KR20100048509A - 안정성이 증진된 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안정성이 증진된 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프라지콴텔 1~50 중량부, 항산화제로서 토코페롤 유도체 0.01~30 중량부 및 유기용매 20~99 중량부를 포함하는 어류의 외부기생충 구제용 액제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 안정성이 증진된 프라지콴텔을 유효성분으로 함유하는 액제 조성물은 항산화제와 유기용매를 함께 사용함으로써 조성물 내 프라지콴텔 함량저하를 감소시키고, 높은 온도 및 높은 습도의 극한 조건에서도 조성물 내 프라지콴텔 함량의 변화가 거의 나타나지 않아 안정성이 유지되므로, 프라지콴텔 함량저하를 감소시키고 기존의 시판제제보다 안정성이 우수하여 난용성인 프라지콴텔을 완전히 용해한 액제로 개발하여 사료와 혼합, 투여가 용이하게 됨으로써 종래 약물보다 효과적으로 아가미흡충과 같은 어류의 외부기생충을 구제할 수 있다.

프라지콴텔, 외부기생충, 토코페롤 유도체, 항산화제, 액제 조성물

Description

안정성이 증진된 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물{Liquid preparation composition containing praziquantel having enhanced stability}

본 발명은 안정성이 증진된 프라지콴텔을 유효성분으로 함유하는 액제 조성물에 관한 것이다.

어류의 양성과정 시 발생하는 질병 중 아가미흡충증은 마이크로코타일 세바스티스(Microcotyle sebastis), 비바기나타이(Bivagina tai), 닥티로지러스(Dactylogyrus) 속 등과 같은 여러 종류의 단생흡충류가 아가미에 기생하면서 어류에게 피해를 주는 질병을 말한다. 이 기생충은 자신의 머리부위를 기생하고 있는 아가미의 새변에 분포하는 혈관에 밀어넣어 혈액을 빨아먹거나 혹은 조직을 갉아먹음으로써 어류에 심한 빈혈 및 아가미 조직 괴사를 유발할 뿐만 아니라 이들의 기생에 의해 생긴 상처를 통해 2차적으로 세균 등과 같은 병원체의 침입을 용이하게 하며, 어류에 심한 스트레스를 유발하는 등의 많은 해를 미친다.

어류의 아가미흡충은 일반적인 단생흡충류의 생활사를 거치는데, 어류의 아 가미에 기생하는 성충으로부터 산란된 충란은 충란의 양 말단에 있는 필라멘트 구조에 의해 가두리망에 부착한 후 일정기간이 경과하면 온코미라시디엄(oncomiracidium)이라는 섬모가 나있는 유충으로 부화하여 어류의 아가미에 기생하여 성숙한다. 이러한 직접적인 생활환경으로 인해 단시간 내에 중감염이 유도될 수 있으며, 이로 인해 어류의 폐사 및 성장저해 등 심각한 생산성 저하를 일으킨다.

종래의 양식 현장에서 사용되던 아가미흡충증 치료법은 주로 광범위한 기생충 종에 대해 살충력을 지닌 것으로 알려져 있는 포르말린이나 또는 마소텐과 같은 화학요법제를 사용하여 왔다. 그러나 포르말린은 현재 환경오염 및 인체 유해성 드으이 문제로 인해 수산용 약제로서의 사용이 규제되고 있을 뿐만 아니라 포르말린의 약욕을 통한 어류 아가미흡충증의 치료 효율도 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 마소텐 역시 약욕법을 이용해 어류의 아가미흡충증 치료에 사용되고 있으나, 그 치료효율은 매우 미약한 실정이다.

그러나 프라지콴텔 경구투여를 통한 어류 아가미흡충증 치료법이 개발되었다.

프라지콴텔(praziquantel)은 주혈흡충중, 간흡충증, 폐흡충증 등의 각종 흡충증 및 조충증 치료제로서 어류의 아가미흡충증과 같은 외부기생충 구제에 효과가 있으며, 1970년대 바이엘사와 머크사의 협동연구 결과로 개발되었다. 프라지노이소퀴놀린 유도체의 항연충성 활성은 베이어 연구소에서 1972년에 발견되었으며, 머 크사의 연구자들에 의해 계속적으로 연구가 되었다. 이러한 연구를 통해 프라지콴텔의 광범위한 인체 연충성 감염원에 대한 항연충 효과가 검증되었으며, 1973년 12월에 독일에서, 1977년에 미국에서 특허가 승인되었다. 상기 프라지콴텔은 1978년 이후 유럽에서 광범위하게 사용되었으며, 1980년대에는 전세계적으로 사용되었다. 또한, 상기 프라지콴텔은 수의용으로서의 중요성이 인정되어 1980년 미국에서 수의용으로서의 사용이 승인되었으며, 미국 식약청에 의해 1982년 인체용 약제로 승인, 등록되었다.

