KR20100014922A

KR20100014922A - 신경 전달을 억제하기 위한 테르펜 화합물을 포함하는 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20100014922A
Application number: KR1020097018619A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 맥러렌; 프랭크 그린웨이
Original assignee: 오리진 바이오메드 인크.; 보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬추얼 앤드 메카니컬 컬리지
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2008-02-06
Publication date: 2010-02-11
Also published as: JP6144785B2; JP2010518030A; JP5933164B2; EP2142182B1; AU2008213772A1; CN105581999A; WO2008095297A1; US20180207110A1; EP2142182A1; JP2016121169A; KR101580857B1; US9999601B2; EP2142182A4; CA2676139C; CN101677973A; CA2676139A1; HK1224231A1; KR20150046328A; US20110257255A1

Abstract

본 발명은 신경 세포 전달을 억제하는, 치료학적으로 효과적인 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서는, 식물 정유로부터 분리되거나 합성 제조된 방향족 테르펜 화합물을 사용하는 신경병증성 통증의 치료가 상술된다. 이들 화합물, 예를 들면, 조합으로 또는 개별적으로 사용되는, 제라니올 및 시트로넬롤과 같은 이들 화합물, 그리고 이의 화학적 유사체가 적합한 투여형으로, 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와의 조성물로 사용될 수 있다.

테르펜 화합물, 제라니올, 시트로넬롤, 신경병증성 통증, 신경 세포 전달

Description

신경 전달을 억제하기 위한 테르펜 화합물을 포함하는 조성물 및 방법{COMPOSITION COMPRISING TERPENE COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING NERVE TRANSMISSION}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원 청구항은 2007년 2월 6일자로 출원된, 동시-계류 중인 미국 가특허 출원 제60/899,642호의 이득을 청구하며, 이것은 전체적으로 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 하나 이상의 방향족 테르펜 화합물을 포함하는 조성물의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 방향족 테르펜 화합물을 포함하는 비-자연적으로 발생하는 조성물 및 신경 세포 전달의 억제를 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

이상적인 생리학적 기능은 신경 세포 흥분과 억제 사이의 적절한 균형을 요구한다. 따라서, 이러한 균형을 변경시키는 화합물의 확인 및 이들 화합물을 사용 하는 방법은 큰 관심거리이며 가치가 있다.

침해수용성 통증(nociceptive pain)과 신경병증성 통증(neuropathic pain)이 상이한 기전에 의해 일어나며, 따라서 상이한 치료 방법에 반응함이 잘 알려져 있다. 침해수용성 통증은 피부, 뼈, 결합 조직, 근육 및 내장에 위치한 수용체에 의해 매개된다. 이들 수용체는 전형적으로, 유해한 화학적, 열적 및 기계적 자극에 반응하여, 전형적으로 예리하거나(sharp), 쑤시거나(aching), 두근거리거나(throbbing) 쪼아내는 듯한(gnawing) 것으로서 기술되는 통증을 일으킨다. 이와 대조적으로, 신경병증성 통증은 말초 또는 중추 신경계에 대한 손상이나 말초 또는 중추 신경계에서의 병리학적 변화에 의해 일어나며, 전형적으로 "작열(burning)", "전기가 통하는 듯한(electric)", "저림(tingling)" 및 "전격(shooting)"인 성질로서 기술되는 통증을 일으킨다. 실제로, 신경병증성 통증은 대부분의 경우 이들 증상에 기초하여 진단되며, 따라서 작열감 및/또는 전격통 및/또는 무감각 및/또는 저림 및/또는 이질통을 특징으로 하는 임의의 통증은 전형적으로 신경병증성으로 간주된다. 신경병증성 통증의 다른 특징에는 통각과민(hyperpathia)(자극에 대해 매우 과장된 통증 감각), 감각과민(hyperesthesia)(정상 자극에 대하여 증가된 민감도), 감각장애(dysesthesia)(손상을 입지도 않았는데도 마치 손상을 입은 것처럼 불쾌한 비정상적인 감각) 및 감각이상(paresthesia)(자발적이든 유발된 것이든 상관없이 비정상적인 감각, 예를 들면, "바늘로 찌르는 듯한 감각(pins and needles)")이 포함된다.

침해수용성 통증은 일반적으로 오피오이드(opioids) 및 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatories, NSAIDS)에 반응하는 반면, 이들 접근법을 이용한 신경병증성 통증의 성공적인 치료에는 한계가 있어 왔다. 이와는 대조적으로, 가바펜틴(gabapentin)과 같이 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용되는 제제는 침해수용성 통증에 대하여 효과가 거의 없거나 전혀 없다.

신경병증성 통증을 치료하기 위한 현재의 통상적인 약리학적 전략은 하기에 개략적으로 설명한 바와 같은 수많은 다양한 접근법을 따른다:

항부정맥제( Antiarrhythmics ): 소정의 항부정맥제는 나트륨-차단 활성을 갖는다. 저-용량 IV 리도카인은 때때로, 당뇨병성 신경병증 및 포진 후 신경통을 포함한 말초 신경계 손상으로 인한 일시적인 통증 완화에 사용된다. 그러나, IV 리도카인 요법은 발작 및 부정맥에 대한 위험을 감소시키기 위해, 환자의 ECG 및 혈압에 대한 상시 모니터링을 요구한다(1).

항우울제( Antidepressants ): 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCAs)와 세로토닌 재흡수 억제제는 모두 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용되어 왔다. 수많은 임상 시험은 삼환계 항우울제가 당뇨병성 신경병증 또는 포진 후 신경통 중 어느 하나를 치료하는 데 사용될 경우, 이의 안전성 및 효능을 입증하지 만, 아직까지 반응률은 약 33%로 낮은 상태이다. 아미트립틸린(Amitriptyline)은 신경병증을 치료하는데 사용된 최초의 삼환계 항우울제였으며, 이는 지금까지 널리 처방되고 있다. 아미트립틸린은, 노인 환자에서의 섬망(delirium)을 포함하여 항콜린성 부작용의 발생률이 높다. 삼환계 항우울제는 또한 전부정맥 효과(proarrhythmic effect)를 가지며, 이는 비정상적인 EKG를 갖는 집단에서의 이들의 사용을 제한시킨다. 세로토닌 특이적 재흡수 억제제(Serotonin specific reuptake inhibitor, SSRI)는 신경병증성 통증에 대하여 일관성이 떨어지는 효과를 보여 왔으며, 7명의 환자 중 단지 한 명에서 신경병증성 통증을 완화시킨다. 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제는, 반응률이 신경병증성 통증 환자 4-5명당 한 명으로서, 약간 더 우수하게 되어 왔다(2).

항경련제( Anticonvulsants ): 카르바마제핀(Carbamazepine), 페니토인(phenytoin), 가바펜틴(gabapentin) 및 라모트리진(lamotrigine)은 모두 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용되어 왔다. 카르바마제핀, 페니토인 및 라모트리진과 같은 제제에 의한 나트륨 채널 차단 활성의 억제는 제안된 기전(proposed mechanism)이다. 연구들은 항경련제 가바펜틴이 동통성 당뇨병성 신경병증, 혼합 신경병증 및 포진 후 신경통에 효과적임을 밝혀 왔다. 일반적으로 항경련제의 가장 흔한 악역향은 진정 및 소뇌 증상들(안구진탕(nystagmus), 떨림(tremor) 및 협동운동장애(incoordination))이다. 가바펜틴에 수반되는 가장 흔한 부작용은 무력증, 두통, 현기증 및 혼몽(somnolence)이며, 몇몇 사례에서는 다발신경병 증(polyneuropathy)이 있다. 라모트리진은, 삼차 신경통을 제외한 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용되었을 때, 위약(placebo)보다 우수하지 않았다(3).

NSAIDS : NSAIDS는 일반적으로 신경병증성 통증을 치료하기 위한 1차 제제(first-line agent)로서는 권장되지 않는다. 비스테로이드성 항-염증약(NSAID)에 의한 신경병증성 통증의 완화는 가변적이다(4).

오피오이드( Opioids ): 오피오이드에 의한 신경병증성 통증의 치료는 논쟁이 되어 왔다. 오피오이드는 신경병증성 통증을 치료하는 데 효과가 없는 것으로 생각되었지만, 다른 방법에 실패한 환자들에게는 다소 효과적일 수 있다. 단기적 연구는 신경병증성 통증의 강도를 감소시키는 데 있어서의 오피오이드의 효능에 관하여 단지 불명확한 증거만을 제공하는 반면, 중기적 연구는 위약(placebo)에 비하여 오피오이드의 유의한 효능을 입증한다. 오피오이드에 대해 보고된 유해 사례는 흔하며, 장기적인 효능, 안전성(중독 가능성을 포함한다) 및 삶의 질에 미치는 효과는 추가적인 평가를 필요로 한다. 전체적으로, 신경병증성 통증은 다른 유형의 통증보다 오피오이드에 대해서는 반응성이 덜할 수 있다(5).

