KR20100034024A

KR20100034024A - 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물

Info

Publication number: KR20100034024A
Application number: KR1020107001537A
Authority: KR
Inventors: 유키히코 마시마; 나오미 구로노; 나미 요시카와
Original assignee: 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Priority date: 2007-06-25
Filing date: 2008-06-25
Publication date: 2010-03-31
Also published as: WO2009001857A1; CN101784285A; EP2172221A1; CN102920698A; CN101784285B; JP2013163701A; JPWO2009001857A1; CA2691520A1; EP2599498A1; US20100190834A1; TW200913999A; EP2172221A4

Abstract

본 발명은 VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 저산소 또는 허혈에 따른 병적인 혈관 신생을 억제하는 혈관 신생 억제제를 제공할 수 있다.

Description

저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물{COMPOSITION FOR OPHTHALMIC DISEASE ASSOCIATED WITH HYPOXIA OR ISCHEMIA}

본 발명은 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물 및 혈관 신생 억제제에 관한 것이다.

혈관 접착 단백질-1(vascular adhesion protein-1)(이하, VAP-1이라 약기함)은 인간 혈장 중에 풍부하게 존재하는 아민옥시다아제(세미카르바지드 감수성 아민옥시다아제, SSAO)이고, 염증 부위의 혈관 내피 및 혈관 평활근 중에서 그의 발현이 현저한 증가를 보인다. VAP-1의 생리적인 역할은 최근까지 해명되지 않았지만, VAP-1 유전자가 1998년에 클론화되고, 또한 VAP-1은 염증성 사이토카인 발현의 제어하에서 접착 분자로서 림프구 및 NK 세포의 롤링(rolling) 및 마이그레이션(migration)을 제어하는 막 단백질인 것이 보고되어 있다. 기질이 되는 아민은 미지이지만, 생체 내의 임의의 부위에서 생성된 메틸아민이라고 생각된다. 분자 중의 아민옥시다아제 활성에서 기인하여 생성되는 과산화수소 및 알데히드가 접착 활성의 중요한 인자인 것도 또한 알려져 있다.

또한 VAP-1 저해제인 특정 구조를 갖는 티아졸 유도체가, 황반 부종이나 혈관 투과성 항진 질환 등의 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것이 기재되어 있다(특허 문헌 1 내지 4). VAP-1 저해제가 VAP-1 관련 질환에 유용한 것은 알려져 있지만, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환에 유용한 것은 알려져 있지 않다.

특허문헌1:국제공개제2004/067521호공보 특허문헌2:국제공개제2004/087138호공보 특허문헌3:국제공개제2006/011631호공보 특허문헌4:국제공개제2006/028269호공보

본 발명은 VAP-1 저해제의 새로운 용도를 제공하는 것, 예를 들면 저산소 또는 허혈에 따른 안질환에 효과적인 조성물 및 혈관 신생 억제에 효과적인 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료 방법, 혈관 신생 억제 방법 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, VAP-1 저해제가 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료 및 혈관 신생 억제에 효과적인 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물.

[2] [1]에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염인 조성물.

[화학식 I]

[식 중,

R¹은 아실;

X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;

Y는 화학식: Y¹-Y²-Y³

{식 중, Y¹은 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(CH₂)_n-O-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-CO- 또는 -(CH₂)_n-SO₂-(각 식 중, n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);

Y²는 결합, -O-, -NH-, -CO- 또는 -SO₂-;

Y³은 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이다. 단, Y¹이 -(CH₂)_n-O-인 경우, Y²는 -O-, -NH- 및 -SO₂-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-NH-인 경우, Y²는 -O- 및 -NH-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-CO-인 경우, Y²는 -CO-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-SO₂-인 경우, Y²는 -O- 및 -SO₂-가 아니다(각 식 중, n은 상기와 동일한 의미를 나타냄).};

Z는 화학식:

(식 중, R²는 화학식: -A-B-D-E

(식 중,

A는 결합, 저급 알킬렌, -NR^2a- 또는 -SO₂-(식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬 또는 아실을 나타냄);

B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;

D는 결합, 저급 알킬렌, -NR^2b- 또는 -CH₂NH-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);

E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH₂,

(식 중,

Q는 -S- 또는 -NH-;

R³은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R⁴(식 중, R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다.]

[3] [2]에 있어서, 화학식 I에서의 Z가 화학식 II인 조성물.

[화학식 II]

(식 중,

R²는 화학식:

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌; R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄);

-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

이다.)

[4] [3]에 있어서, 화학식 II에서의 R²가 하기 화학식인 조성물.

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌이고, 또한 R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄);

-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

[5] [4]에 있어서, 화학식 I에서의 R²가 이하의 화학식 III인 조성물.

[화학식 III]

(식 중,

J는 -NR^2a-, -NR^2a-CO-, -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_nCO-(식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실; n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);

L은 -NR^2b-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);

M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다.)

[6] [5]에 있어서, 화학식 III에서의 J-L-M이

-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-CH₃, -CH₂-CO-N(CH₃)-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-C₂H₅, -CH₂-CO-NH-N(CH₃)₂, -(CH₂)₂-CO-NH-NH₂, -NH-CO-NH-NH₂, -NH-NH₂, -CH₂-NH-NH₂, -(CH₂)₂-NH-NH₂ 또는 -(CH₂)₃-NH-NH₂인 조성물.

[7] [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I에 있어서의 R¹이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.

