KR20090110948A

KR20090110948A - 4-(피롤로피리디닐)피리미딘-2-일아민 유도체

Info

Publication number: KR20090110948A
Application number: KR1020097019557A
Authority: KR
Inventors: 디에터 도르슈; 크리슈티안 지렌베르크; 토마스 제이 제이 뮐러; 오이겐 메르쿨
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2009-10-23
Also published as: ZA200906539B; MX2009008864A; PT2121682E; US20110092527A1; JP5508026B2; EP2121682A1; WO2008101587A1; EP2121682B1; AU2008217297B2; AR065390A1; US8557977B2; CN101616918A; US8293891B2; IL200470A; DK2121682T3; JP2010519230A; IL200470A0; CA2678691C; AU2008217297A1; EA200901100A1

Abstract

하기 화학식 Ⅰ의 화합물(식 중에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐)은 세포 증식/세포 생명력의 억제제이며 종양 치료에 사용될 수 있다.

Description

4-(피롤로피리디닐)피리미딘-2-일아민 유도체 {4 -(PYRROLOPYRIDINYL)PYRIMIDlN-2-YLAMINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중에서, R¹은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n시클로알킬을 나타내고,

R²는 H 또는 A를 나타내고,

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로, H, A, Hal, CN, -[C(R⁶)₂)]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n 시클로알킬을 나타내고,

R⁵는 H, A, -[C(R⁶)₂)]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는-[C(R⁶)₂]_n 시클로알킬을 나타내고,

R⁶는 H 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,

A, A'는 각각 서로 독립적으로, 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH₂기는 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로 1-7 개의 H 원자는 F로 대체될 수 있고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

Ar은 치환되지 않거나 OH, OA, SH, SA, SOA, SO₂A, Hal, NO₂, NH₂, NHA, NAA', A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA, COA, CHO 및/또는 CN으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환되는, 5-14 개의 C 원자를 갖는 포화된, 불포화된 또는 방향족 카르보고리를 나타내고,

Het는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이것은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, SOA, SO₂A, Hal, NO₂, NH₂, NHA, NAA', A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA, CHO, COA 및/또는 CN으로 일-또는 이치환될 수 있으며,

n은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].

본 발명은 가치있는 특성을 갖는, 특히 의약의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물의 발견에 목적을 두고 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염 및/또는 용매화합물은 잘 용인되면서 매우 가치있는 약학적 특성을 갖는 것으로 발견되었다.

특히, 이들은 길항제 또는 효능제로서 세포 증식/세포 생명력-억제 작용을 나타낸다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 종양, 종양 성장 및/또는 종양 전이의 치료 및/또는 대항에 사용될 수 있다. 항증식 작용은 증식 검정법/생명력 검정법으로 시험될 수 있다.

다른 4-(피롤로피리디닐)피리미디닐-2-아민 유도체가 예를 들어, [P.M. Fresneda et al. Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363]에서 설명된다. 다른 4-(피롤로피리디닐)피리미디닐-2-아민 유도체 또한 A. Karpov의 학위 논문, [University of Heidelberg, April 2005]에서 설명된다.

염증 및 자가 면역 질환의 치료를 위한, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일 라디칼을 갖는 다른 아미노피리딘 유도체가 WO 2004/089913에서 설명된다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 암종(예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 대장결장의 암종), 골수 질환(예를 들어 골수 백혈병) 또는 선종(예를 들어 융모 결장 선종)과 같은 고형 암종을 포함하는, 암의 치료를 위해 투여된다. 추가적으로 상기 종양은 단핵구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소-세포 폐암종을 포함한 폐암종, 췌장 및/또는 유방암종을 포함한다.

추가적으로 상기 화합물은 HIV-1(인간 면역 결핍 바이러스 타입 1)에 의해 유도되는 면역 결핍의 치료에 적합하다.

암-유사 과증식 질환은 뇌암, 폐암, 편평 상피암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장직장암, 유방암, 두부암, 목암, 식도암, 부인암, 갑상선암, 림프종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로서 간주된다. 특히, 암-유사 세포 성장은 본 발명의 표적을 나타내는 질환이다. 따라서 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 항증식 작용을 갖는 것으로 제시될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 과증식 질환을 갖는 환자에게, 예를 들어 종양 성장의 억제, 림프증식 질환과 관련된 염증의 감소, 장기이식 거부 또는 조직 손상에 기인한 신경 손상의 억제 등을 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 것처럼, 용어 "치료"는 질환의 예방 및 선재하는 상태의 치료를 언급하는데 사용된다. 명백한 질환의 발병 전에, 예를 들어 종양 성장을 예방하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식/생명력을 예방할 수 있다. 대신, 상기 화합물은 환자의 임상적인 징후를 안정화 또는 개선시킴으로써 진행중인 질환의 치료에 사용된다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하기 때문에 실험 조사에 흥미롭다.

본 발명에 따른 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 실험으로 측정될 수 있다. 통상적으로, 세포의 배양은 활성 성분이 세포사를 유도하거나 세포 증식, 세포 생명력 또는 이동을 억제하는데 충분한 시간, 대개 약 1 시간 내지 1 주 동안 본 발명에 따른 화합물의 다양한 농도로 인큐베이션된다. 시험관 내 실험은 생검 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 실시될 수 있다. 이후, 치료 후 남아 있는 세포량을 측정한다. 투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 다르다. 치료학적 투여량은 통상적으로 환자의 생존 능력이 유지되는 동안 표적 조직에서의 원치 않는 세포 집단을 감소시키는데 매우 충분하다. 상기 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어 세포량의 약 50 % 이상의 감소가 일어날 때까지 계속되고, 본질적으로 체내에서 원치 않는 세포가 더 이상 감지되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

세포 증식 및 세포사(세포자멸사)의 조절 불가와 관련된 많은 질환이 있다. 흥미 있는 상태들이 포함되나 하기에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 화합물은 민무늬근 세포 및/또는 염증세포가 혈관의 내막층으로 증식 및/또는 이동하여 혈관을 통한 혈류를 제한하는 다양한 상태, 예를 들어 신생내막 폐색 병변의 경우의 치료에 적합하다. 흥미있는 폐색 이식 혈관 질환은 죽상동맥경화, 이식 후 관상 혈관 질환, 정맥 이식 협착증, 주위혈관접착(perianastomatic) 인공 보철물 재협착, 혈관 성형 또는 스텐트 설치 후의 재협착 등을 포함한다.

