) 및 다수의 용해성 막 투여형 (143) 을 갖는 투여형 패키지를 나타낸다. 용해성 막 투여형 (143) 은 패키지 (141) 로부터 제거되며, 예컨대 설하 공간에서 경구 점막에 위치되고, 본원에서 그 용해성 막 투여형이 용해되고 점막을 통해 약을 전달한다.
도 6a 및 도 6b 는 SDA (123) 의 일 실시형태의 사용의 2 단계의 도면을 나타낸다. 도 6a 는 2 개의 어플리케이터 탭 (147), 2 개의 천공부 (149), 및 투여형 (67) 을 포함하는 블리스터 팩 (151) 을 갖는 어플리케이터 (123) 의 사용전 형상을 나타낸다. 투여형 (67) 을 투여하기 위해, 2 개의 어플리케이터 탭 (147) 은 천공부 (149) 에서 아래로 굽혀져 핸들 (131) 을 형성하고 (도 6b), 시일 (135) 이 뒤로 벗겨져 블리스터 팩 (151) 이 개방되어, 예컨대 설하 공간의 경구 점막에 투여형 (67) 이 떨어질 수 있게 된다.
도 7a ~ 도 7d 는 추가의 SDA 의 예의 개략도로서, 그 SDA 는, 약 투여형 (67) 이 SDA (123) 의 양 측부 (153) 사이에서 유지되어 래치 (19) 가 풀리면 약 투여형 (67) 이 SDA 에 의해 더 이상 유지되지 않고, 사용자에 의해 경구 점막에 위치될 수 있는 족집게 (tweezer) 또는 역 가위형 SDA (도 7a); 사용자가 슬라이더 또는 플런저 (159) 를 미는 경우 (155), 약 투여형 (67) 이 채널의 단부 밖으로 밀려나오는 원형 채널을 갖는 주사기형 SDA (도 7b); 사용자가 슬라이더 (159) 를 미는 경우 (155), 약 투여형 (67) 이 채널의 단부 밖으로 밀려나오는 사각형 채널을 갖는 푸셔형 SDA (도 7c); 또는 약 투여형 (67) 은 포켓 (161) 내에 유지되며 사용자가 슬라이더 (159) 를 당기는 경우 (157), 약 투여형 (67) 에 접근가능하게 되는 슬라이더형 SDA (도 7d) 를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 약 분배 장치는 카트리지 내에 있는 또는 개별적으로 패키징된 다수의 SDA 를 포함할 수 있고, 환자, 건강관리 전문가, 또는 사용자에 의한 사용을 위해 1 회 약 투여형을 포함하는 단일의 SDA 를 분배할 수도 있다. 약 분배 장치는 본 발명에 설명된 단일의 약 투여형의 분배를 위해 유리할 수도 있는 바와 동일한 방식 및 동일한 특징으로 단일의 SDA 를 분배할 수 있다. 예컨대, SDA (123) 에 각각 개별적으로 패키지된 약물 투여형 (67) 을 분배하여 전달하기 위한 예시적 다회 투여 어플리케이터 (137) 의 개략도인 도 4 를 참조한다.
도 8a ~ 도 8d 는 사용전에 복수의 SDA (123) 의 저장을 위한 용기 또는 다회용 약물 분배기 (MDA) 의 개략도 (도 8a) 를 제공하며; 예시적 실시형태에서, 별개의 SDA (123) 의 제거를 위해 MDA (137) 의 상부 커버에 슬롯이 존재하여 (도 8b); 각각의 별개의 SDA (123) 는 약 투여형 (67) 을 포함하며 (도 8c); 그리고 SDA (123) 는 설하 공간에서 혀 아래에 약 투여형 (67) 의 배치를 용이하게 한다 (도 8d).
도 9a 는 피실험체로의 경구 경점막 투여형의 전달을 위한 SDA 의 실시형태의 개략도이다. SDA 는 별개의 SDA 로서 어린이 보호 포장에 제공되며 또는 다회 분배기 포장 (즉, MDA) 에 수용된다. SDA 는 록아웃 (lock-out) 특징으로서 작용하며 SDA 로부터 정제가 배출될 수 있기 전에 제거되야만 하는 핀 록 (167) 뿐만 아니라 예컨대, 설하 공간에 설소대에 인접한, 점막, 에 피실험체의 입 안으로 정제를 배출하게 사용자에 의해 눌려지는 푸셔 버튼 (163) 을 갖는다. SDA 는 조립해제될 수도 있고, 저부 클램쉘 (clamshell)(169) 과 상부 클램쉘 (171) 을 갖는다. SDA 는 또한 슈라우드 (29) 와 밸브 (33) 를 갖는데, 이들은, SDA 가 피실험체의 입 안으로 삽입될 때 타액 침입으로부터 정제를 보호하는 작용을 한다. 도 9b 는 도 9a 에 도시된 SDA 의 개략적 도면의 분해도인데, 여기서 저부 클램쉘 (169) 과 상부 클램쉘 (171) 은 도시된 푸셔 (165) 와 투여형 (67) 으로 분리되며, 뿐만 아니라 투여형 (67), 밸브 (33) 및 슈라우드 (29) 의 상대 위치로 분리된다.
유용성
경구 경점막 액 전달은, 진정 및 무통을 이루기 위해 단일 약 투여형을 투여하는 단순하고 비침투식 수단을 제공한다. 환자가 마취 이전과 같은 경구 약물을 섭취할 수 없은 상황에서, 위장관로 (GI tract) 를 통한 빈약한 생체적합성을 갖는 것고 같은 소정의 약을 위해, 경구 경점막 전달은 약이 삼켜지는 경구 투여의 종래의 방법에 걸쳐 상당한 이점을 제공한다.
본원의 경구 경점막 투여형은 오피오이드 (예컨대, 서펜타닐) 및 벤조디아제핀 (예컨대, 트리아졸람) 의 조합의 전달에서의 유용성을 발견한다. 작은 부피의 경구 경점막 투여형은 높은 상대 AUC0-마지막, T최대 의 낮은 변동성, C최대 의 낮은 변동성 및 AUC 의 낮은 변동성을 제공한다. 본원에 개시된 약 조합의 진정 효과는 첨가제 또는 합성 약력학 효과의 결과일 수도 있고/있거나 조합의 오피오이드와 벤조디아제핀 성분의 상이한 작용발현 및 오프셋 시간에 기인할 수도 있다.
