KR20100031777A

KR20100031777A - 치환 히단토인

Info

Publication number: KR20100031777A
Application number: KR1020107003298A
Authority: KR
Inventors: 샤오칭 천; 니콜라스 존 실베스터 허비; 노만 콩; 존 안토니 몰리테르니; 오마르 호세 모랄레스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2007-08-16
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2010-03-24
Also published as: BRPI0815180A2; ATE551336T1; WO2009021887A1; ES2383927T3; JP2010536723A; EP2188276A1; MX2010001581A; KR101147583B1; US20090048452A1; US7557221B2; EP2188276B1; CN101778839A; CA2695956A1; AU2008288556A1

Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 은 본원에 기술되어 있음]. 상기 화합물은 MAP 키나아제 신호 전달 경로의 구성원인 단백질 키나아제인 효소 MEK 1 및 MEK2 를 저해한다. 그에 따라, 상기 화합물은 항-과다증식 세포 활성을 가져, 암 등의 세포 증식 장애의 치료에 유용하다.

Description

치환 히단토인 {SUBSTITUTED HYDANTOINS}

본 발명은 히단토인 유도체 및 암 등의 인간 질환의 치료에 있어서의, 통상 MEK1 및 MEK2 로 공지된 2 가지 단백질 키나아제들에 대한 저해제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. MEK 는 MAP 키나아제 / ERK 키나아제 (이는 또한 미토겐 활성화 단백질/ 세포외 신호 조절 키나아제의 약어임) 키나아제에 대한 통상 사용되는 약어이다. MEK 는 또한 때로 MAPK 키나아제 또는 MAP 키나아제 키나아제로 지칭된다.

암은 비제한적 성장, 국소 확대 및 전신 전이에 대한 잠재성을 갖는 악성 세포 및 종양의 증식을 특징으로 하는 질환이다. 상기 비제어적 성장은 신호 전달 경로 및 각종 성장 인자에 대한 반응에서의 비정상성으로부터 빈번히 기인하는데, 이는 정상적인 세포에서 발견되는 것과는 상이하다. 비정상에는 다단계 신호전달에서의 하나 이상의 신호전달 단백질의 세포 농도 또는 내재 활성에서의 변화가 포함된다. 상기 변화들은 종종 세포내에서 위조된 미토겐 신호를 이끌어낼 수 있는 세포내 신호전달 단백질의 유전자적 돌연변이 또는 과발현으로 인해 초래된다.

미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나아제 경로는 인간 암의 발생 및 진행에 연관된 가장 상세히 분석된 신호전달 경로 중 한 가지를 나타낸다. 상기 경로는, Ras / Raf / MEK / ERK 신호 다단계를 경유하는데, 세포 표면으로부터의 미토겐 신호를 핵으로 전달 및 증폭하여, 거기에서 활성화된 전사 인자가 유전자 발현을 조절하고 세포의 운명을 결정하도록 한다. 상기 경로의 구성적인 활성화는 세포 형질전환을 유도하기에 충분하다. 비정상적인 수용체 티로신 키나아제 활성화, Ras 돌연변이 또는 Raf 돌연변이로 인한 MAP 키나아제 경로의 이상 활성화는 인간 암에서 빈번히 발견되며, 비정상적인 성장 조절을 결정하는 주요 인자를 나타낸다. 인간 악성 종양에서, Ras 돌연변이는 흔하여, 약 30% 의 암에서 확인되었다. GTPase 단백질 (구아노신 트리포스페이트를 구아노신 디포스페이트로 변환시키는 단백질) 의 Ras 패밀리는 신호를 활성화된 성장 인자 수용체로부터 하류방향의 세포내 파트너들로 전달한다. 활성 막-결합 Ras 에 의해 소집되는 표적들 중에서도 우세한 것은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 Raf 패밀리이다. Raf 패밀리는 Ras 의 하류방향 효과기로서 작용하는 3 가지 관련 키나아제 (A-, B- 및 C-Raf) 로 이루어진다. Ras-매개 Raf 활성화는 이어서 MEK1 및 MEK2 (MAP / ERK 키나아제 1 및 2) 의 활성화를 촉발하고, 이들은 이어서 티로신-185 및 트레오닌-183 상에서 모두 ERK1 및 ERK2 (세포외 신호-조절 키나아제 1 및 2) 를 차례로 인산화한다. 활성화된 ERK1 및 ERK2 는 핵에서 위치이동 및 축적되며, 여기서 이들은 세포의 성장 및 생존을 조절하는 전사 인자를 포함하는 각종 기질을 인산화할 수 있다. 인간 암의 발생에서 Ras / Raf / MEK / ERK 경로의 중요성이 부각되어, 상기 다단계 신호전달의 키나아제 구성원들이 암 및 기타 증식성 질환에서의 질환 진행 조절을 위한 잠재적으로 중요한 표적으로서 대두되고 있다.

MEK1 및 MEK2 는 각종 MAP 키나아제의 트레오닌 및 티로신 잔기를 인산화시키는 이중-특이성 키나아제 (MEK1-7) 의 거대 패밀리의 구성원들이다. MEK1 및 MEK2 는 별개의 유전자에 의해 코딩되나, 이들은 C-말단 촉매 키나아제 도메인과 대부분의 N-말단 조절 영역 모두에서 높은 상동성 (80%) 을 공유한다. MEK1 및 2 의 발암성 형태는 인간 암에서는 발견되지 않았으나, MEK 의 구성적인 활성화는 세포의 형질전환을 초래하는 것으로 나타났다. Raf 에 더하여, MEK 는 또한 기타 암유전자에 의해서도 활성화될 수 있다. 현재까지, MEK1 및 MEK2 의 공지된 기질은 ERK1 및 ERK2 뿐이다. 티로신 및 트레오닌 잔기를 모두 인산화하는 특별한 능력에 추가하여, 상기 특별한 기질 특이성은 다수의 세포외 신호를 MAPK 경로로 통합시킬 수 있도록 하는 신호 전달 다단계에서의 중요 지점에 MEK1 및 MEK2 를 위치시킨다.

CI-1040 (PCT 공보 제 WO 99/01426 호) 로도 공지되어 있는 MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드를 이용한 이전에 보고된 연구는, MEK1 및 MEK2 가 MEK 의 과활성을 특징으로 하는 암 또는 기타 인간 질환 및 MAPK 경로에 의해 조절되는 질환에서의 약제학적인 중재를 위한 각광받는 표적을 대표한다는 추가적인 증거를 제공한다.

치환 히단토인은 이전에 글루코키나아제 활성화제로서 보고되었다(PCT 공보 제 WO 01/83478 호).

암 등의 인간 질환에 대한 치료를 위한 신규한 개선된 MEK1 및 MEK2 저해제를 탐색해야 할 필요성이 남아있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:

[식 중:

R1 은 할로겐, 에티닐, 및 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R2 는 수소 및 CH(R3)(R4) 로 이루어진 군에서 선택되고;

R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;

R4 는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R5 는 수소이거나 또는, R2 및 R2 와 R5 가 결합된 탄소와 함께 취해져, 저급 시클로알킬을 형성하고;

R6 은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택됨].