본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성형(입체이성질체), 염, 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 상기 용어 화합물의 용매화합물은 이들의 상호 인력에 의해 형성되는 화합물로의 비활성 용매 분자의 내전을 의미하는 것으로 여겨진다. 용매화합물은, 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콕시드이다. 상기 용어 약학적으로 사용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 이른바 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 상기 용어 프로드러그 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드에 의해 변형되고, 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 이것은 또한 예를 들어, [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에서 설명된 것처럼, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.

상기 표현 "유효량"은 조직, 계, 동물 또는 인간에게 예를 들어 연구자 또는 의사가 추구하거나 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 의약 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다. 추가적으로, 상기 표현“약학적으로 유효량”은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교할 때 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 개선된 치료, 치유, 질환, 징후, 상태, 병, 장애 또는 또한 부작용의 예방 또는 제거 또는 질환, 상태 또는 장애의 진전의 감소. 상기 표현“약학적으로 유효량"은 또한 정상적인 생리적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체의, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및, 하기를 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:

[a) 하기 화학식 II의 화합물을(식 중에서, R²는 인돌-보호기를 나타내고, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐)

하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고(식 중에서, R¹은 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐),

인돌-보호기를 동시에 또는 이어서 분해시키거나 또는

b) 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물(식 중에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐)과 반응시키거나 또는

c) 가용매분해 또는 가수소분해제를 처리하여 이의 관능기 유도체 중 하나로부터 유리시키거나 또는

d) 화학식 I의 화합물의 라디칼 R¹ 및/또는 R² 을

i) 아미노 보호기의 분해 및/또는

ii) 알킬화의 실시로 또다른 라디칼 R¹ 및/또는 R²로 전환하고/전환하거나 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환한다].

상기 및 하기에서 달리 명백히 지시되지 않으면, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 화학식 1 에 지시된 의미를 갖는다.

A, A’각각은 서로 독립적으로 비분지된(선형) 또는 분지되고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 메틸, 추가적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가적으로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1-또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다. 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. A에서 하나 또는 두 개의 CH₂기는 또한 0 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있다. 따라서 A는 또한 예를 들어, 2-메톡시에틸을 나타낸다.

시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

5-14 개의 C 원자를 갖는 포화된, 불포화된 또는 방향족 카르보고리는 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 나프틸, 비페닐 또는 테트라히드로나프틸을 나타낸다.

Ar은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸 페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 OH, OA, NH₂, NHA, NAA', Hal 및/또는 A로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환되는 6-14 개의 C 원자를 갖는 포화된, 불포화된 또는 방향족 카르보고리를 나타낸다.

Ar은 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 OH, OA, NH₂, NHA, NAA', Hal 및/또는 A로 일-, 이-, 삼치환된 페닐을 나타낸다.

추가적인 치환에 관계없이, Het는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-,4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 나타낸다.

헤테로고리의 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서 비치환된 Het는 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로 -1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-,3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로 -1-, -2-,-4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는-8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게는 2,3-디히드로벤조퓨라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소퓨라닐을 나타낼 수 있다.

Het는 특히 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 비치환된 모노-또는 비시클릭 방향족 헤테로고리를 나타낸다. Het는 특히 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일- 또는 이치환되며; 매우 특히 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐을 나타낸다.

R¹ 은 바람직하게는 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet를 나타낸다.

R² 는 바람직하게는 H를 나타낸다.

R³ 는 바람직하게는 H 또는 A를 나타낸다.

R⁴ 는 바람직하게는 H를 나타낸다.

R⁵ 는 바람직하게는 H를 나타낸다.

R⁶ 는 바람직하게는 H를 나타낸다.

Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl을 나타낸다.

본 발명에 걸쳐, 1 회 이상 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 입체이성질 형태가 나타날 수 있다. 상기 화학식 I은 이러한 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 상기 라디칼의 하나 이상이 상기에 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 몇몇의 바람직한 화합물의 군은 화학식 I에 따른 하기 서브-화학식 I_a 내지 I_k로 표현될 수 있고, 여기에서 매우 상세하게 명시되지 않은 상기 라디칼은 하기를 제외하고 화학식 I에서 지시된 의미를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머, 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물이다:

[I_a 에서 R¹ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet를 나타내고;

I_b 에서 R² 는 H를 나타내고;

I_c 에서 R³ 는 H 또는 A를 나타내고;

I_d 에서 R⁴ 는 H를 나타내고;

I_e 에서 R⁵는 H를 나타내고;

I_f 에서 Ar은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;

I_g 에서 A는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F로 대체될 수 있고;

I_h 에서 Het는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 비치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로고리를 나타내고;

I_i에서 Het는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내고, 각각은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일-또는 이치환되고;

I_j 에서 Het는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐을 나타내고;

I_k 에서 R¹은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet를 나타내고,

R²는 H를 나타내고,

R³는 H 또는 A를 나타내고,

R⁴는 H를 나타내고,

R⁵는 H를 나타내고,

R⁶ 는H 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,

A, A’는 각각 서로 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7 개의 H원자는 F로 대체될 수 있고,

Ar은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, NH₂, NHA, NAA', Hal 및/또는 A로 일-,이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

Het는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내고, 각각은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일-또는 이치환된다].

