JP2010519230A - 4−(ピロロピリジニル)ピリミジン−2−イルアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、A、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]nHetまたは−[C(R6)2]nシクロアルキルを示し、
R2は、HまたはAを示し、
R3、R4は、各々、互いに独立して、H、A、Hal、CN、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]nHetまたは−[C(R6)2]nシクロアルキルを示し、
R5は、H、A、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]nHetまたは−[C(R6)2]nシクロアルキルを示し、
A、A’は、各々、互いに独立して、1つまたは2つのCH2基がOまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
Arは、非置換であるか、またはOH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、COA、CHOおよび/またはCNにより単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されている、5〜14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、それらのすべての比率での混合物に関する。
式Iで表される化合物およびその塩および/または溶媒和物は、良好に耐容されつつ非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
特に、これらはアンタゴニストまたはアゴニストとして、細胞増殖/細胞活力(vitality)阻害作用を示す。本発明の化合物はしたがって、腫瘍、腫瘍増殖および/または腫瘍転移を抑制し、および/またはこれを処置するために用いることができる。抗増殖作用は、増殖アッセイ/活力アッセイにおいて試験することができる。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル基を有する他のアミノピリジン誘導体が、WO 2004/089913において、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のために記載されている。
腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および肺の腫瘍を含み、これは肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、および/または乳癌を含む。
化合物はさらに、HIV−1(ヒト免疫不全ウィルス1型)により誘発される免疫不全症の処置に適する。
特定の細胞の、本発明の化合物による処置に対する感受性は、in vitro試験により決定可能である。典型的には、細胞の培養物を、種々の濃度の本発明の化合物を用いて、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の活力もしくは移動を阻害するのに十分な時間、通常は約1時間〜1週間の間インキュベートする。in vitro試験は、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。処置後に残った細胞の量を次に決定する。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減、を有する量を意味する。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
a)式II:
R3、R4およびR5は、請求項1で示された意味を有する、
で表される化合物を、式III:
で表される化合物と反応させ、前記インドール保護基を同時にまたはその後に切断して除去すること、
あるいは、
あるいは、
d)式Iで表される化合物中の遊離基R1および/またはR2を、他の遊離基R1および/またはR2に、
i)アミノ保護基を切断して除去すること、
および/または
ii)アルキル化を実施すること、
によって変換すること、
および/あるいは、
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する
A、A’はそれぞれ、互いに独立してアルキルを示し、非分枝状(直線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
5〜14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環は、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチル、ビフェニルまたはテトラヒドロナフチルを示す。
Arは特に好ましくは、非置換であるか、またはOH、OA、NH2、NHA、NAA’、Halおよび/またはAにより単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。
非置換のHetは、したがって、また、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
R2は、好ましくはHを示す。
R3は、好ましくはHまたはAを示す。
R4は、好ましくはHを示す。
R5は、好ましくはHを示す。
R6は、好ましくはHを示す。
Halは好ましくは、F、ClまたはBrを示し、しかしまたIを示し、特に好ましくはFまたはClを示す。
本発明を通して、1回よりも多く出現するすべての基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、これらの形態すべてを包含する。
Iaにおいて、R1は、H、A、−[C(R6)2]nArまたは−[C(R6)2]nHetを示し;
Ibにおいて、R2はHを示し;
Icにおいて、R3はHまたはAを示し;
Idにおいて、R4はHを示し;
Ieにおいて、R5はHを示し;
Igにおいて、Aは、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し;
Ihにおいて、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、非置換の単環式または二環式芳香族複素環を示し;
Iiにおいて、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはOH、OA、Halおよび/またはAにより単置換または二置換されており;
Ijにおいて、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを示し;
R2はHを示し、
R3はHまたはAを示し、
R4はHを示し、
R5はHを示し、
R6はHまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、
A、A’は、各々、互いに独立して、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、
Arは、非置換であるか、またはOH、OA、NH2、NHA、NAA’、Halおよび/またはAにより単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはOH、OA、Halおよび/またはAにより単置換または二置換されており、
およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、それらのすべての比率での混合物である。
反応は、不活性溶媒中で行い、一般に酸結合剤の存在下において、好ましくはDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、弱酸の他の塩類の添加もまた有利である。
特に好適なのはグリコールエーテル、THF、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
式Iの化合物はさらに、式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させることにより、得ることができる。式IVの化合物は一般に知られている。しかしこれらが新規の場合には、これらはそれ自体知られている方法により調製することができる。
反応は不活性溶媒中で行い、一般に酸結合剤の存在下において、好ましくはDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、弱酸の他の塩類の添加もまた有利である。
好適な不活性溶媒は、上述のものである。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒(例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム)の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばDMFである。水素化分解を、一般的には、約0〜100°の温度および約1〜200barの圧力にて、好ましくは20〜30°および1〜10barにて行う。
窒素上でのアルキル化を、標準の条件下で、当業者に知られているようにして行う。