[8] [1]에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;

또는 그의 유도체;

또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.

[9] [1]에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가

N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;

또는 그의 유도체;

또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.

[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 상기 안질환이 허혈성 망막증 또는 허혈성 시신경증인 조성물.

[11] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 상기 안질환이 미숙아 망막증, 증식형 당뇨병 망막증, 폴립상 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상 증식, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 코우츠병(Coat's disease), 가족성 삼출성 유리체 망막증, 무맥병(다카야스병), 일스병(Eales' disease), 항인지질 항체 증후군, 백혈병 망막증, 혈액 점조 항진 증후군, 매크로글로불린혈증, 인터페론 망막증, 고혈압성 망막증, 방사선 망막증 또는 각막 상피 줄기세포 결핍증인 조성물.

[12] [11]에 있어서, 상기 안질환이 미숙아 망막증인 조성물.

[13] 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.

[14] 저산소 또는 허혈에 따른 안질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 치료가 필요한 피검체에 상기 질환에 대해서 상기 피검체를 치료하는 데 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 공정을 포함하는 방법.

[15] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 조성물, 및 상기 조성물을 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 서류를 포함하는 상업적 패키지.

[16] VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 혈관 신생 억제제 조성물.

[17] [16]에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염인 조성물.

<화학식 I>

[식 중,

R¹은 아실;

X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;

Y는 화학식: Y¹-Y²-Y³

Y²는 결합, -O-, -NH-, -CO- 또는 -SO₂-;

Z는 화학식:

(식 중, R²는 화학식: -A-B-D-E

(식 중,

B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;

E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH₂,

(식 중,

Q는 -S- 또는 -NH-;

[18] [17]에 있어서, 화학식 I에서의 Z가 화학식 II인 조성물.

<화학식 II>

(식 중,

R²는 화학식:

-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

이다.)

[19] [18]에 있어서, 화학식 II에서의 R²가 하기 화학식인 조성물.

-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

[20] [19]에 있어서, 화학식 I에서의 R²가 이하의 화학식 III인 조성물.

<화학식 III>

(식 중,

M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다.)

[21] [20]에 있어서, 화학식 III에서의 J-L-M이

[22] [17] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I에서의 R¹이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.

[23] [16]에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가

N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;

또는 그의 유도체;

또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.

[24] [16]에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가

또는 그의 유도체;

또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.

[25] [16] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, 혈관이 안혈관인 조성물.

[26] 혈관 신생을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.

[27] 혈관 신생을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 치료가 필요한 피검체에 상기 피검체의 혈관 신생을 억제하는 데 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 공정을 포함하는 방법.

[28] [16] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 조성물, 및 상기 조성물을 혈관 신생을 억제할 필요가 있는 질환의 치료를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 서류를 포함하는 상업적 패키지.

본 발명에 있어서의 VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 조성물은 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 혈관 신생 억제제 조성물은 병적인 혈관 신생을 억제할 수 있다.

본 발명은 VAP-1(혈관 접착 단백질-1) 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서 저산소란, 생체 조직 중의 산소가 결핍되어 있는 상태를 말하고, 허혈이란, 예를 들면 혈관 내강의 협착에 의하거나 또는 완전 폐색에 의해 혈액이 공급되지 않게 된 상태를 말한다.

본 발명에 있어서의 저산소 또는 허혈에 따른 안질환으로서는, 허혈성 망막증, 허혈성 시신경증 등을 들 수 있다.

또한 본 발명에 있어서의 저산소 또는 허혈에 따른 안질환으로서는, 미숙아 망막증, 폴립상 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상 증식, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 코우츠병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, 무맥병(다카야스병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병 망막증, 혈액 점조 항진 증후군, 매크로글로불린혈증, 인터페론 망막증, 고혈압성 망막증, 방사선 망막증 또는 각막 상피 줄기세포 결핍증 등을 들 수 있다. 바람직하게는 미숙아 망막증이다.

또한, 당뇨병 망막증은 비증식형 당뇨병 망막증과 증식형 당뇨병 망막증으로 분류되고, 비증식형과 증식형에서는 발현 기작이 다른 것으로 알려져 있다. 신생 혈관이 보이지 않는 비증식형은 대사 장해, 염증에 의해 일어나고, 망막내 출혈, 백반, 황반 부종 등이 보인다. 한편, 증식형은 허혈이 원인이고, 신생 혈관, 유리체 출혈 등이 보인다. 따라서, 증식형 당뇨병 망막증도 본 발명에 있어서의 저산소 또는 허혈에 따른 안질환으로서 들 수 있다.

또한, 본 발명은 혈관 신생 억제제 조성물을 제공한다. 본 발명의 혈관 신생 억제제 조성물은 VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함한다. 혈관 신생은 성장, 발육, 난포 형성, 창상 치유, 임신 등의 생리 현상으로서 일어나는 한편, 염증, 고형 종양의 증식, 당뇨병성 망막증 등의 병적 상태시에도 확인되는 현상이다. 본 발명의 혈관 신생 억제제 조성물은 병적 상태의 혈관 신생을 억제한다. 구체적으로는 저산소 또는 허혈 상태에서 일어나는 혈관 신생을 억제한다. 본 발명의 혈관 신생 억제제 조성물은 안혈관, 바람직하게는 망막 혈관의 신생을 억제한다.

본 발명의 조성물의 유효 성분인 VAP-1 저해제로서는, 이하의 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.