상기 화합물은 MAP 키나아제 신호 전달 경로의 구성원인 단백질 키나아제인 효소 MEK 1 및 MEK2 를 저해하며, 이에 따라 상기 화합물은 항-과다증식 세포 활성을 가질 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 식 중,

R1 이 브로모, 요오도, 에티닐, 및 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R2 는 수소 및 CH(R3)(R4) 로 이루어진 군에서 선택되고;

R3 은 C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알콕시, 임의 치환 페닐, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 이 때 상기 헤테로아릴기는 적어도 하나의 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고;

R4 는 수소 및 C1 내지 C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R6 은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

일 측면에서 본 발명은, 식 중, R1 이 요오도, 브로모, 에티닐, 또는 시클로프로필인 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은, 식 중, R2 가 CH(R3)(R4) 이고, R3 은 메틸, 메톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 또는 티오펜인 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은, 식 중, R2 가 CH(R3)(R4) 이고, R4 는 수소 또는 메틸인 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은, 식 중, R5 가, R2 및 R2 와 R5 가 결합된 탄소와 함께 취해져, 저급 시클로알킬을 형성하는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은, 식 중, R5 가, R2 및 R2 와 R5 가 결합된 탄소와 함께 취해져, 시클로프로필을 형성하는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은, 식 중, R6 이 2-프로필, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-(O(CH2)2OH)-페닐, 4-(O(CH2)2OCH3)-페닐, 4-(OCH2C(O)N(CH3)2)-페닐, 4-(OCH2C(O)N((CH2)2OH)2)-페닐인 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은, 식 중,

R1 이 시클로프로필, 아세틸렌, 요오도, 또는 브로모이고;

R2 는 H 또는 CH(R3)(R4) 이고;

R3 은 메틸, 메톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 또는 2-티오페닐이고;

R4 는 수소 또는 메틸이고;

R5 는 수소이거나 또는, R2 및 이들이 결합된 탄소와 함께 취해져, 시클로프로필을 형성하고;

R6 은 수소, 2-프로필, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-(O(CH2)2OH)-페닐, 4-(O(CH2)2OCH3)-페닐, 4-(OCH2C(O)N(CH3)2)-페닐, 또는 4-(OCH2C(O)N((CH2)2OH)2)-페닐인, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

그러한 화합물은 하기이다:

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1R,2R)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;

3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온; 트리플루오로-아세트산을 가진 화합물;

(R)-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-티오펜-2-일-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-(4-메톡시-페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;

2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드;

N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드;

(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-시클로헥실-3-[(1S,2S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-시클로프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-3-[(S)-1-(5-시클로프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;

(R)-3-[(S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온; 및

(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온.

부가적으로 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 개시된 바와 같다.

"아릴"은 1 가의, 단환식 또는 이환식의, 방향족 탄소환식 또는 복소환식 라디칼, 바람직하게는 5 내지 10 원 방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 아릴기로서는 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 옥시-피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티악솔릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴을 들 수 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다. N, O, 및 S 등의 헤테로원자를 포함한 아릴기는 또한 "헤테로아릴" 기로 본원에서 언급된다. 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로는, 예를 들어, 저급 알킬, 시클로알킬, 예컨대, 시클로프로필, 트리할로-저급 알킬, 예컨대, 트리플루오로메틸, 히드록실, 알콕시, 특별히 저급 알콕시, 모노 또는 디히드록실-치환 알콕시, 아세트아미도, 메톡시아세트아미도, 디메틸아미노아세트아미도, 할로겐, 예컨대, 플루오로, 클로로, 또는 브로모, 아닐린 유도체, 상기 아닐린 유도체의 아미드 유도체 및 메탄술포닐로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 또한 융합 고리의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 융합 고리로서는 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 3,4-에틸렌디옥시페닐을 들 수 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다.

"헤테로원자"는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.

"저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자로 이루어진 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 전형적인 저급 알킬기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.

"알콕시 또는 저급 알콕시"는 상기의 저급 알킬기 중 임의의 것이 산소 원자에 부착된 것을 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시, 시클로프로필 메톡시 등을 들 수 있다. 추가로 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시, 메틸 옥세타닐 메톡시 등도 알콕시의 의미에 포함된다. 또한 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대, 히드록시에톡시, 디히드록시프로폭시, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 포스포릴 메톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시, 카르바모일 메톡시, 메틸 및 디메틸 카르바모일 메톡시, 카르바모일 에톡시, 메틸 및 디메틸 카르바모일 에톡시, 아제티디닐 카르바모일 에톡시, 옥소피롤리디닐 에톡시, 비스히드록시에틸카르바모일 메톡시, 모르폴리닐 메톡시, 모르폴리닐 에톡시, 피페라지닐 메톡시, 피페라지닐 에톡시, 저급-알킬 피페라진 에톡시, 옥소-피롤리디닐 에톡시, 등도 포함된다.

본원에 사용된 바 "시클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 10 의 포화, 단환식 또는 이환식 탄화수소를 의미한다. 그와 같은 것으로서 탄소수 3 내지 6 의 포화, 단환식 탄화수소는 또한 "저급 시클로알킬"로도 지칭된다. 전형적인 시클로알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로헵탄, 비시클로옥탄, 비시클로노난, 데카히드로-나프탈렌, 비시클로헥실 등을 들 수 있다.

"헤테로시클릴"은 상기 정의된 바의 "시클로알킬"로서 적어도 하나의 상기 정의된 바와 같은 "헤테로원자"를 포함한 것을 의미한다. 바람직하게는 "헤테로시클릴"은 탄소수가 4 내지 6 이고, 적어도 하나의 헤테로원자를 가진 기를 의미한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

"약제학적으로 허용가능한 에스테르"란, 카르복실기를 가진 통상적으로 에스테르화된 화학식 (I) 의 화합물로서, 상기 에스테르가 상기 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생체내에서 (유기체 내에서) 절단되어 대응하는 활성 카르복실산으로 되는 화합물을 지칭한다.

약제학적 화합물의 전달을 위한 에스테르 및 에스테르의 용도에 관한 정보는 문헌 [Design of Prodrugs. Bundgaard Hans ed. (Elsevier, 1985)] 에서 입수가능하다. 또한, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 108-109]; [Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996), pp. 152-191] 을 참조하라.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 적절한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 것으로서 상기 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 대표적인 산-부가염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등의 무기 산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기 산으로부터 유도된 것을 들 수 있다. 대표적인 염기-부가염으로서는, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등의 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것을 들 수 있다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한 약제학적 화합물 (즉, 약물) 에서 염으로의 화학적 변형은 약제화학자에게 익히 공지된 기술이다. 예컨대, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457]; 및 [Richard J. Bastin, Michael J. Bowker, Bryan J. Slater, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 을 참조하라.

