KR20100039874A - 공지된 약물학적으로 활성인 화학적 화합물의 신규 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관 탄성도의 향상이 필요한 개체에서 혈관 탄성도, 특히 동맥 탄성도의 생체 내 치료 향상을 위한 약학적 제제 또는 식품 또는 사료 보충제의 제조를 위한, 알파-케토글루타레이트, 아미드, 및 염 및 그의 혼합물의 신규 용도에 관한 것이다. 혈관 탄성도의 향상은 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 망막 혈관 질환, 심부전, 동맥경화증, 심실 비대증, 뇌졸중, 동맥 동맥류, 신부전, 신경화증 및 고혈압 관련 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 공지된 약물학적으로 활성인 화학적 화합물의 신규 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 알파-케토글루타레이트, 그의 아미드 및 염 및 혼합물의, 혈관 탄성도 향상이 필요한 개체에서 혈관 탄성도, 특히 동맥 탄성도의 생체 내 치료 향상을 위한 약학적 제제 또는 식품 또는 사료 보충제의 제조를 위한 신규 용도에 관한 것이다.
위 수술
서양에서 비만이 꾸준하게 증가하면서, 사망율을 감소시키고 동반질환 상태를 향상시키는 수단으로서 외과적인 형태의 체중 감량의 전망이 점점 매력적인 것으로 되고 있다. 실제로, 일부는 1992 년에 발표된 NIH 성명서가 비-수술적 접근이 비만 환자에서 5% 이하의 성공율을 보인다고 보고하였기 때문에, 외과적인 형태의 체중 감량이 유일한 허용가능한 형태의 체중 감량인 것으로 주장할 것이다. 위 우회술 (gastric bypass procedure) 은 과체중의 70% 까지 감량하는 것으로 나타났고, 장기 체중 감량은 10 ~ 14 년간 지속되는 것으로 나타났다.
최근, Coate 와 그녀의 동료들은 위 우회술과 같은 외과적 수술이 골격 건강에 영향을 미치는 것으로 나타난다고 보고하였다. 위 우회술을 받은 25 명의 환자 중에서, 골교체 (bone turnover) 의 표지가 유의하게 상승된 것으로 발견되었고, 골밀도는 고관절 전자 (hip trochanter) 에서 감소되었다.
위 우회술은 또한, 고도 비만에서 흔히 발견되는 문제점인 고혈압을 감소시키는 점에서 유리한 것으로 알려져 있다. 고혈압증 (혈압 > 160/90 mm Hg) 으로 등록되었던 67 명의 고도 비만 환자의 추적조사에서, 위 우회술은 44 명의 개인 (66%) 에서 수술전 고혈압을 해결하는 것으로 나타났다.
질환에서 혈관 탄성도
한동안은 혈관 탄성도, 특히 동맥 탄성도가 질환 상태 고혈압 및 관련 상태에 관계 있다고 알려져 있다. 대동맥 경직도 (stiffness) 는 비고혈압 개체에서 고혈압으로 진행됨에 대한 독립적인 예측 변수 (predictor) 라고 나타나 있는데, 즉, 대동맥 경직도는 다른 공지된 위험 인자와는 상관없이 고혈압 발병에 대한 위험 인자라고 나타나 있다 (Dernellis and Panaretou, Hypertension. 2005;45:426-431.). 망막 혈관 질환은 고혈압성 망막병증, 즉 전신 고혈압으로 인한 것일 수 있다.
폐 고혈압 (PH) 은 폐 혈관이라고 알려진 것과 함께 폐동맥, 폐정맥, 또는 폐 모세혈관에서의 혈압 증가로서, 숨가쁨, 어지럼증, 현기증, 및 기타 증상을 초래하고, 이 모두는 힘든 작업 (exertion) 에 의해 악화된다. 원인에 따라, 폐 고혈압은 운동 부하 (exercise tolerance) 가 확연히 감소된 심각한 질환일 수 있고, 우측 심부전증을 초래할 수 있다. 폐 동맥 고혈압 (WHO I 군) 은 폐에 연결되고 폐 내부에 있는 혈관의 혈관 수축 또는 조임을 포함한다. 이는 심장이 폐를 통해 혈액을 펌프질하는 것을 더 힘들게 만든다. 시간이 지남에 따라, 영향을 받는 혈관은 섬유화로서 알려진 과정에서 더 경직되고 더 두꺼워진다. 또이는 폐 내부의 혈압을 더욱 증가시키고, 폐의 혈류에 손상을 준다. 또한, 심장 원인 (heart cause) 의 증가된 업무량은 우심실 비대를 야기할 수 있고, 이 우심실 비대는 우심실 부전으로까지 진행될 수 있다.
동맥류는 혈관벽의 약화 또는 질환으로 인해 야기되는 혈관의 국소화된, 혈액이 가득 채워진 확장 (풍선형 팽창) 이다. 동맥류는 뇌의 기저부에 있는 동맥 (윌리스 환) 및 대동맥 (심장에서 나오는 주요 동맥) 에서 가장 잘 발생하며, 이를 소위 대동맥류라고 한다. 혈관 팽창은 어느 때나 터질 수 있고 질병 또는 사망을 초래할 수 있다. 동맥류가 더 커질수록, 터질 가능성이 더 커진다.
고혈압, 폐 고혈압, 심실 비대증 및 동맥류에 대한 (의학적 및 수술적) 치료법이 존재함에도 불구하고, 더 양호한 효능 및/또는 더 소수의 부작용 및/또는 더 양호한 비용-효율을 갖는 향상된 치료법이 여전히 요구된다.
발명의 요약
이제, 본 발명자들은 비만인 개인의 동맥의 탄성 특성이 위 수술을 받은 후 변함을 보여준다. 우회술 수술 (bypass operation) 은 골격계에서 보여지는 것과 유사한 경향으로 동맥의 구조에 영향을 주는 ㅅㄹ분의 섭취를 변화시키고, 그의 탄성도 및 강도에 부작용이 있다. 그러나, 이들 부작용의 효과적인 치료는 보고되지 않았다. 따라서, 이러한 위 수술의 부작용을 예방할 충족되지 않은 요구가 규명되었다. 더욱이, 동일한 치료가 노인과 같이 향상된 혈관 탄성도를 필요로 하는 다른 개체에서 사용될 수 있음이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 혈관 탄성도 향상이 필요한 개체에서 혈관 탄성도를 향상시키는 약학적 제제 또는 식품 또는 사료 보충제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도를 제공한다 :
a) 알파-케토글루타르산 (AKG);
b) 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염 ;
c) 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
d) 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물.
혈관은 바람직하게는 동맥이다.
특정 구현예에서, 개체는 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 망막 혈관 질환, 심부전, 동맥경화증, 심실 비대증, 뇌졸중, 동맥 동맥류, 신부전, 신경화증 또는 고혈압 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 한다.
한 구현예에서, 본 발명은 영양실조를 포함한 상태에 있는 개인, 위 수술을 받은 개인, 또는 노인의 혈관 탄성도 및 강도에 미치는 부정적인 영향을 치료하는 약학적 제제 또는 식품 또는 사료 보충제의 제조를 위한, 알파-케토글루타르산 (AKG), 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염, 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산과의 약학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도에 관한 것이다. 추가의 구현예에 따르면, 위 수술은 위 우회술, 위 절제술, 부분 위 절제술, 또는 위 밴드 수술이다.
추가의 구현예에 따르면, 알파-케토글루타르산 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 그의 조합물이 사용된다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 나트륨 알파-케토글루타레이트가 사용된다. 또다른 구현예에 따르면, 칼슘 알파-케토글루타레이트가 사용된다.
추가의 구현예에 따르면, 환자에게 주어지는 투여량은 간격을 두고, 일일 당 체중 kg 당 1 내지 1000 mg, 10 내지 400 mg, 또는 10 내지 100 mg 의 성분이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 혈관 탄성도 향상이 필요한 개체에서 혈관 탄성도를 향상시키기 위한 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다 :
a. 알파-케토글루타르산 (AKG);
b. 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염;
c. 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
d. 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물.
상기 방법의 혈관은 바람직하게는 동맥이다.
치료제가 투여되는 개체는 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 망막 혈관 질환, 심부전, 동맥경화증, 심실 비대증, 뇌졸중, 동맥 동맥류, 신부전, 신경화증 또는 고혈압 관련 질환의 치료 및/또는 예방이 필요할 수 있다.
본 발명에 따르면, 알파-케토글루타르산 (AKG), 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염, 및 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물은 위 수술을 받은 개인의 혈관 탄성도 및 강도에 미치는 부정적인 영향의 생체 내 치료에 사용될 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 추가의 구현예에 따르면, 위 수술은 위 우회술, 위 절제술, 부분 위 절제술, 또는 위 밴드 수술이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 위 수술을 받은 개인의 혈관 탄성도 및 강도에 미치는 부정적인 영향의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 알파-케토글루타르산 (AKG), 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염, 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산의 약학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 유효량을 상기 치료 또는 예방이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
추가의 구현예에 따르면, 위 수술은 위 우회술, 위 절제술, 부분 위 절제술, 또는 위 밴드 수술이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 영양실조를 포함한 상태에 있는 개인 또는 노인의 혈관 탄성도 및 강도에 미치는 부정적인 영향의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 알파-케토글루타르산 (AKG), 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염, 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산의 약학적으로 허용되는 물리적 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 유효량을 상기 치료 및/또는 예방이 필요한 개인에 투여하는 것을 포함한다.