<화학식 I>

[식 중,

R¹은 아실;

X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;

Y는 화학식: Y¹-Y²-Y³

Y²는 결합, -O-, -NH-, -CO- 또는 -SO₂-;

Z는 화학식:

(식 중, R²는 화학식: -A-B-D-E

(식 중,

B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;

E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH₂,

(식 중, Q는 -S- 또는 -NH-; R³은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R⁴(식 중, R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다.]

본 명세서의 상기 및 이하의 기재에 있어서, 본 발명에 대해서 이용되는 용어를 이하에 상세히 설명한다.

용어 「저급」은 달리 정의하지 않는 한, 1 내지 6개의, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타내는 데 이용된다.

「저급 알킬」로서는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C₁-C₄알킬이다.

「저급 알킬렌」으로서는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C₁-C₄알킬렌이다.

「저급 알케닐렌」으로서는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐렌(예, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1-메틸-1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 2-펜텐-4-이닐렌, 3,3-디메틸-1-프로페닐렌, 2-에틸-1-프로페닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌, 1,3,5-헥사트리에닐렌) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C₂-C₄알케닐렌이다.

상기 저급 알케닐렌은 각각 E체 또는 Z체일 수도 있다. 본 발명의 화합물이 저급 알케닐렌 부분을 갖는 경우에는, 본 발명의 화합물은 상기 저급 알케닐렌 부분이 E- 구조 및 Z- 구조인 모든 입체 이성질체를 포함한다.

「저급 알키닐렌」으로는, 3중 결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐렌(예, 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 4-펜티닐렌, 2-펜틴-4-이닐렌, 1-헥시닐렌, 2-헥시닐렌, 3-헥시닐렌, 4-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 3-에틸-1-프로피닐렌, 3,3-디에틸-1-프로피닐렌)을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C₂-C₄알키닐렌이다.

「저급 알킬티오」는 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 상기 저급 알킬기에 황 원자가 결합되어 이루어지는 기이고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, tert-펜틸티오 및 헥실티오 등을 들 수 있다.

「알킬카르보닐」로는, 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 「저급 알킬」의 C₁-C₆알킬임] 알킬카르보닐(예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 헵타노일) 등을 들 수 있다.

「아릴」로는, C₆-C₁₀아릴(예, 페닐 및 나프틸) 등을 들 수 있고, 상기 「아릴」은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다. 치환기로서는, 예를 들면 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아실 등을 들 수 있다.

「아르알킬」로는, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지고[즉, 아릴 부분이 상기 「아릴」의 C₆-C₁₀아릴임], 또한 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 「저급 알킬」의 C₁-C₆알킬인] 아르알킬(예, 벤질, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸) 등을 들 수 있다.

「치환될 수도 있는 아미노」의 「아미노」는 1 또는 2의 치환기로 치환될 수도 있고, 상기 치환기는 보호기일 수도 있다. 즉, 「치환될 수도 있는 아미노」는 화학식 -NR^5aR^5b로 표시된다.

R^5a 및 R^5b는 각각 수소, 비치환 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알콕시카르보닐, 술푸릴, 술피닐, 포스포릴, 복소환의 기 등을 들 수 있다. 상기 저급 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴, 아르알킬은 상기 및 하기의 정의와 같다. 상기 시클로(저급)알킬로는 탄소수 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)을 들 수 있다. 상기 시클로(저급)알콕시카르보닐에는 시클로알킬 부분이 탄소수 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시카르보닐(예, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐)을 들 수 있다. 또한, 그 외에도 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition"(JohnWiley and Sons 발행, 1999년)]에 기재된 방법 등에 따라서 보호될 수도 있다. R^5a, R^5b는 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.

「복소환」으로는 「방향족 복소환」 및 「비방향족 복소환」을 들 수 있다. 「방향족 복소환」에는, 탄소 원자에 부가적으로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 방향족 복소환 등을 들 수 있고, 예를 들면 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다. 「비방향족 복소환」에는, 탄소 원자에 부가적으로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 비방향족 복소환 등을 들 수 있고, 예를 들면 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 트리아졸리딘 등을 들 수 있다.

「아실」에는, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 등이 포함된다.

「아릴카르보닐」로는, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는[즉, 아릴 부분이 상기 「아릴」의 C₆-C₁₀아릴인] 아릴카르보닐(예, 벤조일 및 나프토일) 등을 들 수 있다.

「알콕시카르보닐」에는, 알킬옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 등이 포함된다.

「알킬옥시카르보닐」로는, 알킬 부분이 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다.

「아르알킬옥시카르보닐」로는, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지고[즉, 아릴 부분이 상기 「아릴」의 C₆-C₁₀아릴임], 또한 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 「저급 알킬」의 C₁-C₆알킬임] 아르알킬옥시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 1-나프틸메틸옥시카르보닐, 2-나프틸메틸옥시카르보닐, 3-페닐프로필옥시카르보닐, 4-페닐부틸옥시카르보닐 및 5-페닐펜틸옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다.

「치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기」로는,

을 들 수 있다.

「티아졸」은 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다. 상기 「치환될 수도 있는 티아졸」의 「치환기」에는, 예를 들면 이하 (1) 내지 (12)에 기재된 기 등을 들 수 있다.