약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등과 같은, "약제학적으로 허용가능한"이란, 약학적으로 허용되는 것으로서 상기 특정 화합물이 투여되는 대상에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.

치환 아릴 또는 헤테로아릴에서와 같은 "치환"이란, 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있으며, 다르게 표기되지 않는 한, 각 치환 부위에서의 치환기들이 상기 명시된 선택사항들로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.

"치료상 유효량" 또는 "유효량"은 인간 종양 세포주를 포함한 인간 종양 세포의 증식을 현저히 저해하고/하거나 분화를 방지하는 적어도 하나의 표기된 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 예컨대 염증/자가면역 장애, 예를 들어 재협착, 인지 장애, 예를 들어 치매 및 알츠하이머병, CNS 장애, 예를 들어 신경성 동통 및, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 적어도 2 개의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 상이한 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 분리할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량은 치료되는 대상의 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 생존을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료상 유효량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료상 유효량 또는 투여량은 넓은 제한 범위 내에서 가변적일 수 있으며, 당업계에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 병태 뿐만 아니라 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우에서의 개별적인 요구사항들에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 Kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1 일 투여량이 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적절할 것이며, 상기 상한은 처방될 경우 초과될 수 있다. 상기 1 일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우 1 회 이상의 일시 주사 (bolus injection) 로 또는 연속적 주입으로 제공될 수 있다.

본 발명의 실시에 유용한, 즉, 본 발명의 화합물을 함유한 약학 제제는 경구적으로 (예컨대 정제, 코팅정, 드라제 (dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로 (예컨대 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로 (예컨대 좌제의 형태로) 등으로 내부로 투여가능하다. 그러나, 상기 투여는 또한 근육내로 또는 정맥내로 (예컨대 주사 용액의 형태로) 등, 비경구적으로 이루어질 수도 있다. 나아가, 투여는 국소적으로 (예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 이루어질 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 정제, 코팅정, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약제학적으로 비활성인, 무기 또는 유기 애주번트와 함께 가공될 수 있다. 그러한 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 애주번트로서는, 예를 들어, 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 이용할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 애주번트는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올, 등이다. 용액 및 시럽 제조용으로 적합한 애주번트는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당, 글루코오스, 등이다. 주사 용액용으로 적합한 애주번트는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 등이다. 좌제용으로 적합한 애주번트는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올, 등이다. 국소 제제용으로 적합한 애주번트는, 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화 오일, 액체 왁스, 유동 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.

나아가, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용의 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료 물질을 함유할 수도 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에서는, 적어도 하나의 화학식 (I) 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는, 약제로서의 화학식 (I) 의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제로서의 화학식 (I) 의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명에서 청구되는 화합물 (일반식 (I) 의 화합물) 은 반응식 1 에 나타낸 일반 경로로 제조될 수 있다.

반응식 1: 벤즈이미다졸 유도체 (I) 의 제조를 위한 일반 경로.

단계 A: α-아미노산 작용기를 가진 일반식 2 의 화합물을 상기 합성 절차의 단계 B 에서 사용하기에 적합한 일반식 3 의 반응성 아실화 화학종으로 변환시킨다. 가장 편리하게는, 단계 A 를 α-아민 질소 상에 보호기 (PG1) 를 가진 α-아미노산에 대해 실시한다. 보호기 PG1 용으로 선택하기에 적절한 것은 상기 α-아민 질소를 상기 합성 절차의 단계 A, B 및 C 동안 이용되는 반응 조건에 비활성이 되도록 하되, 상기 합성 절차의 단계 D 동안 상기 보호기의 제거에 필요한 조건에 노출시 상기 화합물의 나머지에 대해 원치 않는 변경을 일으키지 않으면서 제거가능한 것이다. 보호기 PG1 에 대한 바람직한 선택은 순수 화학 문헌인 유기 화학 교본들 (예컨대 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition., Peter G. M. Wuts 및 Theodora W. Greene, ISBN 0-471-69754-0) 을 참조하여 할 수 있으며, 또는 이는 유기 합성 분야의 당업자에 공지되어 있을 것이다. 특히 카르바메이트계 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐이 바람직하나, 기타 아민 보호기들도 또한 효과적일 수 있다.

어떠한 일반식 3 의 반응성 아실화제를 형성시킬 것인가에 대한 선택은 일반식 3 의 화합물의 다른 곳에 존재하는 잠재적 반응성 작용기에 대한 상용성 및 일반식 5 의 화합물에 존재하는 목적하는 아미드 결합의 형성과 함께 일반식 4 의 1,2-디아미노벤젠 유도체의 아실화에 대한 일반식 3 의 아실화제의 반응성 및 선택성 모두에 좌우된다. 단계 B 에서 이용가능한 전형적인 반응성 아실화제는 아실 할라이드 (3, X = 할로겐) 및 산 무수물 (3, X = O-C(O)R) 이다. 일반식 3 의 아실화제에 대한 바람직한 선택은 아실 할라이드, 특히 아실 플루오라이드 (3, X = 불소) 이다. 일반식 3 의 아실화제용으로 추가적으로 선택되는 것들도 또한 단계 B 에서 사용하기에 적합할 수 있으며, 이는 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다.

일반식 2 의 화합물이 그의 α-탄소에서 키랄 중심을 갖는 경우, 바람직한 입체화학은 S 이다.

단계 B: 일반식 4 의 1,2-디아미노벤젠 유도체를 미리 형성된 일반식 3 의 아실화제와 배합하여 일반식 5 의 2-아미노아닐리드 유도체를 형성한다.

공지의 펩티드 커플링 반응 기법을 이용하여, 일반식 3 의 반응성 아실화제를 미리 형성시킬 필요없이 일반식 2 및 일반식 4 의 화합물로부터 직접 일반식 5 의 2-아미노아닐리드 유도체를 제조할 수도 있다는 것은 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 일반식 2 및 일반식 4 의 화합물의 일반식 5 의 화합물로의 직접적인 변환에 이용가능한 전형적인 펩티드 커플링 시약에는, 디이미드계 시약 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드; 또는 우로늄계 시약, 예컨대 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 있다. 대안적인 펩티드 커플링 시약들 또한 당해 변환을 수행함에 있어서 효과적일 수 있다. 대안적인 펩티드 커플링 시약에 대한 선택은 순수 화학 문헌을 참조하여 할 수 있고, 또는 이는 유기 합성 분야의 당업자에 공지되어 있을 것이다.

또한, 부가적인 치환기 또는 치환기들이 존재할 때 (일반식 4 의 화합물 및 후속되는 유도체들에서 R1 으로 표기됨) 단계 B 로부터 생성되는 일반식 5 의 2-아미노아닐리드 유도체는 위치이성질체 (regioisomer) 들의 혼합물로 형성될 수 있다는 것도 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 일반식 5 의 화합물의 위치이성질 형태들에 대한 분리는 필수적이거나 생산성 있는 것이 아닌데, 그 이유는 당해 합성 반응식에서의 후속 단계 (단계 C) 가 출발 일반식 5 의 2-아미노아닐리드 유도체의 위치화학 (regiochemistry) 에 관계없이 단 하나의 위치이성질체만이 가능한 일반식 6 의 화합물의 형성을 초래하기 때문이다.

