KR20100016295A - 클로피도그렐 바이설페이트의 안정한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

클로피도그렐 바이설페이트의 안정한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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디팍 아난트 헤지
산토슈 사다쉬브 쇼테
임란 샤쿠르 고가리
아쇼크 옴레이
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유에스브이 리미티드
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Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 경구용 약학적 조성물을 기재한다. 특히, 상기 클로피도그렐 바이설페이트는 결정 형태 1이고, 상기 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한, 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I이 친수성 폴리머로 코팅됨으로써 조성물에 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 제공하는, 안정한 약학적 조성물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

클로피도그렐 바이설페이트의 신규하고 안정한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법{NOVEL STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CLOPIDOGREL BISULFATE AND PROCESS OF PREPARATION THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2007년 4월 9일에 출원된 인도 가출원 번호 702/MUM/2007의 이익을 주장한다.
발명의 기술분야
본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다; 이때 상기 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 추가로 포함한다. 특히, 상기 클로피도그렐 바이설페이트는 결정 형태 (crystalline Form) 1이다.
본 발명은 또한, 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I이 친수성 폴리머로 코팅됨으로써 용출 개선과 함께 조성물에 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 제공하는, 안정한 약학적 조성물의 신규한 제조 방법을 제공한다.
클로피도그렐은 메틸 알파-5-(4,5,6,7-테트라히드로 (3,2-c) 티에노 피리딜) (2-클로로페닐)-아세테이트의 시계방향 (dextro-rotary) 거울상 이성질체이다. 클로피도그렐은 혈소판 응집 억제제로 작용함으로써 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상 (thrombotic event)의 예방 및 치료용 의약으로 유용하다.
US 4847265 (EP 281459)는 메틸 알파-5-(4,5,6,7-테트라히드로 (3,2-c) 티에노 피리딜) (2-클로로페닐)-아세테이트 (클로피도그렐)의 시계방향 거울상 이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조 방법 및 이를 이용한 조성물을 처음으로 기재하였다. US 4847265는 활성이 덜하고, 내성 (well-tolerated)이 덜한 시계반대 방향 (levo-rotary) 이성질체에 비해 뛰어난 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 시계방향 이성질체를 기재한다.
그러나 US 4847265는 클로피도그렐 바이설페이트의 특정 다형 형태 (polymorphic form)에 대한 언급은 없었다. US 4847265에서 청구된 합성 방법은 후에 US 6429210에서 밝혀진 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I의 제조를 유도하였다.
US 6429210은 클로피도그렐 바이설페이트가 안정성, 물리적 성질, 스펙트럼 특성 및 그들의 제조 방법이 서로 다른 상이한 다형 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 개시한다. US'210에 기재된 신규한 다형은 결정 형태 Ⅱ로 명명하였다.
시판되는 클로피도그렐 정제 [Plavix®]는 클로피도그렐 바이설페이트의 결정 형태 Ⅱ를 함유한다. Plavix®는 하루에 한 번 75mg의 추천 복용량으로 경구용 정제로서 투여된다.
US 6914141은 압축하는 동안 점착을 방지하기 위하여 스테아르산 아연, 스테아르산 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로부터 선택되는 윤활제와 함께 클로피도그렐을 포함하는 약학적 정제를 기재한다.
US 20050031691은 나노 미립자 활성화제 및 겔 형성 물질을 이용하여 달성되는 활성 성분의 신속한 용출과 더불어 투여가 쉬운 이점을 가지는 조성물을 기재한다.
클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 수분의 존재 및 상승 온도 하에서는 불안정하여 자발적으로 형태 Ⅱ로 전환된다. 이것이 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I의 안정한 약학적 조성물을 개발하는데 주요한 어려움이다.
경구 투여용 클로피도그렐 바이설페이트를 함유하는 많은 약학적 조성물이 입수 가능하지만, 우수한 물리-화학적 안정성 및 증가된 용해도를 제공하는 상업적으로 허용가능한 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 발명자들은 안정성 및 개선된 용해도 모두를 제공하는 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I의 약학적 조성물을 성공적으로 개발하였다.