(1) 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬);

(2) 상기에서 정의한 알콕시카르보닐(예, 에톡시카르보닐);

(3) 치환될 수도 있는 아릴(상기 아릴은 상기에서 정의한 바와 같고, 상기 아릴은 -SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음) 등으로 치환될 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음)(예, 페닐 및 4-(메틸술포닐)페닐);

(4) 화학식: -CONR^aR^b(식 중, R^a는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^b는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기(예, N-메틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 및 N-벤질아미노카르보닐);

(5) 화학식: -CONH-(CH₂)_k-아릴[식 중, k는 0 내지 6의 정수이고; 상기 아릴은 상기에서 정의한 바와 같고, -NO₂, -SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -CF₃ 및 -O-아릴(식 중, 상기 아릴은 상기에서 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;

(6) 화학식: -CONH-(CH₂)_m-복소환(식 중, m은 0 내지 6의 정수이고; 상기 복소환은 상기에서 정의한 바와 같음(예, 피리딘))의 기;

(7) 화학식: -CO-복소환[식 중, 상기 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린), 상기 복소환은 -CO-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -CO-O-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), 옥소(즉, =O) 및 화학식: -CONR^cR^d(식 중, R^c는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^d는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;

(8) 화학식: -(CH₂)_t-아릴[식 중, t는 1 내지 6의 정수이고; 상기 아릴은 상기에서 정의한 바와 같고, -S-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -SO₂-NR^vR^w(식 중, R^v는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^w는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -CO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -NHCO-O-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음) 및 화학식: -CONR^eR^f(식 중, R^e는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^f는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;

(9) 화학식: -(CH₂)_o-복소환[식 중, o는 0 내지 6의 정수이고; 상기 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린), 옥소(즉, =O); -CO-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음); -CO-O-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음); -SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음); -CO-(복소환)(식 중, 상기 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예, 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린), 저급 알킬(상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음) 및 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음); 및 화학식: -CONR^gR^h(식 중, R^g는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^h는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;

(10) 화학식: -(CH₂)_p-NRⁱR^j[식 중, p는 0 내지 6의 정수이고; Rⁱ는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^j는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 아실, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같고, 상기 저급 알킬은 화학식: -CONR^kR^l(식 중, R^k는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^l은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;

(11) 화학식: -CON(H 또는 저급 알킬)-(CHR^m)_q-T[식 중, q는 0 내지 6의 정수이고; 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같고; R^m은 수소, 상기에서 정의한 아르알킬 또는 상기에서 정의한 알킬(특히 저급 알킬)이고, 이들은 -OH 및 -CONH₂ 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않고; T는 수소; 화학식: -CONRⁿR^o(식 중, Rⁿ은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^o는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기; -NH-CO-R^p(식 중, R^p는 상기에서 정의한 저급 알킬 또는 상기에서 정의한 아르알킬임)의 기; -NH-SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기; -SO₂-(저급 알킬)(식 중, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기; -복소환(식 중, 상기 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예, 피리딘, 피롤리딘 및 모르폴린), 1 내지 3개의 치환기(예, 옥소(즉, =O))를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음)의 기; 또는 -CO-(복소환)(식 중, 상기 복소환은 상기에서 정의한 바와 같음(예, 피페리딘 및 모르폴린))의 기임]의 기; 및

(12) 화학식: -(CH₂)_r-CO-NR^tR^u(식 중, r은 1 내지 6의 정수이고; R^t는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R^u는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기.

아릴 또는 복소환상의 치환 위치는 그의 임의의 위치일 수도 있고, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「치환될 수도 있는 티아졸」의 바람직한 「치환기」는 메틸술포닐벤질, 술파모일벤질(예, 4-술파모일벤질) 등이다. 메틸술포닐기, 술파모일기등의 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.

바람직한 R¹의 예로서는, 알킬카르보닐(상기 알킬카르보닐은 상기에서 정의한 바와 같음)을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 아세틸이다.

X로 표시되는 「치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기」의 「티아졸로부터 유도된 2가의 잔기」 부분으로서는,

이 바람직하다. 「치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기」의 「치환기」로서는, 메틸술포닐벤질, 술파모일벤질(예, 4-술파모일벤질) 등이 바람직하다.

화학식 I에 있어서 Y로 표시되는 화학식: Y¹-Y²-Y³의 Y¹ 및 Y³으로 표시되는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 및 저급 알키닐렌으로서는, 상기에서 정의한 것 등을 들 수 있다.

화학식 I에 있어서 Y로 표시되는 화학식: Y¹-Y²-Y³의 구체적인 예로서는, -(CH₂)_n'-(n'는 1 내지 6의 정수) , -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-CO-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-NH-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NH-CO-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-SO₂-NH-(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_n-NH-SO₂-(CH₂)_n-(각 식 중, n은 0 내지 6의 정수임) 등을 들 수 있다. 이들 중에서 -(CH₂)_n'-, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-NH-(CH₂)_n-이 바람직하고, -(CH₂)_n-이 특히 바람직하다. 구체적으로는 -(CH₂)₂-, -CH₂-CO-, -CH₂-NH-, -CO-O-, -CO-NH- 등을 들 수 있다.

바람직한 Z의 예로서는, 이하의 화학식 II인 것이 바람직하다.:

<화학식 II>

여기서, R²는 이하의 식의 기이다.

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌(상기와 동일한 의미임)이고, 또한 R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬(상기와 동일한 의미임)임);

-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

더욱 바람직하게는, R²가 이하의 화학식의 기이다.

-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂;-CH₂ON=CH₂;

더욱 바람직한 R²의 예로서는, 이하의 화학식 III을 들 수 있다.