화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발 물질은 상기 반응에 적합하고 알려진 반응 조건 하 명확하게 하기 위해, 문헌에 기술되었듯이 추가적으로 단독으로 알려진 방법으로 제조된다(예를 들어 표준 공정, 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). 또한 본원에서 상세히 언급되지 않은 단독으로 알려진 변형을 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물 및 화학식 Ⅲ의 화합물은 일반적으로 알려져있다. 그러나 이들이 신규하더라도 단독으로 알려진 방법으로 제조할 수 있다.

상기 반응은 비활성 용매 중에서 실시되고, 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 존재 하에서 실시된다. 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또다른 염의 첨가 또한 유리할 수 있다.

사용되는 조건에 따라서, 상기 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 150 ℃, 통상적으로는 40 ℃ 내지 130 ℃, 특히 바람직하게는 60 ℃ 내지 110 ℃이다.

적합한 비활성 용매는, 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드; 카본 디설피드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산;니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 상기 용매의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 글리콜 에테르, THF, 디클로로메탄 및/또는 DMF이다.

바람직한 인돌-보호기는, 예를 들어, 술포닐-보호기, 이를테면 토실 또는 메실, 추가적인 보호기는 이를테면, 예를 들어, BOC이다.

화학식 I의 화합물은 추가적으로 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 화학식 Ⅳ의 화합물은 일반적으로 알려져 있다. 그러나 만약 이들이 신규하더라도, 단독으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 비활성 용매 중에서 실시되고 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 용매, 이를테면 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에서 실시된다. 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또다른 염의 첨가 또한 유리할 수 있다.

사용되는 조건에 따라서, 상기 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 150 ℃, 통상적으로는 40 ℃ 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 60 ℃ 내지 110 ℃이다. 적합한 비활성 용매는 상기 언급된 것과 같다.

에테르의 분해는 당업자에게 알려진 방법으로 실시된다. 메틸 에테르의 예를 들면, 에테르 분해의 표준 방식으로 삼브롬화 붕소를 사용한다. 가수소분해적으로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질 에테르의 분해는, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)존재 하 수소를 처리하여 분해될 수 있다. 여기에서 적합한 용매는 상기 지시된 것, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 0 내지 100 ℃의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10 bar에서 실시된다.

에스테르는 예를 들어, 아세트산을 사용하여 또는 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중 NaOH 또는 KOH를 사용하여, 0 내지 100 ℃의 온도에서 비누화될 수 있다. 질소의 알킬화는 당업자에게 알려진 표준 조건 하에서 실시된다.

화학식 I의 화합물은 추가적으로 가용매 분해 분해 특히 가수분해, 또는 가수소분해로 이들의 관능기 유도체로부터 유리시킴으로써 수득될 수 있다.

가용매 분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호 아미노 및/또는 히드록실기, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H원자 대신 아미노보호기를 갖는 것을 함유하며, 예를 들어 화학식 I에 따르지만, NH₂ 기 대신에 NHR’기(여기서 R'는 아미노-보호기를 나타냄, 예를 들어 BOC 또는 CBZ)를 함유하는 것이다.

바람직한 것은 추가적으로 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실 보호기를 갖는 출발 물질이며, 예를 들어 화학식 I에 따르지만 히드록시페닐기 대신 R"O-페닐기(R"는 히드록실-보호기를 나타냄)를 함유하는 것이다.

또한 출발 물질의 분자 중에 존재하는 다수의 동일한 또는 상이한 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 가능하다. 존재하는 상기 보호기기 서로 상이하다면, 많은 경우에 선택적으로 분해될 수 있다.

상기 표현“아미노-보호기”는 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학 반응에 대항한 아미노기의 보호(방해)에 적합하나, 분자 내에 다른 곳에서 행해지는 원하는 화학반응 후 제거되기 용이한 기에 관한 것이다. 이러한 기의 전형은 특히, 치환되지 않거나 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 상기 아미노-보호기는 바람직한 반응(또는 반응 시퀀스) 후 제거되기 때문에, 이들의 유형 및 크기가 더욱이 중요하지는 않지만; 그러나 바람직한 것은 1-20, 특히 1-8 개의 C 원자를 갖는 것이다. 상기 표현“아실기”는 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해된다. 이것은 지방족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로고리형 카르복시산 또는 설폰산, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유도되는 아실기를 포함한다. 이러한 아실기의 예는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일, 톨릴과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; Mtr, Pbf, Pmc와 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOG 및 Mtr, 추가적으로 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

상기 표현“히드록실-보호기”는 마찬가지로 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학 반응에 대항하여 히드록실기 보호에 적합하지만 분자 내 다른 곳에서 행해지는 원하는 화학 반응 후 제거되기 용이한 기에 관한 것이다. 이러한 기의 전형은 상기에서 언급된 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 추가적으로 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는 이들이 원하는 화학반응 또는 반응 시퀀스 후 다시 제거되기 때문에 중요하지 않다; 바람직한 것은 1-20, 특히 1-10 개의 C 원자를 갖는 기이다. 히드록실-보호기는 특히, tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산의 COOH기는 바람직하게는 이들의 tert-부틸 에스테르의 형태로 보호된다(예를 들어 Asp(OBut)).

화학식 I의 화합물은 사용되는 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산 뿐만 아니라, 다른 강한 무기산, 이를테면 염산 또는 황산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복시산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 설폰산을 사용하여 이들의 관능기 유도체로부터 유리된다. 추가적인 비활성 용매의 존재가 가능하지만 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 비활성 용매는 바람직하게는 유기 용매, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복시산, 테트라히드로퓨란, 또는 디옥산과 같은 에테르 또는 DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소이고, 추가적으로 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 및 물이다. 상기에서 언급된 용매의 혼합물이 더욱이 적합하다. TFA는 바람직하게는 추가적인 용매의 첨가 없이 과잉 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1의 혼합물의 형태로 사용된다. 분해를 위한 상기 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃(실온)이다.

BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr기는, 예를 들어, 바람직하게는 15-30 ℃에서 디옥산 중 대략 3 내지 5 N HCl을 사용하여 또는 디클로로메탄 중 TFA를 사용하여 분해될 수 있고, 상기 FMOC기는 15-30 ℃에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50 %의 용액을 사용하여 분해될 수 있다.

가수소분해적으로 제거가능한 보호기(예를 들어 CBZ 또는 벤질)는 예를 들어, 촉매(예를 들어,유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)존재 하 수소 처리로 분해될 수 있다. 여기에서 적합한 용매는 상기에서 지시된 것, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 상기의 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10 bar에서 실시된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 20-30 ℃에서 메탄올/DMF 중 Pd/C 상의 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여, 또는 메탄올 중 5 내지 10 %의 Pd/C 상에서 잘 수행된다.

약학적 염 및 다른 형태

상기 언급된 본 발명에 따른 화합물은 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에서 알려진 절차에 의한 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유도될 수 있는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 이러한 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 대부분 통상적인 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 카르복실기를 함유한다면, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응하여 상응하는 염기-부가 염을 제조하여 형성시킬 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함한 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기염기이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염 역시 포함된다. 특정 화학식 I의 화합물의 경우, 산-부가 염은 이러한 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화수소, 다른 무기산 및 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 이의 상응하는 염, 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴설포네이트, 및 다른 유기산 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 이의 상응하는 염으로 처리하여 형성시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아질산염, 아스파르트산염, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 갈락터레이트(점액산으로부터), 갈락튜로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만딜레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가적으로, 본 발명에 따른 상기 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이나, 이에 제한되지는 않는다. 상기에서 언급된 염 중, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속염 나트륨 및 칼륨이고 알칼리토금속염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무-독성 염기로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민을 포함하며, 또한 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 기초 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로케인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드로브로민, 이소프로필아민, 리도케인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민(트로메타민)이나, 이에 제한되지는 않는다.

염기성 질소 함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)할로겐화알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트;(C₁₀-C₁₈)할로겐화알킬, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)할로겐화알킬, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 정량할 수 있다. 본 발명에 따른 수- 및 유-용성 화합물은 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.

상기 언급된 바람직한 약학적인 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히퓨레이트, 염화수소, 브롬화수소, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 I의 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산 중에서 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 염의 형태를 염기 중에 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해능과 같은 특정한 물리적 특성의 관점에서 상응하는 염의 형태와 특정한 면에서 다르나; 본 발명의 목적을 위해, 그 밖의 염은 이의 개개의 유리 염기 형태와 상응한다. 언급되었듯이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 알칼리금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로케인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 유리산의 형태를 충분한 양의 바람직한 염기 중에 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리산은 염의 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방법으로 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리산 형태는 극성 용매 중의 용해능과 같은 특정한 물리적 특성의 관점에서 상응하는 염의 형태와 특정한 면에서 다르나; 본 발명의 목적을 위해, 그 밖의 염은 이의 개개의 유리산 형태와 상응한다.

본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 함유한다면, 본 발명은 또한 다수의 염을 포함한다. 통상적인 다수의 염의 형태는 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디퓨마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리염산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

상기에서 설명된 것에 관하여, 본 문맥에서 상기 표현 "약학적으로 허용가능한 염"은, 특히 이러한 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용되었던 임의의 기타 염의 형태와 비교하여 활성 성분에 개선된 약동학적 특성을 준다면 화학식 I의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 여겨지는 것으로 제시될 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 또한 이전에 갖지 못했던 바람직한 약동학적인 특성을 가진 이러한 활성 성분을 처음으로 제공할 수 있고, 심지어 체내의 치료적 효능에 관하여 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.

추가적으로 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 의약에 관한 것이다.

약학적인 제형은 매 투여량 단위마다 활성 성분의 선결량을 포함하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 예를 들어, 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있고, 또는 약학적 제형은 매 투여량 단위마다 활성 성분의 선결량을 포함하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기 지시된 대로 바람직한 투여량 단위 제형은 일일 투여량 또는 부분-투여량을 포함하는 것이거나 또는 활성 성분의 이의 상응하는 일부이다. 추가적으로, 이러한 유형의 약학적인 제형은 약학 분야에서 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적인 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어 경구의(구강 또는 설하 포함), 직장의, 비강의, 국소의(구강, 설하 또는 경피 포함), 질의 또는 비경구의(피하, 근육 내의, 정맥 또는 피내 포함) 방법을 통한 투여를 위해 적합화시킬 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에서 알려진 모든 방법을 사용하여, 예를 들어, 활성 성분을 부형제 또는 보조제와 결합시킴으로써 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 약학적인 제형은 분리된 단위로서, 이를 테면, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 용액 또는 수용성 또는 비수용성 액 중 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 액 에멀젼 또는 유중수 액 에멀젼으로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분 구성요소는 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제와 결합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고 유사한 방법, 이를 테면, 예를 들어, 녹말 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물으로 분쇄한 약학적인 부형제와 혼합하여 제조한다. 풍미료, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.