발명의 목적:
본 발명의 주요 목적은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 약학적 조성물을 제공하는 것으로 이때 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 친수성 폴리머로 코팅되거나 과립화된다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 약학적 조성물을 제공하는 것으로 이때 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 친수성 폴리머를 이용함으로써 촉진되는 증가된 용해도 및 개선된 용출을 갖는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안정한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 친수성 폴리머로 코팅되거나 과립화됨으로써 조성물에 증가된 물리-화학적 안정성을 제공한다.
발명의 요약:
본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 경구용 약학적 조성물 및 상기 안정한 약학적 조성물의 신규한 제조 방법을 기재한다. 특히, 상기 클로피도그렐 바이설페이트는 결정 형태 1이다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하는데; 이때 상기 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 안정한 약학적 조성물의 신규한 제조 방법을 제공하는데, 여기서 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 하나 이상의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 폴리머로 코팅됨으로써 조성물에 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 제공한다. 상기 방법에 따라 제조된 약학적 조성물은 개선된 용출과 함께 개선된 용해도를 제공한다.
상세한 설명:
본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 약학적 조성물을 기재하는데, 이때 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 개선된 용출과 함께 매우 안정한 조성물을 제공하는 친수성 폴리머로 코팅된다. 상기 조성물은 하나 이상의 산화방지제 및 킬레이트제를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법을 기재한다.
클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 수분의 존재 및 상승 온도 하에서는 불안정하여 자발적으로 형태 Ⅱ로 전환된다. 이것이 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I을 이용하여 안정한 약학적 조성물을 개발하는데 주요한 어려움이다. 또한, 형태 I 벌크 고체는 형태 Ⅱ보다 덜 치밀하고 훨씬 더 정전기적 (electrostatic)이므로 제약 기술의 보통 조건 하에서 쉽게 임의의 처리를 할 수 없다. 더욱이 형태 I은 실질적으로 물에 녹지 않고 매우 큰 생물학적 이용가능성이 문제가 될 수 있다.
전술한 결점에도 불구하고, 본 발명의 발명자들은 안정성과 개선된 용해도 모두를 제공하는 클로피도그렐 바이설페이트 형태 1의 약학적 조성물을 성공적으로 개발하였다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하는데; 이때 상기 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I 및 친수성 폴리머를 포함하는 신규하고 안정한 약학적 조성물을 제공하는데, 이때 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 친수성 폴리머로 코팅된다. 결과물인 코팅된 입자, 과립 또는 펠릿은 가속 저장 조건에서 개선된 용해도를 나타낸다.
본 발명의 실시에서, 활성 성분인 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I은 총 조성물의 약 20.0 중량% 내지 약 70.0 중량% 범위로 사용된다. 바람직하게는, 조성물은 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I을 총 조성물의 약 30.0 중량% 내지 약 50.0 중량% 범위로 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 클로피도그렐 바이설페이트 조성물은 약 75mg 내지 약 300mg의 최적 용량 (dose strength), 바람직하게는 75mg의 최적 용량으로 제공될 수 있다.
본 발명에 따르면, 친수성 폴리머는 셀룰로오스 유도체 폴리머로부터 선택된다. 사용될 수 있는 셀룰로오스 유도체 폴리머는 하나 이상의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 3 내지 100cps 범위의 점도를 갖는 폴리머가 사용된다. 바람직한 폴리머는 3 내지 50cps 범위의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다.
본 발명에 따르면, 친수성 폴리머는 총 조성물의 약 2.0 중량% 내지 약 50 중량% 범위, 바람직하게는 약 5.0 중량% 내지 약 25.0 중량% 범위로 존재한다.
친수성 폴리머는 접촉각을 감소시킴으로써 결과 제형의 용해도를 개선시키고, 따라서 제형의 용출이 개선된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 포함한다. 산화방지제 및 킬레이트제의 존재는 클로피도그렐 바이설페이트의 열화에 기인한 불순물 형성을 최소화하는 것을 돕고, 따라서 제형의 안정성을 개선시킨다.