트리아졸람과 미다졸람과 같은 벤조디아제핀이 시술 진정을 위해 사용되고 있지만, 250 mcg 를 초과하는 벤조디아제핀의 경구 투여분이 투여되는 경우 연구는 일과성 잔류 기억 상실 (transient residual amnesia) 이 종종 발생하는 것을 보여주고 있다. 트리아졸람이 단기 작용 벤조디아제핀이지만, 트리아졸람은 졸림, 정신운동 및 인지 기능의 손상과 같은 "숙취 (hangover)" 작용에 의해 다음날에 잔류의 손상을 여전히 유발할 수도 있는데, 이들중 어느 하나는 사용자가 안전 운전할 수 있는 능력 등에 손상을 입힐 수도 있다 (Vermeeren A., 2004, CNS Drugs. 18 (5): 297-328). 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀은 동일한 투여분을 받은 젊은이보다 건강한 노인에서 정신운동 기능의 손상이 크고 진정의 정도가 큰 것을 유발함을 보여주고 있다 (Greenblatt et al., 1991). 따라서, 예컨대 트리아졸람의 진정 특성을 향상시킬 수 있는 서펜타닐과 같은 다른 제제를 추가함으로써, 이 제제의 투여분을 최소화하는 것이 중요하다.
본원에 개시된 결과는, 서펜타닐과 트리아졸람의 조합의 경구 경점막 전달이 놀람을 진정시키고, 인체 임상 실험에서의 피실험체를 깨우는데 효과적임을 보여주고 있다. RASS 진정 스코어의 총 AUC 에 의해 측정되는 바와 같은 진정량은 서펜타닐 만의 등가의 투여분보다 서펜타닐과 트리아졸람의 조합에 대해서 더 컸다. 따라서, 서펜타닐과 트리아졸람의 조합은 서펜타닐 단독보다 진정의 정도가 높게 하고, 진통의 지속 기간이 지속되지 않게 하는데 양 치료를 위해 대략 4 시간 지속된다.
청구된 약 조합은, 투여형의 편안하고 안전한 특성이 어린이에게 이러한 방식의 요법을 쉽게 수용하도록 할 것이고, 약물을 경점막으로 신뢰성 있게 전달할 것이므로, 소아과 적용에서 추가의 유용성을 발견한다. 특정 예에는 비상 상황, 특히 IV 접근이 쉽게 사용되지 않거나 불편한 경우, 어린이가 NPO (no oral intake allowed: 경구 섭취 불가능) 또는 약의 효과의 신속한 작용발현이 필요한 경우에서 또는 의료 또는 치과 치료와 관련된 진정 및 무통이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 투여형은 수의학 용도에서 추가의 유용성을 발견한다. 구체적인 예는 IV 투여가 쉽게 사용되지 않거나 불편한, 예컨대 시술시 진정과 무통, 불안/스트레스/통증 완화 등의 급성 상태의 임의 의료 또는 치과 치료가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 언급된 모든 공보는 현재 기재된 발명과 관련하여 사용될 수 있는 공개에 기재된 조성물 및 방법론을 기재 및 기술하기 위한 목적으로 그 전체가 참조로서 본원에 인용된다. 본원에 논의된 공개는 본 출원의 출원일에 앞서 단지 이들의 개시를 위해 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 비추어 상기 개시를 선행하기 위한 자격이 없다는 인정으로서 유추되지 않아야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위해 제공되는 것이며, 상기 또는 하기 청구의 범위에 언급된 바와 같은 본 발명의 임의의 양태를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1. 설하 서펜타닐의 1상 임상 연구(Phase 1 Clinical Study of Sublingual Sufentanil)
2 개의 상이한 설하 서펜타닐 제형이 느린 침식 형태 (대략 15 내지 25 분의 침식 시간) 와 빠른 침식 형태 (대략 6 내지 12 분의 침식 시간) 를 포함하는 1상 임상 시험에서 미리 평가되었다. 환자는 뮤 오피오이드 수용체 길항제인, 날트렉손 (naltrexone)(하루에 2번 50 mg 경구투여) 에 의해 차단되었다. 미국 특허출원 제 11/985,162 호에 상세히 설명된 연구에서, 시간에 대한 서펜타닐 혈장 농도가 분석되고 표로 만들어졌다. 혈장에서의 최대 서펜타닐 농도 (C최대), C최대 에 대한 시간 (T최대), 곡선 아래 면적(AUC무한대), F 및 C최대, T최대, 및 t1/2 를 포함하는 터미널 t1/2 는 각각의 투여분 군에 대해 평가되었다. 상응하는 결과는 하기 표 1a 및 표 1b 에 요약되어 있다.
실시예 1a : 모든 피실험체는 5 mcg 서펜타닐의 10 분의 IV 주입을 받았다. 하루의 중지기간 (washout period) 후, 이후, 각각의 피실험체는 2.5 mcg 의 서펜타닐을 포함하는 투여형 (느린 침식 제형을 포함함) 의 단일 설하 투여를 받았다. 2일의 연속 연구시, 투여분이 단계적으로 올랐으며, 각각의 피실험체는 5 및 10 mcg 의 서펜타닐을 포함하는 투여형 (느린 침식 제형을 포함함) 를 받았다.
실시예 1b : 모든 피실험체는 10 분 간격으로 투여된 5 mcg 의 서펜타닐을 포함하는 투여형 (느린 침식 제형을 포함함) 의 4 개의 반복된 설하 투여분을 받았다.
표 1a 는 C최대, T최대, AUC무한대, F 및 t1/2 를 포함하는 약동학 파라미터의 요약을 제공한다. 다중 설하 투여 이후의 C최대 는 46.36 pg/㎖ 이었다. 평균 AUC무한대 는 서펜타닐의 다중 설하 투여에 의해 증가되었으며, 단일 설하 투여에 비교하였을 때 일반적으로 투여가 비례하였다.
표 1a.
Figure pct00001

