KR20100019985A - (-)-ｅ-10-ｏｈ-ｎｔ의 조성물, 및 이의 합성 방법 및 이용 방법 - Google Patents

(-)-ｅ-10-ｏｈ-ｎｔ의 조성물, 및 이의 합성 방법 및 이용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 AT 및 NT의 E-10-0H-NT 대사산물을 포함하는 조성물, 이의 합성 방법 및 이의 이용 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 화합물 (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐은 E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 환원시킴으로써 제조된다. 또 다른 구체예에서, 노르에피네프린 전달체를 (-)-거울상이성질체가 농후한 E-10-OH-NT를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 노르에피네프린의 섭취를 억제하는 방법이 개시된다.

Description

(-)-Ｅ-10-ＯＨ-ＮＴ의 조성물, 및 이의 합성 방법 및 이용 방법{COMPOSITIONS OF (-)-E-10-OH-NT AND METHODS FOR THEIR SYNTHESIS AND USE}
1. 관련출원의 상호참조
본 출원은 35 U.S.C. §1.119(e) 하에 2007년 4월 30일 출원된 미국 가출원 제60/915,103호, 2008년 2월 11일 출원된 가출원 제61/027,814호 및 2008년 2월 12일 출원된 미국 가출원 제61/028,122호에 대한 우선권을 주장한 것이며, 이들 가출원의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고 인용되어 있다.
2. 연방 지원 연구에 관한 진술
없음
3. 공동 연구 계약의 당사자
없음
4. 서열목록, 표 또는 컴퓨터 프로그램에 관한 언급
없음
본 발명은 (-)-E-10-OH-NT의 조성물, 및 이의 합성 방법 및 이용 방법에 관한 것이다.
5. 배경
아미트립틸린(AT) 및 노르트립틸린(NT)을 비롯한 삼환계 항우울제는 노르에피네프린 및 세로토닌을 비롯한 모노아민의 재섭취를 억제하는 것으로 알려져 있고, 노르에피네프린 및 세로토닌의 섭취 또는 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 일부 매개되는 다수의 상이한 장애 및 질환을 치료하는데 인가 및 인가외 모두에서 폭넓게 사용되고 있으며, 이들 장애 및 질환으로는 우울증과 같은 기분 장애, 강박 장애(OCD)와 같은 불안 장애, 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애, 발모벽과 같은 충돌조절 장애, 아편유사제 금단에 관련된 불면증과 같은 수면 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)와 같은 인격 장애 및 특정 유형의 통증과 같은 신체형(somatoform) 장애가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. AT 및 NT는 또한 당뇨병성 신경병증 및 포진후 신경통(PHN)과 같은 비침해수용성 신경변성 통증 및 염증성 통증 및 간질성 방광염을 비롯한 침해수용성 통증을 포함하는, 침해수용성(예를 들어 신체성 또는 내장성) 또는 비침해수용성(예를 들어 신경병성 또는 교감신경성) 기원의 다양한 유형의 급성 및 만성 통증에 대한 일차 치료로서 사용되어 왔다.
그러나, AT 및 NT의 사용은 항무스카린 효과, 이를 테면 구내 건조, 변비, 구역 및 요폐; 두통, 발한 증가, 이명, 불쾌한 맛, 심장독성 효과, 이를 테면 기립성 저혈압, 부정맥, 및 빈맥; 진정 및 체중 증가가 포함되나 이들에 포함되지 않는 이들의 유해한 부작용에 의해 제한된다. NT 및 AT는 또한 공유 부작용 및/또는 시토크롬 P450 약물 대사 효소와 NT 및 AT의 상호작용으로 인한 다양한 매개와의 사용이 금기되었다.
따라서, 노르에피네프린 및 세로토닌의 섭취 또는 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 일부 매개된 장애 및 질환을 치료할 수 있는 다른 화합물 및 AT 및 삼환계 항우울제의 약리학에 관여하지만 감소되고/되거나 더 적은 부작용을 나타내어 AT 및 NT와의 사용이 금기된 약물과 함께 투여될 수 있는 다른 표적들의 동정이 유리하며 바람직하다.
6. 개요
인간을 비롯한 포유동물에 투여되는 경우, 생체내, 아미트립틸린("AT") 및 노르트립틸린("NT")은 다수의 공통의 대사산물을 공유하는데, 이 중 주된 하나는 [(5-[3-메틸아미노-프로필리덴]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-올]("10-OH-NT")이다. 이 10-OH-NT 대사산물은 이중결합에 대한 구조에 따라 두 개의 기하이성질체(Z-10-OH-NT 및 E-10-OH-NT)를 가진다. 각각의 이들 기하이성질체는 10번 위치 탄소의 키랄성 때문에 두 개의 거울상이성질체, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT, 및 (+)-Z-10-OH-NT 및 (-)-Z-10-OH-NT를 가진다. 특정 연구에 의해, 주된 10-OH-NT 대사산물의 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT이 인간에게 경구 투여된 경우 우울증 및 불안을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 제시되어 있다(Nordin et al., 1987a). 그러나, E-10-OH-NT의 (+) 및 (-) 거울상이성질체가 비슷한 효능으로 노르아드레넬린 섭취를 억제한다고 주장하고 있는 미공개 연구(Nordin & Bertilsson, 1995)에 대한 언급을 제외하고, 이러한 라세미 화합물의 특정의 약리학적 및 생화학적 특성 및 또한 분리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체가 문헌에 보고되어 있지 않다.
출원인들에 의해 발견되고 본원에 나타내어진(이후 섹션에서 더욱 상세히 논의되는) 유력한 증거에 의해, E-10-OH-NT의 (-) 거울상이성질체가 치료적 유용성과 일치하는 중요한 생리학적 및 생화학적 특성을 가지는 것으로 입증되었다. 예를 들어, AT 및 NT와 같이 (-)-E-10-OH-NT는 노르에피네프린("NE") 및 세로토닌("5HT") 모노아민 전달체와 결합하여 NE 및 5HT의 섭취, 항우울제와 관련이 있는 것으로 알려지 생물학적 활성 및 항우울제 및 AT 및 NT의 다른 치료적 특성을 억제한다. 유의적으로, NE 전달체에 대한 (-)-E-10-OH-NT의 친화력은 재조합 전달체 결합 에세이에서 측정된 바 AT의 것과 거의 동등하였고, NT의 약 10-배 이내이었다. 세포에 기초한 기능 에세이에서 측정된 바 NE 섭취의 억제에 대하여 유사한 결과가 관찰되었다. 또한, NT와 같이, (-)-E-10-OH-NT은 NE 전달체 대 5HT 전달체에 대한 선택성을 나타내었다.
본 출원인들은, (-)-E-10-OH-NT의 경우 사용하는 동안 유해한 부작용과 상관관계가 있는 특정의 약리학적 및 생화학적 특성을 AT 및 NT와 함께 공유하지 않는 것을 발견하였다. 예를 들어, AT 및 NT 둘 다는 H1 히스타민 수용체, 체중을 크게 증가시키는 역할을 하는 성질(Altamura et al, 1989; Wirshing et al, 1999; Richelson, 2001; Khawam et al, 2006), 및 AT 및 NT의 단기 및 장기 사용 둘 다에서 관찰된 원치않은 진정 작용 (Bryson & Wilde, 1996)을 강력하게 길항하는 반면, (-)-E-10-OH-NT는 H1 히스타민 수용체를 매우 작은 정도로 길항한다. 실제로, AT 및 NT에 비해 (-)-E-10-OH-NT의 우수한 비-진정성 효과가 약물의 진정 특성을 평가하는데 통상적으로 사용되는 래트 로타로드 에세이(rat rotarod assay)에서 확인되었다. 그 결과, (-)-E-10-OH-NT은 AT 및 NT 보다 진정성이 적어야 하고 유해 식욕 효과가 더 적게 가져야 한다. 이러한 에세이에서, 51±20% 및 60±40%의 로타로드 수행에 대한 피크 결손은 각각 AT(30 mg/kg, i.p.) 및 NT(30 mg/kg, i.p.) 투여하고 30 분후에 관찰되었다. 완전 대조적으로, (-)-E-10-OH-NT를 30 mg/kg의 용량을 복강내로 받은 래트에서는 수행중에 유의적인 손상이 관찰되지 않았다.
(-)-E-10-OH-NT의 이들 및 다른 새롭게 발견된 유리한 특성(아래 추가로 논의됨)은 삼환계 항우울제 약물에 대하여 당업계에서 전례가 없는 치료학적 이점을 제공한다. (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT와 치료학적으로 적절한 약리학적 및 생화학적 특성을 공유하기 때문에, 본원에 추가로 언급된 다양한 질환 및 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는, AT 및 NT에 의해 통상적으로 치료되는 다수의 징후를 치료하기 위해 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하거나 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 사용될 수 있다. 그러나, (-)-E-10-OH-NT는 유해한 부작용의 원인이 되는 것으로 알려진 특정의 약리학적 및 생화학적 특성을 가지지 않기 때문에, 원치않은 부작용의 발생률이 낮은 환자에게 본 요법이 투여될 수 있다. 비한정적인 구체적인 예로서, (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT 보다 매우 약한 H1 히스타민 수용체 길항제이기 때문에, 치료학적 이점은 AT 및/또는 NT 요법을 통해 경험하는 유의적인 체중 증가 및 진정의 원치않는 부작용 없이 본 제제에 의해 달성될 수 있다.
(-)-E-10-OH-NT와 같이, 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT 및 그의 (+) 거울상이성질체는 또한 시험관내 에세이에서 중요하고 거의 동일역가의 생화학적 활성을 지닌다. 예를 들어, (±)-E-10-OH-NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 각각 노르에피네프린 전달체 및 또한 세로토닌 전달체에 대해 거의 동등한 친화력을 나타낸다(예를 들어 실시예 14 참조). 기능 에세이에서, E-10-OH-NT의 (+) 및 (-) 거울상이성질체는 노르에피네프린 섭취에 대해 대략 동일역가의 선택적 억제도를 나타내고, 시험관내 에세이에서 기능에 있어서 AT와 대략 동일역가이다(실시예 5 참조). 또한, 생체내 동물 연구를 통해, (-)-E-10-OH NT 거울상이성질체가 신경병증성 통증의 설치류 모델(L5 척수 신경 결찰 래트 모델; 실시예 15 참조)에서 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT 둘 다보다 치료학적으로 더욱 효과적이며; 통각과민(FCA에 의해 유도된 염증성 통증; 실시예 5 및 17-20 참조) 및 우울증(강제 수영 시험: 실시예 21 참조)의 설치류 모델에서 (+)-E-10-OH-NT 보다 더욱 효과적인 것으로 나타났다. (±)-E-10-OH-NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 대략 동일역가의 생화학적 활성이 제시된 바, 이들 생체내의 결과는 매우 놀라웠다. 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT가 통증 및 우울증의 생체내 설치류 모델에서 대략 동일역가의 효능을 나타낸 것으로 기대되었다. 또한, 단지 (-) 거울상이성질체만이 효과적이다. 본 발명은 (-)-E-10-OH-NT에 대한 발견된 놀라운 효능에 일부 기초한다.
따라서, 하나의 일면으로, 본 발명은 E-10-OH-NT 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. E-10-OH-NT는 (-) 거울상이성질체가 농후한 비라세미 화합물로서 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물을 포함하는 E-10-OH-NT는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT이다. 일부 구체예에서, 조성물에 포함되는 E-10-OH-NT는 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT이다.
E-10-OH-NT는 유리 염기의 형태로 또는 염의 형태로 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT는 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 존재한다. E-10-OH-NT(염 형태 포함)는 또한 예를 들어 제조중 또는 정제중 사용되는 용매 및/또는 물을 가진 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 조성물에 존재할 수 있다.
이하에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, E-10-OH-NT 조성물은 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 생체내에서 사용된 경우, 조성물은 사실상 임의의 투여 경로 또는 방식을 통해 인간에 투여하거나 수의학 환경에서 동물에 투여하기 위해 제형화될 수 있고, 이들로는 경구, 국소, 안구내, 구강, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장, 질, 흡인 또는 통기를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
상기 언급된 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 이들 약물의 치료학적 효능과 상관관계가 있는 AT 및 NT와 중요한 생물학적 특성을 공유한다. 질환의 동물 모델에서 역시 효능을 나타낸다. 이들 유사한 특성에 기초하여, AT 및 NT에 의한 치료에 반응하는 다수의 질환 및 징후의 치료시 동등하게 효과적일 것이다. 따라서, 또 다른 일면으로, 본 발명은 AT 또는 NT 요법에 반응하는 질환 또는 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 일반적으로 AT 또는 NT에 의한 치료에 반응하는 질환 또는 징후로 고통받고 있는 인간을 비롯한 포유동물에 질환 또는 징후를 치료하는데 효과적인 본원에 개시된 조성물의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 (-) 거울상이성질체가 농후한 E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다.
AT 및/또는 NT에 의한 치료에 반응하는 것으로 알려진 질환 또는 징후 중 하나의 중요한 부류는 정신 질환이다. 이러한 정신 질환 또는 징후의 구체적인 예로는 기분 장애(이를 테면 예를 들어 우울증), 불안 장애(이를 테면 예를 들어 OCD), 섭식 장애(이를 테면 예를 들어, 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증), 충동 장애(이를 테면 예를 들어, 발모벽), 수면 장애(이를 테면 예를 들어, 아편유사제 금단과 관련된 불면증), 인격 장애(이를 테면 예를 들어, ADHD) 및 신체형 장애(이를 테면 특정 유형의 통증)로서 정신 장애의 진단 및 통계 편람 IV(Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders IV(Text Revision 2000; 이후 "DSM-IV"라 한다)에 분류된 각종 정신 질환 및 징후가 포함되나 이들에 한정되지 않는다
AT 및/또는 NT에 의한 치료에 반응하는 것으로 알려진 질환 또는 징후 중 또 다른 중요한 부류는 기원이 침해수용성(예를 들어 신체 또는 내장)이든 비침해수용성(예를 들어 신경병증 또는 교감신경성)이든(이하 추가로 논의됨) 급성 및 만성 통증 둘 다를 포함한다.
이들 질환 또는 징후의 대부분은 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물의 각종 구체예에 의한 치료에 반응하는 것으로 기대된다. 그리고, 상기 언급된 바와 같이, H1 히스타민 수용체에서 (-)-E-10-OH-NT의 예상외로 낮은 길항 특성 및 이하에 추가로 논의된 다른 예상외 및 진가를 인정받지 못한 특성 때문에, AT 및/또는 NT에 의한 치료보다 덜 유해한 부작용을 가진 치료가 달성될 수 있는 것으로 기대된다.
이들 다양한 질환 또는 징후를 치료하는데 사용되는 경우, E-10-OH-NT 조성물은 단독요법으로서 단독 사용될 수 있거나, 다르게는 다른 치료와 병용되거나 그에 보조적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정의 정신 질환 또는 징후를 치료하는데 사용되는 경우, E-10-OH-NT 조성물은 동일한 정신 질환 또는 징후를 치료하는데 유용한 또 다른 치료제와 병용 투여되거나 그에 보조적으로 투여될 수 있다. 특정 유형의 통증을 치료하는데 사용되는 경우, E-10-OH-NT 조성물은 동일한 유형의 통증을 치료하는데 유용한 또 다른 치료제와 병용 투여되거나 그에 보조적으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 병용 또는 보조 요법은 동일한 징후를 치료하는데 유용한 화합물의 조합에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물에 의해 치료되는 질환 또는 장애를 치료하지 않는 치료제와 병용하거나 그에 보조적으로 E-10-OH-NT 조성물을 투여하는 것이 유용하거나 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 다른 치료제와 병용 투여되거나 그에 보조적으로 투여되는 E-10-OH-NT 조성물은 (-) 거울상이성질체가 농후한 E-10-OH-NT 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. 적합한 조합의 대표적인 비한정적인 예가 후부에 더욱 상세히 논의된다.
임의의 작동 이론에 의해 결부시키는 것은 아니지만, NE 및/또는 5HT 전달체와 같은 모노아민 전달체를 억제하는 AT 및 NT의 능력은 이들의 다수 치료 특성에 관여하는 것으로 여겨진다. 적어도 다음의 질환 또는 징후가 NE 및/또는 5HT 전달체의 억제제에 의한 치료에 반응한다는 것이 당업계에 널리 전례로서 지지되고 있다: 요실금과 같은 요 장애; 우울증 및 계절성 정동 장애(SAD)와 같은 기분 장애; 치매와 같은 인지 장애; 정신분열증 및 조급증과 같은 정신병적 장애; 불안 장애; ADHD와 같은 인격 장애; 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애; 니코틴, 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈 및 벤조디아제핀 중독과 같은 약물 또는 물질 남용의 중독으로 인한 약물 의존증; 금단 증후군; 고프롤락틴혈증과 같은 내분비 장애; 발모벽 및 병적도벽과 같은 충동 장애; 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)과 같은 틱 장애; 위장관 장애, 이를 테면 과민성 대장 증후군 (IBS), 장폐색증, 위마비, 소화 궤양, 위식도 역류 질환(GORD 또는 그의 동의어 GERD), 고창 및 다른 기능성 장 장애, 이를 테면 소화불량(예, 비궤양성 소화불량(NUD)) 및 비심인성 흉부 통증(NCCP); 뇌혈관에서 같이 혈관경련수축을 비롯한 혈관 장애 ; 및 파킨슨 질환, 쇼크 및 고혈압, 성기능 장애, 월경전 증후군 및 섬유근육통 증후군을 비롯한 잡다한 다른 장애.
상기 논의된 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 또한 NE 및 5HT 전달체, 및 NE 및/또는 5HT의 섭취를 억제한다. 따라서, 또 다른 일면으로, 본 발명은 NE 및/또는 5HT의 섭취를 억제하는 방법을 제공한다. 본 방법은 일반적으로 NE 및/또는 5HT 전달체를 NE 및/또는 5HT의 섭취를 억제하는데 유효한 양의 (-)-E-10-OH-NT와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 AT 및 NT의 부재하에 수행된다. 일부 구체예에서, NE 및/또는 5HT 전달체는 본원에 개시된 바와 같은 E-10-OH-NT 조성물과 접촉시킨다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 (-) 거울상이성질체가 농후한 E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다.