기타 제제: 바클로펜(Baclofen)은 시냅스 전 및 시냅스 후 GABA B 수용체를 모두 차단하는 것으로, 이는 삼차 신경통을 치료하는 1차 제제로서 사용된다. 가장 흔한 부작용은 기면(drowsiness)이며, 중독 효과 가능성에 대한 우려가 있 다(6).

N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항제인 케타민(Ketamine)은 신경병증성 통증의 치료에 관심을 집중시켜 왔다. 케타민은 포진 후 신경통의 증상들을 완화시키는 것으로 밝혀져 왔다. 그러나, 케타민은 진정, 지연된 반응 시간 및 장기적 사용에 따른 환각을 일으킨다. 이러한 이유로, 현재 케타민은 만성 비-악성 통증에서의 사용에 권장되지 않는다(7).

덱스트로메토르판(Dextromethorphan) 또한 NMDA 길항제이다. 이것은 당뇨병성 신경병증 환자에서 통증을 감소시키는 데 사용되어 어느 정도 성공을 보여 왔지만, 포진 후 신경통, 뇌졸증 후 통증, 또는 당뇨병성을 제외한 말초 신경병증을 갖는 환자들에게는 이롭지 않았다(8).

국소 제제( Topical Agents ): 국소 제제는 전신에 대한 독성 없이 국소적 완화의 이점을 제공한다. 경피형 클로니딘(Transdermal clonidine)은 당뇨병성 신경병증을 치료하는 데 사용되어, 다양한 결과를 보여 왔다. 캡사이신 크림제(Capsaicin cream)는 칠리 고추의 추출물을 포함하는 것으로, 이것은 때때로 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용된다. 이것은 물질 P를 고갈시킴으로써 무수 1차 구심성 신경(unmyelinated primary afferent nerves)에 작용할 수도 있다. 고갈은 캡사이신의 반복적이고 일관된 사용을 요구하며, 흔한 부작용인 강한 작열감 으로 인해 환자 순응도가 문제가 될 수 있는데, 이러한 강한 작열감은 일관된 사용에 의해 감소된다. 전체적으로, 신경병증성 통증의 임상 시험에서 캡사이신 크림제에 의한 완화는 일관성이 없는 것으로 되어 왔다(4). 케타민은 마취역하 용량(sub-anesthetic dose)에서 진통 활성을 제공하는 비경구 마취제이다. 이것은 오피오이드 수용체 활성을 갖는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제이다. 경피형 케타민에 대한 대조 연구 및 사례 보고는 신경병증성 통증에서의 효능을 입증한다(9). 제라늄 오일(geranium oil)은 향미제 및 방향제로 사용되는 제라늄 식물(Pelargonium spp)의 수증기 증류물로서, 일반적으로 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administraion)에 의해 안전한 것으로 간주된다. 제라늄 오일의 국소 도포는 2/3 대상자에서 포진 후 신경통의 통증을 완화시키고, 대상자 중 1/4은 극적인 임상 반응을 갖는 것으로 밝혀져 왔다(10).

전체적으로, 이들 약리학적 치료제의 효능은 진통에 요구되는 용량에서의 부작용에 의해 흔히 제한되며, 뿐만 아니라, 몇몇 사례에서는 진통 개시 전의 오랜 지연, 치료에 대한 미 반응의 상당한 비율, 및 중독에 대한 잠재성이 있다. 결론적으로, 신경병증성 통증은 현재로서는 이상적인 치료제나 심지어는 매우 우수한 치료제조차도 없다. 따라서 신경병증성 통증을 치료하기 위한 새롭고 신규한 비-독성의 국소 또는 경구 제제가 큰 관심거리이며, 이는 광범위의 만성 통증 환자들에게 이득이 될 잠재성을 갖는다.

천연 물질은 화학 구조의 풍부한 다양성을 제공하며, 이들 화학 구조 중 대다수는 치료학적 제제로서의 효능을 보여왔다. 신경 기능의 억제의 관점에서, 다양한 부류의 천연 유래 화합물은 신경 세포 수용체 및 관련 이온 채널에의 영향을 포함하여, 다양한 방법에 의해 신경세포 발사(neuronal firing)를 억제하는 능력을 보여왔다. 예를 들어, 플라보노이드(flavonoid), 테르펜(terpene), 테르페노이드(terpenoid), 진세노사이드(ginsenoside) 및 다양한 기타 식이 및 환경 화합물이 신경 전달 속도에 영향을 주는 것으로 밝혀져 왔다(17).

예를 들면, 보르네올(borneol)은 수많은 약용 식물의 정유(essential oil)에 존재하는 이환계(bicyclic) 모노테르펜이며, 이것은 신경 세포 수용체에 대해 "매우 유효한" 조절 작용을 갖는 것으로 밝혀져 왔다(18). 흥미롭게도, 보르네올을 함유하고 있는 전통적인 허브, 예를 들면, 발레리안 오피시날리스(valerian officinalis), 마트리카리아 카모밀라(matricaria chamomilla) 및 라반둘라 오피시날리스(lavandula officinalis)가 불안, 안절부절, 불면증을 완화시키는 진정제로서 사용되어 왔으며, 진통제로서 사용되어 왔다. 어떠한 다른 테르펜도 신경 세포 전달에 효과를 가짐이 이전에 발견되지 않았다.

실제로, 많은 식물에서 유래된 정유는 침해수용성 통증의 치료에 대해 유익한 진통 및 항-염증 특성을 갖는 것이 보고되어 왔다. 예를 들면, 수많은 종의 생강(Zingiber spp.)은 항-침해수용 특성을 갖는 것으로 밝혀져 왔다. 생강 오일은 모노테르펜(펠란드렌(phellandrene), 캄펜(camphene), 시네올(cineole), 시트랄(citral) 및 보르네올), 세스퀴테르펜(진지베렌(zingiberene), 진지베롤(zingiberol), 진지베레놀(zingiberenol), β-비사볼렌(β-bisabolene), 세스퀴펠란드렌(esquiphellandrene) 및 기타), 알데하이드 및 알코올로 이루어진 성분들의 복합 혼합물이다(11). 멘톨은 멘타(Mentha) 속의 식물에서 발견되는 식물 기원의, 천연적으로 흔하게 발생되는 화합물이며, 이는 또한 침해수용성 통증에 관하여 진통 특성을 갖는 것으로 밝혀져 왔다(12). 그러나, 신경병증성 통증의 치료를 위한 식물 추출물에 대한 연구는 거의 없다. 그러나, 구강점막(oromucosal) 스프레이(Sativex®)로서 제공되는, 카나비스(Cannabis)계 추출물의 하나의 대조 시험은 64명의 다발성 경화증 환자에 있어서 중추 매개 신경병증성 통증에 대하여 효과를 나타내었다(13).

제라늄 오일은 향수에, 곤충 기피제로서, 그리고 기타 관련 목적을 위해 광범위하게 사용되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제4,940,583호(Thompson)는 동물 기피제 조성물에서의 성분으로서 제라늄 오일의 사용을 기술한다. 미국 특허 제4,923,685호(Forg 등)는 구강 세정 조성물의 일부로서 제라늄 오일의 사용을 기술한다. 미국 특허 제4,579,677호(Hooper 등)는 표백 조성물에서 향기제(scenting agent)로서 제라늄 오일의 사용을 기술한다. 미국 특허 제4,311,617호(Ansari 등)는 향수 조성물에서의 제라늄 오일의 사용을 기술한다. 발명의 명칭이 "Diagnosis and treatment of various neuralgias"인 미국 특허 제5,260,313호(Frome)는 펠라 르고니움 그라베올렌스 Ait.(Pelargonium graveolens Ait.) 오일이 주요 치료학적 제제인 조성물을 사용하여, 신경병증성 통증 증후군을 진단 및 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 정유 증류물은 제라늄 오일 버본(bourbon), 오일 제라늄 리유니온(reunion) 및 오일 로즈-제라늄이라고도 불린다.

그러나 Frome에 의해 교시된 바와 같이, 정유 증류물 제라늄 오일의 사용은 천연 유래 화합물의 복합 혼합물을 사용하는데, 이들 천연 유래 화합물 중 일부는 신경병증성 통증 완화에 효과적일 수 있고, 일부는 효과가 없거나, 자극적이거나 독성이 있을 수 있다. 예를 들면, 천연 제라늄 오일에서 발견되는 수많은 성분은 공지된 자극제이며, 이에 의해, 국소적으로 도포될 경우 피부 발진을 일으키거나, 심지어는 통증을 악화시킬 수도 있다. 예를 들면, 천연 제라늄 오일의 성분인 a-피넨(a-pinene)은 피부에 자극적인 것으로 간주되며, 노출은 발진, 작열통, 두통, 구토 및 심지어는 신장 손상을 일으킬 수도 있다(15). B-펠란드렌(B-phellandrene)은 접촉 피부염을 일으킬 수 있는 과감작 효과(hypersensitizing effect)를 갖는 것으로 공지되어 있다(16). 천연 제라늄 오일의 다른 성분인 P-시멘(P-cymene) 또한 "1차 피부 자극제"로서 간주되며, 이는 접촉시에 홍반을 일으키고, 노출이 경구 또는 흡입일 경우에는 두통, 구역 및 구토를 일으킬 수 있다(17).