실시예 1c : 피실험체는 5 mcg 서펜타닐의 10 분의 IV 주입 투여되었으며, 10 mcg 의 서펜타닐을 포함하는 투여형 (빠른 침식 제형을 포함함) 의 단일 설하 투여와 10 mcg 의 서펜타닐을 포함하는 투여형 (느린 침식 제형을 포함함) 의 4 개의 반복된 설하 투여분이 20 분 간격으로 투여되었다.
실시예 1d : 피실험체는 50 mcg 의 서펜타닐의 20 분의 IV 주입 투여되었으며, 80 mcg 의 서펜타닐을 포함하는 투여형 (빠른 침식 제형) 의 단일 설하 투여가 투여되었다.
표 1b 는 C최대, T최대, AUC무한대, F 및 t1/2 를 포함하는 약동학 파라미터의 요약을 제공한다.
표 1b.
Figure pct00002

실시예 2. 시술시 진정과 무통을 위한 설하 서펜타닐과 트리아졸람의 1상 임상 연구
3 개의 상이한 강도의 정제를 사용한 설하 경로를 통해 투여되는 서펜타닐 및/또는 트리아졸람의 약동학 및 약력학이 1상 임상 시험에서 평가되었다. 실험 설계는 1 일 및 2일차에는 무작위의 2 집단 (cohort), 5-아암 크로스오버, 오픈-라벨이며, 3 내지 5일차에는 이중 맹검법이며, 단일 투여의 빠른 설계이다. 24 명의 정상이고, 건강하며, 비흡연인인 남여 피실험체를 포함하는 연구는 다음과 같이 2 개의 집단으로 나누어졌다; 집단 1: 18 세 및 60 세의 범위 내의 12 명의 남녀 피실험체, 집단 2: 61 세 및 80 세의 범위 내의 12 명의 남녀 피실험체.
각각의 피실험체와 각각의 집단을 위한 단일의 7 일 연구 기간에 따른 연구는 1일차에서 할시온 (Halcion®)(트리아졸람) 125 mcg 정제의 경구를 받았고, 2일차에서 5 mcg 서펜타닐 IV (느린 주입) 을 받았다. 집단 1 은 또한 3 내지 5일차에 10 mcg 의 서펜타닐과 200 mcg 의 트리아졸람을 포함하는 설하 정제, 15 mcg 의 서펜타닐과 200 mcg 의 트리아졸람 또는 10 mcg 의 서펜타닐만을 포함하는 설하 정제를 무작위의 맹검법 설계로 받았다. 집단 2 는 또한 3 내지 5일차에 10 mcg 의 서펜타닐과 200 mcg 의 트리아졸람, 10 mcg 의 서펜타닐과 100 mcg 의 트리아졸람 또는 10 mcg 의 서펜타닐만을 포함하는 설하 정제를 무작위의 맹검법 설계로 받았다. 서펜타닐과 트리아졸람의 각각의 투여형/정제를 위한 제형의 분율(fractional)(%) 조성은 표 2 에 도시되어 있다.
표 2.
Figure pct00003