본 방법은 하나의 전달체 또는 전달체 모두를 발현하는 세포를 가진 시험관내, 또는 생체내에서 NE 및/또는 5HT의 섭취 또는 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 대한 치료적 접근으로서 실시될 수 있다. NE 및/또는 5HT의 섭취 또는 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 일부 매개된 질환 또는 장애의 구체적인 예로는 상기 열거된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
역사적으로, NE(NRIs) 및/또는 5HT(SRIs)의 재섭취를 억제하는 것들을 비롯한 항우울제는 침해수용성 또는 비침해수용성 기원인 급성 및 만성 통증 둘 다, 예를 들어 신경병증, 포진후 신경통(PHN), 섬유근육통과 관련된 통증, 과민성 대장 증후군 및 간질성 방광염과 관련된 통증을 치료하는데 일차 요법으로서 사용되고 있다(Sindrup & Jensen, 1999; Collins et al, 2000; Crowell et al, 2004). 최근 연구는 통증의 설치류 모델에서 최대 효능에 필요한 NE 및/또는 5HT 전달체에서의 상대 활성을 통계학적으로 평가하였다(Leventhal et al, 2007). 관찰된 효과는 신경병증성 통증 병태를 치료하는데 임상적으로 관찰된 것들을 재현한다. 즉, NE 전달체에 대해 우수한 친화도를 가진 화합물은 통증을 치료하는데 더욱 효과적이며, 5HT 전달체에 대해 우수한 친화도를 가닌 화합물은 효능을 한정한다{예를 들어 문헌[Max et al, 1992; Collins et al, 2000]를 참고할 수 있다}. 실제로, 사환식 NRI 마프로틸린 및 SRI 파록세틴을 비교하는 이중맹검의 위약에 의해 조절된 일대일 연구에서, 파록세틴(26%) 또는 위약(27%)과 비교한 바 마프로틸린(45%)에 대해 임의로 추출된 연구 컴플리터에 대해 상당히 크게 통증 강도가 감소되었다(Atkinson et al, 1999). 최근, 5HT 및 NE 전달체 둘 다에서 효과가 있는 이중의 SRI 및 NRI인 둘로섹틴은 당뇨병성 신경병증의 치료에 승인된 일차 재섭취 억제제이었다(Bymaster et al, 2005; Goldstein et al, 2005).
(-)-E-10-OH-NT에 대해 본원에 입증된 NRI 활성은 본 화합물로 하여금 다수의 상이한 유형의 통증 증후군의 치료에 이상적으로 적합하게 한다. 실제로, 본원에 보고되고 출원인에 의해 수행된 실험에서, (-)-E-10-OH-NT는 침해수용성 염증성 통증{실시예 6, 15 및 16 참조) 및 비침해수용성 신경병증성 통증{실시예 5 및 17-20 참조) 통증 둘 다의 설치료 모델에서 강한 치료 효능을 나타내었다. 두 모델에서, (-)-E-10-OH-NT에 대해 관찰된 효능은 AT의 것과 등가이었다.
따라서, 또 다른 일면으로, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 일반적으로 통증을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물을 통증으로 고통받는 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 거울상이성질체적으로 (-) 거울상이성질체가 농후한 E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다.
본 방법은 또한 침해수용성 기원(예를 들어 신체 또는 내장) 또는 비침해수용성 기원(예를 들어 신경병증 또는 교감신경성)인 급성 또는 만성 통증을 비롯한 다수의 상이한 유형의 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 통증은 염증성 통증, 이를 테면 IBS 또는 류마티스 관절염과 관련이 있는 것, 암과 관련된 통증 및 골관절염과 관련된 통증이 포함되나 이들에 한정되지 않는 침해수용성 통증이다. 일부 구체예에서, 통증은 신경병증성 통증, 이를 테면 포진후 신경통(PHN), 삼차신경통, 초점성 말초신경 손상, 무감각통증, 중추성 통증(예를 들어, 뇌중풍후 통증, 척수 손상에 의한 통증 또는 다발경화증과 연관된 통증) 및 말초신경병증(예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 유전성 신경병증 또는 다른 후천성 신경변증)이 포함되나 이들에 한정되지 않는 비침해수용성 통증이다.
E-10-OH-NT 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나 통증 및/또는 다른 징후를 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 약물과 병용 투여되거나 그에 보조적으로 투여될 수 있다. 통증 치료 또는 관리 요법에서 E-10-OH-NT 조성물과 병용되거나 그에 보조적으로 사용될 수 있는 약물의 구체적인 비한정적인 예가 후부에 제공되어 있다.
본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 통증, 특히 신경병증성 통증 증후군을 치료 및/또는 관리하는데 현재 사용되는 약물 이상의 유의적인 이점을 제공하는 것으로 기대된다. 통증을 치료하는데 사용되는 대부분의 통상의 삼환계 항우울제는 H1 히스타민 수용체를 길항하며, 따라서 상당한 체중 증가 및 진정 효과와 관련이 있다. 상기 언급된 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 매우 적은 정도로 이러한 수용체를 길항하며, 침해수용성 염증 및 비침해수용성 신경병증성 통증 둘 다를 치료함에 있어서 생체내에서 효과적인 것으로 본원에 입증된 (-)-E-10-OH-NT의 용량에서 진정의 설치류 모델에서 진정을 유도하지 않는 것으로 증명되어 있다. 즉, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 체중 증가 및 진정을 최소하면서 통증을 치료하거나 관리하는 수단을 제공한다.
본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 통증 또는 본원에 개시된 다른 다수의 질환 및 징후 중 어느 것을 치료하는 경우 추가적인 상당한 이점을 제공하는 것으로 기대된다. 예를 들어, AT 및 NT는 시토크롬 P450 동종효소인 CYP2D6 및 CYP2C19의 억제제로서 알려져 있고, 결과로서 이들 효소에 의해 대사되는 몇몇 중요한 약물과의 사용이 금기되어 있다. CYP2D6에 의해 적어도 일부 대사되고, 따라서 AT 및 NT와의 사용이 금기될 수 있는 것으로 알려진 예시적인 약물로는 S-메토프롤롤, 프로파페논, 티몰롤, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 파록세틴, 할로페리돌, 리스페리돈, 티오리다진, 아리피프라졸, 코데인, 덱스트로메토판, 둘록세틴, 플레카이니드, 멕실레틴, 옥단세트론, 타목시펜, 트라마돌 및 벤라팍신이 포함된다. CYP2C19에 의해 적어도 일부 대사되고, 따라서 AT 및 NT와의 사용이 금기될 수 있는 것으로 알려진 예시적인 약물로는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 디아제팜, 페니토인, 페노바르비톤, 클로미프라민, 사이클로포스파미드 및 프로게스테론이 포함된다. 본 출원인에 의해 수득되고 본원에 보고된 데이터(실시부에 더욱 상세히 논의됨)는 (-)-E-10-OH-NT가 AT 및 NT 보다 CYP2C19 및 CYP2D6 둘 다의 덜 강력한 억제제임을 입증한다. 이러한 놀라운 발견에 부분적으로 기초하여, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 특히 이들 시토크롬 P450 동종효소에 의해 적어도 일부 대사되는 약물과 병용되거나 그에 보조적으로 사용되는 경우 AT 및/또는 NT 치료법 보다 바람직하지 않은 임상적 결과를 덜 생기게 하는 것으로 여겨진다.
놀랍게도, 무스카린 수용체에 대한 (-)-E-10-OH-NT의 친화도는 AT 및 NT의 것보다 상당히 작으며, AT 및 NT 보다 인간 Ether-a-Go-go 관련 유전자(hERG) 칼륨 채널을 덜 억제하고, AT 및 NT 보다 α1 및 α2 아드레날린 수용체 둘 다를 포함하는 아드레날린 수용체에서 덜 길항한다는 것이 또한 본 출원인에 의해 발견되었다. 모든 이들 특성은 AT 및 NT 요법에 비해 임상적 이점을 개선시키는 것으로 기대된다. 예를 들어 무스카린 수용체의 억제는 구내 건조, 변비 및 흐린 시력과 관계가 있다. 길항제가 이들 진통 효과를 억제하는 반면(Kalso et al, 1991; Millan & Colpaert 1991; Petrovaara et al, 1990), α2 아드레날린 수용체의 작용제는 진통을 생성하는 것으로 보고 되어 있다(Ongioco et al. , 2000; Asano et al. , 2000; Hall et al, 2001). 임의의 작동 이론에 의해 결부시키는 것은 아니지만, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물에 의해 치료된 환자가 AT 및/또는 NT에 의해 치료된 환자보다 바람직하지 않은 부작용을 더 나타낼 것으로 기대된다. 구체적으로, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물에 의해 치료된 환자는 상기 언급된 감소된 약물-약물 상호작용 및 진정 및 식욕 효과 이외에 AT 및 NT에 의해 치료된 환자 보다 낮은 수준의 심작독성 및 변비를 경험할 것으로 기대된다. 실제로, 동등한 경구 용량에서, (-)-E-10-OH-NT는 위장관 운동의 설치료 모델에서 AT 및 NT 보다 변비를 훨씬 적게 일으켰다.
AT 및 NT와는 달리, (-)-E-10-OH-NT는 α2 아드레날린 수용체를 길항하지 않는다. 따라서, 이론적으로, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 또한 통증의 치료에 있어서 AT 및 NT 보다 우수할 것으로 기대된다. 실제로, 도 3 및 4에 도시된 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 침해수용성 및 비침해수용성 통증 둘 다에 대한 설치류 모델에서 AT 보다 우수하였다.
(±)-E-10-OH-NT의 합성이 문헌(Remy et al, 1973)에 보고된 바 있지만, 지금까지 개개의 (+) 및 (-) 거울상이성질체의 키랄 합성은 보고된 바 없다. 따라서, 또 다른 일면으로, 본 발명은 E-10-OH-NT의 (+) 및 (-) 거울상이성질체의 키랄-특이적 합성 방법, 이 방법에 유용한 중간체, 및 이 중간체의 키랄 특이적 합성 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 키랄-특이성 합성에 유용한 중간체는 각각 도 1A에 각각 화합물 (+)-7 및 (-)-7로서 도시된 E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐의 (+) 및 (-) 거울상이성질체이다. 화합물 7의 (+) 및 (-) 거울상이성질체의 키랄성 10번-탄소의 절대 배치는 직접적으로 확립되지 않았다. 따라서, 이러한 키랄 탄소 원자(키랄성은 별표로 나타냄)에 하이드록실기를 연결하는 결합은 비특이적 입체화학으로 나타내어진다. 그러나, 화합물 7의 키랄성은 (-)-E-10-OH NT의 절대 입체화학으로부터 추론될 수 있고(도 6에 도시됨), 이는 (-)-E-10-OH NT의 말론산 염의 X-선 결정 분석에 의해 결정되었다.
키랄 중간체 (+)-7 및 (-)-7의 합성 방법은 일반적으로 E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐(도 1A에서 화합물 6으로서 나타냄)을 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 환원시키는 단계를 포함한다. 적합한 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매의 비한정적인 예시적 구체예가 도 1B에 도시되어 있다. 일부 구체예에서, 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매는 (-)-7을 수득하는 (7αS)-3-메틸-1,1-디페닐퍼하이드로-3-보라-2-옥사피롤리진("7αS-CBS"; 도 1A에서 화합물 S-10)이다. 일부 구체예에서, 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매는 (+)-7을 수득하는 (7αR)-3-메틸-1,1-디페닐퍼하이드로-3-보라-2-옥사피롤리진("7αR-CBS"; 도 1B에서 화합물 R-10)이다.
(+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 중간체를 메틸아민과 반응시킴으로써 (+)-7 및 (-)-7 각각으로부터 합성될 수 있다. 키랄-특이성 촉매로서 CBS를 사용하는 합성의 특정 구체예가 도 1A에 도시되어 있다. 실시부에 제공된 반응 조건하에서 이러한 반응식을 사용하는 경우, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT가 99% 이상의 거울상이성질체 순도로 고수율로 쉽게 합성될 수 있다.
7. 도면의 간단한 설명
도 1A는 거울상이성질체적으로 순수한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT를 합성하는데 사용될 수 있는 예시적인 반응식을 제공한다.
도 1B는 도 1A에 나타낸 합성식에 사용될 수 있는 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매의 예시적인 구체예를 제공한다.
도 2는 진정의 래트 로타로드 모델에서 AT 및 NT와 비교한 (-)-E-10-OH-NT의 비진정 효과를 입증하는 그래프를 제공한다.
도 3은 침해수용성 염증성 통증의 설치류 모델에서 AT와 비교한 (-)-E-10-OH-NT의 우수한 항통각과민 효능을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 4는 비침해수용성 신경병증성 통증의 설치류 모델에서 AT와 비교한 (-)-E-10-OH-NT의 우수한 항이질통 효능을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 5는 GIT의 설치류 모델에서 AT 및 NT 둘 다와 비교한 위장관 이동도에 대한 (-)-E-10-OH-NT의 우수한 특성을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 6은 X-선 결정 분석에 의해 확립된 (-)-E-10-OH-NT의 절대 배치를 나타낸다.
도 7은 비침해수용성 신경병증성 통증의 설치류 모델에서 (+)-E-10-OH-NT, 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT 및 AT와 비교한 (-)-E-10-OH-NT의 우수한 항이질통 효능을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 8은 비침해수용성 신경병증성 통증의 설치류 모델에서 아미트립틸린의 것과 비교한 경구투여된 (-)-E-10-OH-NT의 항이질통 효능을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 9는 침해수용성 염증성 통증의 설치류 모델에서 아미트립틸린에 대한 FCA 및 로타로드 용량-반응 관계를 나타낸 곡선을 제공한다.
도 10은 침해수용성 염증성 통증의 설치류 모델에서 (-)-E-10-OH-NT에 대한 FCA 및 로타로드 용량-반응 관계를 나타낸 곡선을 제공한다.
도 11은 침해수용성 염증성 통증의 설치료 모델에서 (-)-E-10-OH-NT의 용량-관련 항통각과민 활성을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 12는 침해수용성 염증성 통증의 설치류 모델에서 (+)-E-10-OH-NT에 의해 나타내어진 실질적인 항통각과민 활성의 결여를 입증하는 그래프를 제공한다.
도 13은 침해수용성 염증성 통증의 설치류 모델에서 E-10-OH-NT의 거울상이성질체의 상이한 항통각과민 활성을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 14는 침해수용성 염증성 통증의 설치류 모델에서 E-10-OH-NT의 거울상이성질체의 항통각과민 활성을 비교하는 그래프를 제공한다.
도 15A는 우울증의 래트 강제 수영 시험에서 아미트립틸린(AT)의 활성을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 15B는 우울증의 래트 강제 수영 시험에서 (-)-E-10-OH-NT의 활성을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 15C는 시험 투여량에서, (+)-E-10-OH-NT는 우울증의 래트 강제 수영 시험에서 통계학적으로 유의한 활성을 보이지 않았음을 입증하는 그래프를 제공한다.
8. 상세한 설명
8.1 E-10-OH-NT 화합물 및 조성물
본 발명은 아래 도시된, 널리 공지된 삼환계 항우울제 아미트립틸린(AT) 및 노르트립틸린(NT)의 통상의 주요 대사산물의 E-기하학적 이성질체 (S/R)-5-[3-메틸아미노-프로프-(E)-일리덴]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-올(본원에서 "E-10-OH-NT"라 한다)를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112009073822151-PCT00001
10번-위치 탄소의 키랄성 때문에(별표로 표시됨), E-기하학적 이성질체는 두 개의 거울상이성질체 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. x-선 결정 분석에 의해 확립된 (-) 이성질체의 키랄성 10번-탄소에 대한 절대 배치가 도 6에 도시되어 있다. 따라서, (-) 및 (+) 이성체의 키랄성은 아래 도시된 바와 같다:
Figure 112009073822151-PCT00002
본원에 개시된 다양한 조성물에서, E-10-OH-NT 화합물은 (-) 거울상이성질체가 농후한 비라세미 화합물로서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-) 거울상이성질체로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 (-) 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT인 E-10-OH-NT를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT인 E-10-OH-NT를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 조성물은 특히 그 거울상이성질체가 나머지 거울상이성질체 보다 과량으로 존재하는 경우, 즉 그 거울상이성질체가 조성물내 총 E-10-OH-NT 중 50% 이상 포함하는 경우, 특정의 거울상이성질체가 농후하다. 특정의 거울상이성질체가 농후한 조성물은 전형적으로 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 특정의 거울상이성질체를 포함할 것이다. 특정 거울상이성질체의 농후한 양은 키랄 이동 시약의 존재하에 NMR 분광법, 키랄 컬럼을 사용하는 기체 크로마토그래피 분석법, 및 키랄 컬럼을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피를 비롯한 당업자들에 의해 일상적으로 사용되는 통상의 분석 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구체예에서, 단일 거울상이성질체는 상응하는 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. "실질적으로 함유하지 않는다"란 상기 언급된 방법과 같이 당업자들에 의해 일상적으로 사용되는 통상의 분석 방법을 사용하여 확립된 바 특정의 원치않은 거울상이성질체를 약 10% 미만 포함하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 거울상이성질체는 10% 미만, 예를 들어 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 그 이하일 수 있다. 특정의 거울상이성질체를 적어도 약 95% 함유하는 거울상이성질체적으로 농후한 조성물은 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"으로서 본원에 언급된다. 특정의 거울상이성질체를 적어도 약 99% 함유하는 조성물은 "거울상이성질체적으로 순수한"으로서 본원에 언급된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 거울상이성질체적으로 농후한 E-10-OH-NT 조성물은 대략 60%, 70%, 80% 또는 90% 순도의 (-)-E-10-OH-NT인 E-10-OH-NT를 함유한다. 바꾸어 말하면, (-) 거울상이성질체는 약 60, 70, 80 또는 90 %ee 범위의 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess)(ee)로 존재한다. 일부 특정의 구체예에서, 실질적으로 본원에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 E-10-OH-NT 조성물은 대략 95-98% 순도의 (-) 거울상이성질체인 E-10-OH-N를 함유하며; 바꾸어 말하면, (-)-E-10-OH-NT는 약 95-98 %ee 범위의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 일부 특정의 구체예에서, 본원에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 E-10-OH-NT 조성물은 대략 99.0 내지 100% 순도의 (-) 거울상이성질체인 E-10-OH-NT를 함유하며; 바꾸어 말하면, (-)-E-10-OH-NT는 약 99.0 내지 100 %ee 범위로 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 특정의 비한정적인 예시적인 구체예로는 E-10-OH-NT가 대략 99.0, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 또는 100% 순도의 (-) 거울상이성질체인 E-10-OH-NT 조성물이 포함된다.