추가의 구현예에 따르면, 알파-케토글루타르산 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 그의 조합물이 사용된다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 나트륨 알파-케토글루타레이트가 사용된다. 또다른 구현예에 따르면, 칼슘 알파-케토글루타레이트가 사용된다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에서 환자에 제공되는 투여량은 간격을 두고, 일일 당 체중 kg 당 1 내지 1000 mg, 10 내지 400 mg, 또는 10 내지 100 mg 의 성분이다.
본 발명은 바람직한 구현예, 실시예 연구 및 수반하는 도면을 이용해 하기 상세한 설명에서 추가로 설명될 것이며, 도면에서,
도 1 은 AKG 투여 (+AKG) 또는 비히클 (-AKG) 투여받은, 우회술 (B) 및 모조 수술 래트 (sham operated rat)(S) 의 대동맥 섹션으로부터의 탄성 반도 (elastic recoil) 를 기록한 것을 보여준다. 1,000 개 샘플/초의 샘플링 속도로 A/D 변환기에 부착된 힘 변환기 (force transducer) 에 기록되었다. 각각의 점은 평균 ± SE 를 나타낸다. 평균 간의 유의한 차이는 하기와 같이 주어진다 : a & d = p < 0.05 및 b = p < 0.01, c = p = 0.01. 4 개의 군에 할당된 동물은 하기와 같았다 : B-AKG n = 6, B+AKG n = 11, S-AKG n = 12 및 S+AKG n = 12.
도 2 는 일련의 연신 (stretch) 및 이완 주기에 노출된 대동맥 섹션에 대한 전형적인 실험 추적을 보여준다. 적용된 최대 연신은 래트 대동맥 (범위 13 ~ 14 kPa) 에서 측정된 것의 대략 0.14% 였다. 제 1 연신/이완 주기에 대한 선의 경사를 제 2 및 제 3 주기에 대한 선의 경사와 비교해서 주목한다. 상기 경사는 대동맥 섹션에 내재한 탄성 반도 (수동적으로 적용된 인장 (tension) 의 대략 16%) 를 나타낸다. 상기 범위에서 선명하게 반복되는 연신/이완 주기는 탄성도 감소를 초래한다.
도 3 은 포함되지 않는다.
도 4 는 제 1 연신 시리즈를 보여준다 : 대조군 및 (A) Na-AKG 뿐만 아니라 (B) Ca-AKG 처리 마우스의 대동맥 섹션의 탄성 반도 기록. 1,000 개 샘플/초의 샘플링 속도로 A/D 변환기에 부착된 힘 변환기에 기록되었다. 각각의 점은 평균 ± SE 를 나타낸다. 평균 간의 유의한 차이는 하기와 같이 주어진다 : a = P < 0.05 및 b = P < 0.01, c = P < 0.001. 3 개의 군에 할당된 동물은 모두의 경우에 n = 6 이었다.
도 5 는 제 2 연신 시리즈를 보여준다 : 대조군 및 (A) Na-AKG 뿐만 아니라 (B) Ca-AKG 처리 마우스의 대동맥 섹션의 탄성 반도 기록. 1,000 개 샘플/초의 샘플링 속도로 A/D 변환기에 부착된 힘 변환기에 기록되었다. 각각의 점은 평균 ± SE 를 나타낸다. 평균 간의 유의한 차이는 하기와 같이 주어진다 : a = P < 0.05 및 b = P < 0.01, c = P < 0.001. 3 개의 군에 할당된 동물은 모두의 경우에 n = 6 이었다.
도 1 은 AKG 투여 (+AKG) 또는 비히클 (-AKG) 투여받은, 우회술 (B) 및 모조 수술 래트 (sham operated rat)(S) 의 대동맥 섹션으로부터의 탄성 반도 (elastic recoil) 를 기록한 것을 보여준다. 1,000 개 샘플/초의 샘플링 속도로 A/D 변환기에 부착된 힘 변환기 (force transducer) 에 기록되었다. 각각의 점은 평균 ± SE 를 나타낸다. 평균 간의 유의한 차이는 하기와 같이 주어진다 : a & d = p < 0.05 및 b = p < 0.01, c = p = 0.01. 4 개의 군에 할당된 동물은 하기와 같았다 : B-AKG n = 6, B+AKG n = 11, S-AKG n = 12 및 S+AKG n = 12.
도 2 는 일련의 연신 (stretch) 및 이완 주기에 노출된 대동맥 섹션에 대한 전형적인 실험 추적을 보여준다. 적용된 최대 연신은 래트 대동맥 (범위 13 ~ 14 kPa) 에서 측정된 것의 대략 0.14% 였다. 제 1 연신/이완 주기에 대한 선의 경사를 제 2 및 제 3 주기에 대한 선의 경사와 비교해서 주목한다. 상기 경사는 대동맥 섹션에 내재한 탄성 반도 (수동적으로 적용된 인장 (tension) 의 대략 16%) 를 나타낸다. 상기 범위에서 선명하게 반복되는 연신/이완 주기는 탄성도 감소를 초래한다.
도 3 은 포함되지 않는다.
도 4 는 제 1 연신 시리즈를 보여준다 : 대조군 및 (A) Na-AKG 뿐만 아니라 (B) Ca-AKG 처리 마우스의 대동맥 섹션의 탄성 반도 기록. 1,000 개 샘플/초의 샘플링 속도로 A/D 변환기에 부착된 힘 변환기에 기록되었다. 각각의 점은 평균 ± SE 를 나타낸다. 평균 간의 유의한 차이는 하기와 같이 주어진다 : a = P < 0.05 및 b = P < 0.01, c = P < 0.001. 3 개의 군에 할당된 동물은 모두의 경우에 n = 6 이었다.
도 5 는 제 2 연신 시리즈를 보여준다 : 대조군 및 (A) Na-AKG 뿐만 아니라 (B) Ca-AKG 처리 마우스의 대동맥 섹션의 탄성 반도 기록. 1,000 개 샘플/초의 샘플링 속도로 A/D 변환기에 부착된 힘 변환기에 기록되었다. 각각의 점은 평균 ± SE 를 나타낸다. 평균 간의 유의한 차이는 하기와 같이 주어진다 : a = P < 0.05 및 b = P < 0.01, c = P < 0.001. 3 개의 군에 할당된 동물은 모두의 경우에 n = 6 이었다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 혈관 탄성도를 향상시키는데 사용될 수 있는 효과적이고 안전한 치료를, 이를 필요로 하는 개체에 제공하는 것이다. 바람직한 구현예에서, 탄성도가 향상되는 혈관은 동맥이지만, 정맥, 모세혈관, 소정맥 및 소동맥의 탄성 또한 본 발명에 의해 향상될 수 있다.
혈관 탄성도 및 특히 동맥 탄성도와 고혈압 및 폐 동맥 고혈압과의 구축된 연결점이 있기 때문에, 혈관 탄성도를 향상시키는 제공된 치료법은 고혈압 및 폐 동맥 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 즉, 고혈압은 심혈관 질환, 망막 혈관 질환, 심부전, 뇌졸중, 동맥경화증, 신부전, 신경화증 및 기타 질환에서 주요 인자로서 알려져 있다. 유사하게는, 폐 동맥 고혈압은 우심실 비대에서 주요 인자인 것으로 알려져 있다. 따라서, 혈관 탄성도를 향상시키는 제공된 치료법은 고혈압 및 폐 동맥 고혈압이 주요 인자 또는 위험 인자인 상기 질환 및 상태, 뿐만 아니라 고혈압 및 폐 동맥 고혈압이 주요 인자 또는 위험 인자인 기타 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 제공된 치료법은 또한, 혈관 탄성도가 손상되는 것으로 알려진 다른 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 위 수술로부터 발생하는, 혈관의 탄성도 및 강도에 미치는 부정적인 영향을 효과적이고 안전하게 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명과 관련하여 다양한 문법적인 형태의 용어 "치료" 는 치료되는 상태의 부정적인 영향을 예방, 치유, 반전, 약화, 완화, 저하, 억제, 최소화, 저해, 또는 중지시키는 것을 말한다.
본 발명의 맥락에서 위 수술과 관련하여 용어 "부정적인 영향" 은 위 수술 후에 나타나는, 혈관 성능, 예를 들어 동맥 탄성도 및/또는 강도에 미치는 부작용을 말한다. 예를 들어, 동맥 탄성도 감소는 위 우회술 이후에 나타난다.
용어 "영양실조" 는 전형적으로 부적절한 소비, 불량한 흡수, 또는 과다한 영양분 결핍으로 인해 생기는 부적절한 또는 불충분한 식이요법에 의해 야기되는 의학적 상태를 의미한다.