캡슐은 상기에서 설명된 대로 분말 혼합물을 제조하고 형성된 젤라틴 껍질에 이를 충전함으로써 제조한다. 활택제 및 윤활제, 이를 테면, 예를 들어, 고형의 고도로 분산된 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 충전 공정 전에 상기 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해제, 이를 테면, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 마찬가지로 캡슐이 얻어진 후 의약의 유효성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 추가적으로, 바람직하거나 필요하다면, 염료뿐 아니라 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 또한 마찬가지로 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 녹말, 젤라틴, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연당, 옥수수로 만든 감미료, 천연 및 합성 고무, 이를테면, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 상기 붕해제는 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 혼합물의 건식 가압성형, 윤활제 및 붕해제의 첨가 및 전체 혼합물을 가압 성형하여 정제를 제조함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 상기에서 설명된 대로, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 희석제 또는 염기 및 임의적으로, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 예를 들어, 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어, 사차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제를 혼합하여 제조된다. 상기 분말 혼합물은 예를 들어, 시럽, 녹말 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제와 이를 습윤시키고, 이를 체를 통해 가압 성형함으로써 과립화시킬 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계를 통해 처리하고, 불균일 형태의 덩어리가 얻어지면 이를 부수어 과립을 얻을 수 있다. 상기 과립은 정제 주조 주형에 붙는 것을 예방하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 윤활될 수 있다. 이 후, 윤활 혼합물을 가압 성형하여 정제를 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 유동성 비활성 부형제와 결합 될 수 있고 과립화 또는 건식 가압 단계를 실시하지 않고 직접 가압하여 정제를 얻을 수 있다. 쉘락 밀봉 층으로 이루어지는 투명하거나 불투명한 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 다른 투여량 단위를 구별할 수 있도록 이러한 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭서제와 같은 경구 액체는 투여량 단위의 형태로 주어진 양이 화합물의 미리 구체화된 양을 포함할 수 있도록 제조될 수 있다. 엘릭서제가 무-독성 알콜성 부형제를 사용하여 제조되는 반면, 시럽은 적합한 풍미료와 함께 수용액 중에 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. 현탁액은 무-독성 부형제 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등과 같은 풍미료 첨가제가 마찬가지로 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 투여량 단위 제형은 원한다면, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한 방출 지연 또는 억제의 방법으로, 예를 들어, 미립자물질을 중합체, 왁스 등에 함침시키거나 코팅함으로써 제조된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화합물 및 생리적 관능기 유도체는 또한 리포솜 운반 시스템, 이를테면, 예를 들어, 소형 단층베시클, 대형 단층베시클 및 다층베시클의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화합물 및 생리적 관능성 유도체는 또한 개별 담체로서 단일 클론 항체를 사용하여 화합물 분자가 커플링될 때까지 운반될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 의약 담체로서 가용성의 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 화합물은 추가적으로 의약의 방출 조절을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부틸산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 교차 결합된 또는 양친매성의 블록 공중합체와 커플될 수 있다.

경피 투여에 적당한 약학적인 제형은 환자의 표피에 넓게, 가깝게 접촉시켜 독립적인 플라스타로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에서 일반 용어로 설명되었듯이, 이온도입법에 의해 플라스타로부터 운반될 수 있다.

국소 투여에 적당한 약학적인 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 상기 제형 은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고 제조를 위한 제형의 경우, 상기 활성 성분은 파라핀 또는 물과 섞일 수 있는 크림 기제 중 하나로 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 가진 크림으로 제조될 수 있다.

눈의 국소 적용에 적당한 약학적인 제형은 적합한 담체, 특히 수용매 내에 활성 성분이 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다.

구강의 국소 적용에 적당한 약학적인 제형은 마름모꼴 정제, 향정 및 구강세정제를 포함한다.

직장 투여에 적당한 약학적인 제형은 좌약 또는 관장의 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 입자 크기, 예를 들어 20-500 미크론의 범위를 갖는 거친 분말을 포함하는 고체인 비강 투여에 적당한 약학적인 제형은 코로 들이쉬는 방식, 즉 코에 가깝게 위치된 분말을 포함하는 용기로부터의 비강 통로를 통해 빠른 흡입함으로써 투여된다. 비강 분무 또는 담체 물질로서 점비액 투여에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적당한 약학적인 제형은 에어로졸, 분무기 또는 취입기의 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 발생될 수 있는 미세한 미립자 분말 또는 미스트를 포함한다.

질 내 투여에 적당한 약학적인 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무 제형으로 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적당한 약학적인 제형은 제형이 치료받는 환자의 혈액과 등장이 되게 하기 위해 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 함유하는 수용성 및 비-수용성 멸균 주사 용액; 및 현탁액 매질 및 증점제를 함유하는 수용성 및 비-수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 1 회 투여 또는 복수 투여 용기로, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 동결-건조 상태에서(동결건조) 저장하고, 사용하기 바로 전 주사의 목적으로 멸균 담체액, 예를 들어 물의 첨가가 필요하다. 처방에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.

상기에서 특히 언급된 구성요소에 더하여, 상기 제형은 특정 유형의 제형에 관해서는 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것은 당연하다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 풍미료를 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함한 많은 요소에 따라 다르고, 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장, 예를 들어 결장 또는 유방암종의 성장을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg/수용자(포유류)의 체중 kg/일이고, 특히 통상적으로 1 내지 10 mg/체중 kg/일의 범위이다. 따라서, 70 kg 체중의 성인 포유동물의 1 일 실용량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이고, 이러한 용량은 매일 1 회 투여량으로 또는 통상적으로 일련의 부분-투여량으로(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6회) 투여될 수 있어서, 총 1 일 투여량은 동일하다. 염 또는 용매화합물 또는 이의 생리적 관능성 유도체의 유효량은 본래 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 일부로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기에 언급된 다른 조건의 치료에 적합한 것으로 간주될 수 있다.

추가적으로 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물 및 하나 이상의 추가적인 의약 활성성분을 포함하는 의약에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물의 유효량 및 (b) 추가적인 의약 활성성분의 유효량으로 이루어진 세트(키트)에 관한 것이다.

상기 세트는 적합한 용기, 이를테면 상자, 개개의 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물의 유효량 및 추가적인 의약 활성성분의 유효량을 용해 또는 동결 건조된 형태로 각각 함유하는 분리된 앰플을 포함한다.

용도

본 화합물은 포유동물, 특히 인간을 위한 암 질환의 치료 및 통제에 있어, 약학적인 활성 성분으로 적합하다.

본 발명은 암의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도를 포함한다. 치료에 바람직한 암종은 뇌암종, 비뇨생식기 암종, 림프계 암종, 위암종, 후두암종 및 폐암종, 대장결장암의 군으로부터 시작된다. 추가적인 바람직한 형태의 암 군은 단핵구성 백혈병, 폐선암종, 소세포 폐암종, 췌장암, 교모세포종 및 유방암이다.