생체내에서, 삼환계 항우울제 약물의 하이드록시 대사산물은 다형의 시토크롬 P450 효소 CYP2D6에 의해 형성된다. NT는 이 효소에 의해 고도의 입체선택적 방식으로 E-10-OH-NT의 (-) 거울상이성질체로 하이드록시화되는 것으로 여겨진다{예를 들어 문헌[Nordin & Bertilsson, 1995] 참조}. 즉, 이론상, (-)-E-10-OH-NT은 100%의 거울상이성질체 순도로 생물학적 공급원으로부터 분리될 수 있다. 반대로, 당업자라면 합성 방법에 의해 생성된 (-)-E-10-OH-NT의 조성물이 전형적으로 100%의 거울상이성질체 순도를 달성하지 않을 것임이 인지될 것이다. 예를 들어, 실시부에 개시된 합성 방법에서, 거울상이성질체 순도는 전형적으로 (-) 거울상이성질체의 약 90 내지 99.5 %ee 범위로 달성된다.
달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 E-10-OH-NT 조성물에는 생물학적 및 합성적 기원 둘 다의 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함시키고자 한다. 즉, 본원에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 E-10-OH-NT 조성물은 약 99% 내지 100%의 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 함유할 수 있다.
생물학적 기원(즉, 생물학적 공급원으로부터 분리됨)이며 따라서 100% (-)-E-10-OH-NT를 함유할 수 있는 거울상이성질체적으로 순수한 E-10-OH-NT 조성물의 구체예는 "생물학적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT 조성물"로서 본원에 언급된다. 마찬가지로, 이러한 E-10-OH-NT는 "생물학적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT"로서 본원에 언급된다. CYP2D6와 같은 키랄 특이적 생체촉매의 도움으로 생체외에서 제조되는 조성물을 포함하는 합성적 기원이며 따라서 적어도 약 99%, 전형적으로는 100% 미만의 (-)-E-10-OH-NT를 함유하는 거울상이성질체적으로 순수한 E-10-OH-NT 조성물의 구체예는 "합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT 조성물"로서 본원에 언급된다. 마찬가지로, 이러한 E-10-OH-NT는 "합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT"으로서 본원에 언급된다. 합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT은 전형적으로 약 99 내지 99.9%ee 범위의 거울상이성질체 과잉률로 (-) 거울상이성질체를 함유할 것이다.
의도된 용도에 따라, E-10-OH-NT은 유리 염기로서, 또는 염, 예를 들어 산 부가염의 형태로 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, E-10-OH-NT는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 조성물에 존재한다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성 중 하나 이상을 실질적으로 보유하며 인간에 투여하기에 적합한 그러한 염이다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 적합한 무기산으로는 단지 예로서 할로겐산(예, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 적합한 유기산으로는 단지 예로서 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미틴산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델린산, 알킬설폰산(예, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산 등), 아릴설폰산(예, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 등), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토에산, 살리실산, 스테아르산, 뮤코닉산 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, E-10-OH-NT는 유기산 부가염, 예를 들어 D-말산, L-말산 및 숙신산 중에서 선택된 유기산에 의해 형성된 산 부가염으로서 조성물에 존재한다.
상이한 염 형태의 화합물이 상이한 특성, 이를 테면 예를 들어 상이한 독성, 용해도, 안정성, 흡습성 등을 나타낼 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다. 숙신산에 의해 형성된 (-)-E-10-OH-NT 산 부가염(숙신산 염)은 말레산에 의해 형성된 (-)-E-10-OH-NT 염(4.4 mg/ml)보다 염수에 대해 우수한 용해도를 가지며(18 mg/ml), 본래 및 비흡습성인 결정이다. 따라서, 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT의 말레산 염 형태의 사용은 건강한 지원자에게 이미 사용된 바 있는 반면(Bertilsson et al, 1986), (-)-E-10-OH-NT의 숙신산 염은 우수한 특성을 가질 수 있는 것으로 기대된다. 예를 들어, 말레산은 급성 세뇨관 괴사 독성과 이미 관련된 바 있다(Everett et al, 1993). 숙신산 염은 말레산 염보다 우수한 ADME 및 독성학적 안전 특성을 가질 것으로 기대된다. 따라서, 일부 구체예에서, 조성물을 구성하는 (-)-E-10-OH-NT는 숙신산 염이다.
유리 염기의 형태이든 염의 형태이든 간에 E-10-OH-NT는 무수물 형태로 조성물에 존재할 수 있거나, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 용매화 용매의 등급 및 특성은 E-10-OH-NT 화합물을 합성하고 저장하는데 사용되는 조건에 따라 일부 달라질 것이다. 달리 구체적으로 지적하지 않는 한, 본원에 사용된 표현 "E-10-OH-NT", (±)-E-10-OH-NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT에는 화합물의 모든 염 및/또는 용매화물 및/또는 수화물 형태를 포함시키고자 한다.
8.2 합성 방법
(-)-E-10-OH-NT 화합물은 문헌에 개시된 방법을 사용하여 합성되거나 제조될 수 있고, 예를 들어 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT는 본원에 참고로 포함되는 문헌[Bertrand et al, 1994 및 Lassen et al., 1983]에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다. (-)-E-10-OH-NT의 거울상이성질체적으로 농후한 조성물은 목적하는 거울상이성질체를 표준 키랄 분리 방법을 사용하여 분리함으로써 이러한 라세미 화합물로부터 제조될 수 있다{예를 들어 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach 2001]을 참조할 수 있다}.
본 발명의 또 다른 일면은 키랄 특이적 합성 방법을 사용하여 E-10-OH-NT의 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체를 합성하는 방법을 제공한다. 거울상이성질체적으로 순수한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT를 합성하는데 유용한 방법의 예시적인 구체예가 도 1A에 도시되어 있다. 도 1A에 따르면, 5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[a,b]-사이클로헵텐(화합물 6)의 E-이성질체는 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매(화합물 S-10 및 R-10)의 존재하에 환원된다. 도시된 바와 같이, 촉매(S-10)의 S-이성질체는 5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[a,b]-사이클로헵텐의 거울상이성질체(화합물 (-)-7)를 수득하고, R-이성질체(R-10)는 (+)-거울상이성질체 (+)-7를 수득한다. 이어, 이들 중간체는 메틸아민과 반응시켜 각각의 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT 생성물로 전환시킬 수 있다.
출발 물질 화합물 6은 문헌{예를 들어 그 내용이 참고로 포함되는 문헌[Bertrand et al, 1994; Lassen et al, 1983]을 참조할 수 있다)에 개시된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 대안으로, 이들은 도 1A에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 도시된 각 단계의 특정 조건은 실시부에 제공되어 있다.
도 1A에, 특정의 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매가 도시되어 있다. 다른 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매가 또한 사용될 수 있다. 특정의 대표적인 예가 도 1B에 도시되어 있고(도 1B에서 R은 수소 또는 메틸이다), 문헌[Itsuno et al, 1983 (촉매 10a), Corey et al, 1987 (촉매 10b), Hong et al, 1994 (촉매 10c), Quallich et al, 1993 (촉매 1Od) 및 Berenguer et al, 1994 (촉매 10e)]에 개시되어 있다. CBS 환원계에 의해 달성된 비대칭 유도는 붕소 원자에 부착된 다양한 기에 의해 크게 영향을 받는다. 이 기는 특정 기질에 고정되도록 조정될 수 있는데, 거의 보통은 B-수소 또는 B-메틸이 사용된다. 붕소 원자에 부착된 기는 케톤의 작은 치환기와 B-R 기 사이에 최소의 상호작용이 존재하는 그러한 방식으로 케톤을 결합하게 한다(메카니즘 연구에 관한 상세사항은 문헌[Kim et al, 2006]을 참조할 수 있다). 환원이 수행될 수 있는 일반적인 조건은 앞에 게시된 참고문헌 및 또한 그의 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Corey et al, 1991; Corey et al, 1992; Corey et a , 1998; Paterson et a , 2005; Zartman et a , 2005; Tagat et a , 2004; Duquette et al, 2003; Yanagi et al, 2003; 및 Coe et al, 2003]에 개시되어 있다. 실시부에 개시된 바와 같은 보란-디메틸 설파이드의 존재하에 THF 중에서 -20℃에서 수행되는 경우, 반응은 도 1A에 도시된 특정 촉매를 사용하여 고수율로 99% 이상의 거울상이성질체 순도로 수행될 수 있다.
8.3 화합물 및 조성물의 활성 및 용도
실시예 4 및 14에 더욱 상세히 개시된 바와 같이, AT 및 NT 처럼, (-)-E-10-OH-NT는 노르에피네프린("NE") 전달체에 대해 강한 친화도를 가지며, NE 섭취의 강력한 억제제이다. (-)-E-10-OH-NT는 또한 비록 NE에 대해 관찰된 것보다 효능이 떨어지기는 하나, 세로토닌 전달체에 결합하여 5HT의 섭취를 억제한다. 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위해 NE 및/또는 5HT의 재섭취를 억제하는 화합물의 용도가 문서에 의해 충분히 입증되어 있다. 예를 들어, AT, NT, 데시프라민, 둘록세틴, 벤라팍신, 시탈로프람 및 심발타는 우울증의 치료에 승인되어 있고 추가적인 인가되지 않은 약품의 용도를 가지며; 파록세틴 및 세르트랄린은 주된 우울 장애, OCD, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분 장애 및 사회적 불안 장애의 치료에 승인되어 있고 역시 인가되지 않은 약품의 추가적 용도를 가진다.
혈관뇌 장벽을 통과하는 라세미 화합물 E-10-OH-NT의 능력은 문헌{예를 들어 문헌[Nordin et al., 1987b]을 참조할 수 있다)에 확립되어 있다. 따라서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 NE 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 일부 매개된 임의의 질환 및/또는 징후를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 일부 특정 구체예에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 다른 NRI 및 SNRI 제제에 의한 치료에 반응하는 다수의 상이한 질환을 치료하는데 유용할 것이며, 이들로는 단지 예로서 AT, NT, 아토목세틴, 레복세틴 및 마프로틸린이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. NE 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 일부 매개되는 것으로 알려져 있고, NRI 및 SRI 화합물에 의한 치료에 반응하는 것으로 알려진 질환 및 장애로는 요실금과 같은 요 장애; 우울증 및 계절성 정동 장애(SAD)와 같은 기분 장애; 치매와 같은 인지 장애; 정신분열증 및 조급증과 같은 정신병적 장애; 불안 장애; ADHD와 같은 인격 장애; 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애; 니코틴, 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈 및 벤조디아제핀 중독과 같은 약물 또는 물질 남용의 중독으로 인한 약물 의존증; 금단 증후군; 고프롤락틴혈증과 같은 내분비 장애; 발모벽 및 병적도벽과 같은 충동 장애; 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)과 같은 틱 장애; 위장관 장애, 이를 테면 과민성 대장 증후군 (IBS), 장폐색증, 위마비, 소화 궤양, 위식도 역류 질환(GORD 또는 그의 동의어 GERD), 고창 및 다른 기능성 장 장애, 이를 테면 소화불량(예, 비궤양성 소화불량(NUD)) 및 비심인성 흉부 통증(NCCP); 뇌혈관에서 같이 혈관경련수축을 비롯한 혈관 장애 ; 및 파킨슨 질환, 쇼크 및 고혈압, 성기능 장애, 월경전 증후군 및 섬유근육통 증후군을 비롯한 잡다한 다른 장애가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 실제로, 실시예 21에서 입증된 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 우울증의 설치류 모델에서 효능을 나타내었다.
통증은 또한 NE 및/또는 5-HT 재섭취의 조절이상에 의해 적어도 일부 매개되는 것으로 생각된다. 실제로, 다수의 NRI 및/또는 SRI 화합물은 또한 통증을 치료하기 위해 인가되지 않은 의약을 사용하였다. 통증은 일반적으로 조직에 대한 실제적인 손상과 관련될 수 있거나 관련될 수 없는 불쾌한 감각 또는 정신적 경험의 지각 또는 상태를 말하는 것으로 이해된다. 이는 일반적으로 침해수용성(예를 들어 신체 또는 내장) 또는 비침해수용성(예를 들어 신경병성 또는 교감신경성) 기원인 급성 및 만성의 두 가지 넓은 범주를 포함하는 것으로 이해된다{예를 들어, 문헌[Buschmann et al, 2002; Jain, 2000]을 참조할 수 있다}. 급성 통증은 일반적으로 긴장/염좌, 열상, 심근경색증, 급성 췌장염, 수술, 외상 및 암에서 발생하는 침해수용성 통증을 포함한다. 만성 통증은 일반적으로 염증성 통증, 이를 테면 IBS 또는 류마티스 관절염과 관련이 있는 것, 암과 관련된 통증 및 골관절염과 관련된 통증이 포함되나 이들에 한정되지 않는 침해수용성 통증; 및 신경병증성 통증, 이를 테면 포진후 신경통(PHN), 삼차신경통, 초점성 말초신경 손상, 무감각통증, 중추성 통증(예를 들어, 뇌중풍후 통증, 척수 손상에 의한 통증 또는 다발경화증과 연관된 통증) 및 말초신경병증(예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 유전성 신경병증 또는 다른 후천성 신경변증)이 포함되나 이들에 한정되지 않는 비침해수용성 통증이 포함된다.
실시부에서 제시된 동물 데이터는 (-)-E-10-OH-NT가 침해수용성 염증 및 비침해수용성 신경병증성 통증 둘 다를 치료하는데 효과적이라는 것을 확인한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 상기 논의된 다양한 유형의 통증을 비롯한 통증을 치료하는데 사용된다. 위에 언급한 바와 같이, 특정 구체예에서, 이러한 조성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 포함한다.
본원에 입증된 바와 같이, 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT은 노르에피네프린 및 세로토닌 전달체에 대해 유사한 친화도를 나타내었고(실시예 14), E-10-OH-NT의 (-) 및 (+) 이성질체는 6 가지의 상이한 유형의 수용체 및 전달체, 즉, 노르에피네프린 전달체(실시예 4 및 14), 세로토닌 전달체(실시예 4 및 14), 도파민 전달체(실시예 4), 히스타민 수용체(실시예 7), α 아드레날린 수용체(실시예 9) 및 무스카린 수용체(실시예 12), 및 또한 시토크롬 P450 기능(실시예 10) 및 hERG 이온 채널(실시예 11)에 대해 유사한 시험관내 활성을 나타내었다. 이런 데이터의 관점에서, 특히 종합적으로 취합한 경우, 라세미 화합물 및 (+) 및 (-) 거울상이성질체가 생체내에서 유사한 효능을 가진다는 것이 예상된다. 이러한 예상에도 불구하고, 본원에 제시된 데이터는 E-10-OH-NT의 (-) 거울상이성질체가 통증의 설치류 모델에서 라세미 화합물 및 (+) 거울상이성질체 둘 다 보다 치료학적으로 더욱 효과적이며, 우울증의 설치류 모델에서 (+) 거울상이성질체 보다 더욱 효과적이라는 것을 예기치않게 입증한다. 더욱 구체적으로, 시험 투여량에서: (1) (-)-E-10-OH-NT는 비침해수용성 신경병증성 통증의 설치류 L5-단일 신경 결찰 모델에서 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT및 (+)-E-10-OH-NT 둘 다 보다 더욱 효과적이었고(실시예 15); (2) (-)-E-10-OH-NT는 침해수용성 통증의 FCA에 의해 유도된 통각과민 에세이에서 (+)-E-10-OH-NT 보다 더욱 효과적이었으며(실시예 19 및 20); (3) (-)-E-10-OH-NT는 우울증의 래트 강제 수영 시험에서 (+)-E-10-OH-NT 보다 더욱 효과적이었다(실시예 21). 이러한 발견들은 라세미 화합물 E-10-OH-NT 및 그의 (+) 및 (-) 거울상이성질체에 의해 생성된 시험관내 데이터에 기초하여 예측될 수 없었다. 실제로, 통증의 래트 L5 SNL 모델에서 (±)-E-10-OH-NT에 의해 관찰된 효능의 결여에 기초하여, 질환의 그것 또는 임의의 다른 생체내 동물 모델에서 분리된 거울상이성질체를 시험할 이유가 없다.
각종 질환 또는 징후를 치료하기 위해 사용되는 경우, E-10-OH-NT 조성물은 일반적으로 특정의 질환 또는 징후를 치료하는데 유효한 양으로 투여될 것이다. 당업자들에 의해 인식되는 바와 같이, "치료학적으로 유효한" 및 치료학적 이점을 제공하는 것이 어떻게 이해되는 지는 종종 특정 질환 또는 징후에 따라 달라진다. 당업자들이라면 특정 징후에 대하여 오래전에 확립된 기준에 기초한 치료학적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 조성물의 "치료학적으로 유효한" 양은 환자가 여전히 근원적인 질한 또는 징후로 고통받고 있음에도 불구하고 환자가 느낌 또는 상태의 개선을 보고하는 것과 같이 근원적인 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 근절하거나 개량하는 양 및/또는 치료될 근원적인 질환 또는 징후를 근절하거나 개량하는 양이다. 치료학적 이점으로는 또한 개선의 실현 유무에 관계없이, 질환 또는 징후의 진행의 정지 또는 지연이 포함된다.
우울증의 맥락에서, 치료학적 유효량은 기분 변화, 강한 슬픈 감정, 절망, 정신기능 저하, 집증력 저하, 비관론적 근심, 초조, 자기비하, 불면증, 식욕부진, 체중 감소, 에너지 및 성욕 감소, 및 호르몬의 일주기성 리듬이 포함되나 이들에 한정되지 않는 우울증 또는 그 증상을 근절하거나 개량하는 조성물의 양이다.
불안 장애의 맥락에서, 치료학적 유효량은 자신의 행동의 조절력 상실에 대한 두려움, 명확하지 않은 이유에서 발생하는 공포감, 대참사의 공포, 근심, 신경질, 미래사에 대한 끈질긴 불확실성, 두통, 피로 및 아급성 자율신경 증상이 포함되나 이들에 한정되지 않는 불안 장애 그의 증상 중 하나를 근절하거나 개량하는 조성물의 양이다.
통증의 맥락에서, 치료학적 유효량은 압박감, 작열감, 전기감, 쑤심, 불쾌감, 쓰림, 긴장, 경직, 불면증, 저림 및 허약이 포함되나 이들에 한정되지 않는 통증 또는 그의 증상을 근절하거나 개량하는 조성물의 양이다.