프라지콴텔 경구투여를 통한 어류 아가미흡충증 치료는 어류에게 전혀 스트레스를 주지 않고 노동력을 절감시킬 수 있다는 점에서 매우 유용한 방법이다. 이때 경구투여를 위해서는 프라지콴텔이 사료와 균일하게 혼합되는 것이 중요하며, 이를 위해서는 프라지콴텔 조성물이 액제 조성물인 것이 바람직하다.

상기 프라지콴텔을 이용한 종래기술로는 대한민국 특허등록 제360828호에 프라지콴텔을 포함하는 서방성 구충제 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 특허등록 제358084호에는 프라지콴텔과 시메티딘 합제를 이용한 어류의 아가미흡충증 치료방법이 개시되어 있다. 또한 국제공개공보 제2005-099692호에는 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 효능성 조성물 및 이의 사용방법이 개시되어 있다. 그러나, 이들 조성물은 파우더, 정제, 저작제 등의 제형으로 이루어져 있으며, 프라지콴텔의 난용성 및 불안정성 때문에 현재 판매되고 있는 프라지콴텔 액제 제품의 경우, 보관시 제품 색깔이 붉게 변하거나 불완전한 용해로 인해 침전이 발생하는 문제가 있다.

이에 본 발명자들은 어류의 외부기생충 구제 효과가 우수하면서 활성 성분인 프라지콴텔을 안정화시킬 수 있는 액제 조성물을 개발하기 위하여 연구하던 중, 난용성 약물인 프라지콴텔을 유기용매에 녹인 액제로 개발하여 사료와 혼합, 투여가 용이하게 하여 외부기생충 구제 효과를 향상시키고, 토코페롤 유도체를 항산화제로 사용함으로써 조성물 내 프라지콴텔의 함량저하를 감소시키고, 안정성이 증진되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 안정성이 증진된 프라지콴텔을 유효성분으로 함유하는 어류의 외부기생충 구제용 액제 조성물을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 프라지콴텔 1~50 중량부, 항산화제로서 토코페롤 유도체 0.01~30 중량부 및 유기용매 20~99 중량부를 포함하는 안정성이 증진된 프라지콴텔을 유효성분으로 함유하는 어류의 외부기생충 구제용 액제 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 안정성이 증진된 프라지콴텔을 유효성분으로 함유하는 액제 조성물은 항산화제와 유기용매를 함께 사용함으로써 조성물 내 프라지콴텔 함량저하를 감소시키고, 높은 온도 및 높은 습도의 극한 조건에서도 조성물 내 프라지콴텔 함량의 변화가 거의 나타나지 않아 안정성이 유지되므로, 프라지콴텔 함량저하를 감소시키고 기존의 시판제제보다 안정성이 우수하여 난용성인 프라지콴텔을 완전히 용해한 액제로 개발하여 사료와 혼합, 투여가 용이하게 됨으로써 종래 약물보다 효과적으로 아가미흡충과 같은 어류의 외부기생충을 구제할 수 있다.

이하, 본 발명에 관하여 설명한다.

본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 프라지콴텔에 항산화제 및 유기용매를 포함하는 어류의 외부기생충 구제용 액제 조성물을 제공한다.

상기 프라지콴텔은 본 발명의 조성물의 활성성분으로서, 어류의 외부기생충에 대해 구제 효과를 나타낸다. 상기 프라지콴텔은 통상적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 조성물 총 중량에 대해 1~50 중량부가 함유되는 것이 바람직하다. 만일 상기 활성성분이 1 중량부 미만으로 함유되는 경우, 흡수되는 활성성분의 절대량이 부족하게 되어 충분한 외부기생충 구제 효과를 기대할 수 없는 문제점이 있고, 50 중량부를 초과하는 경우에는 용해도의 문제 때문에 완전한 용액 상태로 제조하기 어려우므로 바람직하지 못하다.

또한, 상기 항산화제는 종래 기술과 비교하여 불안정한 활성물질인 프라지콴텔을 액상에서 안정화시켜 상기 조성물 내 프라지콴텔의 함량을 높이는 역할을 한 다. 상기 항산화제로는 토코페롤 또는 토코페롤 유도체를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤, 델타 토코페롤, 초산 토코페롤 및 호박산 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 항산화제는 조성물 총 중량에 대해 0.01~30 중량부로 함유되는 것이 바람직하다. 만일 상기 항산화제가 0.01 중량부 미만으로 함유되는 경우, 항산화 효과가 미흡하고, 30 중량부를 초과하는 경우에는 항산화 효과 이상의 경제적 비용이 발생하게 되어 바람직하지 못하다..