또한 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효량을 치료가 필요한 병든 동물에게 투여하는, 포유 동물에서의 종양-유도 질환의 치료 및/또는 통제용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도를 포함한다. 특정한 질환에 따른 치료량은 다양하고, 당업자는 지나친 노력 없이 결정할 수 있다.

특히 바람직한 것은 고형암인 질환의 치료를 위한 용도이다.

고형암은 바람직하게는 편평상피, 방광, 위, 신장, 머리 및 목, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군으로부터 선택된다.

고형암은 추가적으로 바람직하게는 폐선암, 소세포 폐암종, 췌장암, 교모세포종, 결장암종 및 유방암종의 군으로부터 선택된다.

추가적으로 바람직한 것은 혈액 및 면역계의 종양 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양의 치료이다.

추가적으로 본 발명은 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터 발생하는 골 병상을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 또한 치료되는 상태에 대항하여 특정한 유용성을 위해 선택되는 다른 잘 알려진 치료제와 동시에 투여될 수 있다. 또한 본 화합물은 알려진 항암제와 조합하는 것이 적합하다. 이러한 알려진 항암제는 하기를 포함한다:

에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 또한 신생혈관생성 억제제. 본 화합물은 방사선요법으로서 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다.

"에스트로겐 수용체 조절자"는 메커니즘과 관계없이, 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 칭한다. 에스트로겐 수용체 조절자의 예로, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸-프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "안드로겐 수용체 조절자"는 메커니즘과 관계없이, 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 칭한다. 안드로겐 수용체 조절자의 예로 피나스테로이드 및 다른 5

-환원제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타마이드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

"레티노이드 수용체 조절자"는 메커니즘과 관계없이, 레티노이드가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절자의 예로 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노이드산, 9-시스-레티노이드산,

-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'=히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐-레틴아미드를 포함한다.

"세포독성제"는 주로 세포 기능에 직접적인 작용을 통해서 또는 세포분열을 방해하거나 억제하여 세포사를 일으키는 화합물을 칭하며, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 미세소관 억제제 및 토포아이소머레이스 억제제를 포함한다. 세포 독성제의 예로 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 새트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로플벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-μ-(헥산-1,6-디아민)-μ-[디아민-백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)]테트라클로라이드, 디아리시디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비스안트렌, 미토잔트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신을 포함한다(WO 00/50032 참조).

미세소관 억제제의 예로 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카루코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스태틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드, 언히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

토포아이소머라아제 억제제는, 예를 들어, 토포테칸, 히캡타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴차르트루신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판-아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카르복사미드, 아술아크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로퓨로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노-에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]-아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오-잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2, 1-c]-퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

“항증식제”는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드 이를 테면, G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사제 이를테면, 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스태틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테빈 소듐 히드레이트, 랄티트렉세이티드, 팔티트렉시드, 에미테풀, 티아조퓨린, 데시타빈, 놀락트렉세이티드, 페메트렉세이티드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조퓨릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[(N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토-피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑티나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로유라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산에스테르, 스와이노신, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니네이스, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노퓨라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복사알데히드 티오세미카바존을 포함한다. “항증식제"는 또한 재조합 바이러스-매개 유전자 이동을 통해 운반될 수 있는 p53과 같은 종양 억제 유전자 및 트라스투주맙과 같은“신생혈관생성 억제제"에 열거된 것 이외에 성장 인자에 대한 단일클론 항체를 포함한다(예를 들어, 미국특허 제 6,069,134호 참조).

시험관 내 종양 세포의 증식/생명력에 대한 약물학적 억제제의 작용 증거

1.0 배경

본 실험 명세서에서, 활성 성분에 의한 종양 세포 증식/종양 세포 생명력의 억제를 설명한다. 세포를 적합한 세포 밀도로 마이크로역가 플레이트(96웰 형태)에 심고, 시험 물질을 일련의 농도의 형태로 첨가한다. 혈청-함유 배지에서 4 일 더 배양한 후, 종양 세포 증식/종양 세포 생명력을 알마 블루 테스트 시스템(Alamar Blue test system)에 의해 측정할 수 있다.

2.0 실험 절차

2.1 세포 배양

예를 들어 시판되는 대장결장암종 세포주, 난소 세포주, 전립선 세포주 또는 유방 세포주 등. 상기 세포를 배지에서 배양한다. 며칠의 간격으로, 세포를 트립신 용액을 이용하여 배양 플레이트에서 떼어내고, 새 배지에서 적합한 희석물로 심는다. 상기 세포를 37 ℃ 및 10 % CO₂에서 배양한다.

2.2. 세포 심기

180 ㎕ 부피의 배양 배지 중 배양물/웰 마다 정의된 수의 세포(예를 들어 2000 세포)를 멀티채널 피펫을 사용하여 마이크로역가 플레이트(96 웰 세포-배양 플레이트)에 심는다. 이어서 상기 세포를 C0₂ 인큐베이터 (37 ℃ 및 10 % CO₂)에서 배양한다.

2.3. 시험 물질의 첨가

시험 물질을 예를 들어, DMSO 에 용해하고, 이어서 세포 배양 배지 내에 상응하는 농도(원한다면 일련의 희석액)를 사용한다. 희석 단계는 활성 성분의 효과 및 바람직한 농도 확산에 따라서 적합화될 수 있다. 세포 배양 배지를 상응하는 농도로 시험 물질에 첨가한다. 세포 심는 날과 동일한 날에 세포에 시험물질을 첨가한다. 최종적으로, 각 경우 이전 희석 플레이트로부터 20 ㎕ 의 물질 용액을 배양물/웰에 첨가한다. 상기 세포를 추가 4 일 동안 37 ℃ 및 10 % CO₂에서 배양한다.