단계 C: 일반식 5 의 2-아미노아닐리드 유도체를 고리화하여 일반식 6 의 벤즈이미다졸 유도체를 형성시킬 수 있다. 고리화는 페닐 고리의 2-위치의 아미노기 및 아닐리드의 카르보닐기 사이에 일어나며, 물의 소실을 수반한다. 당해 고리화를 수행하여 일반식 6 의 벤즈이미다졸 유도체를 수득하는 효율적인 방식은 일반식 5 의 2-아미노아닐리드 유도체를 빙초산 중에서 가열하는 것으로서, 이는 tert-부틸옥시카르보닐 등의 보호기의 현저한 제거를 유발하지 않는다.

반응식 1 에서는 표현의 용이성을 위해 일반식 6 의 벤즈이미다졸 유도체가 이미다졸 내 단일 호변이성체로서 묘사되어 있으나, 실제로는 상기 벤즈이미다졸은 상기 이미다졸 고리의 2 가지의 가능한 호변이성체들의 평형 혼합물로 존재할 것이다. 이미다졸 고리에서의 호변이성체화는 유기 화학 분야에 익히 공지된 현상이다. 상기 이미다졸 고리의 호변이성현상은 또한 일반식 5 의 화합물들의 2 가지 잠재적 위치이성질 형태를 모두 초래하여, 단일 위치이성질체로서의 일반식 6 의 화합물을 생성한다(그러나, 이들은 이미다졸 고리에서는 호변이성질임).

단계 D: 상기 합성 절차에서 당해 단계는 일반식 6 의 화합물로부터 보호기 PG1 을 제거하여 이후의 작업을 위한 준비로서 일반식 7 의 유리 아민 포함 화합물을 형성하는 것을 수반한다. PG1 용 보호기 및 이의 제거를 가장 잘 달성할 수 있는 조건에 대한 선택은 순수 화학 문헌인 표준 유기 화학 교본들 (단계 A 에 언급된 바와 같은 것) 을 참조하여 할 수 있고, 또는 이는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 상기 선택은, 일반식 6 의 화합물에 존재하는 기타 잠재적 반응성 작용기들의 성질 및 각각 당해 반응의 출발 물질 또는 생성물인 일반식 6 및 7 의 화합물들의 다른 곳에서의 원치 않는 반응을 피하기 위한 요건에 영향받는다. 일반식 5 의 화합물에 존재하는 아민 보호기 PG1 가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 상기 보호기는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 p-디옥산 중의 염산 등의 산성 조건 하에서 제거가능하다. tert-부틸옥시카르보닐기를 산성 조건 하에서 제거하면, 처음에는 대응하는 일반식 7 의 아민의 염이 유리되고, 이를 염기로 처리하면, 이로부터 일반식 7 의 유리 아민이 유리될 수 있다.

일반식 6 및 7 의 화합물 중의 벤즈이미다졸 부분은 또한 산성 조건 하에서의 가역적인 염 형성에 적용되는데, 상기 염 형태를 중화하기에 충분한 양의 염기로 처리할 경우 이온화하지 않은 벤즈이미다졸이 재형성된다.

단계 E: 일반식 7 의 아민을 α-아미노산 작용기를 포함한 화합물과 배합하여 일반식 9 의 화합물을 수득한다. 단계 E 를 α-아민 질소 상에 보호기 (PG2) 를 가진 α-아미노산을 포함한 일반식 8 의 화합물에 대해 수행하는 것이 가장 편리하다. 보호기 PG2 를 선택하는 기준은 단계 B 에서 보호기 PG1 의 선택에 대해 기술한 바와 동일하다. 특히 카르바메이트계 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐이 바람직하나, 다른 아민 보호기들도 또한 효과적일 수 있다.

일반식 8 의 화합물이 그의 α-탄소에서 키랄 중심을 갖는 경우, 이의 바람직한 입체화학은 R 이다.

단계 F: 상기 합성 절차에서 이 단계는 상기 합성 절차를 완료하기 전에 일반식 9 의 화합물로부터 보호기 PG2 를 제거하여 일반식 10 의 유리 아민 포함 화합물을 형성하는 것을 수반한다. PG2 용 보호기 및 이의 제거를 가장 잘 달성할 수 있는 조건에 대한 선택은 순수 화학 문헌인 표준 유기 화학 교본들 (단계 A 에 언급된 바와 같은 것) 을 참조하여 할 수 있고, 또는 이는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 상기 선택은, 일반식 9 의 화합물에 존재하는 기타 잠재적 반응성 작용기들의 성질 및 각각 당해 반응의 출발 물질 또는 생성물인 일반식 9 및 10 의 화합물들의 다른 곳에서의 원치 않는 반응을 피하기 위한 요건에 영향받는다. 일반식 9 의 화합물에 존재하는 아민 보호기 PG2 가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 상기 보호기는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 또는 p-디옥산 중의 염산 등의 산성 조건 하에서 제거가능하다. tert-부틸옥시카르보닐기를 산성 조건 하에서 제거하면, 처음에는 대응하는 일반식 10 의 화합물의 염이 유리되고, 이를 염기로 처리하면, 이로부터 일반식 10 의 유리 아민이 유리될 수 있다.

일반식 9 및 10 의 화합물 중의 벤즈이미다졸 부분은 또한 산성 조건 하에서의 가역적인 염 형성에 적용되는데, 상기 염 형태를 중화하기에 충분한 양의 염기로 처리할 경우 이온화하지 않은 벤즈이미다졸이 재형성된다.

단계 G: 본 발명에 따른 일반식 (I) 의 화합물은 포스겐 (phosgene) 또는 등가의 시약, 즉 카르보닐기가 2 개의 대체가능한 기들에 직접 결합되어 있는 것의 존재 하에서 일반식 10 의 화합물을 고리화하여 수득할 수 있다. 일반식 10 의 화합물의 일반식 (I) 의 화합물로의 고리화를 달성하기 위한 바람직한 시약은 반응 혼합물에서 두 개의 포스겐 등가물로서 기능하는 트리클로로메틸 클로로포르메이트이다. 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 이용한 일반식 10 의 화합물의 고리화는 일반적으로 신속하며, 전형적으로는 고리화 도중 형성되는 산을 중화할 수 있도록, 그러나 새로이 형성되는 히단토인 고리 상의 불안정할 수 있는 키랄 중심의 불필요한 이성질화를 피할 수 있도록 신중하게 조절된 양의 염기의 존재 하에서 및 낮은 온도 (<0 ℃) 에서 수행된다.