8.4 병용 치료
AT 및 NT는 각종 질환 및 장애를 치료하는데 다른 제제와 병용된다. 예를 들어, AT는 불안 장애 및 주된 우울 장애를 치료하기 위해 클로르디아제폭시드와 병용되고, 불안 장애, 정신분열증 및 주된 우울 장애를 치료하기 위해 퍼페나진과 병용된다. 추가로, NT는 천식을 치료하기 위해 부데노시드와 병용된다. AT, NT 및 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물이 NE 및 5HT의 섭취를 억제한다는 것을 고려하면, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 또한 병용 치료에 유용할 것임이 예상된다.
병용 치료에 사용되는 경우, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 다른 제제와 병용되거나 보조제로서 사용될 수 있다. 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물이 다른 제제와 병용되는 경우, 두 제제는 단일의 약제 합성기로 투여될 수 있거나 분리된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 두 성분은 동일한 투여 경로에 의하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 두 성분은 또한 서로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 병용 치료의 각 성분은 별도로 투여하되 충분히 근접한 시점에 투여하여 원하는 치료효과를 제공할 수 있다.
본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물을 포함하는 병용 치료가 다수의 상황에 유용하지만, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물과 함께 사용되는 다른 제제는 치료될 특정의 질환 또는 징후에 따라 달라질 것이다. 당업자들이라면 특정 징후에 대하여 오래전에 확립된 기준에 기초하여 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물과 병용되는 다른 제제를 확정할 수 있을 것이다. 임의의 작동 이론에 의해 결부시키는 것은 아니지만, 병용 치료는 NE 및 5HT의 재섭취를 억제하는 것으로 알려진 다른 제제와 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 대안으로, 병용 치료는 NE 및 5HT의 재섭취를 억제하지 않는 제제와 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물의 투여를 포함할 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 NE 및/또는 5HT의 재섭취를 억제하는 제제 뿐만 아니라 2배 및 3배의 모노아민 섭취 억제제와 조합하여 우울증을 치료할 수 있다. 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 또한 플룩세틴, 파록세틴, 플루복사민, 시타프롤람 및 서트랄린과 같으나 이들에 한정되지 않는 선택적인 세로토닌 재섭취 억제제(SSRI)와 조합되어 우울증을 치료할 수 있다. 우울증 치료를 위한 병용 치료는 또한 트라닐시프로민, 페넬진 및 이소카복사지드와 같으나 이들에 한정되지 않는 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs)가 포함될 수 있다. 대안으로, 병용 치료는 암목사핀, 마프로틸린 및 트라조돈과 같으나 이들에 한정되지 않는 복소환 항우울제, 또는 벤라팍신, 네파조돈 및 미르타자핀과 같으나 이들에 한정되지 않는 다른 항우울제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 우울증 치료를 위한 병용 치료는 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물, 및 클로르디아제폭시드와 같으나 이에 한정되지 않는 항-불안 제제, 또는 퍼페나진과 같으나 이에 한정되지 않는 항정신병 제제를 포함할 수 있다.
AT 및 NT와 같이, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물이 불안 장애, 정신분열증 및 천식의 치료를 위한 병용 치료에 유용할 것임이 예상된다. 불안 장애의 맥락에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 클로르디아제폭시드와 같으나 이에 한정되지 않는 항-불안 제제와 조합될 수 있다. 정신분열증의 맥락에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 퍼페나진과 같으나 이에 한정되지 않는 정신분열증을 치료하는 것으로 공지된 제제와 조합될 수 있다. 천식의 맥락에서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 부데노시드가 포함되나 이에 한정되지 않는 코르티코스테로이드와 같이천식을 치료하는 것으로 알려지 제제와 조합될 수 있다.
본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 통증의 치료를 위한 병용 치료에서 유용할 수 있음이 또한 예상된다. 따라서, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 카나비노이드(cannabinoid) 및 아편유사제가 포함되나 이들에 한정되지 않는 다른 진통제와 조합될 수 있다. 병용 치료에 사용하기에 적합할 수 있는 다수의 카나비노이드가 이용가능하다. 따라서, 병용 치료는 Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 카나비디올 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 카나비노이드를 포함할 수 있다.
대안으로, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 적어도 하나의 아편유사제와 병용하여 사용될 수 있다. 통증을 치료하기 위해 병용 치료에 사용하기에 적합할 수 있는 각종 아편유사제가 이용가능하다. 이와 같이, 병용 치료는 알펜타닐(Alfentanil), 알릴프로핀(Allylprodine), 알파프로딘(Alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질-모르핀(benzylmorphine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(di메틸thiambutene), 디오아페틸부티레이트(dioaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 에프타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethyl메틸thiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(하이드록시pethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르판올(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 로페르아미드(loperamide), 메페리딘(meperidine)(페티딘(pethidine)), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르판올(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피나논(norpinanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phanazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(트라마돌) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되나 이들에 한정되지 않는 아편유사제를 포함할 수 있다.
병용 치료의 아편유사제 성분은 진통제 및/또는 기침-감기-진해제 병용 제품에 통상적으로 사용될 수 있는 하나 이상의 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 통상의 성분으로는 예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 클로르페니르아민, 카페인 및/또는 구아이페네신이 포함된다. 아편유사제 성분에 포함될 수 있는 전형적이거나 통상적인 성분은 예를 들어 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 문헌[Physician' Desk Reference, 1999]에 개시되어 있다.
아편유사제 성분은 아편유사제의 진통 효능을 증대시키고/시키거나 진통 내성 발달을 감소시키도록 설계될 수 있는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분으로는 예를 들어 덱스트로메토르판 또는 다른 NMDA 길항제(Mao, et al., 1996), L-364,718 및 기타 CCK 길항제(Dourish, et al. 1988), NOS 억제제(Bhargava, et al, 1996), PKC 억제제(Bilsky, et al. 1996) 및 디노르핀 길항제 또는 항혈청(Nichols et al, 1997)이 포함된다. 상술한 각 문헌의 개시내용은 그 전체내용이 본원에 참고로 포함된다.
다르게는, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어 디클로페낙, COX2 억제제, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 등 및 이들의 혼합물과 같은 적어도 하나의 비-아편유사제 진통제와 함께 사용될 수 있다.
추가적으로, 통증의 치료와 관련하여, 병용 치료는 코르티코스테로이드, 아미노아릴카르복실산 유도체, 이를 테면 비한정적인 에토페나메이트(etofenamate), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메파남산(mefanamic acid), 니플룸산(niflumic acid); 아릴아세트산 유도체, 이를 테면 비한정적인 아세메타신(acemetacin), 암페낙(amfenac), 시메타신(cinmetacin), 클로피락(clopirac), 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클락(fenclorac), 펜클로즈산(fenclozicAcid), 펜티아작(fentiazac), 글루카메타신(glucametacin), 이소제팍(isozepac), 로나졸락(lonazolac), 메티아진산(metiazinic acid), 옥사메타신(oxametacine), 프로글루메타신(proglumetacin), 설린닥(sulindac), 티아라미드(tiaramide) 및 톨메틴(Tolmetin); 아릴부티르산 유도체, 이를 테면 비한정적인 부티부펜(butibufen) 및 펜부펜(fenbufen); 아릴카르복실산, 이를 테면 비한정적인 클리다낙(clidanac), 케토롤락(ketorolac) 및 티노리딘(tinoridine); 아릴프로피온산 유도체, 이를 테면 비한정적인 부클록스산(bucloxic acid), 카르프로펜(carprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 옥사프로진(oxaprozin), 피케토프로펜(piketoprofen), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 프로티진산(protizinic acid) 및 티아프로펜산(tiaprofenic acid); 피라졸, 이를 테면 비한정적인 메피리졸(mepirizole); 피라졸론, 이를 테면 비한정적인 클로페존(clofezone), 페프라존(feprazone), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 페닐피라졸리디니논(phenyl pyrazolidininones), 숙시부존(suxibuzone) 및 티아졸리노부타존(thiazolinobutazone); 살리실산 유도체, 이를 테면 비한정적인 브로모살리게닌(bromosaligenin), 펜도살(fendosal), 글리콜살리실레이트(glycolsalicylate), 메살라민(mesalamine), 1-나프틸살리실레이트, 올살라진(olsalazine) 및 설파살라진(Sulfasalazine); 티아진카복스아미드, 이를 테면 비한정적인 드록시캄(droxicam), 이속시캄(isoxicam) 및 피록시캄(piroxicam); 및 다른 항염증제, 이를 테면 비한정적인 e-아세트아미도카프로산, s-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아믹세트린(amixetrine), 벤다작(bendazac), 부콜롬(bucolome), 카르바존(carbazones), 디펜피라미드(difenpiramide), 디타졸(ditazol), 구아이아줄렌(guaiazulene), 미코페놀산(mycophenolic acid)의 헤테로사이클릭 아미노알킬 에스테르 및 유도체, 나부메톤(nabumetone), 니메술리드(nimesulide), 오르고테인(orgotein), 옥사세프롤(oxaceprol), 옥사졸 유도체, 파라닐린(paranyline), 피폭심(pifoxime), 2-치환된-4,6-디-t-부틸-s-하이드록시-1,3-피리미딘, 프로쿠아존(proquazone) 및 테니답(tenidap)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항염증제를 포함할 수 있다.
8.5 제형 및 투여
본원에 개시된 (-)-E-10-OH-NT 화합물 또는 그의 약제학적 염은 예를 들어 그의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 2005]에 개시되어 있는 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실무에 기초하여 선택된 약제학적 담체와 함께 사용될 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은 예를 들어 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실무에 의해 결정될 수 있다.
본원에 개시된 (-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 조성물은 활성 성분(들)을 환자의 신체 중 원하는 부위 또는 작용 부위(들)과 접촉시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 임의의 통상의 수단에 의해 투여될 수 있는 화합물은 개개의 치료제로서 또는 치료제의 조합물로 약제와 함께 사용될 수 있는 임의의 통상의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 단독 활성제로서 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 이들은 다른 치료학적으로 활성인 성분과의 조합물로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 (-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 조성물은 선택된 투여 경로에 적합한 각종 형태로, 예를 들어 경구적이거나 비경구적으로 포유동물 숙주에 투여될 수 있다. 이러한 관점에서 비경구적 투여는 다음의 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 안구내 투여, 활막내 투여, 경피 투여를 비롯한 경상피 투여, 안내 투여, 설하 투여 및 구강 투여; 안내 투여, 경피 투여, 안구내 투여, 직장 투여, 및 통기법을 통한 비강 흡인 투여를 비롯한 국소 투여, 에어로졸 투여 및 전신성 직장 투여.
(-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 조성물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질의 외피 젤라틴 캡슐로 밀봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식이 식품과 직접 혼합될 수 있다. 경구적인 치료적 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼합될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽제, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물(들)의 양은 바람직하게는 적합한 투여량이 수득되도록 할 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 약 0.1 내지 약 1000 mg(및 이 범위 및 특정 농도 내의 모든 조합 및 하위 조합)의 각각의 활성 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다.
또한, 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 또한 결합제, 이를 테면 검 트래거캔트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 이를 테면 인산이칼슘; 붕해제, 이를 테면 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 이를 테면 스테아르산 마그네슘; 감미제, 이를 테면 수크로오스, 락토오스 또는 사카린; 또는 착향제, 이를 테면 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일 또는 체리 향 중 하나 이상을 함유한다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기한 형태의 재료 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제가 셸락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있는 경우, 다양한 다른 재료가 코팅으로서 존재할 수 있다. 시럽제 또는 에릭시르제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 및 오렌지 향과 같은 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 형태를 제조하는데 사용된 임의의 재료는 바람직하게는 약제학적으로 순수하며, 실질적으로 비독성인 양으로 사용된다.
(-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 조성물은 또한 비경구 또는 복강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용에 대한 통상적인 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 억제하도록 보존제를 함유할 수 있다.
주사에 의한 투여에 적합한 조성물은 전형적으로 예를 들어 주사가능한 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위해 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 바람직하게는 형태는 바람직하게는 용이한 주사가능성을 제공하도록 멸균 유체이다. 바람직하게는 제조 및 저장 조건하에 안정하며, 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존된다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 제제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 지속적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
주사가능한 멸균 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 적적한 용매 중에서 상기한 다수의 각종 다른 성분과 혼합하고 필요에 따라 여과 살균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기한 다수의 것들 중에서 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 멸균된 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 주사가능한 멸균 용액 제조용 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분에 더하여 앞서 멸균 여과한 용액으로부터의 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있다.
8.6 유효 투여량
(-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 조성물은 일반적으로 본원에 개시된 바와 같이 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 예를 들어 치료할 특정 징후, 투여 방식, 원하는 이익이 예방적이거나 치료적이든 간에, 치료할 징후의 중증도 및 환자의 연령 및 체중, 특정의 활성 화합물의 생체이용효율 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량은 당업자들이 충분히 결정할 수 있는 범위내에 있다.
투여 용량은 전형적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 또는 1.0 또는 2.0 또는 2.5 또는 5.0 또는 10.0 또는 20.0 또는 25.0 또는 50.0 또는 75.0 또는 100 mg/kg/일의 범위일 것이며, 기대 용량은 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일이나, 다른 인자들 중에서 치료할 특정의 질환 또는 징후, 화합물 및/또는 조성물의 활성, 그의 생체이용효율, 투여 방식 및 상기 논의된 다양한 인자에 따라 그 이상이거나 그 이하일 수 있다. 투여 용량 및 간격은 치료학적 또는 예방학적 효과를 유지하기에 충분한 화합물 및/또는 조성물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 비한정적인 예로서, 화합물 및/또는 조성물은 1일 한번 또는 1 일 여러 번 투여될 수 있으며, 이는 다른 것들 가운데 투여 방식, 치료할 특정 징후 및 담당의의 판단에 따라 달라질 것이다. 국소 투여 또는 선택적 섭취, 이를 테면 국소 국부 투여와 같은 경우에, 활성 화합물 및/또는 조성물의 유효 국소 농도는 혈장 농도과 관련이 없을 수 있다. 당업자들이라면 과도한 실험없이도 유효 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
통증의 치료에 유용한 (-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 조성물의 초기 투여량은 생체내 데이터, 이를 테면 실시부에 개시된 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 추가적으로, 초기 투여량은 당업계에서 이용가능한 각종 장애의 치료에 유효한 투여량의 AT 및 NT에 관한 데이터로부터 추정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bryson & Wilde, 1996 (만성 통증의 치료를 위한 AT의 초기 용량은 10 내지 25 mg/일이고, 최대 제안 용량 75 mg/일 또는 내성 용량까지 10 내지 25 mg/주로 증가시키는 것으로 보고됨)] 및 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT, AT 및/또는 NT의 투여후 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT 및 그의 분리된 거울상이성질체의 약물동태학적 및 약역학적 특성에 관해 당업계에서 입수가능한 데이터[Dahl-Puustinen et al, 1989 (1회 75 mg 경구 용량의 라세미 화합물 (±)-10-OH-NT 투여후 분리된 거울상이성질체에 대한 평균 AUC를 보고함)]; 문헌[Bertilsson et al, 1986 (10 내지 100 mg 범위의 투여량 투여후 E-10-OH-NT의 약역학적 특성이 보고됨)]; 문헌[Edelbroek et al, 1986 (75 mg의 AT 첨가후 E-10-OH-NT의 정상 상태 농도를 보고함)}를 참고할 수 있다.
실시예 5, 6 및 15-21에 개시된 동물 모델에 기초한 바, 인간에서 통증을 치료하기 위한 (-)-E-10-OH-NT의 유효 투여량은 래트에 30 mg/kg 복강 투여후 달성된 것과 유사한 혈장 농도를 달성하기에 충분한 용량의 (-)-E-10-OH-NT를 투여함으로써 수득될 수 있는 것으로 판단된다. 따라서, 일부 구체예에서, 통증을 치료하기 위한 (-)-E-OH-NT의 유효 용량은 (-)-E-10-OH-NT (30 mg/kg, i.p.)가 래트에 투여된 경우 달성된 혈장 농도를 달성하는데 필요한 투여량이다.
통증을 치료하기 위한 (-)-E-OH-NT의 투여량은 전형적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 또는 1.0 또는 2.0 또는 2.5 또는 5.0 또는 10.0 또는 20.0 또는 25.0 또는 50.0 또는 75.0 또는 100 mg/kg/일의 범위일 것이며, 예상 용량은 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일이나 그 이상이거나 이하일 수 있다. 약 10 mg/일 내지 약 20 또는 25 또는 30 또는 35 또는 40 또는 45 또는 50 또는 60 또는 70 또는 80 또는 90 또는 95 또는 100 또는 150 또는 200 또는 250 또는 300 mg/일의 (-)-E-10-OH-NT의 경구 용량이 통증을 치료하는데 효과적일 것으로 여겨진다. 따라서 일부 구체예는 10 mg/일 내지 약 100 mg/일의 (-)-E-10-OH-NT의 경구 용량의 투여를 포함한다.
실시예 21에 개시된 강제 수영 동물 모델 시험에 기초한 바, 인간에서 우울증의 치료에 효과적인 (-)-E-10-OH-NT의 용량은 래트에 30 mg/kg 복강내 투여후 달성되는 것과 유사한 혈장 농도를 달성하기에 충분한 (-)-E-10-OH-NT의 용량을 투여함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서 우울증의 치료에 효과적인 (-)-E-OH-NT의 양은 (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)가 래트에 투여된 경우 달성된 혈장 농도를 달성하는데 필요한 투여량이다.
우울증을 치료하기 위한 (-)-E-OH-NT의 투여량은 전형적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 또는 1.0 또는 2.0 또는 2.5 또는 5.0 또는 10.0 또는 20.0 또는 25.0 또는 50.0 또는 75.0 또는 100 mg/kg/일의 범위일 것이며, 예상 용량은 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일이나 그 이상 또는 그 이하일 수 있다. 약 10 mg/일 내지 약 20 또는 25 또는 30 또는 35 또는 40 또는 45 또는 50 또는 60 또는 70 또는 80 또는 90 또는 95 또는 100 또는 150 또는 200 또는 250 또는 300 mg/일의 (-)-E-10-OH-NT의 경구 용량이 우울증의 치료에 효과적일 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 구체예는 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일의 (-)-E-10-OH-NT의 경구 용량의 투여를 포함한다.