영양실조와 관련된 특정 상태는 적절한 식이요법에도 불구하고 나타난다. 예를 들어, 위장관로 기능은 노령 또는 다른 질병으로 인해 손상될 수 있다. 그러한 경우, 손상된 소화력은 예를 들어, 위, 장, 췌장 등에서 숙주의 소화 효소의 부적절한 생성 또는 결핍 ; 부적합한 담즙 생성 ; 부적합한 위 pH (손상된 HCl 생성) ; 또는 기타 원인으로 인한 것일 수 있다. 노화, 식이요법 (예를 들어 글루텐 소화장애) 또는 질환에 의한 융모의 파괴에 의해 생기는 융모 위축증 (Villar atrophy) 은 흡수 손상으로 인한 영양실조의 직접적인 원인일 수 있다. 박테리아 과잉성장 또는 소화관 박테리아의 결핍을 포함한 상태가 또한 영양실조의 원인일 수 있다. 영양실조, 예를 들어, 소화관암, 수술, 독소, 유전적 문제, 순환계 (혈액 및 림프) 문제, 거식증 등에 대한 여러 추가의 원인이 있다. 어떤 경우에도, 영양실조 및 영양실조 관련 상태는 악액질 및 생명유지 기능 저하를 초래한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "노령의" 는 개체 (예를 들어, 인간) 의 노화-관련 퇴행이 분명해지기 시작하는 실제 연령을 의미한다. 인간의 경우, 노령의 사람은 40 세 초과, 바람직하게는 50 세 초과, 더욱 바람직하게는 60 세 초과, 또는 가장 바람직하게는 65 세 초과로 정의될 수 있다.
"혈관 탄성도의 향상" 은 혈관의 탄성도가 더 커지게 되는 것, 즉, 혈관이 덜 경직되는 것을 의미한다. 상기 용어는 또한, 혈관의 인장 강도가 증가되는 것을 포함한다.
본 발명과 관련하여 포함되는 위 수술의 예에는 위 우회술, 위 절제술, 부분 위 절제술, 및 위 밴드 수술이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 혈관 탄성도 향상, 예컨대 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 망막 혈관 질환, 심부전, 동맥경화증, 심실 비대증, 뇌졸중, 동맥 동맥류, 신부전, 신경화증 및 고혈압 관련 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 제제 또는 식품 또는 사료 보충제의 제조를 위한, 알파-케토글루타르산, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 알파-케토글루타르산 및 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 신규 용도가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 약학적 제제는 동맥의 탄성도를 향상시키기 위한 것이다.
한 구현예에서, 약학적 제제는 위 수술을 받은 개체를 위한 것이다.
한 구현예에서, 약학적 제제는 영양실조를 포함한 상태를 겪는 개체를 위한 것이다.
한 구현예에서, 약학적 제제는 노령의 개체를 위한 것이다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 알파-케토글루타르산 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 그의 조합물이 사용된다.
바람직하게는 나트륨 알파-케토글루타레이트가 사용된다. 더욱 더 바람직하게는, 칼슘 알파-케토글루타레이트가 사용된다. 나트륨 알파-케토글루타레이트는 장내 투여 후 더 빠르게 섭취되어 더 높은 피크 혈액 수준을 제공하고, 반면, 칼슘 알파-케토글루타레이트는 장내 투여 후 느리게 흡수되어 더 오래 지속되는 효과를 제공한다. 실시예 2 는 칼슘 알파-케토글루타레이트가 특정 조건에서는 나트륨 알파-케토글루타레이트보다 더 양호한 효과를 제공함을 보여준다.
추가의 측면에서, 본 발명은 혈관 탄성도 향상 방법, 예컨대 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 망막 혈관 질환, 심부전, 동맥경화증, 심실 비대증, 뇌졸중, 동맥 동맥류, 신부전, 신경화증 및 고혈압 관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 알파-케토글루타르산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 알파-케토글루타르산 및 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 유효량을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 개체는 위 수술을 받았거나, 영양실조와 관련된 상태를 겪고 있거나, 또는 노령의 개체이다.
이들 측면의 일부 구현예에 따르면, 알파-케토글루타르산 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 그의 조합물이 투여된다. 바람직하게는 나트륨 알파-케토글루타레이트가 투여된다. 더욱 바람직하게는, 칼슘 알파-케토글루타레이트가 투여된다.
본 발명에 따라 사용되는 활성 원리 또는 원리들의 약학적 제제는 포유류 및 조류, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그와 같은 설치류, 또는 토끼 ; 조류, 예컨대 칠면조, 암탉, 또는 닭 및 기타 구이용 영계 및 방목 동물 (free going animal) ; 소, 말, 돼지 또는 새끼 돼지 및 기타 농장 동물, 개, 고양이 및 기타 애완 동물, 및 특히 인간을 포함한 척추동물에 투여될 수 있다.
투여는 치료할 척추 동물의 종, 상기 방법이 필요한 척추 동물의 상태, 및 치료할 특이 적응증 (specific indication) 에 따라 상이한 방법으로 수행될 수 있다.
한 구현예에서, 투여는 식이 보충제와 같은 식품 또는 사료 보충제 및/또는 고형 식품 및/또는 음료 형태의 성분으로서 수행된다. 추가의 구현예는 하기 추가로 기술되는 음료와 같은 현탁액 또는 용액으로 있을 수 있다. 또한, 형태 (format) 는 씹을 수 있거나 또는 용해될 수 있는 캡슐 또는 정제, 예를 들어, 거품이 이는 (effervescent) 정제, 뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 기타 건성 형태, 분말 및 예컨대 마이크로펠렛과 같은 펠렛 및 알갱이의 형태로 있을 수 있다.
투여는 상기 나타낸 바와 같이, 비경구, 직장 또는 경구 식품 또는 사료 보충제로서 있을 수 있다. 비경구 비히클에는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산화된 링거 또는 고정유가 포함된다.
식품 및 사료 보충제는 또한 유화될 수 있다. 그런 다음, 활성 치료 성분 또는 성분들은 부형제와 함께 혼합될 수 있으며, 이러한 부형제는 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 것들이다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 그의 조합물이다. 또한, 필요하다면, 조성물은 활성 성분의 효능을 향상시키는 습윤제 또는 유화제, pH 조정제, 완충제와 같은 보조 성분을 최소량으로 함유할 수 있다.
상이한 형태의 부모 (parental) 식품 또는 사료 보충제가 고형 식품, 액체 또는 동결건조된 또는 그렇지 않다면 건조된 제제로서 공급될 수 있다. 이는 다양한 완충제의 희석제 (예를 들어, Tris-HCl., 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도 조정제, 알부민 또는 젤라틴과 같이 표면에의 흡수를 예방하기 위한 첨가제, 세제 (예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산염), 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌글리세롤), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트), 보존제 (예를 들어, 티메로살 (Thimerosal), 벤질 알콜, 파라벤), 벌킹 성분 (bulking substance) 또는 장성 개질제 (tonicity modifier) (예를 들어, 락토스, 만니톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 조성물에의 공유 결합, 금속 이온과의 복합체화, 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 히드로겔 등과 같이 물질의 중합체성 화합물의 과립 제제, 또는 리포좀, 마이크로에멀젼, 미쉘 (micelle), 단층 또는 다층 비히클, 적혈구 허깨비 (erythrocyte ghost), 또는 스페로플라스트으로의 혼입을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 식품 또는 사료 보충제는 음료, 또는 그의 건조 조성물의 형태로 본 발명에 따른 방법 중 임의의 방법으로 투여된다.
음료는 그의 활성 성분 또는 성분들을 미네랄, 비타민, 탄수화물, 지방 및 단백질과 같은 영양학적으로 허용가능한 수용성 담체와 함께 유효량 포함한다. 음료가 건조 형태로 제공된다면 이러한 성분 모두도 건조 형태로 제공된다. 소비 준비용으로 제공된 음료는 추가로 물을 포함한다. 최종 음료액은 또한, 예를 들어, 상기 단락에서의 일반적인 제안에 따른 완충액으로서 조절된 장성 및 산성을 가질 수 있다.
pH 는 바람직하게는 약 2 ~ 5, 및 특히 약 2 ~ 4 의 범위여서, 박테리아 및 균류 성장을 예방한다. pH 약 6 ~ 8 인 멸균 음료가 또한 사용될 수 있다.
음료는 단독으로 또는 하나 이상의 치료적으로 효과적인 조성물과 함께 공급될 수 있다.
추가의 구현예에 따르면, 경구 및 직장 용도용 약물로서의 약학적 제제는 활성 성분 또는 성분들을 본 발명에서 개시된 방법 및 용도에서 유용한 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 예컨대 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 정제, 론제지, 캡슐, 분말, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭셔, 수용액 등의 형태로 있을 수 있다.
추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 당업자에게 잘 알려져 있고, 0.01 ~ 0.05 M 포스페이트 완충제 또는 0.8% 식염수를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 및 유화제일 수 있다. 비-수성 용매의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체에는 식염수 및 완충 매질을 포함하여, 물, 알콜성/수성 용액, 유화제 또는 현탁액이 포함된다. 비경구 비히클에는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산화된 링거 또는 고정유가 포함된다. 보존제 및 기타 첨가제는 또한, 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등과 같이 존재할 수 있다.
아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드에서, 디펩티드 또는 트리펩티드를 형성하는 아미노산 또는 아미노산들은 자연적으로 펩티드에서 성분으로서 발생하는 아미노산 중 임의일 수 있다. 알파-케토글루타르산 또는 그의 염과 하나 이상의 아미노산과의 약학적으로 허용되는 물리적 혼합물에도 동일하게 적용된다. 바람직하게는 아미노산 또는 아미노산들은 아르기닌, 오르니틴, 루신, 이소루신 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 아미노산은 바람직하게는 그의 L-배열로 사용된다.
알파-케토글루타르산과 아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드와의 아미드의 예에는 알파-케토글루타르산과 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 오르니틴, 리신, 프롤린, 이소루신 및 루신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산과의 아미드, 알파-케토글루타르산과 글루탐산, 아르기닌, 오르니틴, 리신, 프롤린, 이소루신 및 루신 중 임의와 글루타민의 디펩티드와의 아미드, 및 알파-케토글루타르산과 아르기닌, 오르니틴, 리신, 프롤린, 이소루신 및 루신 중 임의와 글루탐산의 디펩티드와의 아미드가 포함된다.