정유 증류물을 포함하여 기존의 의약품에 부수되는 결점을 허용하지 않는, 신경 세포 전달의 억제를 위한 대안적인 요법에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.

이러한 배경기술에 대한 정보는 출원인에 의해 본 발명에 대해 관련성이 있을 것으로 생각되는 공지된 정보를 알리기 위한 목적으로 제공된다. 승인이 반드시 의도된 것은 아니며, 앞선 정보의 어떠한 것도 본 발명에 반대하여 선행 기술을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 신경 전달을 억제하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 신경 세포 전달을 억제하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 넓은 범위의 적용을 가지며, 예를 들면, 진통, 진정, 항불안, 항-경련, 최면, 근육이완, 항-고혈압, 항-우울 및 항-정신병성 특성을 갖는 치료학적 제제의 개발이지만, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 하나의 측면에 따르면, 적어도 하나의 테르펜 화합물 또는 테르펜 화합물의 조합 및, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하며, 상기 테르펜 화합물은 보르네올이 아닌, 신경 전달을 억제하기 위한 조성물이 제공된다.

본 발명의 하나의 측면에 따르면, 적어도 하나의 테르펜 화합물 또는 테르펜 화합물의 조합 및, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 하나 이상의 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 수화물 및 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물이 제공된다.

[화학식 1]

[화학식 2]

여기서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄, R₅ 및 R₆, R₇ 및 R₈, 또는 R₁₀ 및 R₁₁의 하나 이상은 함께 =O를 형성하고,

여기서, 알킬기, 알콕시기, 아실옥시기 및 알릴기는 아릴, 아민, 아미드, 할라이드, 포스페이트 또는 티올로 선택적으로 치환되어 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 포유류 대상자에게 본 명세서에 기재된 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료학적 유효량은 신경 세포 전달을 억제하는 양인, 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 포유류 대상자는 바람직하게는 사람이다. 바람직하게는 본 발명의 방법은, 신경병증성 통증이, 예를 들면, 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy), 대상 포진(herpes zoster), 포진 후 신경통(post herpetic neuralgia), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 복합 국소 동통 증후군(complex regional pain syndrome), 반사성 교감신경 위축증(reflex sympathetic dystrophy), 환상지 증후군(phantom limb syndrome), 만성 질환(다발성 경화증, HIV 등), 외상(작열통), 충돌(impingement)(예를 들면, 좌골신경통, 손목 터널 등), 약물 노출, 독성 화학물질 노출, 현재의 감염, 과거의 감염, 장기 기능 장애, 혈관 질환, 대사 질환, 암, 암 치료, 자가면역 질환, 섬유근통(fibromylagia)에 기인될 수 있거나, 상기 신경병증성 통증이 특발성인, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서는, 하나 이상의 테르펜 분자, 예를 들면, 제라니올, 시트로넬롤 및 관련 화합물을 투여함으로써 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 특히 본 발명은 하나 이상의 테르펜 분자, 예를 들면, 제라니올, 시트로넬롤 또는 관련 화합물을 단독으로 또는 조합하여 포함하는 조성물을 포유류에 투여함으로써, 통상적으로는 국소 또는 경구 투여함으로써, 일반적으로는 신경 전달을 억제하는 데, 그리고 특별하게는 각종 신경병증을 치료하는, 이전에는 이용 불가능했던 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 정유 추출물의 이전 사용에 부수되는 다수의 한계 및 결점을 극복한다. 신경 전달 억제에 관여하는 분리 및/또는 정제된 화합물 및 이의 조성물을 사용함으로써, 동일한 화합물이 천연 오일 증류물에 정제되지 않은 형태로 존재하는 경우보다, 원하는 효과가 더 잘 제어되고 증강될 수 있다. 따라서 치료학적 제제는 더욱 우수하게 설계될 수 있으며, 이들 제제의 품질이 공지된 활성 성분에 대한 표준화에 의해 제어될 수 있다. 효과가 없거나, 자극적이거나 독성이 있는 화합물은 이러한 합성 조성물로부터 제외될 수 있다. 더욱이, 이들 화합물의 합성 유래 버전의 사용은 입수면에서 더욱 경제적이며, 공급면에서 기후 조건이나 약용 식물 생산에 흔히 영향을 주는 악천후에 영향을 받지 않는다.

본 발명은, 신경 전달을 억제하는 하나의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물의 투여에 의해, 신경 흥분과 억제 사이의 균형을 회복하는, 이전에는 이용 불가능했던 신규한 수단을 제공한다. 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 테르펜 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물 및 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상기 용어 "테르펜 화합물"은 테르펜, 테르페노이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물을 말하는 것으로 의도된다. "테르페노이드"는 화학적으로 개질된 테르펜이다. 테르페노이드의 예에는, 테르페노이드 알데하이드, 테르페노이드 산, 테르페노이드 에스테르 및 테르페노이드 산화물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 본 조성물 내 테르펜 화합물은 제라니올(geraniol), 시트로넬롤(citronellol), 제라니알(geranial), 시트로넬랄(citronellal), 리날룰(linalool), 멘톤(menthone), 로즈 산화물(rose oxide), 알파-테르피네올(alpha-terpineol), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 혼합물이다.

바람직하게는, 테르펜 화합물은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는다.

여기서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₃-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₃-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄, R₅ 및 R₆, R₇ 및 R₈, 및 R₁₀ 및 R₁₁의 하나 이상은 =O이고,

여기서, 알킬기, 알콕시기, 아실옥시기 및 알릴기는 하나 이상의 아릴기, 아민기, 아미드기, 할라이드, 포스페이트기 또는 티올로 선택적으로 치환되어 있다.

본 조성물의 다른 실시형태에 따르면, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₁₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₁₀ 분지형 알킬기, C₁-C₁₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₁₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₁₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₁₀ 분지형 아실옥시기, C₃-C₁₀ 비분지형 알릴기 및 C₃-C₁₀ 분지형 알릴기로부터 독립적으로 선택되거나, R₃ 및 R₄, R₅ 및 R₆, R₇, 및 R₈, 및 R₁₀ 및 R₁₁의 하나 이상이 =O인 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함한다.

본 조성물의 다른 실시형태에 따르면, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₅ 비분지형 알킬기, C₁-C₅ 분지형 알킬기, C₁-C₅ 비분지형 알콕시기, C₁-C₅ 분지형 알콕시기, C₁-C₅ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₅ 분지형 아실옥시기, C₃-C₅ 비분지형 알릴기 및 C₃-C₅ 분지형 알릴기로부터 독립적으로 선택되거나, R₃ 및 R₄, R₅ 및 R₆, R₇, 및 R₈, 및 R₁₀ 및 R₁₁의 하나 이상이 =O인 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함한다.

본 조성물의 다른 실시형태에 따르면, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₂가 H이고, R₁₀ 및/또는 R₁₁이 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 선택되거나 R₁₀ 및 R₁₁이 함께 =O인 상기 화학식 1의 화합물을 포함한다.

관련 실시형태에 따르면, 본 조성물은,

제라니알(3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알),

네랄(cis-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알),

제라니올(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-),

네롤(cis-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-올),

제라닐 포르메이트(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트, (2E)-),

제라닐 부티레이트(부탄산, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르),

제라닐 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르, (2E)-)인 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함한다.

본 조성물의 하나의 실시형태에 따르면, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 H이고, R₁₀ 및/또는 R₁₁이 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 선택되거나 R₁₀ 및 R₁₁이 함께 =O인 상기 화학식 2의 화합물을 포함한다.

관련 실시형태에 따르면, 본 조성물은,

시트로넬랄(3,7-디메틸-6-옥텐-1-알),

시트로넬롤(3,7-디메틸옥트-6-엔-1-올),

시트로넬릴 포르메이트(6-옥텐-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트),

시트로넬릴 부티레이트(부탄산, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르),

시트로넬릴 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르, (2E)-)인 하나 이상의 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의, 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함한다.

본 발명의 조성물 중에 단독으로 또는 조합하여 혼입될 수 있는 테르펜 화합물의 구체적인 예는 제라니올(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-), 시트로넬롤(6-옥텐-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-) 및 이들의 유도체이다. 이들 화합물은 지금, 동물 피질 신경 세포와 후근 신경절 세포 모두에서 신경 전달을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀져 있다.