2.4. 색 반응의 측정

각 경우, 20 ㎕ 의 알라마르 블루 시약(Alamar Blue)을 웰마다 첨가하고, 마이크로역가 플레이트를 예를 들어, 추가 7 시간 동안 CO₂ 배양기(37 ℃ 및 10 % CO₂)에서 인큐베이션한다. 플레이트를 540 nm 파장에서 형광 필터가 있는 검출기에서 측정한다. 측정하기 바로 전에 플레이트를 조심히 흔들 수 있다.

3. 평가

배지 대조군(세포 없이 사용되는 시험 물질)의 흡수값은 모든 다른 흡수값에서 공제한다. 대조군(시험 물질 없는 세포)을 100 퍼센트로 설정하고, 모든 다른 흡수값을 이와 관련하여 설정한다(예를 들어 대조군의 %로):

계산:

100 * (세포 및 시험 물질이 있는 값 - 매질 대조군의 값)/(세포가 있는 값 - 매질 대조군의 값)

예를 들어, RS1 과 같은 통계학 프로그램을 이용하여 IC₅₀값(50% 억제)을 측정한다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 IC₅₀ 자료를 표 1 에 제시한다.

물질	주문번호	제조자
세포 배양용 마이크로역가 플레이트(Nunclon Surface 96-well plate)	167008	Nunc
DMEM	P04-03550	Pan Biotech
PBS (1Ox) Dulbecco	14200-067	Gibco
96 웰 플레이트 (폴리프로필렌)	267334	Nunc
AlamarBlue^TM	BUFO12B	Serotec
FCS	1302	Pan Biotech GmbH
트립신/EDTA 용액 10x	L2153	Biochrom AG
75 cm² 배양 병	353136	BD Falcon
A2780	93112519	ECACC
Colo205	CCL222	ATCC
MCF7	HTB22	ATCC
PC3	CRL-1435	ATCC

APCI-MS (대기압 화학 전리-질량 분석계) (M+H)⁺.

HPLC 구배 시스템

컬럼:

ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)

용리액:

용리액 A: 0.1 M NaH₂PO₄ 수용액

용리액 B: 아세토니트릴 + 10 %의 물

유속: 4 ml/분

구배:

0 분 1% B

1 분 1% B

7 분 99% B

8 분 99% B

실시예 1

페닐[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-아민("A1")의 제조를 하기 도식과 유사하게 실시한다.

1.1 140mg (0.20 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 및 15 mg (0.08 mmol)의 구리(Ⅰ) 요오드를 질소 하에서 보관된, 20 ml 테트라히드로퓨란 중의 1.37 g (4.00 mmol)의 tert-부틸 3-요오도피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트(M. Lefoix et at, Synthesis, 2005, 20, 3581-3588의 방법으로 제조)의 용액에 첨가한다. 오토클레이브 장치내에서 이러한 용액에 일산화탄소를 통기시키고, 상기 혼합물을 약 5 bar의 압력에서 50 분 동안 교반한다. 상기 장치를 감압하고, 589 mg (6.00 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌 및 405 mg (4.00 mmol)의 트리에틸아민을 질소 하에서 첨가한다. 상기 장치를 5.8 bar 까지 일산화탄소로 재 가압하고, 반응 혼합물을 45 시간 동안 실온에서 교반한다. 포화 염화 나트륨용액을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 상기 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용한다: 황색 결정으로서 tert-부틸 3-(3-트리메틸실릴프로피노일)피롤로-[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트를 수득한다; ESI 343.

1.2 104 mg (0.75 mmol)의 탄산 칼륨을 1.5 ml 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 중의 103 mg (0.30 mmol)의 tert-부틸 3-(3-트리메틸실릴프로피노일)피롤로-[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 및 148 mg (0.75 mmol) 페닐구아니딘 카보네이트의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 68 시간 동안 끓이며 가열한다. 냉각 후, 10 ml 물을 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 교반한다. 형성된 침전을 흡입으로 여과해내고, 물로 세척하고 진공 상에서 건조하여, 담갈색 고체로서 페닐-[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아민("A1")을 수득한다; ESI 287;

실시예 2

4-페닐-6-(1H-피롤로[3,2-c)피리딘-3-일)피리미딘-2-일-아민("A2")의 제조를 하기 도식과 유사하게 실시한다.

실시예 3

4-부틸-6-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일-아민("A3")의 제조를 하기 도식과 유사하게 실시한다.

하기 화합물을 유사하게 수득한다.

실시예 4

4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-o-톨릴-아민("A6")의 제조를 하기에서 제시된 것처럼 실시한다.

173 mg (1.25 mmol)의 탄산 칼륨을 2.5 ml 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 중의 171 mg (0.50 mmol)의 tert-부틸 3-(3-트리메틸실릴프로피노일)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 및 265 mg (1.25 mmol)의 2-메틸페닐구아니디늄 니트레이트(J. L. Hughes et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1077-1088 의 방법에 의해 제조)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 18 시간 동안 끓이며 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 분획한다. 상기 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/메탄올을 용리액 으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 적용하여, 베이지색 결정으로서 [4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-o-톨릴-아민("A6")을 수득한다; ESI 303;

하기 화합물을 유사하게 수득한다.

표 1

종양 세포의 증식/생명력의 억제

화합물“A1”의 IC₅₀

세포	IC₅₀
Colo205 (대장)	A
A2780 (난소)	A
PC3 (전립선)	A
MCF7 (유방)	A

1C₅₀: 10 nM-1μM = A

1 μM-10 μM = B

〉10μM = C

종양 세포[A2780 (난소)]의 증식/생명력의 억제

화합물	IC₅₀
"A6"	B
"A7"	A
"A8"	B

IC₅₀ : 10 nM-1μM = A

1 μM-10 μM = B

〉10μM = C

하기 예는 의약에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

3 l 2차 증류수 중의 5 g 인산수소 이나트륨 및 화학식 I의 100 g 의 활성 성분을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알내로 옮기고, 멸균 상태 하에서 동결건조시키고, 멸균 상태 하에서 밀봉한다. 각 주 사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 함유한다.