서펜타닐과 트리아졸람 정제를 위한 정제당 질량 (mg) 조성은 표 3 에 도시되어 있다.
표 3.
Figure pct00004

서펜타닐 정제의 10 mcg 강도를 위한 분율 (%) 및 질량 (mg) 조성은 표 4 에 도시되어 있다.
표 4.
Figure pct00005

일련의 혈액 샘플이 하기의 스케쥴에 의해 예시화된 바와 같이 연구중 채취되었다; 1 내지 5 일차: 하나의 샘플이 투여 전에 채취되었으며, 투여 후에 대략 5, 10, 15, 20, 40, 60, 90, 120, 160, 240, 320, 480, 및 640 분에 채취되었다.
AUC0-마지막, C최대, T최대, t1/2 및 상대 AUC0-마지막 를 포함하는 약동학 (PK) 파라미터는 서펜타닐과 트리아졸람에 대해 산출되었다.
서펜타닐과 트리아졸람의 분석은 다음의 방법에 따라 실행되었다. 서펜타닐, 트리아졸람 및 내부 기준 펜타닐 및 트리아졸람-D4 는 유기 매체 내로 고체 상 추출에 의해 0.2 ㎖ 의 인간의 혈장으로부터 추출되고, 200 mcl 의 재구성 용액에 의해 재구성되었다. 분취량 (aliquot) 이 고성능 액체 크로마토그래피 시스템 내로 주입되었으며, TSQ 양자 연속 질량분석기 (quantum tandem mass spectrometer) 를 사용하여 검출되고, 피크비 방법을 사용하여 양을 평가하였다. 서펜타닐 및 트리아졸람의 분석은 "Biovail Contract Research" 에서 시행되었다.
약력학 (PD) 파라미터는 RASS 를 위해 진정 스코어 +4 내지 -5 를 사용하고, NRS (Numeric Rating Scale) 를 위해서 0 내지 10 를 사용하여 평가되었다. RASS 스코어와 NRS 스코어는 각각의 투여분 이후 다수의 시간 지점에서 각각의 환자에 대해 판정되어 기록되었다. RASS 는 진정을 위해 실질적으로 객관적인 평가로서 사용되며, -5 (언어라우저블(unarousable)) 내지 +4 (컴뱃티브(combative)) 의 스케일을 포함하고, 환자에 대한 진정 스코어를 평가하고 할당하는 절차를 포함한다. NRS 는 11 지점의 NRS 를 사용하는 진정의 피실험체의 자체 평가를 위해 제공되는데, 여기서 환자는 0 (깨어있거나 정신이 초롱초롱함을 느낌) 내지 10 (잠들어있음) 의 자신의 진정의 수준을 질문받는다.
연구 약물의 임의의 투여분에 의해 임의의 피실험체를 위한 이 연구중에 발생하는 메스꺼움/구토 또는 호흡저하에 관한 부작용은 없다.
61 세 미만인 피실험체에서 RASS 진정 (시간) 의 작용발현의 분석의 결과는 표 5 에 나타내고 있다.
표 5.
Figure pct00006