상기 화학식 1 및 화학식 2의 테르펜 화합물은, 신경 조직에의 손상으로 인한 이상(aberrant) 신경 전달에 기인되는 것으로 생각되는 신경병증성 통증으로 알려진, 흔히 참을 수 없고 치료할 수 없는 통증을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀져 왔다. 본 발명은 임의의 부류의 방향족 테르펜 화합물을 사용하여 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 기술하는데, 이들 방향족 테르펜 화합물의 일부는 펠라르고니움 그라베올렌스 Ait.(Pelargonium graveolens Ait.) 정유 또는 다른 식물 공급원에서 천연적으로 발생되는 것으로 발견될 수 있거나, 합성적으로 제조될 수 있다. 특히, 본 발명은 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용될 수 있는 테르펜 화합 물의 부류 및 구조를 개시한다. 이에 의해, 본 발명은 펠라르고니움 그라베올렌스 Ait.(Pelargonium graveolens Ait.) 오일, 다른 가능한 관련 식물종에서 발견되고, 또한 합성 상용 정유 블렌드, 및 당해 기술분야의 숙련자에 의해 화학적으로 합성될 수 있는 관련 화합물에서 발견될 수 있는 활성 성분에 관한, 이전에는 이용 불가능했던 정보를 제공한다. 이들 정제된 화합물의 확인은 미국 특허 제5,260,313호 및 기타 관련 참고문헌을 넘는 진보성을 나타내며, 당해 기술분야의 숙련자에게 용이하거나 자명하지 않다.

정유가, 이중결합을 갖거나 갖지 않는 탄소 고리 또는 사슬과, 다양한 작용성 측기(functional side group)를 갖는 탄소 고리 또는 사슬 모두를 포함하여 광범위한 분자 구조를 포함하는 방향족 화합물의 복합 혼합물임은 공지되어 있다. 전형적인 식물 정유 크로마토그램은 거의 200개 이상 정도의 명확한 피크를 포함할 수 있다. 식물 정유는 테르펜, 세스퀴테르펜(sesquiterpene), 에스테르, 알코올, 페놀, 알데하이드, 케톤, 유기산 및 각종 다양한 분자 구조의 복합 혼합물이다. 더욱이, 상기 화합물의 각 부류는 많은 하위 부류를 갖는다. 예를 들면, 테르펜 부류에는 헤미테르펜, 모노테르펜, 디테르펜, 세스퀴테르펜, 트리테르펜, 테트라테르펜 및 탄소 골격의 개질 또는 산화에 의해 형성된 관련 테르페노이드가 포함된다. 더욱이, 임의의 상기 화합물은 포유류에서 광범위한 생리학적 활성을 가질 수 있으며, 몇몇 경우에는, 이들이 국소 도포되거나 경구 투여될 경우, 악영향이나 독성을 나타낼 수도 있다. 이러한 폭넓은 다양성으로 인해, 상기 화합물 중 일부는 심지어 신경 전달 억제 효과를 억제하거나, 신경 전달의 흥분을 일으킬 수도 있다. 광범위한 화합물의 존재 및 수용체 채널 약리학의 극도의 복잡성으로 인해, 어떤 화합물들이 신경 전달에 바람직한 영향 또는 바람직하지 않는 영향을 갖는지는 당해 기술분야의 숙련자에게 자명하지 않다.

따라서, 통증 완화의 관점에서, 예를 들면, 당해 기술분야의 숙련자에게는, 정유 증류물의 이전 사용을 고려하여, 이전의 정유 증류물 속에 있는 어떤 화합물이 통증을 억제하는지, 통증에 대해 어떠한 효과도 갖지 않는지, 심지어는 통증을 악화시키기조차 하는지가 자명하지 않았을 것이다. 어떤 화합물이 효과적인지의 여부를 결정하기 위해서는, 살아 있는 포유류 대상자와 신경세포 조직의 살아 있는 세포 배양 모두에 관한 광범위한 연구가 필요하다.

더욱이, 신경병증성 통증 발전의 기전 및 신경병증성 통증 완화의 기전은 잘 이해되어 있지 않기 때문에, 어떤 화합물들이 신경병증성 통증의 완화에 가장 큰 효과를 가질 것인지, 어떤 화합물들이 신경병증성 통증의 완화를 억제할 수 있을지, 또는 어떤 화합물들이 잠재적 독성을 가질 수 있을지에 대하여, 당해 기술분야의 숙련자에게는 자명하지 않다. 따라서 정유에서 발견되는 특정 화합물의 확인, 정제 및 테스트에 의해 신경병증성 통증의 완화에 관여하는 화합물들을 밝히는 것이 가능하나, 자명하지는 않다. 또한, 충분히 입증된 많은 예에서, 약용 식물로부터 활성 약물 화합물을 밝혀내기란 불가능하다. 이들 시도의 실패에 대한 한 가지 일반적인 이유는 천연 유래 식물 추출물 또는 식물 전체에서 발견되는 화합물의 이종(heterogeneous) 혼합물의 생리학적 영향이, 화합물의 시너지로 인해 그 효과를 달성한다는 것이다. 따라서 이종 혼합물을 분획하고, 하나 이상의 구별되는 활성 성분을 밝혀내기 위한 계속된 시도는 복합 혼합물의 시너지 효과가 소실되기 때문에 실패한다. 이러한 현상은 또한 본 발명의 비-자명성을 지지한다.

본 발명의 조성물 및 방법을 개발함에 있어서, 신경 전달에 유익한 효과를 갖는 제라늄 오일 및/또는 기타 천연 및 합성 방향족 오일 공급원에서 발견되는 활성 성분을 결정하기 위한 목적을 갖고서, 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 방법 모두를 이용한 광범위한 연구가 이루어졌다. 제라늄 오일은 풍부한 화학 물질(chemical entity)로 이루어지며, 이들 중 다수는 공지되어 있지만, 이들 중 일부는 아직까지 밝혀져 있지 않다(표 1). 제라늄 오일에서 활성 성분 또는 성분들을 결정하기 위해, 합성 블렌드를 제공하고(이들 합성 블렌드는 천연-유래 제라늄 오일에 존재하는 공지된 량의 화합물(표 1)을 함유한다), 패치 클램프 검정(실시예 1 참조)에서 테스트하였다. 다음에, 상기 합성 제라늄 오일을 천연-유래 제라늄 오일과 비교하였다. 상기 합성 제라늄 오일은 천연-유래 제라늄 오일에 대하여 40% 억제인 것과 비교하여, 전류의 50% 억제를 제공하였다. 이로써, 제라늄 오일의 합성 블렌드가 천연 유래 제라늄 오일보다 큰 활성을 가졌으며, 이는 합성 유래 테르펜이 보다 우수함을 말해준다.

다음에, 제라늄 오일 속에 함유되어 있는 개개의 정제된 화합물을 생체 내(in vivo)와 시험관 내(in vitro) 모두에서 테스트하였다. 구체적으로, 전체 세포 패치 클램프 테스트는 제라늄에서 발견되는 특정 화합물들이 10 ppm의 농도에서 지연 정류 칼륨 채널(delayed rectifying potassium channel)을 억제함을 밝혔다. 결과는 화합물 카르본(carvone), 리날룰, 테르피네올, 로즈 산화물, 멘톤, 제라니올 및 시트로넬롤에 대하여 긍정적이었으며, 정제된 제라니올 및 정제된 시트로넬롤은 최고의 억제량을 제공하였다.

또한 천연 유래 제라늄 오일에 반응하는 것으로 알려진 사람 신경병증 통증 환자의 패널에서 제라늄 오일의 합성 블렌드(표 1)를 테스트하였다. 제라늄 오일을 신경병증 통증의 증상이 있는 인체 부위에 치료학적 유효량으로 국소 도포하였다. 투여량은 환자의 환부의 크기에 따라 달랐다. 전형적으로, 1-10 방울을 사용하였으며, 보다 작은 환부에 대해서는 1 방울, 그리고 보다 큰 환부 또는 더욱 심각한 통증 증상을 나타내는 부위에 대해서는 10 방울을 사용하였다. 일단 투여하면, 전형적인 긍정적 반응은 통증의 유의한 감소이며, 흔히 수 분 이내이다. 신경병증 통증 환자의 패널에서 상당수의 환자는 천연 제라늄에 비하여, 알려진 정제된 성분을 갖는, 제라늄의 합성 블렌드의 통증 완화 효과를 선호하였다. 이는 본 발명의 합성 제라늄 오일 블렌드가 천연 제라늄 오일에 비하여 개선된 효능을 제공함을 말해준다.