추가로, E-10-OH-NT 및 그의 거울상이성질체의 약물동태학적 특성의 이전 보고에 기초한 바, 약 140 nM 내지 약 220 nM의 E-10-OH-NT의 거울상이성질체의 혈장 수준으로 처리될 수 있는 것으로 여겨진다. (-)-E-10-OH-NT의 약물동태학적 특성에 대한 보고에 기초한 바, 우울증은 (-)-E-10-OH-NT 약 140 nM 내지 220 nM의 혈장 수준으로 처리될 수 있고, 이들 혈장 수준은 약 30 mg/일 내지 약 35 또는 40 또는 45 또는 50 또는 55 또는 60 또는 65 또는 70 또는 75 또는 80 또는 85 또는 90 또는 95 또는 100 또는 150 또는 200 또는 250 또는 300 mg/일을 투여함으로써 달성될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 특정 구체예는 약 140 nM 내지 220 nM의 혈장 수준을 달성하는데 필요한 일일 용량으로 (-)-E-10-OH-NT의 투여를 포함한다. 다른 구체예에서, (-)-E-10-OH-NT의 투여량은 약 30 mg/일 내지 약 100 mg/일이다.
병용 치료의 맥락에서, 병용 제제의 적적한 투여량은 (-)-E-10-OH-NT에 대해 상기 개시된 투여량 및 특정 징후에 대하여 오래전에 확립된 기준에 기초하여 당업자들에 의해 쉽게 확인될 것이다. 일반적인 지침으로서, 카나비노이드, 아편유사제 및/또는 다른 제제가 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물과 병용되는 경우, 전형적으로 투여량의 범위는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일의 카나비노이드, 아편유사제 및/또는 다른 활성 화합물 및 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일의 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물일 수 있다. 특정 구체예에서, 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일의 카나비노이드, 아편유사제 및/또는 다른 활성 화합물 및 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일의 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물일 수 있고, 다른 구체예에서, 일일 용량은 약 1.0 mg의 카나비노이드, 아편유사제 및/또는 다른 활성 화합물 및 약 0.1 mg의 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물일 수 있다. 대안으로, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물이 카나비노이드 화합물(예, Δ9-테트라하이드로카나비놀 또는 카나비디올), 아편유사제 화합물(예, 모르핀) 및/또는 다른 제제와 병용되는 경우, 조합물은 경구 투여되고, 일반적으로 투여량의 범위는 약 15 내지 약 200 mg의 카나비노이드, 아편유사제 및/또는 다른 제제, 및 약 0.1 내지 약 4 mg의 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물일 수 있다.
8.7. (-)-E-10-OH-NT의 유리한 특성
본원에 개시된 유해한 부작용의 결과로서, AT 및 NT는 우울증 또는 통증의 일차 치료로서 더이상 사용되지 않는다. 놀랍게도, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물은 유해한 부작용을 두드러지게 감소시켰다.
예를 들어, (1) H1 히스타민 수용체에 대한 친화도가 높은 중추작용성 약물은 체중 증가를 유도할 수 있고, (2) 일부 항정신병 약물은 강력한 H1 히스타민 수용체 길항제이며, (3) 항정신병 약물은 체중 증가를 유도할 수 있는 것으로 수 십년동안 알려져 왔다. 흥미롭게도, 높은 H1 히스타민 수용체 친화도를 가진 다른 정신활성 화합물, 예를 들어 AT(Altamura et at, 1989)는 유의적인 체중 증가와 관련이 있다. 올란자핀 및 클로자핀과 같은 비전형적인 항정신활성제 뿐만 아니라 각각 강력한 H1 히스타민 길항제인 삼환계 및 사환계 항우울제, 이를 테면 AT 및 미르타자핀이 체중 증가를 유도하는 경향이 높은 것으로 알려져 있다(Wirshing, 1999). 추가로, H1 히스타민성 길항작용에 의해 매개된 체중 증가는 주로 과잉 식욕의 결과로서 삼환계 항우울제에 의한 단기 및 장기 치료의 통상적이고 널리 공지된 부작용으로서 기재되어 있다(Richelson, 2001; Khawam et al, 2006; Deshmukh et al, 2003). H2 히스타민성 길항작용은 그렇지 않은 반면, H1 히스타민 수용체 길항작용은 설치류에서 음식 섭취량을 증가시키는 것으로 이전 연구를 통해 상세히 입증되었지만(Sakata et al, 1988; Fukagawa et al, 1989). 체중 증가를 유도하는 H1 히스타민성 길항작용의 메카니즘(들)은 현지 알려져 있지 않다. 추가로, 신경원성 히스타민의 고갈은 음식 섭취를 증가시킨다(Menon et al, 1971; Sakai et al, 1995). 마지막으로, H1 넉아웃 마우스는 렙틴의 식욕억제 작용에 비교적 내성을 가지며, 고지방 식사에 놓였을 때 비만증을 일으키는 경향이 있다(Masaki et al, 2001a, Masaki et al, 2001b). 종합하면, 이들 결과는 H1 히스타민 수용체가 레틴-의존 메카니즘을 통해 음식 섭취 거동을 조절한다는 것을 내포한다. 크로에제(Kroeze) 및 공동연구원들의 연구(Kroeze et al, 2003)를 통해 다수의 전형적 및 비전형적 항-정신병성 약물을 조사했을 때 H1 히스타민 수용체 친화도가 단기 체중 증가와 상당히 상관관계가 있는 것으로 입증되었다. 이들 결과는 비교적 높은 H1 히스타민 수용체 친화도를 가진 항-정신병성 약물은 단기 체중 증가를 유도하기 쉽다는 것을 내포한다.
실시예 7에 상세히 설명된 바와 같이, 상당히 예외적으로, H1 히스타민 수용체에 대한 (-)-E-OH-NT의 친화도는 AT 및 NT 각각의 H1 히스타민성 친화도와 비교한 경우 220-배 및 40 배 감소되었다. 이들 시험관내 결과에 기초한 바, (-)-E-OH-NT는 AT 및 NT 보다 체중 증가를 덜 시킬 것으로 기대된다.
H1 히스타민 수용체에 대한 (-)-E-10-OH-NT의 친화도에 기초한 바, 본원에 개시된 E-10-OH-NT 조성물이 진정 than AT 및 NT 보다 덜 진정시킬 것으로도 또한 예상된다. 실제로, 실시예 8에 상세히 논의된 바와 같이, 약물의 진정 효과를 평가하는데 통상적으로 사용되는 래트 로타로드 에세이를 사용하여, 로타로드 수행에 대한 AT(30 mg/kg, i.p.) 및 NT(30 mg/kg, i.p.)의 효과 크기는 유사하였고, 피크 결손은 30 분에서 각각 51±20% 및 60±14%이었다. 그러나, (-)-E-10-OH-NT (30 mg/kg, i.p.)에 의해서는 로타로드 수행에서 아무런 손상이 관찰되지 않았다. 이들 결과는 실시예 17에서 확인되었다. 이들 데이터는 (-)-E-10-OH-NT가 AT 또는 NT 보다 상당히 덜 진정시킴을 입증한다.
(-)-E-10-OH-NT의 추가적인 유리한 특성은 중요한 약물 대사 효소의 그의 감소된 억제이다. 약물의 대사적 변환은 일반적으로 효소적이다. 시험된 각 조직이 일부 대사 활성을 가지긴 하나, 약물의 생체내변화에 관여하는 효소계는 주로 간에 위치한다. 약물의 비주사형 투여후, 용량의 상당한 부분은 전신 순환에 도달하기 전에 간 또는 장에서 대사적으로 비활성화될 수 있다. 일회-통과 대사(first-pass metabolism)는 고도로 대사되는 약물의 경구 생체이용효율을 크게 제한한다. (Benet et al, 1995). 시토크롬 P450 효소 패밀리는 생체내변화 반응의 주된 촉매이다. 이러한 촉매의 슈퍼패밀리는 각종 산화 및 화원 반응을 촉매하고 화학적으로 다양한 군의 기질에 대한 활성을 가진다. 중요한 시토크롬 P450 효소로는 CYP2D6 및 CYP2C19가 포함된다. 다형태에 의하거나 억제를 통한 이들 효소의 활성의 변경은 원치않은 임상적 결과에 이르게 한다(Ingelman-Sundberg et al, 1999를 참조할 수 있다).
실시예 10에 상세히 논의된 바와 같이, AT 및 NT 모두는 CYP2D6 및 CYP2C19를 억제하며, 실제로 이들 제제는 이들 효소에 의해 대사되는 의약과의 사용이 금기되어 있다. 놀랍게도, 그러나 CYP2D6도 CYP2C19도 모두 (-)-E-10-OH-NT에 의해 억제되지 않는다(실시예 10 참조). 따라서, AT 및 NT와 비교한 경우, (-)-E-10-OH-NT는 원치않는 임상적 결과를 덜 생기게 하며, 이들 시토크롬 P450 동종효소에 의해 대사되고 AT 또는 NT 요법과의 사용이 금기된 약물과 효과적으로 병용될 수 있는 것으로 예상된다.
(-)-E-10-OH-NT 사용에 대한 또 다른 이점은 무스카린 수용체에 대한 그의 감소된 친화도로부터 생긴다. 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT의 감소된 무스카린 친화도가 당업계에 보고되어 있지만, 일반적으로 무스카린 수용체의 (-) 거울상이성질체 또는 특정의 무스카린 수용체 아형의 친화도에 대한 보고는 없다. 시험관내에서 무스카린 수용체에 대한 E-10-OH-NT의 친화도는 이들 수용체에 대한 NT의 친화도의 단지 8분의 1이었다(Nilvebrant et al. 1991; Waegner et al, 1984). 건강한 개체에서, NT는 타액 유량을 E-10-OH-NT 또는 플라시보 보다 상당히 큰 정도로 감소시킨다(Nordin et al. , 1987a). 추가적으로, 매우 고용량의 NT로 처리한 NT의 초고속 하이드록실레이터(hydroxylator)에서, 비공역 10-OH-NT의 혈장 농도는 항콜린성 유해 효과의 어떤 징후없이 매우 높았다. 이들 결과는 10-OH-NT 대사산물이 AT 및 NT 보다 항콜린성 효과를 훨씬 덜 가진다는 보여준다. 이들 결과와 일치하여, 실시예 12에 상세히 설명된 데이터는 (-)-E-10-OH-NT가 네 부류의 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4에 대한 친화도가 AT 또는 NT 보다 낮다는 것을 확립한다.
AT 및 NT에 대한 (-)-E-10-OH-NT의 추가적인 이점은 GI 통과에 대한 그의 감소된 효과이다(실시예 13 참조). 장관 신경계내에서 각종 신경전달체에 의해 매개되는 다수의 신호전달 메카니즘은 위장관 기능의 생리학적 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 마우스 위장관 통과(GIT) 에세이는 선택 화합물의 잠재적인 GI 책임에 대한 전구상 마커로서 사용된다. 실시예 13에 상세히 설명된 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT 보다 GIT의 억제를 현저하게 저하시키는 것으로 나타났다.
AT 및 NT의 용도는 부정맥을 비롯한 심장독성과 관련이 있다. 심장의 K+ 채널(Ikr)의 차단은 약물에 의해 유도된 장기 QT 증후군(LQT)에 연결되고, 이는 생명에 위협을 주는 형태의 부정맥인 심실성 부정맥(Torsades de Pointes), 및 후속적으로 심실세동에 이르게 할 수 있다{Pearlstein et al, 2003, 참조). 삼환계 항우울제(TCAs)에 의한 관련 부정맥 및 QT 연장의 위험은 신속 지연 정류 전류-hERG를 매개하는 클론 α 서브유닛에 의해 운반되는 전류 및 고유 심장 지연 정류 칼륨(K+) 채널의 약리학적 억제를 가진 세포 수준에 상응한다. 이미프라민 및 AT와 같은 TCAs는 hERG 채널을 임상적으로 적절한 농도로 억제한다(Witchel et al, 2002). 실시예 11에 상세히 설명한 바와 같이 (-)-E-10-OH-NT의 추가의 이점은 hERG 채널에서의 활성이 AT 및 NT 보다 크게 저하된다는 것이다. 이러한 결과에 기초한 바, QT 연장, 심실성 부정맥 및 다른 부정맥-관련 유해 작용의 위험성이 AT 및 NT에 비해 감소될 것으로 예상된다.
삼환계 항우울제는 또한 α1 아드레날린 수용체와의 그의 상호작용으로 인해 혈압 작용을 생성한다. 특히 도세핀, 네파조돈, AT 및 클로미프라민에 의해 발생하는 α1 아드레날린 수용체의 차단은 기립 저혈압, 어지럼증 및 반사성 빈맥에 관여한다(Hamon & Bourgoin, 2006). 실시예 9에 상세히 설명된 바와 같이 (-)-E-10-OH-NT의 이점은 α1a 및 α1a 아드레날린 수용체에서의 친화도가 AT 및 NT 보다 약하다는 것이다. 이들 시험관내 데이터에 기초한 바, (-)-E-10-OH-NT는 기립 저혈압, 어지럼증 및 반사성 빈맥을 일으킬 가능성이 적을 것이라는 것이 예상된다.
(-)-E-10-OH-NT의 추가적인 유리한 특성은 α2 아드레날린 수용체에 대한 그의 낮은 친화도에서 발생한다(실시예 9 참조). α2 아드레날린 수용체 작용제가 진통을 생성하는 것으로 널리 확립되어 있다(Ongioco et al, 2000; Asano et al, 2000; Hall et al, 2001). α2 아드레날린 수용체-매개 통각 억제를 역전시키는 α2 아드레날린 수용체 길항제의 능력이 또한 공지되어 있다(Kalso et al, 1991; Millan and Colpaert, 1991; Pertovaara et al, 1990). 그 자체 피하에 의해 투여되는 경우 3 mg/kg 이하의 용량의 α2 아드레날린수용체 길항제 RX821002([2-(2-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일)-2-이미다졸린])는 아세트산에 의해 유도된 복부 수축(통증 에세이)의 유의적인 억제를 생성하지 않았다. 동일한 실험 조건하에서, α2 아드레날린수용체 작용제인 클로니딘은 한편으로는 0.01 up 내지 1.0 mg/kg (s.c.)의 투여 범위에 걸쳐 복부 수축의 용량-의존적 억제를 제공하였고, 최고 용량 수준에서 이는 복부 수축 반응을 폐지함으로써 통증유발성 자극에 대한 100% 보호를 제공하였다. 따라서, 0.3 및 1.0 mg/kg의 클로니딘에 의해 유도된 항침해수용성 효과는 본 시험에서 클로니딘 반응이 α2 아드레날린수용체를 포함하였음을 강조하는 RX821002(1 mg/kg)의 동시 피하 투여에 의해 크게 약화되었다(Gray et a , 1999).
그러나, 통증 반응에서 α2 아드레날린 수용체 길항제의 효능에 대한 결과는 매우 가변적이다. 다양한 통증 시험에서 α2 아드레날린수용체 길항제에 의해 유도된 작용의 변화에 대한 하나의 설명은 이들 약물이 다른 수용체 유형을 통해 이들의 행동 효과 중 일부를 매개할 수 있다는 사실이다(Dennis et al, 1980; Virtanen et al, 1989). 예를 들어, 카우필라(Kauppila) 및 공동연구원에 의한 결과(Kauppila et al, 1998)는 침해방어 거동에 대한 α2 아드레날린수용체 길항제인 아티파메졸의 효능이 몇몇 실험 파라미터에 따라 촉진에서 억제로 변한다는 것을 나타낸다. 이들 보고로부터, α2 아드레날린 수용체에서 길항작용은 진통 활성을 필요로 하는 것처럼 보이지 않는다.
실시예 9에 상세히 설명한 바와 같이, (-)-E-10-OH-NT는 아드레날린 수용체 α2a, α2b 및 α2c에 대한 친화도가 AT 및 NT 보다 크게 낮다. 이러한 데이터에 기초한 바, (-)-E-10-OH-NT가 잠재적인 부작용과 관련하여 AT 및/또는 NT 보다 우수할 것이며; AT 및 NT의 진통 효과가 α2 아드레날린 수용체와의 상호작용에 의해 감소될 수 있지만, (-)-E-10-OH-NT의 진통 효과는 α2 아드레날린 수용체와 상호작용에 의해 상쇄될 수 있다.
8.8 키트
본원에 개시된 (-)-E-10-OH-NT 화합물 및/또는 그의 약제학적 염은 키트의 형태로 조립될 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 화합물(들) 및 투여용 조성물을 제조하기 위한 시약을 제공한다. 조성물은 건조 또는 동결건조 형태일 수 있거나 용액, 특히 멸균 용액일 수 있다. 조성물이 건조 형태인 경우, 시약은 액체 제형을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 조성물을 투여 또는 분배하기 위한 장치를 지닐 수 있고, 이들로는 시린지, 피펫, 경피 패치 또는 흡입제가 포함되나 이들에 한정되지 안흔다.
키트는 본원에 개시된 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 치료 제제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 제제는 별도의 형태로 제공될 수 있거나 본원에 개시된 화합물과 혼합될 수 있다.
키트는 조성물의 제조 및 투여, 조성물의 부작용 및 다른 적절한 정보에 대한 알맞은 설명서를 포함할 것이다. 이 설명서는 인쇄물, 비디오테이프, 컴퓨터 판독가능 디스크 또는 광학 디스크가 포함되나 이들에 한정되지 않는 임의의 적합한 형태일 수 있다.
9. 실시예
예시적이나 한정되지 않도록 의도된 다음의 실시예들은 본원에 개시된 각종 E-10-OH-NT 조성물 및 방법의 여러 특징 및 이점을 강조한다.
실시예 1 : (+)-E-10-OH-NT의 키랄-특이성 합성
도 1A와 관련하여, 거울상이성질체적으로 순수한 (+)-E-10-OH-NT는 다음과 같이 합성되었다.
화합물 2의 합성. 사염화탄소(200 mL) 중 브롬(35.0 mL, 679 밀리몰, 1.40 당량)의 용액을 실온에서 5-옥소-10,11-디하이드로-디벤조[a,b]사이클로헵탄(화합물 1; 100.0 g, 485 밀리몰, 1.00 당량) 및 사염화탄소(400 mL)의 교반 혼합물에 적가하였다. 추가의 200 mL 사염화탄소를 첨가하여 교반을 촉진시키고, 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고 사염화탄소(200 mL)로 세정한 다음 건조시켜 170 g의 황갈색 고체를 제공하였다(90% 수율). 이 고체(170 g, 464 밀리몰, 1.00 당량)를 수산화나트륨(55.7 g, 1.39 몰, 3.00 당량)과 합하고, 이 혼합물을 메탄올(2 L) 중에서 2 시간동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고 고체를 디클로로메탄(400 mL)에 용해시킨 다음 물(300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기물을 농축시키고 건조시켜 96.24 g의 엷은 오렌지색의 고체를 제공하였다. 여과액을 실온으로 방냉시켜 추가의 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하여 22.2 g의 밝은 오렌지색의 결 정을 제공하였다. 혼합 수율: 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 4H), 7.44 (d, 1H).