61 세 미만인 피실험체에서 RASS 진정의 총 AUC 의 분석의 결과는 표 6 에 나타내고 있다.
표 6.
Figure pct00007

61 세 미만인 피실험체에서 RASS 진정의 총 지속시간의 분석의 결과는 표 7 에 나타내고 있다.
표 7.
Figure pct00008

적어도 61 세인 피실험체에서 RASS 진정 (시간) 의 작용 발현의 분석의 결과는 표 8 에 나타내고 있다.
표 8.
Figure pct00009

적어도 61 세인 피실험체에서 RASS 진정의 총 AUC 의 분석의 결과는 표 9 에 나타내고 있다.
표 9.
Figure pct00010

적어도 61 세인 피실험체에서 RASS 진정의 총 지속시간의 분석의 결과는 표 10 에 나타내고 있다.
표 10.
Figure pct00011

61 세 미만인 피실험체에서의 서펜타닐을 위한 약동학 분석의 결과는 표 11 에 나타내고 있다.
표 11.
Figure pct00012

61 세 미만인 피실험체에서의 트리아졸람을 위한 약동학 분석의 결과는 표 12 에 나타내고 있다.
표 12
Figure pct00013

적어도 61 세인 피실험체에서의 서펜타닐을 위한 약동학 분석의 결과는 표 13 에 나타내고 있다.
표 13.
Figure pct00014

적어도 61 세인 피실험체에서의 트리아졸람을 위한 약동학 분석의 결과는 표 14 에 나타내고 있다.
표 14.
Figure pct00015

상기 발명이 명확성 및 이해를 위해 도면 및 예시에 의해 상세하게 설명되었지만, 소정의 변경 및 개량이 실시될 수도 있다는 것은 당업자들에게 명백할 것이다. 본 발명의 다양한 양태가 일련의 실험에 의해 달성되었고, 이들 중 몇몇은 이하의 비한정적 예에 의해 설명된다. 따라서, 설명 및 예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안되고, 대표적인 실시형태의 부가된 설명에 의해 서술된다.

Claims (40)