본 발명의 실시에서, 수용성 및 유용성 (oil soluble) 산화방지제가 사용된다. 본 발명에 따라 사용되는 수용성 산화방지제는 바이설파이트, 설파이트, 메타바이설파이트, 티오설페이트의 나트륨염, 포름알데히드 설폭시레이트, l 및 d 아스코르브산, 시스테인, 아세틸시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오아세트산, 티오우레아, 디티오트레이톨, 글루타티온 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유용성 산화방지제는 프로필 갈레이트, 부틸레이티드 히드록시 아니솔, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 노르디히드로구아이아레트산 (nordihydroguaiaretic acid) 및 알파-토코페롤 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 사용되는 산화방지제의 양은 약 0.01 중량% 내지 약 1.00 중량%이다.
킬레이트제 또는 봉쇄제 (sequestering agent)는 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 나트륨염, 베타-히드록시에틸렌디아민 트리아세트산, 디에틸렌 트리아민펜트아세트산 및 니트릴로트리아세테이트와 같은 에데트산 (edetic acid) 및 그의 염, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 사용되는 킬레이트제의 양은 약 0.01 중량% 내지 약 1.00 중량%이다. 바람직한 킬레이트제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 나트륨염이다.
본 발명의 조성물은 희석제, 결합제, 윤활제, 활제 (glidant), 코팅제 등으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
정제 제조시 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 락토오스 1수화물, 무수 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨 및 그들의 당 또는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제형에 사용되는 희석제는 열화의 기회를 최소화하는 3% 미만의 수분 함량을 갖는 무수성 (anhydrous)이다. 본 발명의 약학적 조성물은 3% 미만의 수분 함량을 갖는다.
사용되는 희석제의 양은 약 20.0 중량% 내지 약 90.0 중량% 범위이다. 미세결정 셀룰로오스는 우수한 압축성을 제공하기 때문에 바람직한 희석제이고, 더욱 바람직하게는 무수 등급의 미세결정 셀룰로오스가 사용된다.
사용되는 윤활제는 수소화된 식물성 오일 (vegetable oil) 및 실리콘 처리된 (siliconised) 탈크, 폴록사머 407 또는 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실리콘 처리된 탈크는 90.0%의 탈크에 흡착된 시메티콘 (3.0% 내지 10.0%) 혼합물이다. 사용되는 윤활제의 양은 약 1.0 중량% 내지 약 10.0 중량% 범위이다.
사용될 수 있는 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 알긴산 나트륨 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
폴리머 코팅된 과립은 다른 약학적으로 허용가능한 부형제로 추가로 압축된 다음 적합한 코팅제로 필름 코팅된다. 사용되는 코팅 물질의 양은 약 2.0% 내지 약 5.0%의 범위일 수 있다.
코팅은 오파드라이 (Opadry)와 같은 코팅제를 이용하여 수행될 수 있다. 오파드라이는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 가소제; 이산화티탄과 같은 유백제 (opacifier)를 함유한다. 바람직한 오파드라이는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화티탄, 트리아세틴을 함유하는 오파드라이 핑크, 아이언 옥사이드 레드, FD&C 옐로/선셋 옐로 알루미늄 레이크 및 아이언 옥사이드 옐로이다. 코팅에 사용될 수 있는 용매는 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 안정성의 가속 조건에서도 안정하다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은
(a) 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I을 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제 및 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계;
(b) 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드의 혼합물에 친수성 폴리머를 용해시켜 친수성 폴리머 코팅 용액을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (a)의 혼합물을 상기 단계 (b)의 코팅 용액으로 코팅 또는 과립화하여 습윤 덩어리 (wet mass)를 형성하는 단계;
(d) 습윤 덩어리를 건조하고 건조된 덩어리를 추가로 사이징 (sizing)하여 과립을 형성하는 단계;
(e) 사이징된 과립을 블렌딩 및 윤활하여 혼합물을 형성하는 단계;
(f) 윤활된 혼합물을 압축하는 단계;
(g) 압축된 정체를 추가로 코팅하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 조성물의 제조 방법을 제공한다.
조성물은 건조 과립화, 습식 과립화 또는 직접 압축에 의해서도 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 정제로 제형화된다.