실시예 B: 좌약

20 g 의 화학식 I의 활성 성분과 100 g 대두 레시틴 및 1400 g 코코아버터의 혼합물을 녹이고, 주형에 붓고 냉각시킨다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 함유한다.

실시예 C: 용액

940 ml 2차 증류수 중의 1 g의 화학식 I의 활성 성분, 9.38 g NaH₂PO₄·2H₂O, 28.48 g Na₂HPO₄·12 H₂O 및 0.1 g의 염화 벤잘코늄으로부터 용액을 제조한다. 용액의 pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1 L 로 만들고 방사 멸균한다. 이러한 용액은 점안제의 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg의 화학식 I의 활성 성분을 무균 상태 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg의 화학식 I의 활성 성분, 4 kg 락토오스, 1.2 kg 감자 전분, 0.2 kg 탈크 및 0.1 kg 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 가압하여, 각 정제가 10 mg의 활성 성분을 함유하도록 정제를 제조한다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 가압하고, 이어서 통상적인 방법으로 수크로 오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 고무 및 염료로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg의 화학식 I의 활성 성분을 통상적인 방법으로 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록 경질의 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60 L의 2차 증류수 중 화학식 I의 활성 성분 1 kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플로 옮기고, 멸균 상태 하에서 동결 건조하고, 멸균 상태 하에서 밀봉한다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:

[식 중에서,

R¹은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n시클로알킬을 나타내고,

R²는 H 또는 A를 나타내고,

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로, H, A, Hal, CN, -[C(R⁶)₂)]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n 시클로알킬을 나타내고,

R⁵는 H, A, -[C(R⁶)₂)]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는-[C(R⁶)₂]_n 시클로알킬을 나타내 고,

R⁶는 H 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,

A, A'는 각각 서로 독립적으로, 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 여기에서 하나 또는 두 개의 CH₂기는 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고/있거나, 추가적으로 1-7 개의 H 원자는 F로 대체될 수 있고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

Ar은 치환되지 않거나 OH, OA, SH, SA, SOA, SO₂A, Hal, NO₂, NH₂, NHA, NAA', A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA, COA, CHO 및/또는 CN으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환되는, 5-14 개의 C 원자를 갖는 포화된, 불포화된 또는 방향족 카르보고리를 나타내고,

Het는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 이것은 치환되지 않거나 또는 OH, OA, SOA, SO₂A, Hal, NO₂, NH₂, NHA, NAA', A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA, CHO, COA 및/또는 CN으로 일-또는 이치환될 수 있으며,

n은 0, 1 또는 2 를 나타낸다]
제 1 항에 있어서, R¹이 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³가H 또는 A를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가H 를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 H를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬(1-7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있음)을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 비치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로고리를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 각각 치환되지 않거나 또는 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일- 또는 이치환되는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리 아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 이 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet를 나타내고,

R² 가 H 를 나타내고,

R³ 가 H 또는 A를 나타내고,

R⁴ 가 H를 나타내고,

R⁵ 가 H를 나타내고,

R⁶ 가 H 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,

A, A'가 각각 서로 독립적으로, 1-7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고,

Ar이 치환되지 않거나 또는 OH, OA, NH₂, NHA, NAA', Hal 및/또는 A로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

Het가 각각 치환되지 않거나 또는 OH, OA, Hal 및/또는 A로 일- 또는 이치환되는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.

제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물.

화합물 번호 명칭 및/또는 구조 "A1" 페닐[4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아민 “A2” 4-페닐-6-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민 “A3” 4-부틸-6-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민 “A4” 메틸[4-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아민

"A5"

"A6"

"A7"

"A8"

"A9"

"A10"

하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체의 제조 방법:

[a) 하기 화학식 II의 화합물을(식 중에서, R²는 인돌-보호기를 나타내고, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐)

하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고(식 중에서, R¹은 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐),

인돌-보호기를 동시에 또는 이어서 분해시키거나 또는

b) 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물(식 중에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐)과 반응시키거나 또는

c) 가용매분해 또는 가수소분해제를 처리하여 이의 관능기 유도체 중 하나로부터 유리시키거나 또는

d) 화학식 I의 화합물의 라디칼 R¹ 및/또는 R² 을

i) 아미노 보호기의 분해 및/또는

ii) 알킬화의 실시로 또다른 라디칼 R¹ 및/또는 R²로 전환하고/전환하거나

화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환한다].
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 의약.
종양, 종양 성장, 종양 전이 및/또는 AIDS의 치료용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 토토머, 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
제 16 항에 있어서, 종양이 편평 상피암, 방광암, 위암, 신장암, 두부 및 목암, 식도암, 자궁경부암, 갑상선암, 대장암, 간암, 뇌암, 전립선암, 비뇨생식계암, 림프종, 위암, 후두암 및/또는 폐암의 군으로부터 기원하는 용도.
제 16 항에 있어서, 종양이 단핵구성 백혈병, 폐 선종, 소세포 폐암종, 췌장암, 대장결장암종, 교모세포종 및/또는 유방암종의 군으로부터 기원하는 용도.
제 16 항에 있어서, 종양이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
제 16 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 골수성 백혈병의 군으로 기원하는 용도.
치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 1) 에스트로겐 수용체 조절자, 2) 안드로겐 수용체 조절자, 3) 레티노이드 수용체 조절자, 4) 세포독성제, 5) 항증식 제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원제 억제제, 8)HIV 프로테아제 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 또한 신생혈관생성 억제제의 군으로부터의 화합물과 조합하여 투여하는, 종양 치료용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 방사선요법 및 1) 에스트로겐 수용체 조절자, 2) 안드로겐 수용체 조절자, 3) 레티노이드 수용체 조절자, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원제 억제제, 8)HIV 프로테아제 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 또한 신생혈관생성 억제제의 군으로부터의 화합물과 조합하여 투여하는, 종양 치료용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.