<화학식 III>

[식 중, J는 -NR^2a-, -NR^2a-CO-, -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_nCO-(각 식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬(상기와 동일한 의미임) 또는 아실(상기와 동일한 의미임); n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);

L은 -NR^2b-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬(상기와 동일한 의미임), 알콕시카르보닐(상기와 동일한 의미임) 또는 아실(상기와 동일한 의미임)을 나타냄);

M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다.]

또한 J-L-M 부분(분자 말단)의 바람직한 예로서는, J가 결합, -NH-CO- 또는 -(CH₂)_nCO-(식 중, n이 0 내지 2의 정수임);

L이 -NH- 또는 -N(CH₃)-; 및

M이 치환될 수도 있는 아미노인 기이다.

구체적으로는 J-L-M 부분으로서는, -CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-CH₃, -CH₂-CO-N(CH₃)-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-C₂H₅, -CH₂-CO-NH-N(CH₃)₂, -(CH₂)₂-CO-NH-NH₂, -NH-CO-NH-NH₂, -NH-NH₂, -CH₂-NH-NH₂, -(CH₂)₂-NH-NH₂, -(CH₂)₃-NH-NH₂ 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 화학식 I에 있어서는, R¹이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 것이 바람직하다.

또한 본 발명에 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물로서는, N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 또는 N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 등이 바람직하다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물이 구조 중에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 발명은 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명에 있어서는, 화학식 I로 표시되는 화합물의 유도체를 이용할 수도 있다. 이러한 유도체로서는, 본 발명에 있어서의 작용을 발휘할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서의 VAP-1 저해제 및 그의 유도체는 의약상 허용될 수 있는 염으로 할 수도 있다. 본 발명에 있어서의 의약상 허용될 수 있는 염은 의약상 허용될 수 있는 통상적인 염이고, 비독성이면 특별히 한정되지 않고, 무기 또는 유기 염기와의 염, 산부가염 등을 들 수 있다. 무기 또는 유기 염기와의 염에는, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 및 아민염(예, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등) 등을 들 수 있고, 산부가염에는, 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산)으로부터 유도되는 염, 및 유기산(예, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴술폰산(예, p-톨루엔술폰산))으로부터 유도되는 염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 유도체, 이들의 의약상 허용될 수 있는 염은 전구약물로서 의약 등에 사용할 수 있다. 용어 「전구약물」은 투여 후에 체 내에서 VAP-1 저해제로 변환되는 모든 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 상기 전구약물은 본 발명의 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 및 혈관 신생 억제제 조성물의 임의의 의약상 허용될 수 있는 전구약물일 수도 있다.

이하의 설명에 있어서 특별히 언급하지 않는 한, 「저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물」 및 「혈관 신생 억제제 조성물」을 둘다 총칭하여 「본 발명의 조성물」이라고 한다.

본 발명의 조성물은 임의의 경로에 의해 투여할 수 있다. 투여 경로로서는, 전신 투여(예, 경구 투여 또는 주사 투여), 국소 투여(예, 점안, 안연고), 안주위 투여(예, 테논 낭하(囊下) 투여(sub-Tenon's capsule administration)), 결막 투여, 안내 투여, 망막하 투여, 맥락막상 투여(suprachoroidal) 및 후안구 투여 등을 들 수 있다. 본 발명의 조성물이 투여되는 경로는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환에의 적용이 예방 목적 또는 치료 목적인가 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 안국소 투여이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 포유 동물, 특히 인간과 같은 투여 대상이 저산소 또는 허혈에 따른 안질환이나, 병적인 혈관 신생의 리스크를 갖는다고 판단된 후, 발증 전에 신속하게 투여된다(예방적 치료). 또는 상기 투여 대상이 저산소 또는 허혈에 따른 안질환이나 병적인 혈관 신생을 발증하기 시작한 후에 신속하게 투여된다(요법적 치료). 치료 계획은 이용되는 활성 성분의 종류, 투여량, 투여 경로, 원인, 및 필요에 따라서 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 자각 정도 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 방법으로서는, 일반적인 의약에 있어서의 자체 공지된 방법을 사용할 수 있다. 투여 경로는 효과적인 경로를 적절하게 선택할 수 있고, 또한 1 또는 2 이상의 경로를 사용할 수 있다. 따라서, 상기 투여 경로는 단순한 예시이고, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

인간을 포함하는 동물, 특히 인간과 같은 투여 대상에 있어서의 본 발명의 조성물의 용량(투여량)은 합리적인 기간에 걸쳐 투여 대상에 원하는 반응을 미치는 데 충분한 양으로 할 수 있다. 용량은 이용되는 활성 성분의 강도, 투여 대상의 연령, 종류, 증상 또는 질환의 상태 및 체중 및 질환의 정도를 포함하는 각종 요인, 투여 경로, 타이밍 및 횟수 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 용량은 또한, 투여 경로, 타이밍 및 횟수 등에 따라서 적절하게 조정할 수 있다. 증상 또는 질환 상태에 따라서는, 복수회의 투여를 필요로 하는 장기간의 치료를 필요로 할 수 있는 경우도 있다.