반응식 1 에 나타낸 화합물들에서 R1 내지 R6 으로 표지된 치환기 중 하나 이상이 그 자체가 저절로 화학적 반응성 기이거나, 또는 화학적 반응성 기를 포함하는 경우, 이들 반응성 기들을 포함한 10 을 거친 일반식 (I) 의 화합물을 추가적으로 수식하는 것이 가능하다는 것은 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 상기 합성 절차 중 화학적 반응성 기들의 수식이 일어나는 지점은 새로 생성된 기가 상기 합성 절차의 나머지 단계들 동안 이용되는 시약들에 화학적으로 비활성이고 반응식 1 에 나타낸 상기 합성 절차 중의 나머지 단계들을 방해하지 않도록 선택될 수 있다. 대안적으로, 새로 생성된 기가 화학적으로 비활성이 아니거나 또는 상기 합성 절차 중의 나머지 단계들을 방해할 수 있다면 상기 반응성 작용기를 적절한 보호기로 일시적으로 차폐하는 것이 필요할 수 있다. 최종적인 일반식 (I) 의 화합물에 필요하지 않은 보호기를 도입하는 경우, 이용된 보호기의 성질에 따라 이를 반응식 1 에 나타낸 상기 합성 절차에 존속하는 조건들 하에서 또는 상기 합성 절차 내로 추가적인 탈보호화 단계를 도입하여 제거할 수 있다.

MEK 다단계 검정에서 화합물 IC ₅₀ 결정

MEK 다단계 성분들을 이용하여 IMAP 검정으로 불리는 비드-기반 (bead-based) FP 검정으로 MEK 저해제로서의 본 발명의 화합물에 대한 평가를 수행하였다. 간략히, 상기 검정은, 50 μM ATP, 1nM c-RAF, 22.5 nM MEK, 90.5 nM ERK, 및 0.5 μM FITC-표지된 ERK (FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2) 의 존재 하에서 10 mM HEPES, pH 7.0, 10 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0.1 mM NaVO₄, 및 1 mM DTT 를 함유한 반응 용액 중에서 수행되었다. C-RAF, MEK, ERK 및 ERK 펩티드 기질들을 상기 반응 완충액 내로 차례로 첨가하였다. 활성화된 c-Raf 는 MEK 를 인산화하고, 활성화된 MEK 는 ERK 를 인산화하고, 후속적으로 활성화된 ERK 는 그의 펩티드 기질을 인산화한다. 상기 FITC-표지된 펩티드 기질들은, 상기 키나아제로 인산화되면, 금속-포스포리간드 상호작용을 통해 3 가의 금속 양이온으로 유도체화된 나노입자에 결합한다. 당해 플루오레세인화된 인산화 생성물의 결합의 결과로서, 결합된 생성물의 분자 이동도가 감소되어, 분극 신호 (polarization signal) 가 증가된다. 화합물의 10 배 (ten-point) 계단 희석물을 MEK 다단계 검정에 첨가한 후, ERK 및 ERK 펩티드 기질과 혼합하였다. 반응 혼합물을, 37 ℃ 에서 1 hr 동안 인큐베이션하였다. 2 μl 의 반응 혼합물을 30 μl 의 1:400 IMAP 비즈 (beads) 완충액으로 옮겨 반응을 중지시킨 후, IMAP 비즈의 결합을 위해 실온에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 상기 IMAP 검정은 384-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. 형광 분극에서의 변화는 LJL 기기로 측정하였는데, 여기에 대해서는 485 nm 에서, 발광에 대해서는 530 에서 측정하였다. 분극값 (MP) 은 하기와 같이 계산하였다:

(MP) = 1000 × (수직방향 강도 - 수평방향 강도)/ (수직방향 강도 + 수평방향 강도).

화합물 IC50 값은 플레이트간의 3 벌의 데이터 세트로부터 결정된다. 데이터는 XLfit4 를 이용하여 데이터를 4 Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model), 방정식 Y= (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x) ^D)))) (이 때, A 및 B 는 각각 저해제 화합물의 부재 및 무한정의 저해제 화합물의 존재 하에서의 효소 활성이고, C 는 IC50 이고, D 는 상기 화합물 반응의 힐 상수 (hill constant) 임) 에 맞추어 분석하였다.

하기 실시예들에 개시된 화학식 (I) 의 화합물은 상기 검정에서 7 μM 미만의 IC50 값을 나타낸다.

하기 실시예 및 참고예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 특허청구범위에 개시된다.

실시예 1

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 1-A: -35 ℃ 에서, 디클로로메탄 (18 mL) 중의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 (1.0 g, 3.77 mmol) 의 용액에, 무수 피리딘 (320 μL, 3.96 mmol) 및 시아누릭 플루오라이드 (477 μL, 5.65 mmol) 를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 온도를 -35 내지 -25 ℃ 로 유지하면서, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 얼음을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 얼음냉수 (15 mL) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, ((S)-1-플루오로카르보닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 1-B: 무수 테트라히드로푸란 (19 mL) 중의 4-요오도-벤젠-1,2-디아민 (793 mg, 3.39 mmol) 의 용액에, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 ((S)-1-플루오로카르보닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (~ 3.77 mmol) 의 용액 및 촉매량의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서, 7 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 주위 온도까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹였다. 유기 용액을 물 (1 x 20 mL), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 20 에서 50% v/v 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카겔 구배 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 위치이성질체의 혼합물, [(S)-1-(2-아미노-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [(S)-1-(2-아미노-5-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(1.1 g, 60 %).

HR-MS: C₂₀H₂₄IN₃O₃ [M + H⁺] 에 대한 계산치 482.0935, 측정치 482.0931.

단계 1-C: 단계 2 로부터의 위치이성질체의 혼합물 {[(S)-1-(2-아미노-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [(S)-1-(2-아미노-5-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르} (1.0 g, 2.08 mmol) 를 빙초산 (30 mL) 중에 용해시키고, 65 ℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 10% w/v 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물들을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 20% v/v 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, [(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 호변이성체의 혼합물로서 수득하였다(950 mg, 99%).

HR-MS: C₂₀H₂₂IN₃O₂ [M + H⁺] 에 대한 계산치 464.0830, 측정치 464.0823.

단계 1-D: 0 ℃ 에서, 질소 대기 하에서, 디클로로메탄 (11 mL) 중의 [(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.16 mmol) 의 용액에, 트리플루오로아세트산 (6.0 mL, 81 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 실온까지 가온시키면서, 2 시간에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물들을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, (S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(750 mg, 96%).

HR-MS: C₁₅H₁₄IN₃ [M + H⁺] 에 대한 계산치 364.0305, 측정치 364.0302.