나아가, 상기 용매는 난용성 프라지콴텔을 용해하여 액상으로 만드는 역할을 한다. 바람직하게는 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 트리아세틴, 글리코퓨롤, N-메틸피롤리돈, 에틸아세테이트, 에틸알코올 및 프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용매를 사용할 수 있다.

상기 용매는 조성물 총 중량에 대해 20~99 중량부가 함유되는 것이 바람직하며, 만일 20 중량부 미만으로 사용하면 프라지콴텔을 완전히 용해시키기 못하므로 바람직하지 못하다.

프라지콴텔을 함유하는 조성물을 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 3개월 동안 방치한 후 프라지콴텔의 함량을 측정한 결과, 본 발명에 따른 토코페롤 항산 화제를 함께 함유하는 조성물의 경우는 함량변화가 1%로 시판제제(7%)보다 함량변화가 적은 것으로 나타나, 이로부터 현재 시판되고 있는 제제보다 안정성이 우수함을 확인할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 프라지콴텔을 함유하는 조성물은 토코페롤 항산화제가 함께 함유됨으로써 프라지콴텔의 안정성을 우수하게 유지할 수 있으며, 온도 40 ℃, 상대습도 75%의 극한 조건에서도 안정함을 알 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 액제 형태가 바람직하며, 이는 사료와 혼합, 투여가 용이하여 종래 약물보다 효과적으로 아가미흡충과 같은 어류의 외부기생충을 구제할 수 있기 때문이다. 상기 구성성분 이외에 약제학적으로 허용되는 보조제, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 통상의 액제 제조 방법에 따라 활성성분, 유기용매, 항산화제를 혼합하여 제조할 수 있다.

이러한 조성물을 이용하여 아가미흡충증과 같은 어류의 외부기생충을 구제하는 데 적용시킬 수 있는 어류로는 조피볼락, 돔류, 농어, 방어, 잉어, 메기, 뱀장어 등이 있으며, 이외에도 회로 섭취할 수 있는 통상의 어류에는 모두 적용시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 액제 조성물을 사료와 혼합한 후, 아가미흡충에 감염된 어류에 사료를 섭취시켜 경구투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증 의 치료방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 본 발명의 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조 1

용매로서 디메틸아세트아마이드를 사용하고, 항산화제로서 초산 토코페롤을 사용하여 하기와 같이 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물을 제조하였다.

구체적으로 프라지콴텔 10 중량부를 디메틸아세트아마이드 85 중량부에 녹인 후 초산 토코페롤 5 중량부를 추가하여 제조하였다.

< 실시예 2> 본 발명의 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조 2

프라지콴텔 10 중량부를 디메틸아세트아마이드 60 중량부 및 에틸알코올 25 중량부에 녹인 후 초산 토코페롤 5 중량부를 추가하여 제조하였다.

< 실시예 3> 본 발명의 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조 3

프라지콴텔 10 중량부를 디메틸아세트아마이드 60 중량부 및 프로필렌글리콜 25 중량부에 녹인 후 초산 토코페롤 5 중량부를 추가하여 제조하였다.

< 실시예 4> 본 발명의 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조 4

프라지콴텔 10 중량부를 디메틸설폭사이드 85 중량부에 녹인 후 초산 토코페롤 5 중량부를 추가하여 제조하였다.

< 비교예 1> 다른 항산화제를 사용한 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조

항산화제로서 토코페롤이 아닌 다른 항산화제를 사용하여 하기와 같이 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물을 제조하였다.

구체적으로, 프라지콴텔 10 중량부를 디메틸아세트아마이드 60 중량부에 녹이고, 프로필렌글리콜 29.9 중량부에 아스코빈산 0.1 중량부를 녹인 후 두 용액을 혼합하여 제조하였다.

< 비교예 2> 다른 용매를 사용한 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조 1

용매로서 본 발명에 사용되지 않은 다른 용매를 사용하여 하기와 같이 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물을 제조하였다.

구체적으로, 프라지콴텔 10 중량부를 디메틸아세트아마이드 75 중량부에 녹인 후 물 10 중량부, 초산 토코페롤 5 중량부를 추가하여 제조하였다.