용량 및 투여 계획은 당업자에게 공지된 통상적인 범위에서 발견되는 기술에 의해 결정할 수 있다. 일반적으로는, 치료 또는 예방은 화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로부터 개시한다. 그 후, 이 상황하에서 최적인 효과가 얻어질 때까지 용량을 조금씩 증가시킨다. 본 발명의 조성물에 있어서, 활성 성분으로서의 VAP-1 저해제의 1 일 용량은 통상 약 0.03 ng/kg 체중/일 내지 약 300 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.003 μg/kg 체중/일 내지 약 10 mg/kg 체중/일이다. 1 일당 단회 투여 또는 2 내지 4회의 투여로 식전, 식간, 식후에 상관없다. 또한 지속적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 「의약상 허용될 수 있는 담체」 및 활성 성분으로서, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환을 예방적 또는 치료적으로 처치하는 데 충분한 양 또는 혈관 신생 억제적으로 처리하기에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 포함한다. 담체는 의약으로서 통상 이용되는 임의의 것일 수 있고, 이것은 물리 화학적인 검토 사항(예, 용해도 및 상기 화합물에 대한 반응성의 결여) 및 투여 경로에 의해서 한정되는 경우를 제외하고, 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물에 있어서의 VAP-1 저해제의 양은 조성물의 처방에 의해서 변화될 수 있지만, 조성물 전체에 대하여, 통상 0.00001 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량％, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 1 중량％이다.

본 발명의 조성물의 투여 형태(제형)는 특별히 한정되지 않고, 원하는 VAP-1 저해 작용을 달성하기 위해서 다양한 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물을 단독으로 또는 의약상 허용될 수 있는 담체 또는 희석제 등의 첨가제와 조합하고 제제화하여 경구 또는 비경구 투여 제제로 할 수 있다. 제제의 특성 및 성질은 사용되는 활성 성분의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 프랙티스에 의해서 결정된다. 경구 투여에 이용되는 제제로서는, 고체 제형(예, 캡슐, 정제, 산제) 또는 액체 형태(예, 용액 또는 현탁액) 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 이용되는 제제로서는, 무균 용액 또는 현탁액 형태인 주사, 점적, 점안제, 안연고 등을 들 수 있다. 고체 경구 제제는 통상적인 부형제(예, 락토오스, 수크로오스, 스테아르산마그네슘, 수지, 및 동류(同類)의 재료) 등을 포함할 수 있다. 액체 경구 제제는 각종 방향제, 착색제, 보존제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제 등을 포함할 수 있다. 비경구 제제는, 예를 들면 무균의 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액이고, 특정한 각종 보존제, 안정화제, 완충화제, 가용화제 또는 현탁화제 등을 포함할 수 있다. 필요에 따라서 생리 식염수 또는 글루코오스와 같은 첨가제를 첨가하여 용액을 등장성으로 만들 수도 있다.

본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 다른 약학적으로 활성인 화합물을 포함할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 상기 조성물과 다른 약학적으로 활성인 화합물을 동시에 투여할 수 있다. 「동시 투여」는 다른 약학적으로 활성인 화합물을 동일 또는 다른 투여 경로로, 본 발명의 조성물의 투여 전에, 동시에(예를 들면, 동일한 제제 중 또는 다른 제제 중에서) 또는 투여 후에 투여하는 것을 의미한다. 다른 약학적으로 활성인 화합물로서는, 예를 들면 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니손, 덱사메타손 또는 트리암시놀론아세토니드 또는 비-코르티코스테로이드 항염증성 화합물(예, 이부프로펜 또는 플루비프로펜)을 들 수 있다. 동일하게 비타민 및 미네랄(예, 아연, 항산화제(예, 카로테노이드(예, 크산토필카로테노이드형 제아크산틴 또는 루테인))) 및 미량 영양 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료를 위한 의약 또는 혈관 신생을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환을 치료하는 방법 또는 혈관 신생을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 치료가 필요한 피검체에 상기 질환에 대해서 상기 피검체를 치료 또는 병적인 혈관 신생을 억제하는 데 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공한다.

또한, VAP-1 저해제를 활성 성분으로서 포함하는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물, 및 상기 조성물을 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 서류를 포함하는 상업적 패키지를 제공한다.

또한, VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 혈관 신생 억제제 조성물, 및 상기 조성물을 혈관 신생을 억제할 필요가 있는 질환의 치료를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 서류를 포함하는 상업적 패키지를 제공한다.

이하, 본 발명을 실시예(제조예 및 시험예)에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이것은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

[실시예]

하기 제조예에 이용되는 원료 화합물은 공지된 방법(국제 공개 제2004/067521호, 국제 공개 제2006/011631호, 국제 공개 제2006/028269호) 등에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 VAP-1 저해제의 제조예를 이하에 나타낸다.

제조예

N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성

2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세트산(913.1 mg, 3.00 mmol)의 무수 디메틸포름아미드(7.5 ml) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(729.7 mg, 4.50 mmol)을 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 히드라진 일수화물(0.73 ml, 15 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 물(25 ml)을 첨가하여 교반하고, 생성된 고체를 여과 분리하였다. 고체를 물로 3회, 아세트산에틸로 3회, 테트라히드로푸란으로 2회 세정하였다. 감압 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(538.1 mg, 1.69 mmol, 수율 56.3 ％)을 얻었다.

융점 200 내지 202 ℃

시험예 1

시험 물질 1: N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(제조예에 기재된 화합물)

매체: 1 ％ 폴리소르베이트 80, 2.4 ％ 글리세린

시험액 1: 매체 1 mL에 피검 물질 1을 0.01 mg 용해시켰다.