본 발명의 실시에서, 클로피도그렐 바이설페이트의 코팅 또는 과립화는 유동층 공정기 (fluid bed processor)와 같은 장비로 수행될 수 있다. 유동층 공정기를 사용하면 과립화 및 건조가 동일한 장비 내에서 수행될 수 있기 때문에 유리하다. 건조된 과립의 체질 (sifting)은 진동체 선별기 (vibro sifter)와 같은 임의의 체로 수행될 수 있다. 압축은 회전 압축 기계와 같은 종래의 임의의 압축 기계로 수행된다. 정제는 적합한 펀치와 다이를 이용하여 압축되어 요구되는 형태 및 크기의 정제를 얻을 수 있다. 코팅은 적합한 코팅제 및 정제수 또는 유기 용매를 이용하여 종래의 임의의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제조 방법은 산업적으로 실행 가능하기 때문에 유리하며, 또한 이 제조 방법은 압축하는 동안 공구의 표면에 물질의 점착하는 경향을 감소시켜 결과적으로 제조를 쉽게 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 혈소판 응집 억제제로 작용함으로써 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상의 예방 및 치료용 의약으로 유용하다.
본 발명은 또한 혈소판 응집 억제제로 작용함으로써 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상의 예방 및 치료에 사용되는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
한 구현예에 따르면 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 클로피도그렐 바이설페이트 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된대로, "치료적 유효량"이란 용어는 환자의 임상적으로 심각한 증상에 있어서의 개선을 야기하거나 환자의 질병, 장애 또는 증상을 방지하기에 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된대로, "부형제"란 용어는 과립 또는 고체 경구 투여 제형을 제조하기 위한 제약 기술에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 성분을 의미한다.
본 명세서에 사용된대로, "정제"란 용어는 코팅되었거나 코팅되지 않은 모든 형태 및 크기의 압축된 약학적 투여 형태를 포함하고자 하는 의도이다.
도 1은 플라빅스 및 실시예 1에서 얻어진 정제의 비교 용출 프로필을 보여준다.
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이며 한정하기 위한 것은 아니다. 본 명세서의 모든 인용의 기재는 본 명세서에 명백하게 참조로서 통합된다.
실시예 1:
클로피도그렐 바이설페이트 (형태 I) (97.875g), 나트륨 메타바이설파이트 (1.000g) 및 에데트산 디나트륨 (2.000g)을 적합한 장비에서 혼합하였다. 이 혼합물을, 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드의 혼합물에 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (10.000g)를 용해시켜 제조된 코팅 용액으로 과립화하거나 코팅하였다. 다음, 이 습윤 덩어리를 건조하고 사이징하였다. 그런 다음, 사이징된 과립을 미세결정 셀룰로오스 (106.625g) 및 크로스포비돈 (15.000g)과 혼합하였다. 이 블렌드물을 실리콘 처리된 탈크 (10.000g) 및 수소화된 식물성 오일 (7.500g)로 추가로 윤활시켰다. 상기 블렌드물을 회전 정제기 (rotary tablet press) 상에서 정제로 압축하고 압축된 정제를 물, 하이드로-알코올 또는 유기 용매 내의 오파드라이 분산물로 코팅하였다.
실시예 2:
클로피도그렐 바이설페이트 (97.875g), 디나트륨 EDTA (4.000g) 및 나트륨 메타바이설파이트 (0.200g)을 적합한 장비에서 혼합하였다. 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드의 혼합물에 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (5.000g)를 용해시키고, 상기 건조 혼합물의 코팅/과립화에 사용하였다. 이 습윤 덩어리를 유동층 건조기에서 건조하고 사이징하여 과립을 얻었다. 사이징된 과립을 미세결정 셀룰로오스 (117.925g), 전분 글리콜산 나트륨 (15.000g)과 혼합하고, 윤활제로 실리콘 처리된 탈크 (10.000g)를 이용하여 윤활시켰다. 상기 블렌드물을 정제기 상에서 압축하여 정제를 얻었다. 이 정제를 오파드라이 핑크의 비수용성 분산물을 이용하여 코팅하였다.