화합물 3의 합성. 칼륨 t-부톡시드(62.7 g, 559 밀리몰, 1.40 당량)를 t-부탄올(900 mL) 중 피페리딘(79.1 mL, 800 밀리몰, 2.00 당량) 및 화합물 2(114 g, 400 밀리몰, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 분동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 진공중에서 농축하여 거의 고체화하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(400 mL)에 용해시키고, 생성된 유기 혼합물을 물(300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기물을 농축하고 생성된 조 오일을 메탄올(500 mL) 중에서 교반하여 황색 고체를 침전시킨 다음 이를 여과 및 건조시켜 목적하는 생성물 63.6 g을 제공하였다(55% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.89 (brs, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.61 (brm, 2H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 290.1 (M+H)+.
화합물 4의 합성. 테트라하이드로푸란(0.50 M THF 중, 531 mL, 266 밀리몰, 1.21 당량) 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액을 질소하에 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시킨 화합물 3(63.6 g, 220 밀리몰, 1.00 당량)의 냉각(얼음/물 조) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 1 시간동안 교반하였다. 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(0.50 M THF 중, 100 mL, 50 밀리몰, 0.23 당량)의 추가 부분을 첨가하고, 추가의 1 시간동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 거의 고체화하고, 디클로로메탄(600 mL)으로 희석한 다음 물(800 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기물을 농축하고 건조시켜 70.1 g의 황색-주황색의 점성 오일을 제공하였다(96% 수율). 조 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 사용되었다. 질량 스펙트럼 분석 m/z = 332.2 (M+H)+.
화합물 5 및 6의 혼합물의 합성. 아세트산(250 mL) 및 48% 수성 브롬화수소산(250 mL) 중에서 화합물 4(70.0 g, 211 밀리몰, 1.00 당량)의 용액을 16 시간동안 환류시켜 5-[3-브로모-프로필리덴]-5,11-디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-온의 Z- 및 E-기하이성질체인 화합물 5 및 6 각각을 생성하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석한 다음 디에틸에테르(500 mL 합계)로 3 회 추출하였다. 유기물을 모아 커다란 비이커에서 교반한 다음 기포발생이 중단될 때까지 포화 중탄산나트륨(300 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고 유기물을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 염수(150 mL)로 세척한 다음 농축하여 조 반-고체를 수득하였다. 조생성물을 실리카 위에서 수행하기 전에, 11 g의 불용성 갈색 고체를 여과하여 기하학적인 E-(화합물 6) 및 Z-(화합물 5) 이성질체의 혼합물을 제공하였다(1H NMR에 의한 화합물 6/화합물 5의 비율=87/13). 여과액을 5-10% 에틸아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 플러그에 의해 정제하고, 정제된 생성물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 분쇄하여 기하이성질체 5 및 6의 혼합물(1H NMR에 의한 6/5 = 55/45)에 상응하는 19 g의 갈색 고체를 제공하였다. 이성질체의 혼 합물을 1:1 벤젠:헥산으로 재결정화시켜 76%의 순수한 화합물 6을 8.6 g 수득하였다. 이어, 이 물질을 기하이성질체 5 및 6(6/5 = 87/13)의 이전의 분리된 혼합물(11 g)과 혼합하고 1:1 벤젠:헥산에서 결정화시켜 기하이성질체 5 및 6(1H NMR에 의한 6/5 = 91/9 by 1H NMR)의 혼합물에 상응하는 밝은 오렌지색 고체 12.7 g을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.17 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.86-2.66 (m, 2H).
(+)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐, 화합물(+)-7의 합성. 테트라하이드로푸란(25 mL) 중 화합물 6 (2.00 g, 6.11 밀리몰, 1.00 당량)의 용액을 -20℃(드라이아이스/아세토니트릴 조)에서 테트라하이드로푸란(75 mL)중 (7αR)-3-메틸-1,1-디페닐퍼하이드로-3-보라-2-옥사피롤리진(1.02 g, 3.67 밀리몰, 0.60 당량) 및 보란-디메틸 설파이드 착체(0.326 mL, 3.67 밀리몰, 0.60 당량)의 용액에 적가하였다. 반응을 -20℃에서 90 분동안 교반한 다음 실온에서 45 분동안 교반하였다. 추가 부분의 보란-디메틸 설파이드 착체(0.326 mL, 3.67 밀리몰, 0.60 당량) 및 (7αR)-3-메틸-1,1-디페닐퍼하이드로-3-보라-2-옥사피롤리진(1.02 g, 3.67 밀리몰, 0.60 당량)을 첨가하고 반응을 실온에서 추가로 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 조에서 0℃로 냉각시키고, 메탄올(15 ml)를 척가하였다 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시킨 다음 포화 중탄산나트륨(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 에서 30 분동안 교반한 다음 농축시키고 디클로로메탄(75 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 농축하고 조 생성물을 10-30% 에틸아세테이트/헥산 구배를 사용하는 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색의 반고체 950 mg을 47%의 수율로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.10 (m, 8H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.09 (brm, 2/3H), 4.85 (brm, 1/3H), 3.65-3.43 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.64 (d, 1H).
(+)-E-10-OH-NT, 화합물 (+)-8의 합성. 아세토니트릴(10 mL) 중 메틸아민(수중 40 중량%, 7.00 mL, 81 밀리몰, 31 당량) 및 (+)-7(0.95 g, 2.6 밀리몰, 1.00 당량)의 용액을 압력 용기중에서 60℃에서 16 시간동안 가열하여 (+)-E-10-OH-NT를 합성하였다. 반응을 농축하여 거의 고체화하고 5-9% 메탄올/클로로포름 구배(1% 수산화암모늄을 추가함)을 사용하는 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 오렌지색 포말 650 mg을 90%의 수율로 제공하였다. 일부 Z-이성질체, 즉 (+)-Z-10-OH-NT가 존재하기 때문에, 불순한 유리 염기(650 mg, 2.33 밀리몰, 1.00 당량)를 아세토니트릴에 용해시키고 여과하여 불용성 입자를 제거하였다. 여과액을 농축하고 아세토니트릴(15 mL)에 용해시킨 다음 말레산(324 mg, 2.79 밀리몰, 1.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 농축하고 건조시킨 다음 이소프로판올(100 mL)로부터 재결정화시켜 535 mg의 백색 결정성 고체, 즉 (+)-E-10-OH-NT를 말레산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (brs, 2H), 7.50-7.12 (m, 8H), 6.02 (s, 2H), 5.90 (brm, 1/3H), 5.71 (brm, 2/3H), 5.31 (brs, 1/3H), 5.08 (brs, 1/3H), 4.60 (brs, 1/3H), 3.36 (m, 1H), 3.06-2.86 (brm, 3H), 2.52 (d, 3H), 2.36 (brm, 2H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 280.1 (M+H)+. 키랄 LC 분석: 99.4% 키랄 순도. 컬럼: 크로테크(Chromtech) CHIRAL-AGP 150 x 4.0 mm, 5μ. 유속: 1.O mL/분, 이동상: 80% 20 mM 인산나트륨 pH 6.0, 20% IPA. 검출기: UV 240 nm. 피크 정체 시간: 피크 1 [(+)-E-10-OH-NT] = 5.4 분. 피크 2 [(-)-E-10-OH-NT] = 7.3 분. 원소 분석: C19H21NO·C4H4O4. 이론치: %C 69.86; %H 6.37; %N 3.54. 실측치: %C 69.91; %H 6.43; %N 3.61. [α]D 23.3 = + 27.79 (c. 10.1 mg/mL, MeOH). m.p. = 180.5-182.0℃.
실시예 2 : (-)-E-10-OH-NT의 키랄-특이성 합성
도 1A와 관련하여, 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT는 다음과 같이 합성되었다.
(-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10.11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐, 화합물 (-)-7의 합성. 테트라하이드로푸란(25 mL) 중 화합물 6(2.50 g, 7.64 밀리몰, 1.00 당량)의 용액을 -20℃(드라이 아이스/아세토니트릴 조)에서 테트라하이드로푸란(75 mL) 중 (7αS)-3-메틸-1,1-디페닐퍼하이드로-3-보라-2-옥사피롤리진(1.42 g, 5.12 밀리몰, 0.67 당량) 및 보란-디메틸 설파이드 착체(0.455 mL, 5.12 밀리몰, 0.67 당량)의 용액에 적가하였다. 반응을 -20℃에서 60 분동안, 이어 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 추가 부분의 보란-디메틸 설파이드 착체(0.455 mL, 5.12 밀리몰, 0.67 당량) 및 (7αS)-3-메틸-1,1-디페닐퍼하이드로-3-보라-2-옥사피롤리진(1.42 g, 5.12 밀리몰, 0.67 당량)을 첨가하고 반응을 실온에서 추가로 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 조에서 0℃로 냉각하고 메탄올(15 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시킨 다음 포화 중탄산나트륨(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고 농축한 다음 디클로로메탄(75 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 농축하고 조 생성물을 10-30% 에틸아세테이트/헥산 구배를 사용하는 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.45 g의 회백색 점성 포말을 97% 수율로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.10 (m, 8H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.09 (brm, 2/3H), 4.85 (brm, 1/3H), 3.65-3.43 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.64 (d, 1H).
(-)-E-10-OH-NT. 화합물 (-)-8의 합성. 아세토니트릴(35 mL) 중 메틸아민(수중 40 중량%, 25.0 mL, 290 밀리몰, 43 당량) 및 (-)-7(2.45 g, 6.7 밀리몰, 1.00 당량)의 용액을 압력 용기에서 60℃로 5 시간동안 가열함으로써 (-)-E-10-OH-NT를 합성하였다. 반응을 농축하고 5-9% 메탄올/클로로포름 구배(1% 수산화암모늄 첨가)를 사용하는 실리카겔 플러그에 의해 정제하였다. 일부 Z-이성질체, 즉 (+)-Z-10-OH-NT가 존재하기 때문에, 불순한 유리 염기를 디클로로메탄에 용해시키고 여과하여 불용성 입자를 제거한 다음 농축 및 건조시켜 1.9 g의 밝은 황색 포말을 정량적 으로 제공하였다. 유리 염기(1.37 g, 4.9 밀리몰, 1.00 당량)를 아세토니트릴(40 mL)에 용해시킨 다음 말레산(0.654 g, 5.64 밀리몰, 1.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 60 분동안 교반하고 고체를 침전시켰다. 혼합물을 농축하고 건조시킨 다음 이소프로판올(70 mL)로부터 재결정화시켜 말레산 염으로서 엷은 오렌지색 침상의 (-)-E-10-OH-NT를 820 mg 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (brs, 2H), 7.50-7.12 (m, 8H), 6.02 (s, 2H), 5.90 (brm, 1/3H), 5.71 (brs, 2/3H), 5.31 (brs, 1/3H), 5.08 (brs, 1/3H), 4.60 (brs, 1/3H), 3.36 (m, 1H), 3.06-2.86 (brm, 3H), 2.52 (d, 3H), 2.36 (brm, 2H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 280.1 (M+H)+. 키랄 LC 분석: 98.6% 키랄 순도. 컬럼: 크로마테크(Chromtech) CHIRAL-AGP 150 x 4.0 mm, 5μ. 유속: 1.0 mL/분. 이동상: 80% 20 mM 인산나트륨 pH 6.0, 20% IPA. 검출기: UV 240 nm. 피크 정체 시간: 피크 1 [(+)-E-10-OH-NT] = 6.1 분. 피크 2 [(-)-E-10-OH-NT] = 8.6 분. 원소 분석: C19H21NO·C4H4O4. 이론치: %C 69.86; %H 6.37; %N 3.54. 실측치: %C 69.53; %H 6.44; %N 3.57. [α]2 23.4 = -24.12 (c. 10.7 mg/mL, MeOH). 융점 = 177.5-179.O℃.
실시예 3 : (-)-E-10-OH-NT 숙신산 염은 (-)-E-10-OH-NT 말레산염에 비해 개선된 특성을 가진다.
(-)-E-10-OH-NT 숙신산염의 제조. (-)-8(유리 염기, 88.6% E 이성질체, 11.4% Z 이성질체) 9.15 g을 이소프로판올(40 mL)에 용해시키고 이소프로판올(90 mL) 중 숙신산(4.25 g, 1.10 당량)의 용액을 첨가함으로써 (-)-E-10-OH-NT의 숙신산염을 제조하였다. 2 시간후 최소량의 생성물을 결정화시키고 혼합물을 20 mL 혼합물로 농축시킨 다음, 생성된 고체를 여과하여 94%의 E 이성질체 및 6%의 Z 이성질체인 (-)-E-10-OH-NT의 숙신산염 11 g을 제공하였다. 고체를 아세토니트릴(400 mL 및 300 mL)로부터 2회 재결정화시켜 6.78 g의 밝은 오렌지색 결정(99.2% E 이성질체, 0.8% Z 이성질체)을 제공하였다. 생성된 숙신산염은 본래 비흡습성의 결정이며, 말레산염(4.4 mg/ml) 보다 염수에 대한 더 높은 용해도(18 mg/ml)를 가진다.
실시예 4 : (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 노르에피네프린 재섭취의 강력한 선택적 억제제이다.
프로토콜. 경쟁적 결합 에세이에서 방사표지 리간드를 가지고 노르에피네프린(NE) 전달체, 세로토닌(5HT) 전달체 및 도파민(DA) 전달체에 대한 AT, NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 결합 친화도를 결정하였다. [3H]니속세틴(1.0 nM)을 클론 인간 NE 전달체(hNET)를 이종 발현하는 세포인 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)로부터 제조한 막과 함께 다양한 농도의 시험 화합물과 4℃에서 2 시간동안 인큐베이션하였다. 결합 방사성을 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 1.0 μM 데시프라민의 존재하에 발생한 결합의 양으로서 규정하였다. 다양한 시험 화합물의 Ki를 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
5HT 전달체 결합 에세이를 위해, [3H]이미프라민(2.0 nM)을 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 인간 세로토닌 전달체(hSERT)를 이종발현하는 CHO 세포로부터 제조한 막과 함께 22℃에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. 결합 방사성을 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 10 μM 데시프라민의 존재하에 발생한 결합의 양으로서 규정하였다. 다양한 시험 화합물의 Ki를 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
DA 전달체 결합 에세이를 위해, [3H] N-[1-(2-벤조[b]티오페닐)사이클로헥실]-피페리딘([3H]BTCP)(4.0 nM)을 클론 인간 도파민 전달체(hDAT)를 이종발현하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포로부터 제조한 막과 함께 4℃에서 2 시간동안 인큐베이션하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 첨가하고, 결합 방사성을 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 10 μM BTCP의 존재하에 발생한 결합의 양으로서 규정하였다. 다양한 시험 화합물의 Ki를 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
NE, 5HT 및 DA의 섭취를 억제하는 AT, NT (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 능력을 또한 평가하였다. 37℃에서 20 분동안 인큐베이션시 래트의 시상하부 시냅토솜으로의 [3H]-노르에피네프린 혼입의 억제를 측정함으로써 NE 섭취의 IC50 값을 결정하였다. 37℃에서 15 분동안 인큐베이션시 래트의 뇌 시냅토솜으로의 [3H]-5HT 혼입의 억제를 측정함으로써 5HT 섭취의 IC50 값을 결정하였다. 37℃에서 15 분동안 인큐베이션시 래트의 선조체 시냅토솜으로의 [3H]-DA 혼입의 억제를 측정함으 로써 DA 섭취의 IC50 값을 결정하였다.
결과. 각종 전달체에 대한 결합 친화도를 아래 표 1에 제공하였다. 표 1에서, Ki 값은 나노몰이다. 백분율은 10 μM 시험 화합물에 의해 관찰된 결합의 % 억제율이다.
섭취 억제 데이터가 아래 표 2에 보고되어 있다. 표 2에서, IC50 값은 나노몰이다. 백분율은 10 μM 시험 화합물에 의해 관찰된 결합의 % 억제율이다.
Figure 112009073822151-PCT00003
Figure 112009073822151-PCT00004
NE 전달체에 대한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 친화도는 대략 AT의 것과 동일하였고 NT 것의 약 10 배이내였다. NE 섭취의 억제에 대한 IC50에 대하여 유사한 결과가 관찰되었다. NE 섭취의 억제에 대한 IC50은 라세미 화합물 E-10-OH-NT에 대하여 이전에 보고된 것들 보다 낮다. (마우스 심방에서의 NE 섭취 에세이에 대하여 IC50 130 nM를 보고한 문헌[Hyttel, 1980]을 참고할 수 있다).
NE 전달체에 대한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 친화도는 AT의 것에 맞먹었고, NT의 친화도와 같이 5HT 전달체에 대한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 친화도는 AT의 친화도 보다 상당이 크다. 5HT 섭취의 억제 IC50에 대하여 유사한 결과가 관찰되었다. 이들 결과에 기초한 바, NT와 같이 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 5HT 전달체에 비해 NE 전달체에 대해 선택적으로 보인다.
실시예 4에서 입증되는 바와 같이, 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT는 또한 (+) 및 (-) 거울상이성질체의 것과 대략 동일역가인 NE 및 5HT 전달체에 대한 선택적 친화도를 보인다.
실시예 5 : (-)-E-10-OH-NT는 유효한 항통각과민 제제이다.
프로토콜: (-)-E-10-OH-NT의 항통각과민 효능은 침해수용성 염증성 통증의 프로인트 완전 애쥬번트에 의해 유도된 설치류 모델에서 입증되었다. 비교를 위해, AT를 양성 대조군으로서 시험하였다. 약물은 30 mg/kg으로 복강내 투여하였다. 멸균수 비히클을 음성 대조군으로 시험하였다. (-)-E-10-OH-NT는 말레산염 또는 숙신산염으로서 투여하였다. AT는 염산염으로서 투여하였다. 투여량은 유기 염기의 양에 기초한다. 에세이를 위해, 문헌[DeHaven-Hudkins et al, 1999]의 방법을 사용하여 래트에서 150 μL 프로인트 완전 애쥬번트(FCA, Freund's Complete Adjuvant)의 족부 투여하고 24 시간후에 기계적 통각과민을 결정하였다. 발 압력 역치(paw pressure threshold)를 결정하기 위해, 래트를 거즈랩으로 가볍게 구속한 다음 염 증 및 비염증 발의 뒷면에 압력 무통각증 장치(Stoelting Instruments, Wood Dale, IL)를 사용하여 원뿔형 피스톤으로 압력을 가하였다. 발 압력 역치는 250 그램의 컷오프(cutoff) 값을 사용하여 도피 반응을 도출하는데 필요한 힘의 양(그램)으로서 규정하였다. 발 압력 역치는 약물 치료 이전 및 약물 치료후 특정 시점에 결정하였다.