시험 동물: C57BL/6N 마우스 10 마리의 한배 새끼들

저산소 또는 허혈에 따른 안질환인 미숙아 망막증의 모델 실험으로서는 산소 유발 망막증 모델 마우스에 의한 정량적인 분석 방법에 기초하여 행하였다(문헌 Experimental Eye Research 84(2007) 529-536).

모델 동물 제작 방법

마우스의 출산일을 출생 0 일째로 하였다. 출생 7 일째에서 어미 마우스와 함께 고산소 농도 사육 장치에 넣고, 출생 12 일째까지 고산소 조건하(산소 농도 75±5 ％)에서 사육하였다. 출생 12 일째에서 고산소 농도 사육을 종료한 후, 즉시 통상적인 사육으로 복귀시키고, 매체 또는 시험액 1을 1 일 2회, 7 일간 복강내 투여하였다. 출생 19 일째에 새끼들 중 4 마리에 대해서 망막 플랫 마운트(flat mount)를 제작하였다.

망막 플랫 마운트 제조 방법

마우스에 넴부탈(1/10배 희석, 5 mg/mL) 0.1 mL/마리를 복강내 투여하여 마취하였다. 흉강을 개방하고, 심장으로부터 플루오레세인이소티오시아네이트-덱스트란(FITC-dextran 20 mg/mL, FD2000S-1G, SIGMA사 제조) 1 ml를 관류(灌流)시켰다. 관류 후, 즉시 안구를 적출하여 4 ％ 파라포름알데히드로 3 내지 4 시간 고정시켰다. 안구를 해부하여 망막을 적출하고, 슬라이드 유리 상에 전개하여 플랫 마운트를 제작하였다. 형광 현미경(ECLIPSE 80i, Nikon 제조)하에서 망막 전체 면적, 무혈관 영역 및 이상 혈관 신생 영역을 터치펜(CTE-640/S1, WACOM FVO)으로 둘러싸고, 해석 소프트(WinROOF ver.5.7.0, MITAMI Cor.)로 측정하여 정상 혈관 영역 및 이상 혈관 신생 영역을 산출, 비교하였다.

정상 혈관 영역(％):[{(망막 전체 면적)-(무혈관 영역 면적)}/(망막 전체 면적)]×100

이상 혈관 신생 영역(％):{(이상 혈관 신생 영역)/(망막 전체 면적)}×100

표 1에 마우스 망막에 있어서의 정상 혈관 영역과 이상 혈관 신생 영역의 비율을 나타내었다.

시험예 2

시험 물질 2: N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(국제 공개 제2006/011631호 제조예 25에 기재된 화합물)

매체: 1 ％ 폴리소르베이트 80, 2.4 ％ 글리세린

시험액 2: 매체 1 mL에 시험 물질 2를 0.01 mg 용해시켰다.

시험 동물: C57BL/6N 마우스 4 마리의 한 배 새끼들

시험액 2의 투여가 1 일 1회 투여인 것 이외에는, 시험예 1과 동일한 방법으로 시험액 2를 모델 마우스에 7 일간 복강내 투여하고, 그의 정상 혈관 영역과 이상 혈관 신생 영역을 측정하였다.

표 2에 마우스 망막에 있어서의 정상 혈관 영역과 이상 혈관 신생 영역의 비율을 나타내었다.

표 1 및 표 2의 결과로부터, 시험 물질 1 및 2에는 무혈관 영역의 감소와 이상 혈관 신생의 억제 효과가 확인되었다. 이로부터 시험 물질 1 및 2에는 저산소 또는 허혈에 따른 질환에의 처치에 효과가 있는 것이 분명해졌다. 또한 시험 물질군은 이상 혈관 신생 영역이 매체군에 비해 유의하게 저하되었기 때문에, 혈관 신생 억제 효과가 있는 것을 나타내었다.

[산업상이용가능성]

본 발명에 따르면, 신규의 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물 및 혈관 신생 억제제 조성물을 제공할 수 있다.

이상, 본 발명의 구체적인 양태의 몇몇을 상세하게 설명하였지만, 당업자라면, 개시된 특정 양태에는 본 발명의 교시와 이점으로부터 실질적으로 일탈하지 않는 범위에서 다양한 수정과 변경을 행하는 것은 가능하다. 따라서, 그와 같은 수정 및 변경도 모두 후술하는 청구 범위에서 청구되는 본 발명의 정신과 범위 내에 포함되는 것이다.

본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2007-166989호(출원일: 2007년 6월 25일)를 기초로 하고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims

VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, 저산소 또는 허혈에 따른 안질환용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염인 조성물.
<화학식 I>

[식 중,
R¹은 아실;
X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;
Y는 화학식: Y¹-Y²-Y³
{식 중, Y¹은 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(CH₂)_n-O-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-CO- 또는 -(CH₂)_n-SO₂-(각 식 중, n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
Y²는 결합, -O-, -NH-, -CO- 또는 -SO₂-;
Y³은 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이다. 단, Y¹이 -(CH₂)_n-O-인 경우, Y²는 -O-, -NH- 및 -SO₂-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-NH-인 경우, Y²는 -O- 및 -NH-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-CO-인 경우, Y²는 -CO-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-SO₂-인 경우, Y²는 -O- 및 -SO₂-가 아니다(각 식 중, n은 상기와 동일한 의미를 나타냄).};
Z는 화학식:

(식 중, R²는 화학식: -A-B-D-E
(식 중,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NR^2a- 또는 -SO₂-(식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬 또는 아실을 나타냄);
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NR^2b- 또는 -CH₂NH-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH₂,

(식 중,
Q는 -S- 또는 -NH-;
R³은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R⁴(식 중, R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다.]
제2항에 있어서, 화학식 I에서의 Z가 화학식 II인 조성물.
<화학식 II>

(식 중,
R²는 화학식:

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌; R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄);
-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

이다.)
제3항에 있어서, 화학식 II에서의 R²가 하기 화학식인 조성물.