< 비교예 3> 다른 용매를 사용한 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조 2

용매로서 본 발명에 사용되지 않은 다른 용매를 사용하여 하기와 같이 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물을 제조하였다.

구체적으로, 프라지콴텔 10 중량부를 디메틸아세트아마이드 75 중량부에 녹인 후 대두유 10 중량부와 초산 토코페롤 5 중량부를 추가하여 제조하였다.

< 비교예 4> 시판중인 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 제조

프라지콴텔 10 중량부, N-메틸피롤리돈 50 중량부, 에틸알코올 40 중량부가 함유된 국내 시판중인 시료를 이용하였다.

< 실험예 1> 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물의 성상 확인

본 발명의 조성물의 침전 여부를 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.

상기 실시예 1~4 및 비교예 1~4에서 제조한 시료를 상온에 방치한 후, 침전 발생 여부를 확인한 결과를 표 1에 나타내었다.

구분	액제 조성물의 침전 발생 여부
실시예 1	X
실시예 2	X
실시예 3	X
실시예 4	X
비교예 1	X
비교예 2	O
비교예 3	O
비교예 4	X

표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 액제 조성물은 침전이 발생하지 않으나, 용매로서 친수성이 강한 물이나 친유성이 강한 대두유를 사용하는 경우에는 불완전한 용해로 인해 액제 조성물 제조 후 침전이 발생하는 것을 확인하였다.

< 실험예 2> 시간에 따른 조성물 내 프라지콴텔 함량의 변화

본 발명의 조성물의 안정성을 측정하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.

상기 실시예 1~4, 비교예 1 및 4에서 제조한 시료를 온도 40 ℃, 상대습도 75%로 유지되는 항온항습기에 각각 100 g씩 넣은 후, 1개월, 2개월 및 3개월 동안 방치한 후, 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 조성물 내 프라지콴텔의 함량 변화를 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

구분	초기 함량(%)	1개월 후 함량(%)	2개월 후 함량(%)	3개월 후 함량(%)	3개월 동안의함량 변화(%)
실시예 1	100	101	100	99	1
실시예 2	100	99	99	99	1
실시예 3	99	99	98	98	1
실시예 4	100	100	99	99	1
비교예 1	99	97	94	91	8
비교예 4	99	98	95	92	7

표 2에 나타난 바와 같이, 프라지콴텔, 토코페롤 항산화제가 함유된 실시예 1~4의 함량 변화는 3개월 동안 1% 감소하였으나, 본 발명에 따른 항산화제가 아닌 다른 항산화제(아스코빈산)가 함유된 경우에는 3개월 동안 8%가 감소되었으며, 항산화제가 함유되지 않은 경우에는 3개월 동안 7%가 감소되는 것으로 나타났다. 상기 아스코빈산은 수용성 제제에서 항산화제로 많이 사용되나, 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물에서는 바람직한 안정성 효과를 나타내지 못하였다. 이로부터 본 발명에 따른 프라지콴텔을 함유하는 액제 조성물은 항산화제로서 토코페롤을 사용할 때 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.

따라서, 본 발명에 따른 프라지콴텔 조성물은 사료와 혼합, 투여가 용이한 액제로서 안정성이 향상되어 어류의 외부기생충 구제에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 프라지콴텔 1~50 중량부, 항산화제로서 토코페롤 유도체 0.01~30 중량부 및 유기용매 20~99 중량부를 포함하는 어류의 외부기생충 구제용 액제 조성물:

   <화학식 1>

   
2. 제1항에 있어서, 상기 토코페롤 유도체는 알파 토코페롤, 베타 토코페롤, 감마 토코페롤, 델타 토코페롤, 초산 토코페롤, 호박산 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 어류의 외부기생충 구제용 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 트리아세틴, 글리코퓨롤, N-메틸피롤리돈, 에틸아세테이트, 에틸알코올 및 프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 어류의 외부기생충 구제용 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 어류는 조피볼락, 돔류, 농어, 방어, 잉어, 메기, 뱀장어 및 회로 섭취할 수 있는 통상의 어류를 포함하는 것을 특징으로 하는 어류의 외부기생충 구제용 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 외부기생충은 아가미흡충인 것을 특징으로 하는 어류의 외부기생충 구제용 조성물.
6. 제1항의 조성물을 사료와 혼합한 후, 아가미흡충에 감염된 어류에 사료를 섭취시켜 경구투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증의 치료방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 어류는 조피볼락, 돔류, 농어, 방어, 잉어, 메기, 뱀장어 및 회로 섭취할 수 있는 통상의 어류를 포함하는 것을 특징으로 하는 어류의 아가미흡충증의 치료방법.