단계 1-E: 0 ℃ 에서, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 (S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸아민 (161 mg, 0.44 mmol) 의 용액에, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 (179 mg, 0.49 mmol) (하기 기술되는 바와 같이 제조함), N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μL, 1.77 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (72 mg, 0.53 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (202 mg, 0.53 mmol) 및 촉매량의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서, 실온까지 가온시키면서, 3 시간에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응액을 얼음/물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물들을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 20 에서 35% v/v 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용출하는 실리카겔 구배 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, {(R)-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(260 mg, 83%).

HR-MS: C₃₄H₄₁IN₄O₅ [M + H⁺] 에 대한 계산치 713.2195, 측정치 713.2184.

(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산의 제조: 기계적 교반기, 온도 탐침, 첨가 깔때기 및 질소 기포발생기(bubbler)가 장착된, 3 L, 3-구 둥근 바닥 플라스크에 1-메틸-피롤리딘-2-온 (225 mL) 중의 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산 (67.9 g, 254 mmol) (Salituro, G.M.; Townsend, C.A. J. Am . Chem . Soc . 1990, 112, 760-770) 을 충전한 후, 내부 반응 혼합물 온도를 2 ℃ 까지 냉각시켰다. 내부 반응 혼합물 온도를 14 ℃ 미만으로 유지하면서, 수성 수산화나트륨 (50 중량%) (43.2 g, 0.541 mol) 을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 반응 혼합물 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서, 당해 갈색 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 내부 반응 혼합물 온도를 3 내지 5 ℃ 로 유지하면서, 2-(2-요오도-에톡시)-2-메틸-프로판 (87.1 g, 382 mmol) 을 함유한 2-메톡시-2-메틸-프로판 (29 mL) 을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 녹색 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반 후, HPLC 분석한 결과, 약 20% 의 비(非)반응된 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산이 존재하는 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도 5 ℃ 까지 냉각시키고, 내부 반응 혼합물 온도를 5 내지 6 ℃ 로 유지하면서, 추가로 2-(2-요오도-에톡시)-2-메틸-프로판 (12.1 g, 53.1 mmol) 을 함유한 2-메톡시-2-메틸-프로판 (4 mL) 을 약 2 분에 걸쳐 첨가한 후, 수성 수산화나트륨 (50 중량%) (9 g, 113 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온시키고, 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 4 ℃ 까지 냉각시키고, 내부 반응 혼합물 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서, 물 (1.5 L) 을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 2-메톡시-2-메틸-프로판 (1.5 L) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2 개의 상 사이에 분할시키고, 층들을 분리하였다. 황색의 수성층을 4 ℃ 까지 냉각시키고, 6N 수성 염산 (450 mL, 2.7 mol) 5 분에 걸쳐 첨가하여, 백색의 침전물을 형성시켰다. 그 후, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L) 로 추출하였다. 수합한 에틸 아세테이트 추출물들을 염화암모늄 수용액 (15 중량%) (175 mL) 및 이어서 염화나트륨 수용액 (20 중량%) (175 mL) 으로 세정하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 황색 오일로서 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 그 이후에 사용하기에 적합하였다.

단계 1-F: 0 ℃ 에서, 질소 대기 하에서, 6:1 v/v 아세토니트릴 / p-디옥산 (14 mL) 중의 {(R)-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (260 mg, 0.36 mmol) 의 현탁액에, p-디옥산 (420 μL, 1.68 mmol) 중의 4.0 M 염화수소를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 4.0 M 염화수소 (420 μL, 1.68 mmol) 를 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기성화하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL) 로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, (R)-2-아미노-2-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-N-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-아세트아미드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(210 mg, 94%).

단계 1-G: -78 ℃ 에서, 질소 대기 하에서, 1:1 v/v 톨루엔 / 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 디포스겐 (29 μL, 0.24 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 (R)-2-아미노-2-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-N-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-아세트아미드 (210 mg, 0.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (239 μL, 1.37 mmol) 의 용액을 교반하면서 적가하였다. 상기 반응액을 -20 ℃ 까지 가온시킨 후, 얼음물 (10 mL) 로 켄칭하고, 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하고, 유기 추출물들을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 20 에서 60% v/v 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용출하는 실리카겔 구배 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, (R)-5-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다(140 mg, 64%).

HR-MS: C₃₀H₃₁IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 639.1463, 측정치 639.1454.

단계 1-H: 0 ℃ 에서, 질소 대기 하에서, 1:1 v/v 디클로로메탄 / 아세토니트릴 (2 mL) 중의 (R)-5-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온 (140 mg, 0.22 mmol) 의 용액에, 요오드화나트륨 (62 mg, 0.42 mmol) 및 이어서 클로로트리메틸실란 (78 μL, 0.61 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 30 분 동안 교반시켰다. 추가로 요오드화나트륨 (62 mg, 0.42 mmol) 및 이어서 클로로트리메틸실란 (78 μL, 0.61 mmol) 을 첨가하고, 추가로 45 분 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 에 붓고, 10% 나트륨 티오술페이트 수용액으로 세정하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 60 에서 80% v/v 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용출하는 실리카겔 구배 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, (R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다(83 mg, 65%).

HR-MS: C₂₆H₂₃IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 583.0837, 측정치 583.0833.

실시예 2

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 2-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 사용하고, 생성된 플루오로카르보닐메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 단계 2-B 에서 ((S)-1-플루오로카르보닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 절차로 제조하였다.

HR-MS: C₁₉H₁₇IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 493.0367, 측정치 493.0368.

실시예 3

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온 (RO5153383-000)

단계 A 및 B 를 하기 절차 (단계 3-A) 로 대체하고, 상기 생성물을 단계 3-C 에서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

단계 3-A: N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (0.33 g, 1.5 mmol), 4-요오도-벤젠-1,2-디아민 (0.35 g, 1.5 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.8 mL, 4.5 mmol) 의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.71 g, 1.75 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과, 및 농축시켜, [(S)-1-(2-아미노-4-요오도-페닐카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [(S)-1-(2-아미노-5-요오도-페닐카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 위치이성질체들의 혼합물을 수득하였다(0.65 g, 100 %).

LC-MS: C₁₆H₂₄N₃O₃ [M + H⁺] 에 대한 계산치 434, 측정치 434.

LC-MS: C₂₂H₂₃IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 534, 측정치 534.

실시예 4

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1R,2R)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 4-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 대신 (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-부티르산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

LC-MS: C₂₂H₂₃IN₄O₅ [M + H⁺] 에 대한 계산치 551, 측정치 551.

실시예 5

3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온; 트리플루오로-아세트산을 가진 화합물

하기를 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다: (i) 단계 5-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 사용함; (ii) 단계 5-G 로부터의 미정제 생성물을 제조용 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하고, 정제된 3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온을 해당 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리함, 및 (iii) 단계 H 를 생략함.

HR-MS: C₁₈H₁₅IN₄O₂ [M + H⁺] 에 대한 계산치 447.0313, 측정치 447.0314.

실시예 6

(R)-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 6-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₆H₂₂FIN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 601.0743, 측정치 601.0745.