합성 제라늄 오일 블렌드의 효과를 추가로 조사하기 위해, 모든 원인의 신경병증성 통증으로 고생하는 64명의 대상자에 대하여, 사람 이중 맹검 위약 대조 임상 시험을 실시하였다. 6주간에 걸쳐 2가지 활성 약물 및 하나의 위약을 연구하였다. 각각의 활성 약물은 약 28 부피%의 제라늄 정유를 함유하였다. 이들 활성 약물의 하나는 펠라르고니움 spp .(pelargonium spp .)의 천연 유래 정유를 함유하고, 나머지 하나는 표 1에 상세히 기재된 합성 제라늄 오일 블렌드를 동일한 비율로 함유하였다. 실시예 3에 제시된 바와 같이(및 표 2에 나타낸 바와 같이), 합성 오일 블렌드를 함유하는 활성 약물은 천연 유래 정유를 사용하는 85%의 환자에서 통계학적으로 유의한 통증 감소를 보이는 것에 대비하여, 95%의 환자에서 통계학적으로 유의한 통증 감소를 보였다. 추가로, 이러한 시도는 천연 유래 활성 약물(6.5시간)에 대비하여, 합성 블렌드의 치료 적용 후 상당히 오랜 지속시간(7.5시간)의 통증 감소를 입증하였다.

제라니올(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-)을 사용하여 사람 신경병증 통증 환자에 대한 추가적인 테스트를 실시하였다. 결과는 순수한 합성 제조 제라니올이 거의 즉각적인 통증 완화를 제공함을 나타내었다. 제라니올의 이러한 활성에 의해 입증되는 바와 같이, 이 부류의 화합물은 신경병증성 통증의 완화에 대하여 유익한 활성을 가진다. 이 부류의 개개의 화학 물질에는, 제라니올(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-), 제라니알(3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알), 제라닐 포르메이트(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트, (2E)-), 제라닐 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르, (2E)-), 제라닐 부티레이트(부탄산, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르), 시트로넬롤(3,7-디메틸옥트-6-엔-1-올), 시트로넬릴 포르메이트(6-옥텐-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트), 시트로넬랄(3,7-디메틸-6-옥텐-1-알), 시트로넬릴 부티레이트(부탄산, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르) 및 시트로넬릴 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르, (2E)-)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

해리된 래트 후근 신경절(DRG) 신경세포 및 마우스 해마 뇌 절편 표본(실시예 5)에 대한 연구도 수행하였다. 6개의 피질 신경세포에 대한 평균 전류-전압 플롯이 도 1에 나타나 있다. 신경 전달의 억제를 나타내는 순수한 제라니올의 존재하에서의 막 전류의 감소를 주목할 필요가 있다.

상기 기재되고 실시예에서 상술될 시험관 내 연구 및 사람 임상 시험의 결과는 제라니올 및 시트로넬롤, 그리고 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 테르펜을 포함하는 합성 조성물이 신경 전달의 억제에 대하여 유의한 효과를 가짐을 입증한다. 예를 들면, 본 발명의 합성 조성물은 신경병증성 통증을 치료하는 데 유용함이 확인되었다. 바람직하게는, 본 조성물은 제라니올 및/또는 시트로넬롤을 함유한다. 개개의 테르펜 화합물을 포함하는 합성 조성물은 전체 정유 증류물인 것이 더욱 효과적이다. 이는 시험관 내 및 생체 내 연구 실시예로부터 명백하다. 이에 따라, 단독으로 또는 조합하여 사용되는, 정제된 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 테르펜, 예를 들면 제라니올 및 시트로넬롤 및/또는 이들의 유도체의 신규한 조성물이 신경 전달의 억제제로서 효과적이며, 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서는 신경병증성 통증의 치료에 효과적이다.

광범위한, 생리학적으로 바람직하지 않은 상태 및 명백한 의학적 병변은, 포유류 대상자에서 신경 흥분과 억제 사이의 불균형의 결과인 것으로 일반적으로 받아들여져 왔다. 예를 들면, 기분 및 수면의 장애, 예를 들면, 불면증, 불안, 안절부절, 우울증, 인지 장애, 정신분열병, 중독, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 및 학습 및 기억력 장애는 신경세포 발사의 과도한 흥분과 관련되어 왔다. 이러한 과도한 발사는 또한 광범위한 신경학적 상태와 관련되어 왔으며, 이러한 신경학적 상태의 몇 가지 예는 하지불안증후군(restless leg syndrome), 발작, 간질, 떨림, 헌팅턴 병, 주의력 결핍 장애, 자폐증 및 뚜렛 증후군(Tourettes's syndrome)이다.

신경의 흥분과 억제 사이의 불균형은 또한 다양한 근골격계 장애, 예를 들면, 근육 연축, 염증 및 통증에 관련된 것으로 알려져 있다.

이에 따라, 신경 세포 전달의 억제를 나타내는 본 발명의 조성물은 광범위한 적용을 갖는다. 이들 적용에는, 진통제, 마취제, 항-경련제, 항불안제, 진정제, 수면제, 근육 이완제, 항-고혈압제, 항-우울제, 항-정신병제 등으로서의 용도가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 하나의 측면은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 테르펜 화합물, 예를 들면, 제라니올 및/또는 시트로넬롤을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 포유류 대상자에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 신경병증성 통증은 다양한 유형의 신경 손상에 기인되는 통증이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 신경병증성 통증 상태의 몇 가지 예에는, 당뇨병성 말초 신경병증, 대상 포진, 포진 후 신경통, 삼차 신경통, 복합 국소 동통 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 편두통, 환상지 증후군, 만성 질환(다발성 경화증, HIV 등)으로 인한 신경병증성 통증, 외상(작열통)으로 인한 신경병증성 통증, 충돌(impingement)(즉, 좌골신경통, 손목 터널 등)로 인한 신경병증성 통증, 약물 노출 또는 독성 화학 물질 노출로 인한 신경병증성 통증, 감염 또는 후감염(post infection)으로 인한 신경병증성 통증, 장기 기능 장애로 인한 신경병증성 통증, 혈관 질환으로 인한 신경병증성 통증, 대사 질환으로 인한 신경병증성 통증, 암 또는 암 치료로 인한 신경병증성 통증, 자가면역 질환으로 인한 신경병증성 통증, 섬유근통으로 인한 신경병증성 통증 및 원인불명의 신경병증성 통증(특발성)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물은 표준의 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제의 포함을 반드시 요구하는 것은 아니다. 그러나, 이러한 희석제 또는 부형제는, 본 조성물의 원하는 특성에 따라 요구되는 대로 본 조성물 내로 혼입될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 테르펜 화합물을 단독으로 함유하는 약제학적 제제를 지칭할 수 있다.

본 발명의 조성물은 활성 성분으로서, 분리되거나 정제된 테르펜 화합물, 예를 들면, 하나 이상의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물을 사용하여 제조된다. 용어 "용매화물"은 "수화물"을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조성물은 식물성 소재의 증류물로서 유래된 천연 오일은 아니지만, 본 발명의 합성 조성물을 제조하는 데 사용되는 테르펜 화합물이 식물성 소재로부터 분리된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 다양한 투여형으로 제조되고 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 현탁제, 환제, 겔제, 오일제, 크림제, 패치제, 스프레이제 또는 에어로졸제의 형태일 수 있다. 본 조성물은 경구 투여, 국소 투여, 비강내 전달, 경피 투여에 적합하게 제형화될 수 있다. 하기의 투여형이 활성 성분으로서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 이의, 대응하는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있음은 당해 기술분야의 숙련자들에게 자명할 것이다.

본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체 중 어느 하나일 수 있다. 고형 제제에는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 교갑제(cachet), 좌제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이러한 물질은 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료(encapsulating material)로서 작용할 수도 있다.

분말제에서, 담체는 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물 중에 미분된 고체이다.

정제에서는, 활성 성분이, 적합한 비율에 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어, 원하는 형상 및 크기로 압축되어 있다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시 메틸셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이다. 유사하게, 교갑제 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 교갑제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.

좌제를 제조하기 위해서는, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융하고, 여기에 활성 성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 다음에, 용융된 균질 혼합물을 간편한 크기의 몰드 안으로 붓고, 냉각시키면, 이에 의해 고체화된다.

액상형 제제에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함되며, 예를 들면, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 액제이다. 비경구 주사액 제제에 대해서는, 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 용액으로 제형화될 수 있다.

경구용으로 적합한 수성 액제는 활성 성분을 물에 분산시키고, 필요에 따라, 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다.

경구용으로 적합한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 기타 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 만들 수 있다.

경구 투여를 위해, 사용 전에 곧바로 액상형 제제로 변환될 고형 제제가 또한 포함된다. 이러한 액상형에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 외에도, 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물의 특히 바람직한 투여 방식은 국소 경로를 거쳐 피부 표면에 투여하는 것이다. 이러한 조성물은 로션제, 액제, 크림제, 연고제 또는 분말제 형태로 국소 도포된다. 예를 들면, 본 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유제로 이루어진 크림제로 제형화될 수 있거나, 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기재 및, 이와 함께, 요구될 수도 있는 안정제 및 보존제로 이루어진 연고제 내로 1 내지 10%의 농도로 혼입될 수 있다. 이들 국소 조성물은 결합제, 부형제, 항산화제 및 염료와 같은 추가의 성분을 함유할 수 있다.