실시예 3:
클로피도그렐 바이설페이트 (97.875g), 미세결정 셀룰로오스 (176.825g), 크로스포비돈 (10.000g)을 적합한 장비에서 혼합하였다. 프로필 갈레이트 (0.100g), 부틸레이티드 히드록실 아니솔 (0.200g) 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (5.000g)를 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드의 혼합물에 혼합하고, 상기 건조 혼합물의 과립화에 사용하였다. 이 습윤 덩어리를 유동층 건조기에서 건조하고 사이징하여 과립을 얻었다. 사이징된 과립을 윤활제로 폴록사머 407 (10.000g)를 이용하여 윤활시켰다. 상기 윤활된 블렌드물을 정제기 상에서 압축하여 정제를 얻었다. 이 정제를 오파드라이 핑크의 수용성 분산물을 이용하여 코팅하였다.
실시예 4:
클로피도그렐 바이설페이트 (97.875g), 만니톨 (181.825g), 크로스포비돈 (10.000g)을 적합한 장비에서 혼합하였다. 나트륨 메타바이설파이트 (0.300g) 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (5.000g)를 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드의 혼합물에 혼합하고, 상기 건조 혼합물의 과립화에 사용하였다. 이 습윤 덩어리를 유동층 건조기에서 건조하고 사이징하여 과립을 얻었다. 사이징된 과립을 윤활제로 수소화된 식물성 오일 (5.000g)를 이용하여 윤활시켰다. 상기 윤활된 블렌드물을 정제기 상에서 압축하여 정제를 얻었다. 이 정제를 오파드라이 핑크의 수용성 분산물을 이용하여 코팅하였다.
실시예 No. 1에 따라 제조된 정제를 불순물에 대해 분석하고 얻어진 결과를 플라빅스 정제와 비교하여 표 1에 나타내었다. 용출은 50rpm으로 USP Type Ⅱ 방법 (패들)을 이용하여 pH 2.0 산 완충액 1000ml에서 수행되었다.
총 불순물 용출 (% 방출)
10분 20분 30분 45분
플라빅스 정제 0.880% 57.5 86.9 94.1 96.5
실시예 1 0.516% 57.6 90.1 94.5 95.4
실시예 No. 1에 따라 제조된 정제에 40℃/75% 상대 습도에서 가속 안정성 시험을 수행하고, 각 정제의 불순물을 분석하여 얻어진 결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 1 불순물
단일 불순물 (미지 (unknown) %) 총 불순물 (%)
초기 0.084 0.516
40℃/75% RH에서 3M 0.092 0.768
본 발명이 상기에서 바람직한 또는 예시적인 구현예와 관련하여 기재되었지만, 이들 구현예는 본 발명을 소모하거나 제한하려는 의도는 아니다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구항에 의해 정의된 대로 그 정신이나 범위 내에서 포함되는 모든 대체물, 변형물 및 균등물을 포함하고자 하는 의도이다.

Claims (35)

  1. 클로피도그렐 바이설페이트 및 친수성 폴리머를 포함하는 안정한 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    클로피도그렐 바이설페이트는 결정 형태 (crystalline Form) I인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    클로피도그렐 바이설페이트는 조성물의 약 20.0 중량% 내지 약 70.0 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    클로피도그렐 바이설페이트는 친수성 폴리머로 코팅되는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    친수성 폴리머는 셀룰로오스 유도체 폴리머인 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    셀룰로오스 유도체 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로 필 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    셀룰로오스 유도체 폴리머는 3-100cps 범위의 점도를 갖는 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서,
    바람직한 폴리머는 3-50cps 범위의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스인 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서,
    친수성 폴리머는 조성물의 약 2.0 중량% 내지 약 50.0 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    친수성 폴리머는 조성물의 약 5.0 중량% 내지 약 25.0 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 추가로 포함하는 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    킬레이트제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 나트륨염, 베타-히드록시에틸렌디아민 트리아세트산, 디에틸렌 트리아민펜트아세트산 및 니트릴로트리아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    바람직한 킬레이트제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 나트륨염인 조성물.