실시예 7

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 7-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₇H₂₅IN₄O₅ [M + H⁺] 에 대한 계산치 613.0943, 측정치 613.0941.

실시예 8

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-티오펜-2-일-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 8-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 대신 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

LC-MS: C₂₄H₂₁IN₄O₄S [M + H⁺] 에 대한 계산치 589, 측정치 589.

실시예 9

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온

하기를 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다: (i) 단계 9-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 사용함; (ii) 단계 9-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산을 사용함, 및 (iii) 단계 H 를 생략함.

HR-MS: C₂₅H₂₁IN₄O₂ [M + H⁺] 에 대한 계산치 537.0782, 측정치 537.0780.

실시예 10

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-(4-메톡시-페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 10-E 에서, 단계 5 에서의 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산은, N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드 대신 요오도메탄을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14, 단계 14-K 에 기술된 바와 같이 제조하였다.

HR-MS: C₂₆H₂₃IN₄O₃ [M + H⁺] 에 대한 계산치 567.0888, 측정치 567.0887.

실시예 11

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 11-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₇H₂₅IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 597.0993, 측정치 597.0992.

실시예 12

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온

하기를 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다: (i) 단계 12-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 사용함; (ii) 단계 12-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 사용함, 및 (iii) 단계 H 를 생략함. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산은, N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14, 단계 14-K 에 기술된 바와 같이 제조하였다.

HR-MS: C₂₈H₂₇IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 611.1150, 측정치 611.1152.

실시예 13

2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드

하기를 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다: (i) 단계 13-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 사용함; (ii) 단계 13-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산 을 사용함, 및 (iii) 단계 H 를 생략함. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산은, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산의 제조를 위한 실시예 1, 단계 1-E 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하되, 2-(2-요오도-에톡시)-2-메틸-프로판 대신 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드를 사용하였다. 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드는, 비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]아민 대신 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14, 단계 14-J 에 기술된 바와 같이 제조하였다.

HR-MS: C₂₉H₂₈IN₅O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 638.1259, 측정치 638.1260.

실시예 14

N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드

하기를 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다: (i) 단계 14-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 사용함; (ii) 단계 14-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신 (R)-[4-({비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-카르바모일}-메톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (하기 단계 14-I 내지 14-K 에서 기술되는 바와 같이 제조함) 을 사용함; (iii) 단계 14-F 에서, {[4-({비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-카르바모일}-메톡시)-페닐]-[1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 탈보호화를 하기 단계 14-L 에 기술된 바와 같이 수행함; (iv) 단계 14-G 에서 고리화를 수행하기 전, 2-아미노-2-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-N-[1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-아세트아미드 내 디올 관능기를 하기 단계 14-M 에 기술된 바와 같이 일시적으로 보호함; (v) 단계 14-G 에서 고리화 후, N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드 내 디올 관능기를, 하기 단계 14-N 에 기술된 변형된 후처리 절차를 사용하여 유리시킴, 및 (vi) 단계 H 를 생략함.

단계 14-I: 디에탄올아민 (5.0 g, 46.60 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (14.33 g, 93.20 mmol) 및 이미다졸 (6.35 g, 93.20 mmol) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (3 x 200 mL), 포화 염수 (200 mL) 로 세정하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 다시 추출하였다. 수합한 에틸 아세테이트 추출물들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, 비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아민을 수득하였다(10.05 g, 64.5 %).

단계 14-J: 클로로아세틸 클로라이드 (1.1 g, 9.55 mmol) 및 탄산칼륨 (2.638 g, 19.09 mmol) 을 무수 디클로로메탄 (80 mL) 중에 용해시키고, 얼음 염 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기에, 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]아민 (3.353 g, 9.545 mmol) 을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세정한 후, 1.5 N 수성 황산수소칼륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하였다. 수성층을 다시 디클로로메탄 (2 x 100 mL) 으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 수득하였다(3.8 g, 87.4 %).

단계 14-K: (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산 (1.0 g, 3.741 mmol) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기에, 광유 중의 수소화나트륨의 60 % 분산액 (344 mg, 8.604 mmol) 을 분할하여 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 10 ℃ 까지 가온시킨 후, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (2.13 g, 4.67 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1H NMR 을 이용한 상기 반응 혼합물의 분석은 생성물로의 75 % 전환을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 광유 중의 수소화나트륨의 60 % 분산액 (68 mg, 0.748 mmol) 을 첨가하였다. 몇 분 후, N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (0.46 g, 0.426 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도까지 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, (R)-[4-({비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-카르바모일}-메톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (2.2 g, 45.9 %) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 단계 14-E 에서 사용하였다.

단계 14-L: {[4-({비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-카르바모일}-메톡시)-페닐]-[1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 0.27 mmol) 를 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (3.12 mL, 40.5 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 미정제 트리플루오로아세테이트 염을 에테르 (5 mL) 및 펜탄 (10 mL) 을 이용하여 침전시켰디. 상기 침전물을 분쇄한 후, 여과하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 (50 mL) 중에 녹이고, 테트라히드로푸란을 첨가하여, 맑은 용액을 형성시켰다. 상기 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 50 mL) 으로 세정하고, 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (4 x 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르 (1 mL) 및 펜탄 (5 mL) 의 혼합물로 분쇄하고, 여과 및 건조시켜, (R)-2-아미노-2-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-N-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-아세트아미드를 수득하였다(170 mg, 93.8 %).

단계 14-M: (R)-2-아미노-2-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-N-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-아세트아미드 (170 mg, 0.253 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (3.4 mL) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기 용액에, 트리에틸아민 (176.3 μL, 1.265 mmol) 및 이어서 트리메틸실릴 클로라이드 (132 μL, 1.012 mmol) 를 첨가하였다. 0.5 시간 후, 추가로 2.5 당량의 트리에틸아민 (88 μL, 0.63 mmol) 및 2 당량의 트리메틸실릴 클로라이드 (66 μL, 0.506 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 추가로 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 에 붓고, 염수 (3 x 25 mL) 로 세정하였다. 그 후, 수합한 수성 세정액을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켜, (R)-2-아미노-2-(4-{[비스-(2-트리메틸실라닐옥시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-N-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-아세트아미드를 수득하였다(190 mg, 92%).

단계 14-N: 디포스겐을 이용한 (R)-2-아미노-2-(4-{[비스-(2-트리메틸실라닐옥시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-N-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-아세트아미드의 고리화를 완료한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 얼음 / 물 사이에 분할하였다 (실시예 1, 단계 1-G 에 기술된 바와 같음). 1N 수성 염산 (20 mL) 을 상기 에틸 아세테이트 추출물에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하고, 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 수합한 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0 에서 10 % v/v 메탄올로 용출하는, 실리카겔을 이용한 구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 수합하고 농축시켜, 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄 / 에테르 (1 mL) 의 1:1 v/v 혼합물로 분쇄하였다. 상기 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 여과 및 건조시켜, N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드를 수득하였다(30 mg, 27.7 %).