약제학적 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서는, 당해 제제가 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 이 단위 투여형은 포장 제제일 수 있는데, 이 포장은 제제의 개별량(discrete quantity)을 함유하며, 예를 들면, 튜브, 바이알 또는 앰풀로 포장된 크림제, 로션제, 연고제, 정제, 캡슐제 또는 분말제이다. 또한, 단위 투여형은 그 자체로 캡슐제, 정제, 교갑제 또는 로젠지이거나, 적절한 수의, 포장 형태에 있는 이들의 임의의 것일 수 있다.

단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 당해 활성 성분의 특수한 적용 및 효력에 따라 달라지거나 조정될 수 있다. 그러나 이들 투여량은 환자의 요구사항, 치료받고 있는 상태의 중증도 및 사용되고 있는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특수한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 기술분야의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 당해 화합물의 최적 용량보다 적은, 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후에, 이 투여량은 그 상황 하에서 최적 효과에 도달될 때까지 소량씩 증가된다. 편의상, 총 일일 투여량은, 원할 경우, 하루 동안에 분획으로 나누어 투여될 수 있다.

도 1은 샘플 #4(제라니올) 및 대조군을 사용한, 마우스 해마 절편의 패치 클램프 전기생리학적(elecrophysiological) 연구로부터 얻어진 전류-전압 플롯을 나타내며, 이것은 막 전류의 감소를 입증한다(제라니올 대 대조군).

도 2는 피질 신경세포에서의 전형적인 전류 전압 관계를 나타내고(A=대조군: B=제라니올: C=세정 후), 탈분극 전류 펄스 후의 피질 신경세포의 전형적인 반응을 나타낸다(D=대조 조건: E=제라니놀의 존재하에서: F=회복 후).

도 3은 패치 클램프 테스트를 하는 동안에 다양한 치료의 존재하에서 순(net) 전류 감소를 그래프로 보여준다.

본 명세서에 기재된 본 발명에 대한 이해를 더욱 높이기 위해서, 하기 실시예가 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 한 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1: 패치 클램프 전기생리학적 기록(K+ 채널)

칼륨 채널은 다수의 중요한 세포 기능과 관련되어 왔으며, 이러한 세포 기능에는 심박수, 근육 수축, 신경전달물질 방출 및 신경세포 흥분성이 포함된다(14). 그 자체로, K+ 채널은 잠재적인 약물 표적으로서 인식되어 왔으며, 통증을 위한 잠재적인 치료학적 약물을 포함하여 잠재적인 치료학적 분자에 대한 스크리닝제(screening agent)로서 사용되어 왔다. 세포막 전위 및 신경세포 흥분성을 제어하는 데 있어서의 K+ 채널의 역할은, 신경병증성 통증을 포함하여 신경세포 과흥분성 상태를 조절함에 있어서, 이들에 대해 관심을 갖게 한다.

전류 캐리어로서 염화칼륨을 사용하는 세포내 용액과 함께, 저항 3-8 MΩ의 붕규산염(borosilicate) 패치 피펫을 사용하여, 전체 세포 패치 클램프 기록(Axopatch 200B)을 행하였다. 막 전위를 -60 mV로 유지하면서 전류 클램프 기록을 수행하여, 세포들의 발사 특성(firing property)을 특징지었다. 전압 클램프를 수행하여, 지연 정류 전류(Ikv), 구체적으로는 Ikv 1.5 아형(subtype)을 조사하였다. ANOVA의 사용에 이어서, 던칸(Duncan)의 다중-범위 테스트를 사용하여 통계학 적 유의성을 평가하였으며, 이때, P < 0.05를 유의성을 나타내는 것으로서 받아들였다. 제라늄 오일이 10 mcmol 또는 10 ppm에서 지연 정류 칼륨 채널을 억제함을 확인하였으며, 제라늄 오일의 EC₅₀은 5.4 ppm이었다. 지연 정류 칼륨 전류의 40% 억제를 제공하는 제라늄 오일의 농도에서, 제라늄 오일의 하기 성분들은 이들의 대응하는 퍼센트 억제를 제공하였다: 카르본 22%, 리날룰 18%, 테르피네올 14%, 로즈 산화물 14%, 멘톤 22%, 제라니올 26% 및 시트로넬롤 27%. 천연 제라늄 오일과 유사한 비율로 제라니올 및 시트로넬롤을 함유하고, 다른 성분들은 제거한 제라늄 오일의 합성 블렌드를 제라니올:시트로넬롤 비; 2:8, 3:7, 4:6 및 제라늄 오일과 비교하였다. 천연 제라늄 오일에 대한 40% 억제에 비하여, 제라늄 오일의 합성 블렌드는 지연 정류 칼륨 채널 전류의 50% 억제를 제공하였다. 테스트한 모든 제라니올:시트로넬롤 비 또한 이들 채널을 유의하게 억제하였다.

제라늄 오일의 합성 블렌드는 식물 기원의 제라늄 오일보다 우수했다는 조사결과는 매우 의의가 있다. 천연 공급원으로부터의 제라늄 오일은 약 50개의 개별적인 가스 크로마토그래피 피크를 가지며, 6% 이상의 화학적 화합물은 확인하기가 어렵다. 식물 기원으로부터의 제라늄에서 발견되는 성분의 수 및 미확인 성분의 수가 주어진 이 혼합물로부터는 활성 성분을 분리하기가 매우 어려울 것이다. 이와 비교하여, 제라늄의 합성 블렌드를 사용할 수 있고, 이 경우에는 단지 19가지 성분만을 함유하며, 이들 모두는 공지된 화학 물질이다. 테스트한 모든 개개의 화 합물 중 제라니올 및 시트로넬롤이 패치 클램프 테스트에서 최고의 활성을 나타내었다는 결과 또한 의의가 있다. 더욱이, 다양한 비의 정제된 제라니올 및 정제된 시트로넬롤이 또한 이들 테스트에서 높은 정도의 효능을 나타내었다.

실시예 2: 신경병증성 통증(포진 후 신경통)에서 합성 제라늄을 사용한 사람 선별

천연 제라늄 오일은 신경병증성 통증을 완화시키고, 지연 정류 칼륨 채널을 억제하기 때문에, 그리고 합성 제라늄 오일, 제라니올 및 시트로넬롤은 모두 지연 정류 칼륨 채널을 억제하기 때문에, 포진 후 신경통을 갖는 환자에게 합성 제라늄 오일 및 제라니올을 테스트하였다. 천연 제라늄 오일에 대해 긍정적으로 반응한, 포진 후 신경통을 갖는 환자에서 제라늄 오일의 합성 블렌드를 테스트하였다. 제라늄 오일의 합성 블렌드(합성 블렌드에서 이들의 상대적인 양은 표 1을 참조)에 의한 통증 완화는 천연 제라늄 오일에 의한 통증 완화보다 우수하거나 훨씬 우수한 것으로 자체 보고되었다. 다음에, 이들 대상자에서 순수한 제라니올을 테스트하였다. 결과는 제라니올이 신경병증성 통증 완화에 최대의 효과를 갖는 것으로 나타났다.

실시예 3: 모든 원인의 신경병증을 갖는 64명 환자에 대한 사람 임상 시험

진단받은 말초 신경병증이 3개월 이상 지속되고, 매일 발바닥 피부에서 족통(foot pain)을 경험하고 있는 총 64명의 환자들을 모집하고, 적격자를 선별하였 다. 이들 개개인 중, 18명은 족통에 대한 소정의 선정 기준(VAS=3-8)을 충족하지 않았기 때문에 제외시켰다. 나머지 참가자는 하기에 기재된 바와 같이 3주간의 통증-완화 중재(intervention)를 완료하였다. 1명의 참가자는 원인불명의 이유로 이번 중재를 완료하지 못했다. 모든 테스트 절차를 완료한 참가자(n=45) 중, 5명의 참가자는 이번 연구 기간 전체에 걸쳐 적어도 1회, 테스트 전(pre-test) 족통 수준이 소정의 기준 밖이었다고 보고하였다(VAS < 3 또는 > 8). 이들 환자들로부터 획득한 모든 데이터는 후속의 분석에서 제외시켰다. 연구 기간 동안 보고된 유해한 사건은 없었다.

치료 전 및 치료 후 8시간 동안의 통증을 11점(0-10) 숫자 척도로 기록하였다. 3가지 치료제(합성 제라늄 오일(표 1 참조), 위약 및 천연-유래 제라늄 오일) 중 하나를, 소정의 도포 설명서에 따라, 반복하여 모든 대상자에게 무작위로 도포하였다. 각각의 도포 사이에는 1주일의 세정 기간을 두었다. 각각의 활성 약물은 국소 크림 중에 약 28 부피%의 제라늄 정유를 함유하였다. 이들 활성 약물 중 하나는 펠라르고니움 spp.의 천연 유래 정유를 함유하고, 나머지 하나는 상기 표 1에 상세히 기재된 합성 제라늄 오일 블렌드를 동일한 비율로 함유하였다.