알파-케토글루타르산 또는 그의 염과 하나 이상의 아미노산과의 물리적 혼합물의 예에는 알파-케토글루타르산 및 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 오르니틴, 루신, 이소루신, 리신 및 프롤린 및 상기 아미노산의 임의의 조합물 중 임의와의 물리적 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
상기 물리적 혼합물의 알파-케토글루타르산 또는 그의 염 대 아미노산 또는 아미노산들의 몰 비는 일반적으로 1:0.01 내지 1:2, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:1.5 및 가장 바람직하게는 1:0.2 내지 1:1.0 의 제한 내에 있을 것이다.
투여되는 투여량은 사용되는 활성 원리 또는 원리들, 치료되는 상태, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중 등에 따라 다양할 것이나, 일반적으로 1 내지 1000 mg/kg 체중/일, 또는 10 내지 400 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg 체중/일의 범위 내에 있을 것이다.
상기 열거된 구현예는 서로 자유롭게 조합될 수 있다. 따라서, 상기 상세한 설명 및 특정 내용 및 청구항은 본 발명의 임의의 다른 구현예에 필요한 변경을 가한다. 본 발명이 특정 개시된 구현예와 관련하여 기술된 한편, 당업자는 구체적으로 언급되지는 않지만 그럼에도 불구하고 첨부된 청구항의 범주 내에 있는 다른 구현예, 변경, 또는 조합을 예상할 수 있다.
본원에서 언급되는 모든 참조문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 삽입된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "~ 을 포함하는" 은 언급된 목록을 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명은 이제, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아닌 실시예를 이용해 추가로 예시될 것이다.
실시예
실시예
1
본 연구는 1) 식도에서 십이지장까지 연결되는, 래트에서 우회술이 동맥의 탄성도에 미치는 효과, 2) 상기 수술만으로 혈압에 미치는 장기적인 영향, 및 3) 우회술로 인해 생기는 동맥 탄성도의 임의의 변화의 역전에 대한 AKC-섭취의 임의의 유익한 효과를 알아보기 위한 것이다.
동물 및 대동맥 제제
룬트 대학교 (Lund University) 의 비교생리학 부서 (Department of Comparative Physiology) 의 동물 시설에서 키운 성인 수컷 Sprague Dawley 래트를 사용하였다. 동물을 12/12 명주기로 해서 동일 조건에서 키웠고, 체중은 479 ± 5 g 이었다. 래트가 설치류 펠렛 (Altromin no.1314 Spezialfutterwerke, Lage, Germany) 을 마음대로 먹게 하였고, 식수에도 자유롭게 접근 가능하게 두었다. 래트를 AKG 투여하지 않은 우회술 수술군 (B-AKG) (n = 6), AKG 투여한 우회술 수술군 (B+AKG) (n = 11), AKG 투여하지 않은 모조 수술군 (S-AKG) (n = 12), AKG 투여한 모조 수술군 (S+AKG) (n = 12) 에 따라 그룹으로 나누었다.
95% CO2 에 노출시켜 래트를 죽이고, 경추 탈골시켰다. 래트를 지역 및 국가 가이드라인에 따라 죽였다.
우측- 및 좌측 총장골동맥 (common iliac arteries) 앞에 있는 복부 대동맥의 절개한 부분을 조심스럽게 제거하여, 붙어 있는 조직을 떼어내었다. 대동맥을 나머지의 직경이 3 ~ 4 mm 인 대략 6 ~ 9 mm 의 조각으로 자르고, 각각의 조각을 부분적으로 기술된 바와 같이, 한쪽 끝에서 힘 변환기에 단단히 붙이고, 다른 쪽 끝에서 마운팅 블럭 위에 있는 금속 핀에 단단히 붙였다 (Harrison 등. Reprod Fertil Dev. 1997;9(7):731-40, Harrison and Flatman Am J Physiol. 1999 Dec;277(6 Pt 2):R1646-53). 대동맥 조각의 중량은 평균 직경이 3.75 ± 0.08 mm 인 경우 8 ~ 25 mg (중앙값 14.32 mg) 의 범위에 있었다.
대동맥 섹션을 내부 깊이 및 직경이 각각 5.5 cm 및 3.2 cm 이고 NaCl 136.91 mM, KCl 2.68 mM, Na2HPO4 8.08 mM 및 NaH2PO4 1.66 mM 을 포함하는 인산염 완충액 (0.15 M PBS, pH 7.4) 44 ml 이 든 산소공급되고 자동 온도 조절된 챔버 (37℃) 에 담가 두었다. 8S PowerLab A/D 변환기 (ADInstruments, Chalgrove, Oxfordshire, UK) 와 접속하고 있는 홈-빌트 브리지 증폭기 (home-built bridge amplifier) 에 연결된 FTO3 힘 변위 변환기 (Grass Instrument, West Warwick, RI) 를 사용하여 힘을 측정하였다. 변환기는 0 ~ 0.05 kg 의 기능적 범위, 기능적 범위의 0.004% 에 상응하는 2 mg 의 신뢰력 (reliable force) 을 가졌다. PowerLab 8S A/D 변환기를 iBook G4 러닝 (running) Chart5 v.5.4 소프트웨어 (AD Instruments, Australia) 에 연결하였다. 초 당 40,000 개 데이타 샘플의 샘플링 속도 (40 KHz) 에서 데이타를 기록하고, 증폭기의 입력 임피던스는 200 ㏁ 디퍼런셜 (differential) 이었다.
힘 측정
대동맥 섹션을 수직으로 그리고 3 중으로 매달았다. 전치-증폭기 유닛 (pre-amplifier unit) 상에서 마운팅된 오프셋 다이알 (offset dial) 을 이용해, 인장을 가하지 않은 대동맥 섹션에 대해서는 기록된 신호를 0 으로 조정하였다. 다음, 각각의 대동맥 섹션을 인장 면에서 대략 5 단계 증가 (각 단계는 대략 0.09 N 임) 에 노출시켜서, 마지막 최대 인장이 0.49 N (FT03 Grass 힘 변환기를 사용하여 측정) 이 되도록 하였다. 상기 마지막 인장 수준은 결코 대동맥 섹션에서 기록된 생리학적 최대 힘에 근접하지 않았다. 다음, 대동맥 섹션을 2 번 더 추가로 인장의 단계 증가를 반복하는데 노출시키기 전에, 섹션이 완전히 이완되게 하였다. 이어서, 대동맥 섹션을 제거하고, 무게를 달았다. 초 당 1,000 개 데이타 샘플의 기록 속도를 사용하였다.
인장의 단계 증가 직후, 기록 추적은 대동맥 조직이 어느 정도의 탄성 반도를 가하였기 때문에 매우 약간 하락한 것으로 나타났다. 기록 추적에서의 상기 하락은 시간 단위로서 경과함에 따라 측정되었다.
인장 계산
LaPlace 방정식은 빈 실린더의 벽에서의 인장 (T) 가 상기 벽을 가로지르는 실린더 반경 (r) 및 실린더 내부에서의 흐름에 의해 야기되는 압력 (p) 에 직접 비례하는 것, 즉 T = p x r 인 것으로 추정한다. 대동맥 섹션의 벽의 인장이 수동 연신의 결과 힘 변환기에 의해 기록된 것에 상응한다고 가정한다면, 그러한 인장 증가를 야기할 압력은 LaPlace 방정식 및 각각의 대동맥 섹션의 측정된 반경을 사용하여 계산될 수 있다.
통계 분석
데이타는 평균 ± SE 로서 나타낸다. 평균 간의 차이는 Gaussian Normal Distribution 에 대한 추가 테스트와 함께 student's paired t-테스트를 사용해 통계적 유의성에 대해 테스트하였다. 데이타는 정상 분포되고 동일한 편차 (variance) 를 갖는 것으로 나타났다. 0.05 초과의 P 값을 나타내는 차이는 유의하지 않은 것으로 간주하였다.
결과
인장 및 압력 측정
전형적으로, 완전히 인장된 경우의 습식 중량 (wet weight) mg 당 대략 0.034 N (0.49 N 최대 인장/14.32 mg 중앙 조직 중량) 의 인장에 대동맥 섹션을 노출시켰다. 따라서, LaPlace 방정식 및 1.87 mm 의 평균 대동맥 반경을 사용하여, 생성된 압력은 대략 0.018 kPa 이었다. 상기 압력 증가는 인간 동맥에서 전형적으로 발견되는 것 (10 kPa) 의 0.18% 를 나타내고, 래트에서 측정되는 것 (13 ~ 14 kPa) 의 대략 0.14% 를 나타낸다 (Carroll 등. 2006; Duka 등. 2006).
인장에서의 평균 수동 단계 증가는 0.09 N (4.95 x 10-3 N/mg 습식 중량) 을 발생하였고, 대동맥 섹션은 전형적으로 0.015 N (수동 적용된 인장의 대략 16% 를 나타내는 값임) 에 의해 움츠러드는 것으로 발견되었다.