HR-MS: C₃₁H₃₂IN₅O₆ [M + H⁺] 에 대한 계산치 698.1470, 측정치 698.1468.

실시예 15

(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 15-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산 대신 (R)- 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₂H₂₃IN₄O₂ [M + H⁺] 에 대한 계산치 503.0939, 측정치 503.0936.

실시예 16

(R)-5-시클로헥실-3-[(1S,2S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 16-E 에서, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산 대신 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₅H₂₇IN₄O₂ [M + H⁺] 에 대한 계산치 543.1252, 측정치 543.1252.

실시예 17

(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-시클로프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 17-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₁H₁₉IN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 519.0524, 측정치 519.0522.

실시예 18

(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 18-B 에서, 4-요오도-벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모-벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₇H₂₅BrN₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 549.1132, 측정치 549.1132.

실시예 19

(R)-3-[(S)-1-(5-시클로프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 19-B 에서, 4-요오도-벤젠-1,2-디아민 대신 4-시클로프로필-벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 4-시클로프로필-벤젠-1,2-디아민을 하기 단계 19-I 및 19-J 에 기술된 바와 같이 제조하였다.

단계 19-I: 4-브로모-2-니트로아닐린 (2.17 g, 10 mmol), 시클로프로필보론산 (1.12 g, 1.30 mmol), 인산칼륨 (7.42 g, 35 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (120 mg, 0.5 mmol), 및 시클로헥실포스핀 (280 mg, 1 mmol) 을 톨루엔 (40 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 수합하고, 오일 배쓰 상에서, 100 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 분쇄하였다. 수득한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과액의 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 (헥산 중의 30% v/v 디에틸 에테르) 상에서 크로마토그래피하였다. 더 빠르게 이동하는 화합물을 수집하고, 상기 용매를 농축시켜, 주황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 고온의 헥산 / 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 냉각시켜, 4-시클로프로필-2-니트로아닐린을 주황색 바늘모양의 결정으로서 수득하였다(333 mg, 1.87 mmol, 19%).

단계 19-J: 4-시클로프로필-2-니트로아닐린 (178 mg, 1 mmol) 을 무수 메탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, 아연 분말 (200 mg, 3.1 mmol) 및 염화암모늄 (800 mg, 15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)과 디클로로메탄 (30 mL) 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (15 mL) 으로 2 번 추출하였다. 수합한 유기층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 4-시클로프로필-벤젠-1,2-디아민을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(130 mg, 88%).

HR-MS: C₂₉H₂₈N₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 497.2184, 측정치 497.2182.

실시예 20

(R)-3-[(S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 20-C 를 수행한 후, 단계 20-D 를 수행하기 전, 하기 두 단계 (단계 20-I 및 단계 20-J) 를 수행한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

단계 20-I: 봉합된 튜브 기구 내, N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 [(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.216 mmol), 요오드화구리 (I) (8 mg, 0.043 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (15 mg, 0.022 mmol) 의 용액을 무수 질소를 이용하여 탈기시켰다. 황색 혼합물을 실온에서 추가로 5 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (90 μL, 0.648 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (92 μL, 0.648 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 다시 한번 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반 후, 진한 적색 내지 흑색 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 함유한 분별깔대기에 부었다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 2 번 추출하였다. 수합한 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 헥산 중의 10 에서 100% v/v 에틸 아세테이트로 용출하는 구배를 이용하여 실리카겔 컬럼에 적용시켜, [(S)-2-페닐-1-(6-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(90 mg, 96%).

단계 20-J: 실온에서, 메탄올 (10 mL) 중의 [(S)-2-페닐-1-(6-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.208 mmol) 의 용액에, 미세하게 분말화된 무수 탄산칼륨 (258 mg, 1.87 mmol) 을 첨가하였다. LC/MS 로 상기 반응이 완결됨을 확인할 때까지, 수득한 비(非)균일 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 그 후, 상기 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 1:1 v/v 물 / 에틸 아세테이트 (총 부피 50 mL) 중에 분할시키고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 2 번 추출하였다. 수합한 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 황색빛 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 헥산 중의 10 에서 75% v/v 에틸 아세테이트로 용출하는 구배를 이용하여 실리카겔 컬럼에 적용시켜, [(S)-1-(6-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(54 mg, 72%)

HR-MS: C₂₈H₂₄N₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 481.1871, 측정치 481.1870.

실시예 21

(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온

단계 21-A 에서, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20 에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.

HR-MS: C₂₉H₂₆N₄O₄ [M + H⁺] 에 대한 계산치 495.2027, 측정치 495.2028.

Claims

화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:

[식 중:
R1 은 할로겐, 에티닐, 및 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 수소 및 CH(R3)(R4) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 수소이거나 또는, R2 및 R2 와 R5 가 결합된 탄소와 함께 취해져, 저급 시클로알킬을 형성하고;
R6 은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택됨].
제 1 항에 있어서,
R1 은 브로모, 요오도, 에티닐, 및 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 수소 및 CH(R3)(R4) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R3 은 C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알콕시, 임의 치환 페닐, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 이 때 상기 헤테로아릴기는 적어도 하나의 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고;
R4 는 수소 및 C1 내지 C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 수소이거나 또는, R2 및 R2 와 R5 가 결합된 탄소와 함께 취해져, 저급 시클로알킬을 형성하고;
R6 은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
제 1 항에 있어서, R6 이 2-프로필, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-(O(CH2)2OH)-페닐, 4-(O(CH2)2OCH3)-페닐, 4-(OCH2C(O)N(CH3)2)-페닐, 및 4-(OCH2C(O)N((CH2)2OH)2)-페닐로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,
R1 은 시클로프로필, 에티닐, -I, 및 -Br 로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 수소 및 -CH(R3)(R4) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R3 은 메틸, 메톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 및 2-티오페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 수소이거나 또는, R2 및 R2 와 R5 가 결합된 탄소와 함께 취해져, 시클로프로필을 형성하고;
R6 은 수소, 2-프로필, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-(O(CH2)2OH)-페닐, 4-(O(CH2)2OCH3)-페닐, 4-(OCH2C(O)N(CH3)2)-페닐, 및 4-(OCH2C(O)N((CH2)2OH)2)-페닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1R,2R)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온; 트리플루오로-아세트산을 가진 화합물;
(R)-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-티오펜-2-일-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-(4-메톡시-페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드;
N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-시클로헥실-3-[(1S,2S)-1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[1-(5-요오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-시클로프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(S)-1-(5-시클로프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온; 및
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온.
제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 10 의 화합물

을 트리클로로메틸 클로로포르메이트의 존재 하에서 반응시켜 대응하는 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 것을 포함하고, 이 때 모든 치환기는 제 1 항에 제시된 의미를 갖는, 방법.
적어도 하나의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
약제로서의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
암, 특히 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제로서의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
암, 특히 고형 종양, 더욱 특히는 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
앞서 본원에 기술된 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 공정, 방법 및 용도.