결과. 결과를 도 3에 도시하였다. (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)은 AT(30 mg/kg, i.p.)의 것에 상당하는 강한 항통각과민 활성을 보여주었다.
실시예 6 : (-)-E-10-OH-NT는 비침해수용성 신경병증성 통증을 치료하는데 유효하다.
프로토콜. 아미트립틸린의 것과 비교한 (-)-E-10-OH-NT의 항이질통 활성을 또한 문헌[LaBuda and Little, 2005]에 개시된 바와 같이 비침해수용성 신경병증성 통증의 L5-단일 신경 결찰 모델을 사용하여 생체내에서 시험하였다. 시험 동물을 플렉시글라스 챔버(10 cm x 20 cm x 25 cm)에 배치하고 15 분동안 길들였다. 챔버를 본 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilament)가 양 후족의 발바닥 표면으로 보일 수 있도록 메쉬 스크린의 상부에 챔버가 위치하도록 하였다. 7개의 프레이 모노필라멘트(0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15 그램)을 가지고 상/하 방법(Dixon, 1980)을 사용하여 각 후족에 대한 촉각 감도를 측정하였다. 각 시험은 우측 후족 및 이어 좌측 후족에 약 1-2 초동안 전달되는 2 그램의 본 프레이 힘으로 개시하였다. 회피반응이 없으면 더 큰 힘을 전달하였다. 반응이 있으면 더 낮은 힘을 전달하였다. 가장 큰 힘(15 그램)에서 아무런 반응이 없을 때까지 또는 초기 반응후 4 번의 자 극이 투여될 때까지 이러한 과정을 수행하였다. 각 시험군의 동물은 8 마리였다. 조작하였지만 신경 결찰되지 않은 의사-조작(sham-operated) 대조군의 동물은 4 마리였다. AU 동물을 시험 화합물 투여후 60 분 및 240 분에 시험하였다.
각 발에 대한 50%의 발 회피 역치를 다음의 식을 사용하여 산출하였다: [Xth]log = [vFr]log + ky, 여기서 [vFr]는 사용된 마지막 본 프레이의 힘이고, 본 프레이 모노필라멘트 사이의 평균 간격(로그 단위)인 k = 0.2249이며, y는 회피 반응의 패턴에 따라 달라지는 값이다(Dixon, 1980). 동물이 최고의 본 프레이 모노필멘트(15 그램)에 반응하지 않으면, 발에 18.23 그램의 값을 할당하였다. 촉각 감도의 시험은 2 회 수행하였고, 평균 50% 회피 값은 각 동물의 우측 및 좌측 발에 대한 촉각 감도로서 할당하였다.
결과. 결과를 도 4에 도시하였다. (-)-E-10-OH-NT는 말레산염 또는 숙신산염으로 투여하였다. AT는 염산염으로서 투여하였다. 투여량은 유기 염기의 양에 기초한다. (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)의 항이질통 활성은 비히클-처리 대조군(비히클-처리 L5 SNL 래트)에 대해 관찰된 것에 비해 통계학적으로 유의적이었고 AT의 것에 상당하였다(30 mg/kg, i.p.).
실시예 7 : 친화도가 약한 H 1 히스타민 수용체에 대한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT 결합
프로토콜. H1 히스타민 수용체에 대한 AT, NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 친화도를 경쟁적 결합 에세이에서 평가하였다. 본 에세이를 위해, [3H]피릴 아민(3 nM)을 클론 인간 H1 히스타민 수용체를 이종발현하는 인간 배아 신장 (HEK-293) 세포로부터 제조된 막과 함께 다양한 농도의 시험 화합물과 1 시간동안 22℃에서 인큐베이션하였다. 결합 방사성을 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 1.0 μM 비표지 피릴아민의 존재하에 발생한 결합의 양으로 규정하였다.
결과. 결합 연구를 통해 (+)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT의 H1 히스타민 수용체 친화도는 예상외로 AT 및 NT 각각의 H1 히스타민 수용체 친화도에 비해 220-배 및 40-배 감소하였다. 이러한 결과에 기초한 바, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT가 덜 진정하였고 AT 또는 NT 보다 적은 체중 증가가 있었던 것이 기대된다.
실시예 8 : (-)-E-10-OH-NT는 생체내에서 AT 및 NT 보다 진정이 상당히 감소한다.
프로토콜. 래트 로타로드 에세이는 통상 화학 약물과 관련된 진정을 평가하는데 사용된다. 경시적 실험은 AT(30 mg/kg, i.p.), NT(30 mg/kg, i.p.) 및 (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)를 가지고 수행하였다. 로타로드는 일정 속도로 작동하게 하였고, 래트를 장치의 개개의 회전 드럼위에 배치하였다. 래트가 적소에 위치하며, 타이머를 0으로 설정하고 로타로드를 가속 모드로 전환시켰다. 로타로드를 5 분 간격으로 4에서 40 rpm까지 가속시켰다. 래트가 회전 드럼에서 떨어졌을 때 타이머는 자동적으로 꺼졌고 하강 잠시를 초단위로 기록하였다. 래트는 약물 투여 이전에 3 회의 훈련 기간을 가졌으며 최소 15 분 분리하였다. 각 간격에 대한 수행 점수를 기록하였다. 기준선 로타로드 수행 점수를 세 째번 훈련 기간에 로타로드의 하강에 대한 잠재이었다. 기준선은 래트가 실험에 포함되는 60 초 시간 보다 크거나 같아야 한다. 동물은 시험 화합물을 투여하고 30, 60 및 120 분후에 시험하였다.
결과. 결과를 도 2에 도시하였다. (-)-E-10-OH-NT는 (-)-E-10-OH-NT는 말레산염 또는 숙신산염으로 투여하였다. NT 및 AT는 염산염으로서 투여하였다. 투여량은 유기 염기의 양에 기초한다. 로타로드 수행 중 피크 결손은 AT 또는 NT로 처리한 래트에서 30 분에 관찰되었다. 로타로드에 대한 AT 및 NT 효과의 크기는 유사하였고, 피크 결손은 각각 51±20% 및 60±14%이었다. 완전 대조적으로, (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)로 처리한 래트에서는 수행의 결함이 관찰되지 않았다.
실시예 9 : (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 알파 아드레날린 수용체에 대한 낮은 친화도를 가진다.
α1a, α1b, α2a, α2b 및 α2c 아드레날린 수용체에 대한 AT, NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-OH-NT의 친화도를 시험하였다. α1a 아드레날린 수용체에 대한 친화도는 래트의 침샘으로부터 제조한 막을 사용하여 시험하였다. [3H]프라조신(0.06 nM)을 상기 막과 함께 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 22℃에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 10 μM 펜톨라민의 존재하에 결정하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다.
α1b 아드레날린 수용체에 대한 친화도는 22℃에서 1 시간동안 다양한 농도 의 시험 화합물의 존재하에 [3H]프라조신(0.15 nM)과 함께 인큐베이션한 클론 인간 수용체를 이종발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포로부터 제조한 막을 사용하여 시험하였다. 비특이적 결합은 10 μM 펜톨라민의 존재하에 결정하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다.
α2a 아드레날린 수용체에 대한 친화도는 22℃에서 1 시간동안 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 [3H]RX821002(1.0 nM)과 함께 인큐베이션한 클론 인간 수용체를 이종발현하는 CHO 세포를 사용하여 시험하였다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-에피네프린의 존재하에 결정하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다.
α2b 아드레날린 수용체에 대한 친화도는 22℃에서 1 시간동안 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 [3H]RX821002(2.5 nM)과 함께 인큐베이션한 클론 인간 수용체를 이종발현하는 CHO 세포를 사용하여 시험하였다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-에피네프린의 존재하에 결정하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다.
α2c 아드레날린 수용체에 대한 친화도는 22℃에서 1 시간동안 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 [3H]RX821002(2.0 nM)과 함께 인큐베이션한 클론 인간 수용체를 이종발현하는 CHO 세포를 사용하여 시험하였다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-에피네프린의 존재하에 결정하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다.
결과. 결과를 아래표 3에 작성하였고, 여기서 K는 나노몰로 기록되어 있다. 퍼센트는 10 μM의 시험 화합물에 의해 관찰된 결합 억제율을 나타낸다.
Figure 112009073822151-PCT00005
(+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 열거한 모든 아드레날린 수용체, 특히 α2 수용체에 대하여 AT 및 NT 보다 상당히 낮은 친화도를 나타낸다. 따라서, AT 및 NT의 진통 반응은 α2 아드레날린 수용체와 그의 상호작용에 의해 상쇄될 수 있지만, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 진통 효과는 α2 아드레날린 수용체와의 그의 상호작용에 의해 상쇄될 수 없는 것으로 예상된다. 또한, α1a 및 α1b 수용체에 대한 (-)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT의 친화도 차이는 (-)-E-10-OH-NT의 프로파일이 (+) 거울상이성질체 보다 우수하다는 것을 제시한다.
실시예 10 : (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 시토크롬 P450 기능을 억제하지 않는다.
프로토콜. 시토크롬 P450 기능에 대한 AT 및 NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E- 10-OH-NT의 억제 활성을 기질로서 7-메톡시-4-(아미노메틸)-쿠마린(MAMC)(Venhorst et al, 2000)을 사용하여 문헌[Venhorst et al, 2000]의 방법을 사용하여 시험하였다. 효소의 공급원은 BD 바이오센스(Bioscience)로부터 수득한 인간 재조합 CYP2D6를 함유하는 미세소체이었다. MAMC의 7-하이드록시-4-(아미노메틸)쿠마린으로의 전환은 300 NM 여기 필터 및 460 nm 방출 필터를 가진 PerkinElmer Fusion을 사용하여 측정하였다.
CYP2C19 활성은 기질로서 디벤질플루오레세인(DBF)을 사용하여 측정하였다. 효소의 공급원은 BD 바이오센스(Bioscience)(San Jose, CA)로부터 수득한 인간 재조합 CYP2C19를 함유하는 미세소체이었다. DBF의 플루오레세인의 전환은 485 nm 여기 필터 및 535 nm 방출 필터를 가진 PerkinElmer Fusion을 사용하여 측정하였다.
결과. 결과를 아래 표 4에 작성하었다 표 4에서, IC50 값은 나노몰이고 95% 신뢰한계는 괄호에 나타내었다. 비율은 10 μM 시험 화합물에 의해 관찰된 퍼센트 억제율을 반영한다. 보고된 값은 6 회의 반복 실험의 평균이다.
Figure 112009073822151-PCT00006
(+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 놀랍게도 AT 및 NT 둘 다에 비해 다형 의 시토크롬 P450 동종효소 CYP2D6 및 CYP2C19에서 억제 활성이 유의적이고도 예기지 않은 감소를 나타내었다. E-10-OH-NT의 (+) 및 (-) 거울상이성질체에 대한 이러한 억제 활성의 감소는 AT 및 NT와 비교했을 때 바람직하지 않은 임상 결과의 감소에 이르게 하여, AT 및 NT와의 사용이 금기된 의약을 섭취하는 환자에서 (+)- 및 (-)-E-10-OH-NT의 사용을 가능하게 하는 것으로 기대된다.
실시예 11 :(+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT 보다 적은 정도로 hERG 채널을 억제한다.
프로토콜. 심장의 지연 정류 칼륨 채널을 차단하는 AT, NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 능력을 신속 지연 정류 전류(hERG)를 가리키는 폐쇄 α 서브유닛을 가지고 시험하였다.
결과. 10 μM 시험 화합물에 의해 달성된 hERG 채널의 억제율을 아래 나타내었다:
AT: 68.6%
NT: 55.1%
(+)-E-10-OH-NT: 8.8%
(-)-E-10-OH-NT: 6.0%
상당히 낮은 활성은 AT 및 NT 보다 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT에 의해 관찰되었다. 이들 결과에 기초한 바, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT를 사용하는 치료는 AT 및 NT에 의한 치료에 비해 기타 불규칙-관련 부작용 및 QT 간격 연장의 위험성 감소를 제공할 수 있는 것으로 기대된다.
실시예 12 : 무스카린 수용에 대하여 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT 보다 낮은 친화도를 가진다.
프로토콜. 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4 및 M5에 대한 AT, NT (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 친화도를 클론 인간 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4 및 M5를 이종발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막을 가지고 결정하였다. 에세이를 위해, 막 및 방사표지된 리간드를 22℃에서 1 시간 동안 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 결합 방사성을 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 1.0 μM 아트로핀의 존재하에 결합 방사리간드의 양으로서 규정되었다. M1 수용체에 대한 방사리간드는 [3H]피렌제핀(2 nM)이었다. M2 수용체에 대한 방사리간드는 [3H]AF-DX384(2 nM)이었다. M3, M4 및 M5 수용체에 대한 방사리간드는 [3H]4-DAMP이었다.
결과. 상이한 수용체에 대한 각종 상이한 시험 화합물의 친화상수(나노몰)를 아래 표 5에 작성하였다.
Figure 112009073822151-PCT00007
모든 경우에, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT는 대락 동일한 친화도를 나타내었고, AT 및 NT 보다 상당히 낮은 친화도를 나타내었다.
실시예 13 : (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT 보다 위장관 통과를 덜 억제한다.
프로토콜. AT, NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 억제 효과는 위장관 통과의 설치류 모델에서 평가하였다. 에세이를 위해, 수컷 스위스-웹스터 마우스(Swiss-Webster mice)(20-25g)를 밤새 공복시키고 차콜:밀가루:물(1:2:8, w:w:w)로 이루어진 차콜 밀을 경구 투여하기 1, 2 또는 4 시간 전에 시험 화합물 또는 멸균수 비히클 대조군으로 처리하였다. 차콜 밀 투여하고 25 분후에 위장관 통과를 측정하였다. (-)-E-10-OH-NT는 말레산염 또는 숙신산염으로서 투여하였고; AT 및 NT는 염산염으로 투여하였으며, 투여량은 유리 염기의 양에 기초한다.
위장관 통과(GIT)는 소장의 전체 길이를 제거하고 소장내에서 이동한 차콜 밀의 최선단 거리가 얼마나되는지 측정함으로써 결정된다. 퍼센트 GIT(% GIT)는 다음 식에 의해 결정되었다:
% GIT = [차콜 최선단의 거리(cm)/소장의 길이(cm) x 100]
결과. (멸균수 비히클에 비교하여) 시험 화합물에 의해 관찰된 % GIT는 도 5에 나타내었다. (-)-E-10-OH-NT는 AT 및 NT 둘 다와 비교한 바 현저하게 저하된 억제를 보여주었다.
실시예 14 : 모노아민 전달체에 대한 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT, (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 시험관내 결합 친화도는 서로에 상당한다.
프로토콜. 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(SERT) 전달체에 대한 라세미 화합물 E-10-OH-NT ("(±)-E-10-OH-NT "), (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT의 결합 친화도를 방사표지된 리간드를 가지고 경쟁적 결합 에세이에서 결정하였다. NE 전 달체 결합 에세이를 위해, [3H]니속세틴(1.0 nM)을 클론 인간 NE 전달체(hNET)를 이종발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO) 세포로부터 제조한 막을 가지고 다양한 농도의 시험 화합물과 4℃에서 2 시간동안 인큐베이션하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 1.0 μM 데시프라민의 존재하에 발생한 결합의 양으로서 규정하였다. 다양한 시험 화합물의 K 값은 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
5HT 전달체 (SERT) 결합 에세이를 위해, [3H]이미프라민(2.0 nM)을 인간 세로토닌 전달체(hSERT)를 이종 발현하는 CHO 세포로부터 제조한 막과 함께 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 22℃에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. 결합 방사성은 섬광 분광계에 의해 결정하였다. 비특이적 결합은 10 μM 이미프라민의 존재하에 발생한 결합의 양으로서 규정하였다. 다양한 시험 화합물의 Ki 값은 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
결과. 다양한 전달체에 대한 결합 친화도를 아래 표 6에 제공하였다.
Figure 112009073822151-PCT00008
노르에피네프린 전달체에 대한 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT의 결합 친화도는 순수한 거울상이성질체인 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT에 대해 관찰된 것에 상당하였고, 이는 서로 대략 동등하였다. 유사하게도, 세로토닌 전달체에 대한 라세미 화합물 (±)-E-10-OH-NT의 결합 친화도 또한 순수한 (+)-E-10-OH-NT 및 (-)-E-10-OH-NT에 대해 관찰된 것에 상당하였다.
실시예 15 :
(-)-E-10-OH-NT는 비침해수용성 신경병증성 통증을 치료하는데 있어서 (±)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT 둘 다보다 더욱 유효하다.
프로토콜: 아미트립틸린, (±)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT의 것과 비교한 (-)-E-10-OH-NT의 항이질통 활성을 문헌[LaBuda & Little, 2005]에 개시된 바와 같이 비침해수용성 신경병증성 통증의 L5-단일 신경 결찰 모델을 사용하여 생체내에서 시험하였다. E-10-OH-NT 화합물은 말레산염 또는 숙신산염으로서 투여하였다. AT는 염산염으로서 투여하였다. 투여량은 유리 염기의 양에 기초한다. 시험 동물을 플렉시글라스 챔버(10 cm x 20 cm x 25 cm)에 배치하고 15 분동안 길들였다. 챔버를 본 프레이 모노필라멘트)가 양 후족의 발바닥 표면으로 보일 수 있도록 메쉬 스크린의 상부에 챔버가 위치하도록 하였다. 7개의 프레이 모노필라멘트(0.4, 1, 2, 4, 6, 8 및 15 그램)을 가지고 상/하 방법(Dixon, 1980)을 사용하여 각 후족에 대한 촉각 감도를 측정하였다. 각 시험은 우측 후족 및 이어 좌측 후족에 약 1-2 초동안 전달되는 2 그램의 본 프레이 힘으로 개시하였다. 회피반응이 없으면 더 큰 힘을 전달하였다. 반응이 있으면 더 낮은 힘을 전달하였다. 가장 큰 힘(15 그램)에서 아무런 반응이 없을 때까지 또는 초기 반응후 4 번의 자극이 투여될 때까지 이러한 과정을 수행하였다. 각 시험군의 동물은 8 마리였다. 조작하였지만 신경 결찰 되지 않은 의사-조작(sham-operated) 대조군의 동물은 4 마리였다. AU 동물을 시험 화합물 투여후 60 분에 시험하였다.