모조 수술 대조군
래트
대조군의 대동맥 탄성도는 우회술-수술 래트에서의 대동맥 탄성도보다 유의하게 더 높았다 (P = 0.007 ; B-AKG 및 S-AKG 군에 대해 각각 1.9 x 10-7 ± 0.2 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량 대 (vs) 4.9 x 10-7 ± 0.8 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량). AKG-섭취는 대조군에서 상기 현상에 아무런 영향을 미치지 못하였다 (P = 0.44).
우회술
-수술
래트
AKG-섭취가 있는 경우 및 없는 경우 둘 다, 우회술-수술 래트는 대조군 래트보다 더 낮은 대동맥 탄성도를 나타내었다 (P = 0.037 ; B+AKG 및 S-AKG 군 각각에 대해 3.1 x 10-7 ± 0.4 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량 대 (vs) 4.9 x 10-7 ± 0.8 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량). AKG-섭취는 우회술-수술 래트에서 유의한 효과를 가졌고, 대조군 래트 내지 우회술-수술 (B-AKG) 의 수준까지 동맥 탄성도를 증가시켰다 ; P = 0.047 ; B-AKG 및 B+AKG 군 각각에 대해 1.9 x 10-7 ± 0.2 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량 대 (vs) 3.1 x 10-7 ± 0.4 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량 (도 1 참조).
연신 시리즈
연구한 모든 동맥에서, 초기 연신 시리즈 (예를 들어, 인장 적용 이후 이완 적용) 는 후속한 인장 적용 시 탄성도의 감소를 초래하였다. 이러한 효과는 갑작스런 혈압 증가가 발생할 것으로 예상될 종류의 손상과 비교될 수 있다 (도 2 참조).
토의
본 연구 결과는 우회술 수술이 동맥 탄성도에 대해 부작용을 가짐을 분명하게 보여준다. 더욱이, 우리가 알기로는, 이는 상기 수술적 처치가 동맥 탄성도에 상당한 변화를 초래하는 것으로 기록되었던 첫번째 경우이다. 유사한 변화가 또한, 갑작스런 혈압 증가에 상당하는 연신과 함께 발생하는 것으로 나타난다.
우회술
수술
본 실험의 우회술-수술 래트는 비만이 아니었거나 또는 어떤 점에서도 모조 수술 대조군과 상이하지 않았다. 2 개의 군 모두 수술에 노출되었고, 그래서 수술 처치와 관련된 임의의 스트레스가 두 군 모두에 공통적으로 존재하였다. 그러나, 식도에서 십이지장을 잇는 외과적 우회술 처치의 면에서는 두 군들이 상이하였다. 상기 유형의 우회술 수술은 Roux-en-Y 의 위 우회술 수술과 비교될 수 있으며, Roux-en-Y 에서는 일부 위 (가까운 부분부터), 췌장, 쓸개 및 십이지장 분비를 허용하는 방식으로 위 및 십이지장의 대부분에 우회술을 적용한다. 이는 고도 비만의 치료로서 베리아트릭 (bariatric) 수술을 선택하는 경우 현재로서 가장 보편적인 처치이다 (Adrian 등 2003).
위 우회술 수술은 식품 섭취를 제한하여 비만을 예방하는 것으로 가정된다. 이러한 효과는 꽤 분명하게 나타나 있으나 (Coates 등 2004, Cowan and Buffington 1998, Fernstrom 등 2006), 생리학적 결과가 또한 고려되어야 한다.
위는 식품의 저장고로서 작용하고 또 식품의 기계적인 절단을 수행하는 것 외에도, 소화 및 분비 장소이기도 하다. 식품이 위에 도달하게 되는 경우, 침샘에서 나온 소화 효소가 여전히 작동하는 시기 (phase) 가 있다. 소화에 있어서 이러한 시기가 없으면 특히 녹말의 분해에 영향을 미칠 수 있다. 이는 에너지를 거의 제공하지 않음에도 불구하고, 생명유지나 소화에 있어서 주요한 문제를 일으켜서는 안된다. 일반적으로 식품 입자의 기계적 분해에 대해서도 동일하게 말할 수 있다.
더욱 심각한 측면은 위의 분비 결여이다. 위에서 중요한 성분은 효소 펩신 및 리파아제, 내인성 인자 및 염산이다. 펩신은 단백질 분해에 중요하고, 펩신은 분비된 펩시노겐을 펩신으로 활성화시키는데 HCl 을 필요로 한다. 따라서, 위의 결핍은 아미노산 섭취에 심각한 결과를 가질 수 있고, 아미노산 부족을 야기할 수 있다. 이러한 점의 또다른 측면은 효소에 결합된 비타민 및 무기질의 방출이다. 미량 영양소가 방출되지 않는다면, 이들은 소화관을 따라 추가로 흡수될 수 없다. 위에서 나오는 리파아제는 트리글리세리드를 분해할 것이지만, 이것이 일어나지 못한다면, 트리글리세리드는 그 상태에서 췌장에서 나오는 리피아제를 만나게 될 것이고, 지방산에 대한 요구가 충족되어져야 한다.
그럼에도 불구하고, 췌장 분비 또는 담즙 조절은 위가 없는 경우 덜 조절될 것인데, 이는 십이지장 내 들어가는 용액의 산성이 이러한 분비를 조절하기 때문이다. 위는 또한, 어느 때라도 십이지장을 통해 들어가는 식품의 양을 조절한다. 수송은 탄수화물, 단백질 또는 지방의 양에 따라 다른데, 어느 때라도 지방이 가장 적은 양으로 제공되고, 탄수화물이 가장 많은 양으로 제공된다. 이러한 기작은 효율적인 소화를 보장하고, 장을 통한 이동 속도를 조절하다. 우회술 수술을 하면, 이러한 기작이 없어지게 되고, 일반적인 소화가 위태롭게 된다. 변화된 산성 및 유동 속도의 변화로 인해, 특정 성분에 대해서는 흡수 부족 또는 흡수 감소가 발생할 수 있다.
비타민 B12 는 단백질로부터 방출되고, 내인성 인자는 위에서 분비된다. 내인성 인자는 회장에서 B12 의 흡수에 중요하다. 비타민 B12 는 정상적으로는 풍부하게 존재하지만, 수술 직후에는 그럴 수가 없다. 또한, 인간에서, 비타민 B12 부족은 우회술 수술을 받은 이후에, 우회술-수술받은 환자의 70% 에서 나타난다고 보고되어 있다 (Lynch 등.2006, Shah 등 2006). 동일한 저자들은, 환경이 덜 산성인 경우 특히 단백질로부터 덜 방출됨으로써 야기되는 철 부족으로 인해 그리고 부분적으로는 비타민 부족으로 인해 발생할 수 있는 빈혈을 보고하고 있다. 칼슘 및 엽산 부족이 또한, 우회술 수술 후에 보고되어 있다 (Lynch 2006, Parkes 2006, Shah 2006). 이것이 십이지장이 없는 경우의 불량한 흡수로 인한 것인지, 또는 칼슘 및 엽산의 이용가능성이 적어서인지는 정확하지 않다. 본 래트 연구에서, 십이지장은 기능해야 하지만, 유동 및 pH 변화는 분해 및 장의 나머지를 통한 모든 영양소에 영향을 미칠 수 있고, 다양한 흡수 패턴을 나타낼 수 있다. 유동은 장으로 들어가는 고장성 물질의 유입에 의해 매우 잘 영향을 받을 수 있다. 이는 고장성 식품이 소장으로 유입되는 것이 구토와 반응할 수 있는, 위 우회술을 받은 일부 환자에서 '펌핑 증후군 (pimping syndrome)' 의 원인일 수 있다는 가정에 의해 뒷받침된다 (Lynch 등 2006).
본 연구에서, 수술의 스트레스 효과는 본 연구의 대조군으로서 모조 수술 래트를 사용하여 설명한다. 더욱이, 그 어떤 래트도 수술 전에 비만이었거나 또는 과민하지 않았고, 본 발명자들은 동맥이 우회술 수술 전에 정상적인 탄성도를 가졌다고 가정할 수 있다.
인간에서, 우회술 수술 이후에 혈압 저하가 나타난다 (Coates, Buffington 1998, Fernstrom 등 2006, Foley 등 1992,). 이는 아마도 주로 체중 감량으로 인한 것이나, 또한 부분적으로는 대사 및 호르몬 균형의 변화로 인한 것일 수도 있다. 따라서, 본 연구의 우회술-수술 래트에서 나타난 동맥 탄성도 변화는 고혈압으로 인해 생기는 것은 아닌 것 같은데, 그 이유는 혈압이 약간 저하되거나 또는 정상 혈압으로 머물러 있는 것이 예상되기 때문이다.
수술 후, 본 발명자들의 측정은 동맥 탄성도의 감소를 분명하게 보여준다.
이제, 질문은 수술 후에 어떤 일이 일어났느냐? 와 동맥벽에 어떤 영향을 미칠 수 있느냐? 이다. Gokce 등 (2005) 은 체중 감량과 함께 내피-의존성 유동-매개 혈관확장의 장기간 향상을 보고하고, 이러한 향상은 의학적 치료로 인한 체중 감량과 비교했을 때 위-우회술을 받은 환자에서 유의하게 더 양호하다. 수술 전에 과체중이지 않았던 본 연구의 래트에서, 본 발명자들은 단지 신체의 영양소에의 접근의 변화에 대한 효과 및 대사와 호르몬 균형에서의 가능한 변화를 살펴본다.
칼슘 및 칼륨과 같은 양이온은 혈압에 영향을 미치며 하전된 단백질에 결합된 정도가 높으며, 대부분이 정상 농도보다 더 낮은 농도로 존재하는 경향이 있다.