  14. 청구항 11에 있어서,
    킬레이트제는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.00 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  15. 청구항 11에 있어서,
    산화방지제는 수용성 또는 유용성인 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    수용성 산화방지제는 바이설파이트, 설파이트, 메타바이설파이트 또는 티오설페이트의 나트륨염, 포름알데히드 설폭시레이트, l 및 d 아스코르브산, 시스테인, 아세틸시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오아세트산, 티오우레아, 디 티오트레이톨, 글루타티온 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  17. 청구항 15에 있어서,
    유용성 산화방지제는 프로필 갈레이트, 부틸레이티드 히드록시 아니솔, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 노르디히드로구아이아레트산 (nordihydroguaiaretic acid) 및 알파-토코페롤 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서,
    산화방지제는 총 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.00 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  19. 청구항 15에 있어서,
    바람직한 산화방지제는 나트륨 메타바이설파이트인 조성물.
  20. 청구항 1에 있어서,
    희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 코팅제로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 클로피도그렐 바이설페이트, 친수성 폴리머, 하나 이상의 킬레이트제 및 산화방지제를 포함하며; 클로피도그렐 바이설페이트는 친수성 폴리머로 코팅되는 안정한 약학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서,
    클로피도그렐 바이설페이트는 결정 형태 I인 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서,
    클로피도그렐 바이설페이트는 조성물의 약 20.0 중량% 내지 약 70.0 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  24. 청구항 21에 있어서,
    친수성 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀룰로오스 유도체 폴리머인 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서,
    셀룰로오스 유도체 폴리머는 3-100cps 범위의 점도를 갖는 조성물.
  26. 청구항 21에 있어서,
    친수성 폴리머는 조성물의 약 2.0 중량% 내지 약 50.0 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  27. 청구항 21에 있어서,
    킬레이트제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 나트륨염, 베타-히드록시에틸렌디아민 트리아세트산, 디에틸렌 트리아민펜트아세트산 및 니트릴로트리아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  28. 청구항 21에 있어서,
    킬레이트제는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.00 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  29. 청구항 21에 있어서,
    산화방지제는 수용성 또는 유용성이고; 수용성 산화방지제는 바이설파이트, 설파이트, 메타바이설파이트 또는 티오설페이트의 나트륨염, 포름알데히드 설폭시레이트, l 및 d 아스코르브산, 시스테인, 아세틸시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오아세트산, 티오우레아, 디티오트레이톨, 글루타티온 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 유용성 산화방지제는 프로필 갈레이트, 부틸레이티드 히드록시 아니솔, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 노르디히드로구아이아레트산 및 알파-토코페롤 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군 으로부터 선택되는 조성물.
  30. 청구항 21에 있어서,
    산화방지제는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.00 중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  31. 청구항 1 및 청구항 21에 있어서,
    조성물은 정제의 형태로 존재하는 조성물.
  32. 청구항 21에 있어서,
    조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 클로피도그렐 바이설페이트 약 30.0 중량% 내지 약 50.0 중량%, 친수성 폴리머 약 5.0 중량% 내지 약 25.0 중량%, 산화방지제 약 0.01 중량% 내지 약 1.0 중량% 및 킬레이트제 약 0.01 중량% 내지 약 1.0 중량%를 포함하는 조성물.
  33. (a) 클로피도그렐 바이설페이트 형태 I을 하나 이상의 킬레이트제, 산화방지제 및 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계;
    (b) 이소프로필 알코올 및 메틸렌 디클로라이드의 혼합물에 친수성 폴리머를 용해시켜 친수성 폴리머 코팅 용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (a)의 혼합물을 상기 단계 (b)의 코팅 용액으로 코팅 또는 과 립화하여 습윤 덩어리 (wet mass)를 형성하는 단계;
    (d) 습윤 덩어리를 건조하고 건조된 덩어리를 추가로 사이징하여 과립을 형성하는 단계;
    (e) 사이징된 과립을 블렌딩 및 윤활하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (f) 윤활된 혼합물을 압축하는 단계;
    (g) 압축된 정체를 추가로 코팅하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 형태 1의 약학적 조성물의 제조 방법.
  34. 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상 (thrombotic event)의 예방 및 치료에 사용되는 조성물.