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌이고, 또한 R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄);
-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;
제4항에 있어서, 화학식 I에서의 R²가 이하의 화학식 III인 조성물.
<화학식 III>

(식 중,
J는 -NR^2a-, -NR^2a-CO-, -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_nCO-(식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실; n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
L은 -NR^2b-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다.)
제5항에 있어서, 화학식 III에서의 J-L-M이
-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-CH₃, -CH₂-CO-N(CH₃)-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-C₂H₅, -CH₂-CO-NH-N(CH₃)₂, -(CH₂)₂-CO-NH-NH₂, -NH-CO-NH-NH₂, -NH-NH₂, -CH₂-NH-NH₂, -(CH₂)₂-NH-NH₂ 또는 -(CH₂)₃-NH-NH₂인 조성물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서의 R¹이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
또는 그의 유도체;
또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
또는 그의 유도체;
또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안질환이 허혈성 망막증 또는 허혈성 시신경증인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안질환이 미숙아 망막증, 증식형 당뇨병 망막증, 폴립상 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상 증식, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 코우츠병, 가족성 삼출성 유리체 망막증, 무맥병(다카야스병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병 망막증, 혈액 점조 항진 증후군, 매크로글로불린혈증, 인터페론 망막증, 고혈압성 망막증, 방사선 망막증 또는 각막 상피 줄기세포 결핍증인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 안질환이 미숙아 망막증인 조성물.
저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.
저산소 또는 허혈에 따른 안질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 치료가 필요한 피검체에 상기 질환에 대해서 상기 피검체를 치료하는 데 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 공정을 포함하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 조성물, 및 상기 조성물을 저산소 또는 허혈에 따른 안질환의 치료를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 서류를 포함하는 상업적 패키지.
VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 혈관 신생 억제제 조성물.
제16항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염인 조성물.
<화학식 I>

[식 중,
R¹은 아실;
X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;
Y는 화학식: Y¹-Y²-Y³
{식 중, Y¹은 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(CH₂)_n-O-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-CO- 또는 -(CH₂)_n-SO₂-(각 식 중, n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
Y²는 결합, -O-, -NH-, -CO- 또는 -SO₂-;
Y³은 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이다. 단, Y¹이 -(CH₂)_n-O-인 경우, Y²는 -O-, -NH- 및 -SO₂-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-NH-인 경우, Y²는 -O- 및 -NH-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-CO-인 경우, Y²는 -CO-가 아니고, Y¹이 -(CH₂)_n-SO₂-인 경우, Y²는 -O- 및 -SO₂-가 아니다(각 식 중, n은 상기와 동일한 의미를 나타냄).};
Z는 화학식:

(식 중, R²는 화학식: -A-B-D-E
(식 중,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NR^2a- 또는 -SO₂-(식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬 또는 아실을 나타냄);
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NR^2b- 또는 -CH₂NH-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH₂,

(식 중,
Q는 -S- 또는 -NH-;
R³은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R⁴(식 중, R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다.]
제17항에 있어서, 화학식 I에서의 Z가 화학식 II인 조성물.
<화학식 II>

(식 중,
R²는 화학식:

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌; R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄);
-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;

이다.)
제18항에 있어서, 화학식 II에서의 R²가 하기 화학식인 조성물.

(여기서, G는 결합, -NHCOCH₂- 또는 저급 알킬렌이고, 또한 R⁴는 수소, -NH₂ 또는 저급 알킬을 나타냄);
-NH₂; -CH₂NH₂; -CH₂ONH₂; -CH₂ON=CH₂;
제19항에 있어서, 화학식 I에서의 R²가 이하의 화학식 III인 조성물.
<화학식 III>

(식 중,
J는 -NR^2a-, -NR^2a-CO-, -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_nCO-(식 중, R^2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실; n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
L은 -NR^2b-(식 중, R^2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다.)
제20항에 있어서, 화학식 III에서의 J-L-M이
-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-CH₃, -CH₂-CO-N(CH₃)-NH₂, -CH₂-CO-NH-NH-C₂H₅, -CH₂-CO-NH-N(CH₃)₂, -(CH₂)₂-CO-NH-NH₂, -NH-CO-NH-NH₂, -NH-NH₂, -CH₂-NH-NH₂, -(CH₂)₂-NH-NH₂ 또는 -(CH₂)₃-NH-NH₂인 조성물.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서의 R¹이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.
제16항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
또는 그의 유도체;
또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
제16항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
또는 그의 유도체;
또는, 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관이 안혈관인 조성물.
혈관 신생을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.
혈관 신생을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 치료가 필요한 피검체에 상기 피검체의 혈관 신생을 억제하는 데 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 공정을 포함하는 방법.
제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 조성물, 및 상기 조성물을 혈관 신생을 억제할 필요가 있는 질환의 치료를 위해 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 서류를 포함하는 상업적 패키지.