설명은 어디서나 발견될 수 있다. 단백질이 분해되지 않거나 또는 단지 부분적으로만 분해된다면, 충분한 아미노산이 장에 걸쳐서 수송되지 않을 것이다. 이는 단백질 교체 (turnover) 에 영향을 미침에 틀림없다. 동맥벽에서, 탄성도는 부분적으로는 벽에 있는 결합 조직으로 인한 것이다. 상기 결합 조직은 항상 리모델링되고, 손상된다면 회복될 것이다. 리모델링 또는 회복에 사용가능한 아미노산이 불충분한 양으로 있다면, 벽은 시간이 지남에 따라 그 탄성도를 상실할 것이다. 이러한 사실에 더해지는 또다른 요소는 소화관으로부터 나오는 신호의 차이로 인한 상이한 호르몬 균형일 것이다. 이는 증가된 골 재흡수와 함께 골교체 (bone turn-over) 의 증가 및 이어서 위-우회술 받은 인간에서 발견되는 골 질량의 감소를 제공하는 것과 동일한 원인으로 인한 것일 수 있다. 이유 중 일부는 건강한 교체에 필수적인 단백질이 위-우회술 받은 래트에 의해서는 소화될 수 없어서일 것이다. 더 높은 골교체는 또한, 재프로그래밍된 호르몬 조절 주기에 대해서도 마찬가지이다. 탄성도가 감소된다면, 이는 전체 변화를 제공하는 탄성 섬유의 % 또는 구조이다.
연신 효과 (
Stretch
effect
)
혈관벽 내 유압 P 는 Laplace 법칙에 따라 정의된 바와 같이, 곡률 반경 r 로 나눈 벽 인장력 T 및 외부 압력 pn 에 의해 균형이 잡혀져서, P = pn + T(1/r) 식이 된다. 타당한 크기의 동맥 또는 실린더형 정맥만을 다루면서 외부 압력 및 주변 조직으로부터의 임의의 지지를 무시하는 것을 선택한다면, 방정식은 P = T /r 로 축소될 것이다. 더욱이, 발달된 인장력은 혈관벽의 두께, 즉, 혈관벽을 포함하는 근육 조직 및 막의 양에 따라 다르다고 알려져 있다. 따라서, 일정 압력을 유지한다면, 축소된 방정식은 혈관벽의 두께가 혈관 반경에 따라 다양해져야 할 것임을 예측할 것이다. 그러나, 실제로는, 순환계 내 압력은 일정하지 않으며, 실제로 마찰에 의해 손실되어서 압력이 떨어진다. 그러나, 이런 사실에도 불구하고, 한동안 더 크고 더 작은 혈관은 벽 두께가 혈관 크기에 비례한다는 간략화된 방정식에 의해 놓여진 법칙을 따른다.
AKG
효과
특정 아미노산이 장 벽 내에서 대사된다고 알려져 있으며 - AKG 내지 AA 의 선호할만한 사용 및 따라서, AKG 보충 AA 흡수가 AKG 없는 우회술과 비교해 우회술 래트에서 향상될 수 있음을 지적한다.
결론
본 연구 결과는 상기 유형의 우회술 수술은 동맥 탄성도에 유의한 정도로 영향을 미친다고 지시한다.
AKG-흡수는 우회술-수술 래트의 동맥 탄성도에 긍정적인 효과를 가지나 대조군에서는 그렇지 않다.
갑작스런 높은 수동적인 인장은 대조군 및 우회술-수술 래트 둘 다에서 동맥 탄성도에 지속적인 효과를 가져서, 혈관이 갑작스런 압력 변화를 받을 수 없게 한다.
실시예
2
방법
본 연구의 목적은 실시예 1 의 연구에서 관찰된 효과가 위 수술을 받은 개체에 한정되는지를 알아보는 것이었다. 이 때, 더 일반적인 이유, 즉 노령화로 인해, 동맥 탄성도 증가가 필요한 실험 개체를 사용하였다.
국소 마취 허가
본 연구는 룬트 대학교 (Lund University) 에 있는 동물 실험 윤리 리뷰 위원회 (the Ethical Review Committee for Animal Experiments) 에 의해 승인을 받았고 (윤리 허가 M14-05), 실험 동물의 보호에 관한 유럽 위원회 규범 (European Community regulations) 에 따라 수행하였다.
동물 및 대동맥 제제
연구 시작 시 50 주령의 암컷 NMRI 마우스를 스웨덴에 있는 룬트 대학교 세포 및 개체 생물학부 (Department of Cell & Organism Biology) 의 동물 시설에서 키웠다. 동물을 12/12 명암 주기로 해서 동일 조건에서 키웠다. 마우스가 설치류 펠렛 (Altromin no.1314 Spezialfutterwerke, Lage, Germany) 을 마음대로 먹을 수 있게 하였고, 식수에도 자유롭게 접근 가능하게 두었다. 마우스를 1 내지 3 개의 군으로 무작위 할당하고, 76 주령이 될 때까지 182 일 동안 먹이를 주었고, 76 주령이 되었을 때의 체중은 28 ± 7 g 이었다. 1 군의 마우스에는 설치류 펠렛 + (2% w/v) Na2-AKG 2 H2O (n = 6) 를 공급하였으며, 한편 2 군의 마우스에는 설치류 펠렛 + (2% w/v) Ca-AKG H2O (n = 6) 를 공급하였다. 3 군의 마우스에는 단지 설치류 펠렛만 공급하였고, 대조군으로서 간주하였다 (n = 6). 식이요법에 대한 보충제로서 공급된 AKG 수준은 마우스의 자원 먹이 섭취의 2% 를 나타내었고, 일일 당 대략 체중의 10 ~ 15% 였다.
95% CO2 에 노출시켜 마우스를 마취시키고, 경추 탈골시켜 죽였다. 우측- 및 좌측 총장골동맥 앞에 있는 복부 대동맥의 절단된 부분을 조심스럽게 제거하여, 붙어 있는 조직을 제거하였다. 대동맥을 나머지의 직경이 대략 1 mm 인 대략 4.5 mm 의 조각으로 자르고, 다음 각각의 조각을 부분적으로 기술된 바와 같이, 한쪽 끝에서 힘 변환기에 단단히 붙이고, 다른 쪽 끝에서 마운팅 블럭 위에 있는 금속 핀에 단단히 붙였다 (Harrison 등. Reprod Fertil Dev. 1997;9(7):731-40, Harrison and Flatman Am J Physiol. 1999 Dec;277(6 Pt 2):R1646-53). 대동맥 조각의 중량은 0.01 mg 에 가까운 중량을 기록할 수 있는 규모를 사용해 측정하였고, 평균적으로 2.75 mg 이었다.
대동맥 섹션을 내부 깊이 및 직경이 각각 5.5 cm 및 3.2 cm 이고 NaCl 136.91 mM, KCl 2.68 mM, Na2HPO4 8.08 mM 및 NaH2PO4 1.66 mM 을 포함하는 인산염 완충액 (0.15 M PBS, pH 7.4) 44 ml 이 든 산소공급되고 자동 온도 조절된 챔버 (37℃) 에 담가 두었다. 8S PowerLab A/D 변환기 (ADInstruments, Chalgrove, Oxfordshire, UK) 와 접속하고 있는 홈-빌트 브리지 증폭기 (home-built bridge amplifier) 에 연결된 FTO3 힘 변위 변환기 (Grass Instrument, West Warwick, RI) 를 사용하여 힘을 측정하였다. 변환기는 0 ~ 0.05 kg 의 기능적 범위, 기능적 범위의 0.004% 에 상응하는 2 mg 의 신뢰력 (reliable force) 을 가졌다. PowerLab 8S A/D 변환기를 iBook G4 러닝 (running) Chart5 v.5.4 소프트웨어 (AD Instruments, Australia) 에 연결하였다. 초 당 40,000 개 데이타 샘플의 샘플링 속도 (40 KHz) 에서 데이타를 기록하고, 증폭기의 입력 임피던스는 200 ㏁ 디퍼런셜 (differential) 이었다.
힘 측정
대동맥 섹션을 수직으로 그리고 2 중으로 매달았다. 전치-증폭기 유닛 (pre-amplifier unit) 상에서 마운팅된 오프셋 다이알 (offset dial) 을 이용해 인장을 가하지 않은 대동맥 섹션에 대해서는 기록된 신호를 0 으로 조정하였다. 다음, 각각의 대동맥 섹션을 인장 면에서 대략 5 단계 증가 (각 단계는 대략 0.09 N 임) 에 노출시켜서, 마지막 최대 인장이 0.49 N (FT03 Grass 힘 변환기를 사용하여 측정) 이 되도록 하였다. 상기 마지막 인장 수준은 대동맥 섹션에서 기록된 생리학적 최대 힘에 결코 근접하지 않았다. 다음, 대동맥 섹션을 짧은 기간 내에 연속해서 2 번 더 추가로 인장 단계 증가를 반복하는데 노출시키기 전에, 섹션이 완전히 이완되게 하였다. 이어서, 대동맥 섹션을 제거하고, 무게를 달았다.