  35. 환자에게 청구항 1의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상으로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014003454A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Lg Life Sciences Ltd. Oral dosage form product of clopidogrel hydrogen sulfate with improved stability

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
DE102011051304A1 (de) * 2011-06-24 2012-12-27 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Wirkstoffmatrix
KR101324862B1 (ko) * 2011-07-12 2013-11-01 (주)에이에스텍 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN115212180B (zh) * 2022-09-03 2024-05-10 深圳市信宜特科技有限公司 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5838500B2 (ja) * 1980-09-11 1983-08-23 株式会社 北沢バルブ 耐脱亜鉛腐蝕性特殊黄銅
US5637160A (en) * 1991-03-01 1997-06-10 Olin Corporation Corrosion-resistant bismuth brass
US5487567A (en) * 1992-04-24 1996-01-30 Francois-Charles Oberthur Group Printing method and copy-evident secure document
US5330712A (en) * 1993-04-22 1994-07-19 Federalloy, Inc. Copper-bismuth alloys
DE695372T1 (de) * 1993-04-22 1998-01-02 Federalloy Inc Kupfer-wismut-gusslegierungen
TW306935B (ko) * 1994-01-17 1997-06-01 Chitsu Kk
US5653827A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Starline Mfg. Co., Inc. Brass alloys
US5974509A (en) * 1996-05-01 1999-10-26 Sun Microsystems, Inc. Method for purging unused data from a cache memory
FR2751540B1 (fr) * 1996-07-26 1998-10-16 Sanofi Sa Composition pharmaceutique antithrombotique
US6149739A (en) * 1997-03-06 2000-11-21 G & W Electric Company Lead-free copper alloy
DE69828062T2 (de) * 1997-04-08 2005-11-24 Kitz Corp. Kupferbasislegierung mit hervorragender korrosions- und spannungsrisskorrosionsbeständigkeit und verfahren zu eren herstellung
US6413330B1 (en) * 1998-10-12 2002-07-02 Sambo Copper Alloy Co., Ltd. Lead-free free-cutting copper alloys
JP3761741B2 (ja) * 1999-05-07 2006-03-29 株式会社キッツ 黄銅とこの黄銅製品
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6974509B2 (en) * 2000-09-07 2005-12-13 Kitz Corporation Brass
WO2002088493A2 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Southco, Inc. Latch assembly
US6757101B2 (en) * 2001-10-05 2004-06-29 Agiltron, Inc. None-mechanical dual stage optical switches
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6683365B1 (en) * 2002-08-01 2004-01-27 Micron Technology, Inc. Edge intensive antifuse device structure
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
JP3690746B2 (ja) * 2002-09-09 2005-08-31 株式会社キッツ 銅合金とその合金を用いた鋳塊又は接液部品
US20040094243A1 (en) * 2002-11-15 2004-05-20 Albert Wynne Lead-free copper alloys
DE10308778B3 (de) * 2003-02-28 2004-08-12 Wieland-Werke Ag Bleifreie Kupferlegierung und deren Verwendung
WO2004098593A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate composition
US7658944B2 (en) * 2003-10-10 2010-02-09 Lifecycle Pharma A/S Solid dosage form comprising a fibrate
KR101040909B1 (ko) * 2004-03-29 2011-06-10 산에츠긴조쿠가부시키가이샤 황동재
ES2343532T3 (es) * 2004-10-11 2010-08-03 DIEHL METALL STIFTUNG & CO. KG Aleacion de cobre, zinc y silicio, su utilizacion y su produccion.
KR20080016952A (ko) * 2005-06-13 2008-02-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 클로피도그렐과 아스피린의 배합 제제
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
CA2619357C (en) * 2005-09-22 2012-05-01 Sanbo Shindo Kogyo Kabushiki Kaisha Free-cutting copper alloy containing very low lead

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014003454A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Lg Life Sciences Ltd. Oral dosage form product of clopidogrel hydrogen sulfate with improved stability

Also Published As

Publication number Publication date
EP2155168A2 (en) 2010-02-24
WO2008122994A2 (en) 2008-10-16
RU2009140792A (ru) 2011-05-20
CA2683611A1 (en) 2008-10-16
US20100086590A1 (en) 2010-04-08
WO2008122994A3 (en) 2009-06-11
BRPI0810168A2 (pt) 2014-12-30

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