각 발에 대한 50%의 발 회피 역치를 다음의 식을 사용하여 산출하였다: [Xth]log = [vFr]log + ky, 여기서 [vFr]는 사용된 마지막 본 프레이의 힘이고, 본 프레이 모노필라멘트 사이의 평균 간격(로그 단위)인 k = 0.2249이며, y는 회피 반응의 패턴에 따라 달라지는 값이다(Dixon, 1980). 동물이 최고의 본 프레이 모노필멘트(15 그램)에 반응하지 않으면, 발에 18.23 그램의 값을 할당하였다. 촉각 감도의 시험은 2 회 수행하였고,평균 50% 회피 값은 각 동물의 우측 및 좌측 발에 대한 촉각 감도로서 할당하였다.
결과. 결과를 도 7에 도시하였다. (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)의 항이질통 활성은 비히클-처리 대조군(비히클-처리 L5 SNL 래트)(VEH)에 대해 관찰된 것보다 컸고, AT(30 mg/kg, i.p.의 것에 상당하였다. (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.)의 항이질통 활성은 또한 (±)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.) 및 (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg, i.p.) 둘 다에서 관찰된 것보다 컸다. 라세미 혼합물 및 (+) 거울상이성질체의 활성은 모두 비히클-단독 대조군("VEH")의 것에 상당하였다.
실시예 16 : (-)-E-10-OH-NT는 L5 SNL 래트 모델에서 경구 투여시 아미트립틸린으로서 비침해수용성 신경병증성 통증을 치료하는데 효과적이다.
프로토콜. 경구 투여된 (-)-E-10-OH-NT(말론산염 또는 숙신산염)의 항이질통 활성을 실시예 15에 상기 개시된 방법에 따라 비침해수용성 신경병증성 통증의 L5-단일 신경 결찰 모델을 사용하여 생체내에서 아미트립틸린(염산염)의 것과 비교하 였다.
결과. 결과를 도 8에 도시하였다. (-)-E-10-OH-NT(30 mg/kg 경구 투여 및 60 mg/kg 경구 투여)의 항이질통 활성은 비히클-처리 대조군에 대해 관찰된 것보다 컸고, AT(30 mg/kg, i.p.)의 것에 상당하였다. 투여량은 투여된 유리 염기의 양에 기초한다.
실시예 17: FCA에 의해 유도된 통각과민 및 (-)-E-10-OH-NT 및 AT에 대한 로타로드 용량-반응 곡선
IP 투여후 항통각과민 효능 및 진정 사이의 치료비를 결정하기 위해 래트의 로타로드 에세이 및 래트의 FCA에 의해 유도된 통각과민(Randall Selitto) 에세이에서 아미트립틸린(염산염) 및 (-)-E-10-OH-NT(말레산염 또는 숙신산염)을 가지고 용량-반응 실험을 수행하였다. 60 mg/kg IP 이하의 용량의 멸균수 비히클, AT 또는 (-)-E-10-OH-NT으로 래트를 처리하였다(투여량은 투여되는 유리 염기의 양에 기초한다). 발 압력 역치는 치료 1 시간후에 측정하였다. AT 및 (-)-E-10-OH-NT는 24 시간 FCA-처리 래트에서 기계적인 통각과민의 역전에 대하여 유사한 잠재성 및 효능을 나타내었다. 60 mg/kg IP에서, AT 및 (-)-E-10-OH NT에 의해 고수준의 항통각과민 활성(%AH)이 관찰되었는데, AT 및 (-)-E-10-OH NT로 처리한 래트에서 %AH 값은 각각 259±39 및 270±53이었다(도 9, 도 10). AT 및 (-)-E-10-OH NT 기계적인 통각과민의 AT 및 (-)-E-10-OH NT 역전에 대한 ED50 값을 계산하기 위해, 60 mg/kg IP 처리한 래트에서 수득된 반응을 최대 반응(100%)으로서 사용하였고, 저용량에서 반응은 최대 효과율로서 산출되었다. AT 및 (-)-E-10-OH NT에 대한 ED50 값은 각각 38 및 36 mg/kg IP이었다(도 9, 도 10).
래트에서의 로타로드 수행의 결손을 사용하여 (-)-E-10-OH-NT 및 AT에 의해 생성된 진정 정도를 평가하였다. 용량 의존성 감소 로타로드 수행에서, ED50 값은 27 mg/kg IP이었고, 100 mg/kg IP의 용량에서 관찰된 최대 결손은 96%이었다(도 9). 반대로, 30 mg/kg IP (-)-E-10-OH-NT의 경우만 로타로드 수행의 5% 결손을 생성하였다. 로타로드 수행의 (-)-E-10-OH-NT 결손에 대한 추정 ED50 값은 120 mg/kg IP이었다(도 10).
이들 데이터를 함께 종합적으로 취합하면 (-)-E-10-OH-NT가 표적이외의 약리학적 부작용을 AT 보다 덜 나타낼 가능성이 있다.
실시예 18 : 래트의 FCA에 의해 유도된 통각과민 에세이에서 (-)-E-10-OH NT의 항통각과민 활성
프로토콜: 경구투여된 (-)-E-10-OH-NT의 항통각과민 효능은 침해수용성 염증성 통증의 프로인트 완전 애쥬번트에 의해 유도된 설치류 모델에서 입증되었다(투여량은 투여되는 유리 염기의 양에 기초한다). 비교를 위해, 멸균수 비히클을 음성 대조군으로 시험하였다. 문헌[DeHaven-Hudkins et al, 1999]의 방법을 사용하여 래트에서 150 μL 프로인트 완전 애쥬번트(FCA, Freund's Complete Adjuvant)의 족부 투여하고 24 시간후에 기계적 통각과민을 결정하였다.
발 압력 역치를 결정하기 위해, 래트를 거즈랩으로 가볍게 구속한 다음 염증 및 비염증 발의 뒷면에 압력 무통각증 장치(Stoelting Instruments, Wood Dale, IL)를 사용하여 원뿔형 피스톤으로 압력을 가하였다. 발 압력 역치는 250 그램의 컷오프(cutoff) 값을 사용하여 도피 반응을 도출하는데 필요한 힘의 양(그램)으로서 규정하였다. 발 압력 역치는 약물 치료 이전 및 약물 치료후 특정 시점에 결정하였다.
결과. 결과를 도 11에 도시하였다. 경구 투여된 (-)-E-10-OH-NT는 래트의 FCA에 의해 유도된 통각과민 에세이에서 유의적인 활성을 제공한다는 것을 입증하였다.
실시예 19 : 래트의 FCA에 의해 유도된 통각과민 에세이에서 (-)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT의 항통각과민 활성의 비교
24 시간 FCA-처리된 래트에서 (+)-E-10-OH NT가 (-)-E-10-OH NT와 유사한 항통각과민 잠재성 및 효능을 가지는 지를 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 30 mg/kg IP의 (+)-E-10-OH NT를 가지고 경시적 실험을 수행하였다. 본 실험에서, FCA 처리하고 24 시간후, 래트에 비히클 또는 30 mg/kg IP의 (+)-E-10-OH-NT(말론산염 또는 숙신산 염으로 투여되었고, 투여량은 투여된 유리 염기의 양에 기초한다)를 투여하였다. 실시예 5 및 18에 개시된 방법을 사용하여 투여하고 1, 2 또는 4 시간후에 발 압력 역치를 결정하였다. 비히클-처리 래트를 처리하고 1 시간후에 시험하였다. (+)-E-10-OH NT는 시험한 어느 시점에서도 항통각과민이 없다.
이들 결과를 확인하기 위해, 비히클 또는 30 mg/kg IP의 (+)-E-10-OH NT 또는 (-)-E-10-OH NT로 처리한 래트에서 24 시간 FCA에 의해 유도된 통각과민 실험을 수행하였고, 1 시간 후 항통각과민에 대해 시험하였다. 결과를 도 13에 나타내었다. 또한, (+)-E-10-OH NT는 항통각과민이 없었던 반면, (-)-E-10-OH NT는 유의적인 항통각과민(55±7% AH)을 생성하였다. (-)-E-10-OH NT에 의해 관찰된 항통각과민의 크기는 이전 실험과 일치하였다(예를 들어 실시예 18).
실시예 20 : 30 mg/kg 및 60 mg/kg 복강내 주입에서 래트의 FCA에 의해 유도된 통각과민 에세이에서 (-)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT의 항통각과민 활성의 비교
FCA에 의해 유도된 기계적 통각과민 에세이에서, (+)-E-10-OH NT의 효과에 대한 용량-반응 관계를 확장하기 실험을 수행하였다(도 14). 실시예 18 및 19에서 입증된 바와 같이, (+)-E-10-OH NT는 30 mg/kg IP 이하의 용량에서 비활성적이었다. 따라서, FCA 투여하고 24 시간 후에 래트를 멸균수 비히클, 30 또는 60 mg/kg IP로 처리하였다. (+)-E-10-OH NT에 의한 처리 1 시간후 통각과민에 대하여 래트를 시험하였다.
결과: 통계학적으로 유의적이나 온화한 수준의 항통각과민 활성은 (+)-E-10-OH-NT의 30 mg/kg IP가 아닌 60 mg/kg IP(40±13% AH)으로 처리한 래트에서 관찰되었다. (-)-E-10-OH NT 거울상이성질체는 시험된 용량 범위에 걸쳐 (+)-E-10-OH NT 거울상이성질체보다 큰 잠재성 및 효능을 가졌다(화합물은 말론산염 또는 숙신산염으로서 투여되었고; 투여량은 유리 염기의 양에 기초한다).
실시예 21 : 우울증의 래트 강제 수영 시험에서 아미트립틸린, (-)-E-10-OH-NT 및 (+)-E-10-OH-NT의 평가
프로토콜: 수컷 스프래그-돌리 래트(대략 200 g)를 15 분의 수영 실시 동안 실온의 물 탱크에 배치하였다. 수영 실시 최초 5 분동안 5 초마다, 래트를 정지(물 위로 머리를 유지하는데 필요한 운동을 하면서 떠 있는 것), 수영(수영하는 것) 또는 상승(물탱크 밖으로 올라오려고 활발히 시도하는 것, 앞발의 상향 운동)으로 평가하였다. 이들 반응의 각각에서 래트가 보낸 시간의 백분율을 계산하였다.
수영 실시하고 대략 24 시간후, 래트를 비히클 또는 시험 화합물로 처리하고 5 분 수영동안 탱크에 배치하였다. 수영 실시의 경우와 마찬가지로, 시험 수영동안 래트를 정지, 수영 또는 상승으로서 평가하였고, 이들 반응 각각에서 소요된 시간의 백분율을 계산하였다. 비히클 처리후 행동 반응을 세 가지 행동 반응 각각에 대한 약물 치료 후 행동 반응과 비교하기 위해 사후 분석을 가지고 일방향 ANOVA에 의해 데이터를 분석하였다. 유의 수준은 p < 0.05로 설정한다.
강제 수영 시험에서 아미트립틸린, (-)-E-10-OH NT 및 (+)-E-10-OH NT의 잠재성 및 효능을 결정하기 위해 아미트립틸린, (-)-E-10-OH NT 및 (+)-E-10-OH NT를 가지고 세 개의 별도의 실험으로 용량-반응 실험을 수행하였다. 이들 실험에서, 조절 수영 24 시간후, 비히클, 아미트립틸린(3-30 mg/kg IP), (-)-E-10-OH-NT(3-30 mg/kg IP) 또는 (+)-E-10-OH-NT(3-30 mg/kg IP)를 래트에 투여하고, 1 시간후 래트를 5 분 수영 시험에 노출시켰다. 시험 수영에서 정지, 수영 및 상승(수영 탱크의 측면으로 기어오르려고 활발히 시도하는 것)에 소요된 시간의 백분율을 도 15A, 15B 및 15C에 도시하였다.
결과: 아미트립틸린은 정지에 소요된 시간의 양을 용량의존적으로 감소되었 으며, 10 또는 30 mg/kg IP로 처리된 래트에서 유의적인 감소가 관찰되었다. 비히클-처리 래트에 비해, 아미트립틸린은 10 및 30 mg/kg IP로 처리한 래트에서 각각 33 및 47%까지 정지를 감소시켰다. 수영에 소요된 시간의 양의 상응하는 유의적인 증가는 10 mg/kg(81% 증가) 또는 30 mg/kg(147% 증가)의 아미트립틸린에 의한 처리후 관찰되었다. 아미트립틸린은 상승에 소용되는시간의 양은 변화시키지 않았다(도 15A).
(-)-E-10-OH-NT는 아미트립틸린과 유사한 크기의 효과를 생성하였는데, 이는 10(64% 증가) 또는 30 mg/kg IP(108% 증가)에 의해 처리한 래트에서 수영의 유의적 증가 및 30 mg/kg IP(47% 감소)에 의한 처리후 정지의 유의적 감소를 입증한다. 아미트립틸린을 사용한 경우와 마찬가지로, (-)-E-10-OH NT는 상승에 소용되는 시간의 양은 변화시키지 않았다(도 15B). 반대로, (+)-E-10-OH-NT는 30 mg/kg IP 이하의 용량의 강제 수영 시험에서 활성적이지 않다(도 15C).
다양한 특정의 구체예에 예시되거나 개시되어 있지만, 본 발명(들)의 정신 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 인지될 것이다.
각각의 개개의 공보, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 참고로서 포함되는 것으로 지적된 것과 같이, 본 출원에서 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 모든 목적을 위해 그의 전체 내용이 참고로서 본원에 포함된다. 본원에 포함되는 참고문헌으로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure 112009073822151-PCT00009
Figure 112009073822151-PCT00010
Figure 112009073822151-PCT00011
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Claims (42)

  1. E-10-OH-NT, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 E-10-OH-NT는 (-)-거울상이성질체가 농후한 것인 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT는 적어도 약 60% (-)-E-10-OH-NT를 함유하는 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT는 적어도 약 70% (-)-E-10-OH-NT를 함유하는 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT는 적어도 약 80% (-)-E-10-OH-NT를 함유하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT는 적어도 약 90% (-)-E-10-OH-NT를 함유하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT가 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT가 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT는 염으로서 조성물에 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염이 D- 또는 L-말레산 염인 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 염이 숙신산 염인 약제학적 조성물.
  11. 포유동물에서 통증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 통증은 침해수용성 기원을 갖는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 통증은 비침해수용성 기원을 갖는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증, 염증성 통증, 포진후 신경 통, 당뇨병성 신경병증 또는 화학요법 유도된 신경병증성 통증인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는 것인 방법.
  16. 포유동물에서 우울증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 아미트립틸린 또는 노르트립틸린에 의한 치료에 반응하는 환자의 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아미트립틸린 또는 노르트립틸린 요법에 반응하는 장애는 요 장애, 기분 장애, 인지 장애, 정신병적 장애, 불안 장애, 인격 장애, 섭식 장애, 약물 또는 물질 남용의 중독으로 인한 약물 의존증, 금단 증후군, 내분비 장애, 충동 장애, 틱(tic) 장애, 위장관 장애, 혈관 장애, 신체형 장애, 파킨슨 질환, 쇼크, 고혈압, 성기능 장애, 월경전 증후군 및 섬유근육통 증후군 중에서 선택되는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 환자는 아미트립틸린 또는 노르트립틸린과 함께 사용 하는 것이 금기된 의약을 섭취하고 있는 것인 방법.
  20. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐.
  21. 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐.
  22. 합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT.
  23. 제22항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT가 유리 염기의 형태인 합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT.
  24. 제22항에 있어서, 상기 E-10-OH-NT가 염의 형태인 합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT.
  25. 제22항에 있어서, 상기 염이 말레산 염인 합성적으로 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT.
  26. 제22항에 있어서, 상기 염이 숙신산 염인 합성적으로 유도된 거울상이성질체 적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT.
  27. (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 제조하는 방법으로서, E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 키랄-특이성 옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 환원시키는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 옥사자보롤리딘 촉매가
    Figure 112009073822151-PCT00014
    인 방법.
  29. (-)-E-10-OH-NT를 제조하는 방법으로서, (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 메틸아민과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  30. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-E-10-OH-NT를 제조하는 방법으로서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (-)-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 메틸아민과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  31. (-)-E-10-OH-NT를 제조하는 방법으로서,
    (i) E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을
    Figure 112009073822151-PCT00015
    의 존재하에 환원시켜 (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 수득하는 단계; 및
    (ii) (-)-E-5-(γ-브로모프로필리덴)-10,11-디하이드로-10-하이드록시-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐을 메틸아민과 반응시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  32. 노르에피네프린의 섭취를 억제시키는 방법으로서, 노르에피네프린 전달체를 (-) 거울상이성질체가 농후한 E-10-OH-NT를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 시험관내에서 실시하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 노르에피네프린의 재섭취를 억제하는데 유효한 양의 E-10-OH-NT를 포함하는 조성물의 양을 대상에게 투여함으로써 생체내에서 실시하고, 상기 E-10-OH-NT는 (-) 거울상이성질체가 농후한 것인 방법.
  35. 포유동물에서 통증을 치료하는데 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 통증은 침해수용성 기원을 갖는 것인 용도.
  37. 제35항에 있어서, 상기 통증은 비침해수용성 기원을 갖는 것인 용도.
  38. 제35항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증, 염증성 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증 또는 화학요법 유도된 신경병증성 통증인 용도.
  39. 제35항에 있어서, 상기 의약은 경구 투여용으로 제형화되는 것인 용도.
  40. 포유동물에서 우울증을 치료하는데 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
  41. 아미트립틸린 또는 노르트립틸린에 의한 치료에 반응하는 장애를 치료하는데 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 상기 장애는 요 장애, 기분 장애, 인지 장애, 정신병적 장애, 불안 장애, 인격 장애, 섭식 장애, 약물 또는 물질 남용의 중독으로 인한 약물 의존증, 금단 증후군, 내분비 장애, 충동 장애, 틱 장애, 위장관 장애, 혈관 장애, 신체형 장애, 파킨슨 질환, 쇼크, 고혈압, 성기능 장애, 월경전 증후군 및 섬유근육통 증후군 중에서 선택되는 것인 용도.
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