인장의 단계 증가 직후, 기록 추적은 대동맥 조직이 어느 정도의 탄성 반도를 발휘하였기 때문에 매우 약간 하락한 것으로 나타났다. 기록 추적에서의 상기 하락은 Chart v.5.4 소프트웨어 (AD Instruments, Australia) 의 일부로서 이용가능한 평균 경사 계산 (Average Slope calculation) 을 사용해 시간 경과에 따라 측정하였다. 평균 경사 (Average Slope) (㎍ ms-1) 는 추적 선택 (trace selection) 에서 데이타 점의 시간 편차이고, 최적 적합 (best fit) 의 최소 자승 직선 (least-square line) 으로부터 계산된다.
인장 계산
LaPlace 방정식은 빈 실린더의 벽에서의 인장 (T) 가 상기 벽을 가로지르는 실린더 반경 (r) 및 실린더 내부에서의 흐름에 의해 야기되는 압력 (p) 에 직접 비례하는 것, 즉 T = p x r 인 것으로 추정한다. 대동맥 섹션의 벽의 인장이 수동 연신의 결과 힘 변환기에 의해 기록된 것에 상응한다고 가정한다면, 그러한 인장 증가를 야기할 압력은 LaPlace 방정식 및 각각의 대동맥 섹션의 측정된 반경을 사용하여 계산될 수 있다.
따라서, 각각의 대동맥 샘플에서 수득한 평균 경사 (㎍ ms-1) 의 측정값은 뉴튼 (N ms-1) 으로 전환한 다음, 샘플 중량에 대해 조정되어, N ms-1 mg-1 습식 중량으로 최종 탄성 반도값을 제공하였다.
통계 분석
데이타는 평균 ± SE 로서 나타낸다. 평균 간의 차이는 Gaussian Normal Distribution 에 대한 추가 테스트 및 원-웨이 (one-way) ANOVA 를 사용해 통계적 유의성에 대해 테스트하였다. 데이타는 정상 분포되고 동일한 편차 (variance) 를 갖는 것으로 나타났다. 0.05 초과의 P 값을 나타내는 차이는 유의하지 않은 것으로 간주하였다.
결과
인장 측정
전형적으로, 완전히 인장된 경우의 습식 중량 (wet weight) mg 당 대략 0.178 N (0.49 N 최대 인장/2.75 mg 중앙 조직 중량) 의 인장에 대동맥 섹션을 노출시켰다. 따라서, LaPlace 방정식 및 1.0 mm 의 평균 대동맥 반경을 사용하여, 생성된 압력은 대략 0.178 kPa 이었다.
인장에서의 평균 수동 단계 증가는 0.09 N (4.95 x 10-3 N/mg 습식 중량) 을 발생하였고, 대동맥 섹션은 전형적으로 0.015 N (수동 적용된 인장의 대략 16% 를 나타내는 값임) 에 의해 움츠러드는 것으로 발견되었다.
대조군 마우스
대조군의 대동맥의 탄성도는 제 1 및 제 2 시리즈의 연신에 대해 각각 3.3 x 10-5 ± 7.8 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량 및 3.4 x 10-6 ± 9.4 x 10-7 N ms-1 mg-1 습식 중량이었다. 반복된 연신 프로토콜은 탄성 반도에서 대략 90% 감소를 초래하였다 ; 제 2 시리즈 대 (vs) 제 1 시리즈 (도 5).
Na
-
AKG
마우스 (A)
Na-AKG-섭취와 함께, 대동맥 섹션의 탄성도는 제 1 및 제 2 연신 시리즈 각각에 대해 4.3 x 10-5 ± 1.6 x 10-6 N ms-1 mg-1 습식 중량 및 3.7 x 10-6 ± 1.1 x 10-6 N ms-1 mg-1 습식 중량이었다. Na-AKG-흡수는 대조군 마우스와 비교해 동맥 탄성도에 대해 유의한 효과를 가졌다 (도 4 참조). 반복된 연신 프로토콜은 탄성 반도에서 91% 감소를 초래하였다 ; 제 2 대 (vs) 제 1 시리즈 (도 5).
Ca
-
AKG
마우스 (B)
Ca-AKG-흡수가 있는 경우, 대동맥 섹션의 탄성도는 제 1 및 제 2 연신 시리즈 각각에 대해 6.4 x 10-5 ± 2.7 x 10-6 N ms-1 mg-1 습식 중량 및 3.8 x 10-6 ± 1.2 x 10-6 N ms-1 mg-1 습식 중량이었다. 더욱이, Ca-AKG-흡수는 대조군 마우스와 비교해 동맥 탄성도에 대해 유의한 효과를 가졌다 (도 4 참조). 반복된 연신 프로토콜은 탄성 반도에서 94% 감소를 초래하였다 ; 제 2 대 (vs) 제 1 시리즈 (도 5).
연신 시리즈 및 동맥
강건성
(
arterial
robustness
)
연구한 모든 동맥에서, 초기 연신 시리즈 (예를 들어, 인장 후 이완 적용) 는 후속한 인장 적용 시 탄성도 감소를 초래하였다. 상기 효과는 갑작스런 혈압 증가가 발생할 것으로 예상되는 손상의 종류와 비교될 수 있다 (도 5 참조).
| 연신에 대한 대동맥 섹션의 강건성. 파열 발생 없이, 0.49 N 최대 인장 단계에 노출된 실행된 대동맥 섹션에 대한 성공적인 연신 (3 회 1 벌) 의 수. | |||
| 제 1 중복 | 제 2 중복 | 평균 (%) | |
| 대조군 | 6 회 중 4 회 | 6 회 중 4 회 | 66.7 |
| Na-AKG(A) | 6 회 중 4 회 | 6 회 중 5 회 | 75.0 |
| Ca-AKG(B) | 6 회 중 4 회 | 6 회 중 5 회 | 75.0 |
토의
본 연구의 결과는 노령의 마우스에서 동맥 탄성도에 대한 알파-케토글루타레이트 처리의 유익한 효과를 분명하게 보여준다. 더욱이, 본 발명자들이 알기로는, 이는 큰 동맥의 경직도를 표적으로 할 수 있는 치료법이 보고된 최초이다.
동물
본 연구의 동물은 노령의 인간 개체의 연령에 상당하는 연령을 가진 성체 동물로서 선택하였다. 본 연구에서 마우스의 대동맥 절단 시, 대동맥이 거의 백색에서 반투명으로 나타나고, 절단 후에조차 대동맥이 그의 관 모양 (tubular shape) 을 유지하도록 동맥 침착이 발생한 것은 분명하였다.
혈압 및 인장
6 개월 이상의 연령의 래트에서, 복부 대동맥 또는 장골 동맥 또는 경동맥에 캐뉼라를 삽입하여 수득된 혈압을 기록하였고 혈압의 평균은 119 mm Hg 였다 (상한 150 mm Hg, 하한 92 mm Hg) (Durant, 1927). 본 저자는 또한, 6 개월 연령까지 연령 및 혈압 간의 상호관계를 언급하고, 이후에는 체중이 추가로 증가되었음에도 불구하고, 더 이상 혈압 증가를 추가로 기록하지 않았다. 작은 설치류에서의 상기 혈압 값은 쉬고 있는 인간 개체의 혈압과 매우 근사하였고, 여기서, 수축 기압은 정상적으로는 120 mm Hg (16 kPa) 이다. 더욱이, 본 연구에서 동맥 섹션에 가해진 혈압 증가는 인간 동맥에서 전형적으로 발견되는 것의 1.8% 를 나타내고, 래트에서 측정되는 것 (13 ~ 14 kPa) 의 대략 1.4% 를 나타낸다 (Carroll 등. 2006; Duka 등. 2006).
대동맥 배지 (aortic media) 는 탄성판에 절선면으로 (tangentially) 부착된 평활근 세포의 판 (sheet) 을 함유하며 ; 탄성 섬유 및 콜라겐 섬유 간의 힘의 분포를 다양하게 함으로써, 평활근 긴장도 (tone) 변화는 경직도의 동역학적인 또는 기능적인 조절을 제공한다 (McEniery 등. 2007). 실제로, 더 낮은 수준의 동맥압에서, 대동맥 벽 내에서 생성되는 스트레스는 주로 탄성 섬유에 흡수되고, 한편 더 높은 수준의 동맥압에서, 상기 스트레스는 일반적으로 더 단단한 콜라겐 섬유에 흡수된다. 따라서, 노화의 효과 중 하나는 더 낮은 수준의 동맥압에서 콜라겐 섬유를 사용하는 것이고 동시에 그 결과 맥압을 증가시키는 것이다.
동맥에서 발달된 인장은 혈관벽의 두께, 즉, 벽을 포함하는 결합 조직 및 근육 조직의 양에 따라 다르다. 따라서, 일정 압력을 유지한다면, Laplace 방정식은 혈관벽의 두께가 혈관의 반경에 따라 다양해야 할 것임을 예측할 것이다. 그러나, 실제로는 순환계 내 압력은 일정하지 않고, 실제로 마찰에 의해 상실되어 상기 압력은 떨어진다. 그러나, 이런 사실에도 불구하고, 한동안 더 크고 더 작은 혈관은 간략화된 방정식에 따라 Laplace 법칙을 따른다.
Laplace 은, 혈관벽 내 유압 P 는 곡률 반경 r 로 나눈 벽 인장력 T 및 외부 압력 pn 에 의해 균형이 잡혀져서, P = pn + T(1/r) 식이 된다. 타당한 크기의 실린더형 동맥만을 다루면서 외부 압력 및 주변 조직으로부터의 임의의 지지를 무시하는 것을 선택한다면, 방정식은 P = T /r 로 축소될 수 있다. 본 연구에서, 대동맥 섹션을 우측- 및 좌측 총장골동맥 앞에 있는 복부 대동맥에서 절단하였고, 섹션의 직경은 Laplace 법칙을 따르는데 필요한 조건들을 충족하는 직경이 되었다.