  1. 서펜타닐과 트리아졸람의 조합을 포함하며, 경구 경점막 투여에 후속하여, 피실험체가 진정되는, 피실험체를 주의환기시키고 (alert), 깨우기 위한 경구 경점막 투여용 고체 투여형.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 투여형은 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg 및 5 mg 미만으로 이루어진 군에서 선택된 질량을 갖는, 투여형.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 투여형은 약 5 마이크로그램 (mcg) 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함하는, 투여형.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 투여형은 약 100 mcg 내지 약 500 mcg 의 트리아졸람을 포함하는, 투여형.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 투여형은 약 100 mcg 내지 약 500 mcg 의 트리아졸람을 포함하는, 투여형.
  6. 제 5 항에 있어서, 피실험체에 대한 상기 투여형의 경구 경점막 투여는 40 % 미만의 총 평균 변동 계수를 갖는 서펜타닐을 위한 T최대 를 야기하는, 투여형.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 경구 경점막 투여는 설하 (sublingual) 투여인, 투여형.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 경구 경점막 투여는 설하 투여인, 투여형.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, RASS 진정 곡선 아래의 전체 면적 (AUC총) 은, 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 더 큰, 투여형.
  10. 제 5 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, RASS 진정 곡선 아래의 전체 면적 (AUC총) 은, 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 더 큰, 투여형.
  11. 제 5 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 서펜타닐을 위한 평균 T최대 는, 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 실질적으로 동일한, 투여형.
  12. 제 5 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 서펜타닐을 위한 평균 C최대 는, 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 실질적으로 동일한, 투여형.
  13. 제 5 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 진정의 작용 발현은 1 시간 미만에서 명확한, 투여형,
  14. 제 5 항에 있어서, 상기 투여에 후속하여, 진정의 지속시간은 4 시간 이하인, 투여형.
  15. 제 5 항에 있어서, 피실험체에 대한 상기 투여형의 경구 경점막 투여는 60 % 초과의 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 투여형.
  16. 제 5 항에 있어서, 피실험체에 대한 상기 투여형의 경구 경점막 투여는 70 % 초과의 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 투여형.
  17. 제 5 항에 있어서, 피실험체에 대한 상기 투여형의 경구 경점막 투여는 80 % 초과의 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 투여형.
  18. 제 5 항에 있어서, 피실험체에 대한 상기 투여형의 경구 경점막 투여는 40 % 미만의 변동 계수를 갖는 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 투여형.
  19. 제 5 항에 있어서, 진정을 유도하는데 효과적이지만, 호흡 저하를 유도하는 투여분 미만의 서펜타닐 양을 포함하는, 투여형.
  20. 제 5 항에 따른 투여형을 포함하는, 1회 투여 어플리케이터 (SDA).
  21. 제 8 항에 따른 투여형을 포함하는, 1회 투여 어플리케이터 (SDA).
  22. 제 12 항에 따른 투여형을 포함하는, 1회 투여 어플리케이터 (SDA).
  23. 피실험체의 시술 진정을 위한 방법으로서,
    피실험체에 대해 제 1 항에 따른 투여형을 투여하고, 피실험체에 대한 상기 투여형의 투여에 후속하여, 상기 피실험체가 진정되는 것을 포함하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  24. 피실험체의 시술 진정을 위한 방법으로서,
    피실험체를 주의환기시키고, 깨우기 위해 제 5 항에 따른 투여형을 투여하고, 투여에 후속하여, 상기 피실험체가 진정되는 것을 포함하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 투여형은 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg 및 5 mg 미만으로 이루어진 군에서 선택된 질량을 갖는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 투여형은 약 5 마이크로그램 (mcg) 내지 약 50 mcg 의 서펜타닐을 포함하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 투여형은 약 100 mcg 내지 약 500 mcg 의 트리아졸람을 포함하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 투여형은 약 100 mcg 내지 약 500 mcg 의 트리아졸람을 포함하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  29. 피실험체의 시술 진정을 위한 방법으로서,
    피실험체에 제 5 항에 따른 투여형을 투여하고, 피실험체에 대한 상기 투여형의 투여는 60 % 초과의 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  30. 피실험체의 시술 진정을 위한 방법으로서,
    피실험체에 제 5 항에 따른 투여형을 투여하고, 피실험체에 대한 상기 투여형의 투여는 70 % 초과의 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  31. 피실험체의 시술 진정을 위한 방법으로서,
    피실험체에 제 5 항에 따른 투여형을 투여하고, 피실험체에 대한 상기 투여형의 투여는 80 % 초과의 서펜타닐을 위한 상대 AUC0-마지막 을 야기하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  32. 제 28 항에 있어서, 피실험체에 대한 상기 투여형의 경구 경점막 투여는 40 % 미만의 총 평균 변동 계수를 갖는 서펜타닐을 위한 T최대 를 야기하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  33. 제 28 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 서펜타닐을 위한 평균 T최대 는, 서펜타닐의 등가 투여분이 트리아졸람 없이 투여되는 경우와 실질적으로 동일한, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  34. 제 28 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 서펜타닐을 위한 평균 C최대 는, 서펜타닐의 등가 투여분이 트리아졸람 없이 투여되는 경우와 실질적으로 동일한, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  35. 제 28 항에 있어서, 상기 경구 경점막 투여는 설하 투여인, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  36. 제 28 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 진정 곡선 아래의 전체 면적 (AUC총) 은, 서펜타닐만의 등가 투여분의 투여에 비해 서펜타닐과 트리아졸람의 조합이 피실험체에 투여되는 경우에 더 큰, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  37. 제 28 항에 있어서, 상기 피실험체에 대한 투여에 후속하여, 진정의 제 1 작용 발현은 1 시간 미만에서 명확한, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  38. 제 28 항에 있어서, 상기 투여에 후속하여, 진정의 지속시간은 4 시간 이하인, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  39. 피실험체의 시술 진정을 위한 방법으로서,
    설하 공간에서의 투여형의 배치를 위해 휴대형 분배 장치를 사용하여 피실험체에 제 5 항에 따른 투여형을 투여하는 것을 포함하는, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 휴대형 분배 장치는 1회 투여 어플리케이터 (SDA) 인, 피실험체의 시술 진정을 위한 방법.
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