40명의 환자들은 모든 통증 감소 테스트를 완료하였다(남성=16, 여성=24, 연령=71.5±1.5세, 키=171.0±1.8 ㎝, 체중=80.6±21.0 ㎏, 진단 이래의 PN 지속기간=6.63±0.70년). PN의 원인은 당뇨병(n=16), 화학요법(n=4) 및 원인불명(n=20) 이 었다. 입력된 통증 척도 데이터를 컴퓨터에 다운로드하고, 잠시 후에 분석하였다. 데이터 분석을 위해 반복 측정에 의한 2-인자(시간 및 치료제) 분산 분석(analyses of variance, ANOVA)을 이용하였다. 필요한 경우에는 언제든지 터키 사후 분석(Tukey post-hoc analysis)을 이용하였다. 유의성 수준은 알파=0.05로 설정하였다. 치료 적용 30분 전(즉, Pre)과 30분 후(즉, Post)의 통증 수준을 비교함으로써(VAS), 즉각적인 통증 감소 효과를 평가하였다. 치료 적용 전의 통증 수준에서는 통계학적 차이가 없었다. 각각의 치료는 상이한 통증 완화 효과를 가졌다(표 2 참조). 표 2에 나타낸 바와 같이, 합성 오일 블렌드를 함유하는 활성 약물은, 천연 유래 정유를 사용하는 환자의 85%에 대비하여, 95%의 환자에서 통계학적으로 유의한 통증 감소를 가져왔다. 추가로, 이번 시험은 천연 유래 활성 약물(6.5시간)에 대비하여, 합성 블렌드의 치료 적용 후, 상당히 오랜 지속시간(7.5시간)의 통증 감소를 입증하였다.

3가지 치료제의 통증 완화 효과의 요약

	감소된 통증			변화 없음			통증 증가
	N	%	평균 DVAS	N	%	평균 DVAS	N	%	평균 DVAS
합성	38	95	-2.74	1	3	0	1	3	+3
위약	23	58	-2.13	13	32	0	4	10	+1.5
천연	34	85	-2.82	6	15	0	0	0	0

실시예 4: 사례 연구

77세의 코카서스 인종의 남성, 키 68 인치(inch), 체중 162 파운드(lb), BMI 24.7. 연구에 앞서 4년간의 대상 포진 병력이 있었으며, 통증이 남아 있음(포진 후 신경통). 1주간의 시험필(tried) Neurontin^TM은 단지 약간만 도움이 되었으며, 이번 연구에 앞서 3-4전에 중단하였다.

그는 중정도의 통증(moderate pain)을 가졌는데, 이로 인해 이 통증을 제외한 다른 것들에 집중하는 데 어려움이 있었다. 그는 옷을 입는 것을 원하지 않았으며, 그 시간의 대부분을 불편하다고 느꼈다. 그는 잠을 잘 수는 있었지만, 이를 위해 계속 자세를 바꾸어야 했다. 그는 그에게 일어난 가장 나쁜 일로서 포진 후 신경통을 기술하였다. 이 대상자의 통증은, 표준 시각적 아날로그 척도로 측정했을 때, 순수한 제라니올에 의해 국소 도포 후 30분에 걸쳐 78% 감소되었다.

실시예 5: 마우스 해마 절편의 패치 클램프 전기생리학적 연구

마우스 해마 뇌 절편 표본에 대하여 연구를 수행하였다. 절편 표본에 대해서는, 12시간 명(ZT 0-12): 12시간 암(ZT 12-24) 환경에 수용된 동물로부터 200-400 μM 관상(coronal) 뇌 절편을 준비하였다. 이소플루란으로 동물들을 마취시키고, 목을 자르고, 뇌를 재빨리 꺼내어, 얼음에 두고, 산소로 처리되고(95% O₂: 5% CO₂), 중탄산염으로 완충된 인공 뇌척수액(artificial cerebral spinal fluid, ACSF) 속에 넣었다. 해마를 함유하는 뇌 조직의 1 ㎝² 블록을 절단 표면에 붙이고(glue), 라이카(Leica) VT1000S 미크로톰(라이카 마이크로시스템즈(Leica Microsystems))을 사용하여 대상 절편을 준비하였다. 기록실로 옮기기에 앞서 약 1시간 동안 모든 절편을 그대로 두어 평형 상태로 유지하였다. 일단 기록실로 옮기면, 30 ℃에서 3 ㎖/분의 속도에서, 산소 처리된 ACSF를 사용하여, 절편을 연속적으로 표면관류(superfuse)시키고, 일반적으로 다음 6-12시간 동안 기록을 행하였다. 패치 마이크로전극(5-8 MΩ)은 붕규산 유리(가르너 글래스사(Garner Glass Co.))로 만들어지고, 120 K-아세테이트, 40 HEPES, 10 EGTA, 6 MgCl₂, 니스타틴(450 ㎍/㎖) 또는 그라미시딘 B(5 ㎍/㎖) 및 플루론산(pluronic acid) F127로 구성된 K⁺계 내부 패치 용액으로 채워졌다(mM 단위로).

천공 패치 기록 기술(perforated patch recording technique)이 사용될 것이며(Korn & Horn, 1989), 라이카 DM LFSA 현미경을 사용한 IR-DIC(Infrared Differential Interference Contrast) 현미경법을 이용하여 생(viable) 해마 신경세포를 시각적으로 표적화하였다. 천공 패치 구성은 종래의 세포 기록 전체에 필적할 만한 세포에 대한 접근(access) 저항을 제공하며, 이러한 접근은 일반적으로 기가옴 밀봉(gigaohm seal)이 형성되고 나서 2-15분 후에 얻어진다. 디지데이터(Digidata) 1322A를 거쳐 PC 컴퓨터에 인터페이스된, 어느 하나의 악소패치(Axopatch) 700B 패치 클램프 증폭기에 장비된 3개의 상이한 패치 장치(rig)로부터 기록을 행하거나, 해리된 DRG 신경세포에 대하여 수행되는 연구라는 관점에서, 피클램프(Pclamp) 9.0 및 악소스코프(Axoscope) 9 소프트웨어를 사용하는, 악소패치 200B/디지데이터 1322A가 장비된 제이스 악소스코프(Zeiss Axoscop) 200도립 현미경에서 기록을 행하였다.

테스트 화합물을 표면관류에 의해 욕-도포(bath-application)하여, 이온 채널의 흥분성 및/또는 감쇠(attenuation)에 있어서의 변화 및 유발된 시냅스 반응에 대한 화합물의 효과를 조사하였다. 자극 전극들(동심 또는 쌍극)을 절편 내부에, 그리고 DH 및 해마를 위한 통로의 공지된 섬유로 경로(fiber tract pathway)에 따라 배치시켰다.

피질 신경세포에서 전형적인 전류-전압(I-V) 관계가 도 2A, 2B 및 2C에 나타나 있다. -110 내지 -20 mV 범위에서의 일련의 10 mV 단계(250 ms)에 대한 중첩(superimposed) 반응이 도시되어 있으며, (A)는 대조 조건에서, (B)는 제라니올의 존재하에서, 그리고 (C)는 약물의 세정 후에 대한 것이다. 막 전류 증폭에 있어서의 감소 및 제라니올 존재하에서의 활동 전위의 억제에 주목할 필요가 있다.

0.4 nA의 탈분극 전류 펄스 후의 피질 신경세포의 전형적인 반응이 도 2D, 2E 및 2F에 도시되어 있으며, (D)는 대조 조건, (E)는 제라니올의 존재하에서, 그리고 (F)는 회복 후에 대한 것이다. 테스트한 화합물의 존재하에서 활동 전위의 억제를 주목할 필요가 있다.

6개의 피질 신경세포에 대한 평균 전류-전압 플롯이 도 1에 플롯되어 있다. 제라니올(테스트 화합물 #4)의 존재하에서 막 전류의 감소를 주목할 필요가 있다.

도 3은 다양한 천연 유래 제라늄 정유 및 순수한 화합물의 존재하에서 순(net) 전류 감소를 나타내며, 테스트한 각각의 약물은 최대의 음전압 단계(-110 mV) 후에 대한 것이다. 샘플 1, 2 및 6은 천연 유래 제라늄 오일의 예이며; 샘플 3은 표 1에 기재된 바와 같은 합성 조성물이고, 샘플 4는 순수한 제라니올이며, 샘플 5는 순수한 시트로넬롤이고, 샘플 4+5는 제라니올과 시트로넬롤의 50:50(부피 기준) 조합이다. 순 전류는, 동일한 전압 단계에 응하여, 대조 조건에서 측정된 전류와 테스트한 화합물의 존재하에 측정된 전류의 차이를 나타낸다. 테스트한 화합물 중, 샘플 #4(제라니올)이 가장 큰 억제를 가져온 것에 주목할 필요가 있다(대조군과 테스트한 화합물 사이의 전류 차동).