노화 동맥
노화는 상이한 방식으로 개체 내 기관, 조직 및 세포 유형에 영향을 주는데, 이는 여러 면에서 기능적인 하락의 차등 비율로서 간주될 수 있다 (Calabresi 등. 2007). 큰 동맥의 혈관벽에서, 노화-관련 구조 변화가 발생하는데, 이러한 변화에는 메디아 (media) 의 경직 및 두꺼워짐, 뿐만 아니라 루멘 직경의 확장이 포함되고 (Marin & Rodriguez-Martinez, 1999; Dao 등. 2005), 매우 종종 이러한 변화는 동맥 트리 (arterial tree) 를 따라 이질적으로 일어난다 (Hajdu 등. 1990; Moreau 등. 1998; Laurant 등. 2004). 노령의 래트의 대동맥에서, 평활근 세포 수의 변화, 콜라겐 침착의 증가, 및 엘라스틴의 구조적 변형이 특징적인 특성이다 (Jacob, 2003; Dao 등. 2005). 실제로, 많은 연구에서, 노화에 따라 평활근 세포 수가 감소하고 (Cliff, 1970; Orlandi 등. 1993), 동맥에서 콜라겐 I 및 III 유형이 증가하고, 엘라스틴 밀도가 상대적으로 감소한다고 보고되어 있다 (Jacob, 2003; Dao 등. 2005; Marin, 1995).
본 연구에서 채택된 연신 연구는 반복된 연신 제 1 시리즈와 비교해 제 2 시리즈에서 더욱 더 약한 정도의 탄성 반도를 나타냈음을 주지할 필요가 있다. 이 점은 노령의 대동맥 섹션이 0.178 kPa 의 혈압 증가와 동일한 상대적으로 약한 연신 기간을 감당하는 그의 능력 또는 능력의 결핍을 강조하고, 나타낸다. 따라서, 제 2 연신은 강건성의 지수로서 나타낼 수 있고, 이는 본 연구의 환경 하에 노령의 마우스 대동맥 섹션에서 존재하는 않는 것으로 나타났다. 60 세 정도의 남성에서, 평균 개인은 20 억이 넘는 대동맥 스트레스 주기를 경험하고 (평균 심박수 x 연령) (McEniery 등. 2007), 그러한 스트레스 주기로부터 생긴 손상은 혈관벽의 엘라스틴, 콜라겐 및 평활근 성분을 포함한 회복 및 즉각적인 조정을 필요로 한다. 본 연구에서, 평활근 긴장도에 대한 조정 가능성이 없거나, 또는 엘라스틴 및 콜라겐 섬유에 대한 회복의 기회가 없다면, 제 1 연신 시리즈 후 대조군 대동맥 내 약 90% 의 탄성 반도 (N ms-1 mg-1 습식 중량) 가 상실되었고, AKG-처리 마우스에 대해 제 2 시리즈 동안에 유사한 수준의 탄성 반도가 발견되었다는 사실은 어떻게 해서 연약한 큰 혈관 반도가 노령의 마우스에서 손상되는지를 지시한다.
동맥 탄성 반도 및
AKG
전형적인 항고혈압제는 대체로 평균 혈압을 낮추는 간접적인 효과를 통해 동맥 경직도를 감소시키는 것으로 보고되어 온 한편, 노화에 따라 말초 동맥이 경직되는데 대한 상대적인 면역성은 보통 엘라스틴 대 평활근 및 콜라겐의 비율이 훨씬 더 낮아져서이고, 그럼에도 불구하고, 동맥이 스스로 리모델링되는 능력과 같은 다른 생물학적 과정을 반영할 수 있다 (McEniery 등. 2007).
크렙스 (Krebs) 주기에서의 속도-결정 중간체인 알파-케토글루타레이트는 세포의 에너지 대사에서 중요한 역할을 한다. 이는 또한, 글루타메이트 및 글루타민의 공급원으로 기능하고, 뿐만 아니라 단백질 합성을 자극하고 단백질 분해를 억제시킨다 (Hammarqvist 등., 1991). 콜라겐 대사의 면에서, AKG 는 콜라겐 삼중 나선의 형성에 필수적인 4-히드록시프롤린의 형성을 촉매하는 프로필-4-하이드롤라제에 대한 보조인자로서 작용할 뿐만 아니라, AKG 는 또한, 글루타메이트로부터의 프롤린의 풀 (pool) 의 증가를 통해 콜라겐 합성에 기여한다 (Son 등. 2007).
Na-AKG 군과 비교해 Ca-AKG 군의 더 양호한 효과는 Ca-AKG 염으로 제공되는 AKG 가 더 오래 지속되는 가능성으로써 설명될 수 있다. Ca-염은 장 루멘에서의 그의 출현을 조절하는 AKG 이온을 느리게 방출하도록 작용하는데, 그 이유는 Ca-AKG 의 용해도가 100 ml 당 2 g 인 한편, Na-AKG 의 용해도는 50 배 더 높기 때문이다. 따라서, AKG 음이온은 Na-AKG 의 형태에서 더 빠르게 이용될 수 있다. 그러한 상황에서, 더 높은 비율의 AKG 는 혈액 수준이 대략 10 ㎍/ml 를 초과하는 경우 에너지로 전환된다. Na-AKG 의 장내 투여 후, AKG 는 10 ㎍/ml 을 쉽게 초과할 수 있다. 이는 Ca-AKG 의 장내 투여 후에는 결코 또는 거의 관찰되지 않는다. AKG 가 Ca-AKG 의 형태로 제공되는 경우, AKG 는 느리게 그리고 더 긴 기간 동안 방출되어, 에너지 대신에 프롤린 및 다른 아미노산으로 전환되는 기회를 더 많이 갖게 된다.
최근에, AKG 는 현재 신장, 고환 및 평활근에서 발현되는 것으로 알려져 있는 G-단백질-커플링된-수용체 (CPR99) 에 대한 천연 리간드로서 규명되었다 (He 등., 2004). G-단백질-커플링된-수용체의 리간드로서, AKG 는 TCA-주기 중간체 및 대사 상태 및 단백질/콜라겐 합성 둘 다 간의 연결점을 형성할 것이고, 실제로, 이는 본 연구에서 나타난 대동맥 벽 탄성도에 대해 관찰된 유익한 효과에 대한 근원적인 원인으로서 판명될 수 있다.
결론
본 연구의 결과는, AKG 가 위 수술을 겪은 개체 (실시예 1) 뿐만 아니라, 동맥 탄성도가 감소된 다른 개체에서 동맥 탄성도를 향성시키는데 있어서 효과적임을 지시한다. 이 경우, 개체는 노령의 설치류였고, 보통 나이가 들어 동맥 탄성도가 감소된 인간 개체에 대해서도 마찬가지로 상응하는 모델로서 생각된다.
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Claims (21)
- 혈관 탄성도의 향상이 필요한 개체에서 혈관 탄성도를 향상시키는 약학적 제제 또는 식품 또는 사료 보충제의 제조를 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도 :
a) 알파-케토글루타르산 (AKG);
b) 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염 ;
c) 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
d) 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물. - 제 1 항에 있어서, 혈관이 동맥인 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 개체가 고혈압, 폐 고혈압, 망막 혈관 질환, 심실 비대증 또는 동맥 동맥류의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 위 수술을 받은 용도.
- 제 4 항에 있어서, 위 수술이 위 우회술, 위 절제술, 부분 위 절제술 또는 위 밴드 수술인 용도.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 영양실조를 포함한 상태를 겪고 있는 용도.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 노령인 용도.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-케토글루타르산 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 그의 조합물이 사용되는 용도.
- 제 8 항에 있어서, 나트륨 알파-케토글루타레이트 또는 칼슘 알파-케토글루타레이트가 사용되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 제공되는 투여량이 간격을 두고, 일일 당 체중 kg 당 1 내지 1000 mg 의 성분인 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 제공되는 투여량이 간격을 두고, 일일 당 체중 kg 당 10 내지 400 mg 의 성분인 용도.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 제공되는 투여량이 간격을 두고, 일일 당 체중 kg 당 10 내지 100 mg 의 성분인 용도.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 유효량을 혈관 탄성도의 향상이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈관 탄성도를 향상시키기 위한 치료 방법 :
a. 알파-케토글루타르산 (AKG) ;
b. 알파-케토글루타르산의 약학적으로 허용가능한 염 ;
c. 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 및 알파-케토글루타르산의 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 ; 및
d. 알파-케토글루타르산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 아미노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 물리적 혼합물. - 제 13 항에 있어서, 혈관이 동맥인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 개체가 고혈압, 폐 고혈압, 망막 혈관 질환, 심실 비대증 또는 동맥 동맥류의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 개체가 위 수술을 받은 방법.
- 제 16 항에 있어서, 위 수술이 위 우회술, 위 절제술, 부분 위 절제술 또는 위 밴드 수술인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 개체가 영양실조를 포함한 상태를 겪고 있는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 개체가 노령인 방법.
- 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-케토글루타르산 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 그의 조합물이 투여되는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 나트륨 알파-케토글루타레이트 또는 칼슘 알파-케토글루타레이트가 투여되는 방법.
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