상기 설명이 소정의 농도로 사용된 화합물의 구체적인 실시예를 포함하더라도, 이들 화합물은 다양한 범위의 농도로 사용될 경우, 및 기재된 것과는 상이한 비로 하나 이상의 상기 추가의 화합물과 혼합할 경우, 안전하고 효과적일 것으로 기대된다. 따라서, 상기 추가의 화합물의 임의의 하나, 또는, 임의의 농도로의 이들의 조합의 사용이, 효과적이며 본 발명의 범위 내인 것으로 결정될 것이다.

상기 실시예가 많은 구체적인 예들을 포함하고 있더라도, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 되고, 단지 본 발명의 현재의 바람직한 실시형태의 몇 가지 예시를 제공하는 것으로서 해석되어야 한다. 다양한 다른 실시형태 및 파생형태가 이 범위 내에서 가능할 것이다.

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제2003/0224072호 2003년 12월 Frome

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 당해 기술분야의 숙련자의 수준을 나타내며, 마치 각각의 개개의 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 나타나는 바와 같은 범위로 본 명세서에 참조로 포함된다.

본 발명의 범위는, 시험관 내 또는 생체 내 연구에서 제시된 것들이나, 제공된 실시예에 의해서라기보다는, 첨부되는 청구항 및 이들의 법적 균등성에 의해 결정되어야 한다. 본 발명은 이렇게 기재되어 있어, 동일한 것이 다양한 방법으로 바뀔 수 있음이 자명할 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나는 것으로 간주되어서는 안 되며, 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것 같은 모든 변형은 하기 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

적어도 하나의 테르펜(terpene) 화합물 또는 테르펜 화합물의 조합 및, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하며, 상기 테르펜 화합물은 보르네올(borneol)이 아닌, 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테르펜 화합물이 테르펜(terpene), 테르페노이드(terpenoid), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제2항에 있어서, 상기 테르페노이드가 테르페노이드 알데하이드, 테르페노이드 산, 테르페노이드 에스테르, 테르페노이드 산화물인 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테르펜 화합물이 제라니올(geraniol), 시트로넬롤(citronellol), 제라니알(geranial), 시트로넬랄(citronellal), 리날룰(linalool), 멘톤(menthone), 로즈 산화물(rose oxide), 알파-테르피네올(alpha- terpineol), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테르펜 화합물이 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물이고, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물:

[화학식 1]

[화학식 2]

(여기서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄, R₅ 및 R₆, R₇ 및 R₈, 또는 R₁₀ 및 R₁₁의 하나 이상은 함께 =O를 형성하고,

여기서, 알킬기, 알콕시기, 아실옥시기 및 알릴기는 아릴, 아민, 아미드, 할라이드, 포스페이트 또는 티올로 선택적으로 치환되어 있다).
제5항에 있어서, 상기 조성물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₂가 H이고, R₁₀ 및/또는 R₁₁이 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 선택되거나 R₁₀ 및 R₁₁이 함께 =O인 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제5항에 있어서, 상기 조성물은 제라니알(3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알), 네랄(cis-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알), 제라니올(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-), 네롤(cis-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-올), 제라닐 포르메이트(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트, (2E)-), 제라닐 부티레이트(부탄산, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르), 제라닐 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르, (2E)-)인 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제5항에 있어서, 상기 조성물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 H이고, R₁₀ 및/또는 R₁₁이 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 선택되거나 R₁₀ 및 R₁₁이 함께 =O인 상기 화학식 2 의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
제5항에 있어서, 상기 조성물은 시트로넬랄(3,7-디메틸-6-옥텐-1-알), 시트로넬롤(3,7-디메틸옥트-6-엔-1-올), 시트로넬릴 포르메이트(6-옥텐-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트), 시트로넬릴 부티레이트(부탄산, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르), 시트로넬릴 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르, (2E)-)인 하나 이상의 상기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 전달을 억제하기 위한 조성물.
포유류 대상자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료학적 유효량은 신경 세포 전달을 억제하는, 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 포유류 대상자가 사람인 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 조성물이 현탁제, 환제, 겔제, 오일제, 크림제, 패치제, 스프레이제 또는 에어로졸제 형태인 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 조성물이 비강내 전달에 적합한 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 조성물이 경피 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 신 경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 장애가 신경병증성 통증(neuropathic pain)인 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy), 대상 포진(herpes zoster), 포진 후 신경통(post herpetic neuralgia), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 복합 국소 동통 증후군(complex regional pain syndrome), 반사성 교감신경 위축증(reflex sympathetic dystrophy), 환상지 증후군(phantom limb syndrome), 만성 질환(다발성 경화증, HIV 등), 외상(작열통), 충돌(impingement)(예를 들면, 좌골신경통, 손목 터널 등), 약물 노출, 독성 화학물질 노출, 현재의 감염, 과거의 감염, 장기 기능 장애, 혈관 질환, 대사 질환, 암, 암 치료, 자가면역 질환, 섬유근통(fibromylagia)에 기인되거나, 상기 신경병증성 통증이 특발성(idiopathic)인 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 장애가 작열감 및/또는 전격통 및/또는 무감각 및/또는 저림 및/또는 이질통을 특징으로 하는 통증인 것을 특징으로 하는 신경 흥분과 억제 사이의 불균형을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법.
적어도 하나의 테르펜 화합물 또는 테르펜 화합물의 조합 및, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제20항에 있어서, 상기 테르펜 화합물이 테르펜, 테르페노이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제21항에 있어서, 상기 테르페노이드가 테르페노이드 알데하이드, 테르페노이드 산, 테르페노이드 에스테르, 테르페노이드 산화물인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제20항에 있어서, 상기 테르펜 화합물이 제라니올, 시트로넬롤, 제라니알, 시트로넬랄, 리날룰, 멘톤, 로즈 산화물, 알파-테르피네올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제20항에 있어서, 상기 테르펜 화합물이 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물이고, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물:

[화학식 1]

[화학식 2]

(여기서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄, R₅ 및 R₆, R₇ 및 R₈, 또는 R₁₀ 및 R₁₁의 하나 이상은 함께 =O를 형성하고,

여기서, 알킬기, 알콕시기, 아실옥시기 및 알릴기는 아릴, 아민, 아미드, 할라이드, 포스페이트 또는 티올로 선택적으로 치환되어 있다).
제24항에 있어서, 상기 조성물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₂가 H이고, R₁₀ 및/또는 R₁₁이 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 선택되거나 R₁₀ 및 R₁₁이 함께 =O인 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제24항에 있어서, 상기 조성물은 제라니알(3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알), 네랄(cis-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔알), 제라니올(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, (2E)-), 네롤(cis-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-올), 제라닐 포르메이트(2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트, (2E)-), 제라닐 부티레이트(부탄산, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르), 제라닐 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔일 에스테르, (2E)-)인 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제24항에 있어서, 상기 조성물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 H이고, R₁₀ 및/또는 R₁₁이 H, OH, COOH, COOCH₃, CH₂OH, OCOH, C₁-C₂₀ 비분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 분지형 알킬기, C₁-C₂₀ 비분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 분지형 알콕시기, C₁-C₂₀ 비분지형 아실옥시기 및 C₁-C₂₀ 분지형 아실옥시기, C₁-C₂₀ 비분지형 알릴기 및 C₁-C₂₀ 분지형 알릴기로부터 선택되거나 R₁₀ 및 R₁₁이 함께 =O인 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
제24항에 있어서, 상기 조성물은 시트로넬랄(3,7-디메틸-6-옥텐-1-알), 시트로넬롤(3,7-디메틸옥트-6-엔-1-올), 시트로넬릴 포르메이트(6-옥텐-1-올, 3,7-디메틸-, 포르메이트), 시트로넬릴 부티레이트(부탄산, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르), 시트로넬릴 티글레이트(2-부텐산, 2-메틸-, 3,7-디메틸-6-옥텐일 에스테르, (2E)-)인 하나 이상의 상기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물.
포유류 대상자에게 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료학적 유효량은 신경병증성 통증 을 감소시키는, 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 포유류 대상자가 사람인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 현탁제, 환제, 겔제, 오일제, 크림제, 패치제, 스프레이제 또는 에어로졸제 형태인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 비강내 전달에 적합한 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 경피 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 당뇨병성 말초 신경병증, 대상 포진, 포진 후 신경통, 삼차 신경통, 복합 국소 동통 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 환상지 증후군, 만성 질환(다발성 경화증, HIV 등), 외상(작열통), 충돌(예를 들면, 좌골신경통, 손목 터널 등), 약물 노출, 독성 화학물질 노출, 현재의 감염, 과거의 감염, 장기 기능 장애, 혈관 질환, 대사 질환, 암, 암 치료, 자가면역 질환, 섬유근통에 기인되거나, 상기 신경병증성 통증이 특발성인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.