式Iの化合物はさらに、これらをその官能性誘導体から、加溶媒分解により、特に加水分解または水素化分解により遊離させて得ることができる。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および/またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを選択的に切断して除去することができる。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤;粉末もしくは顆粒;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液;食用発泡体もしくは発泡体食品;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
本発明はまた、
(a)式Iの化合物および/または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本化合物は、哺乳類、特にヒトの、癌疾患の処置および制御における医薬活性成分として好適である。
本発明は式Iの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または予防のための医薬の製造のための使用を包含する。処置に好ましい癌は、脳の癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、および肺癌、腸の癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫および乳癌である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および/または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
本発明はさらに、本発明の化合物の、骨の病変の処置のための使用であって、骨の病変が、骨肉種、変形性関節症およびくる病の群に由来する、前記使用に関する。
「レチノイド受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
1.0 背景
本実験の説明において、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力の活性成分による阻害について記載する。細胞は、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート(96ウェル形態)に播種し、試験物質を一連の濃度系列で加える。血清含有培地中でさらに4日間培養した後、腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力をAlamar Blue試験系を用いて決定することができる。
2.1 細胞培養
例えば、市販の結腸癌株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳腺細胞株など。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、細胞を培養皿からトリプシン溶液を用いて取り出し、新鮮な培地に好適な希釈で播種する。細胞は、37℃および10%CO2で培養する。
培養/ウェル当たり所定数の細胞(例えば2000個の細胞)を、180μlの培養培地容量にて、マルチチャネルピペットを用いてマイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)に播種する。次に細胞を、CO2インキュベーター内で培養する(37℃および10%CO2)。
試験物質は、例えばDMSOなどに溶解し、続いて細胞培養培地中の対応する濃度で(必要に応じて希釈系列において)使用する。希釈ステップは、活性成分の有効性および所望の濃度範囲により適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度において試験物質に加える。試験物質の細胞への添加は、細胞播種と同じ日に行うことができる。そのために、各々のケースにおいて、前希釈プレートから20μlの物質溶液を培養/ウェルに加える。細胞を、37℃および10%CO2でさらに4日間培養する。
各々のケースにおいて、1ウェル当たり20μlのAlamar Blue試薬を加え、マイクロタイタープレートを、例えばさらに7時間、CO2インキュベーター内で培養する(37℃および10%CO2にて)。プレートを、540nmの波長において蛍光フィルターを用いてリーダーで測定する。プレートは、測定の直前にゆっくり振とうしてもよい。
培地対照(細胞および試験物質なし)の吸収値を、全ての他の吸収値から差し引く。対照(試験物質なしの細胞)を100%に設定し、全ての他の吸収値をこれとの相対値(例えば対照に対する%として)として設定する:
計算:
100*(細胞および試験物質による値−培地対照の値)
(細胞による値−培地対照の値)
IC50値(50%阻害)は、例えばRS1などの統計プログラムを用いて決定する。
本発明の化合物のIC50データを表1に示す。
カラム:
ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)
溶出液:
溶出液A:0.1M水性NaH2PO4
溶出液B:アセトニトリル+10%水
流速:4ml/分
勾配:
0分 1%のB
1分 1%のB
7分 99%のB
8分 99%のB
140mg(0.20mmol)の塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)および15mg(0.08mmol)のヨウ化銅(I)を、窒素下に維持した20mlのテトラヒドロフラン中の3−ヨードピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(M. Lefoix et al, Synthesis, 2005, 20, 3581-3588の方法により調製)の溶液に加える。オートクレーブ装置内にて、一酸化炭素をこの溶液に通し、混合物を約5barの圧力下で50分間撹拌する。装置を除圧し、589mg(6.00mmol)のトリメチルシリルアセチレンおよび405mg(4.00mmol)のトリエチルアミンを窒素下で加える。装置を一酸化炭素により再度5.8barに加圧して、反応混合物を室温で45時間撹拌する。飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、これを次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上、石油エーテル/酢酸エチルを溶出液としてクロマトグラフィにかける:3−(3−トリメチルシリルプロピノイル)ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、黄色がかった結晶として得る;ESI343。
104mg(0.75mmol)の炭酸カリウムを、1.5mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中の103mg(0.30mmol)の3−(3−トリメチルシリルプロピノイル)ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび148mg(0.75mmol)の炭酸フェニルグアニジンの溶液に加え、混合物を沸騰させて68時間加熱する。冷却後、10mlの水を加え、混合物を40℃で1時間撹拌する。生成した沈殿物を吸引ろ過して除去し、水で洗浄し、真空で乾燥して、フェニル[4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]−アミン(”A1”)を、薄茶色の固体として得る;ESI287。
4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]−o−トリル−アミン(”A6”)を、以下のようにして製造する。
(2−メトキシエタノール)
例A:注射バイアル
100gの式Iの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iの活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
例C:溶液
1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iの活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例G:カプセル
2kgの式I活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iの活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (22)
- 式I
R1は、H、A、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]nHetまたは−[C(R6)2]nシクロアルキルを示し、
R2は、HまたはAを示し、
R3、R4は、各々、互いに独立して、H、A、Hal、CN、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]nHetまたは−[C(R6)2]nシクロアルキルを示し、
R5は、H、A、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]nHetまたは−[C(R6)2]nシクロアルキルを示し、
R6は、Hまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、
A、A’は、各々、互いに独立して、1つまたは2つのCH2基がOまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
Arは、非置換であるか、またはOH、OA、SH、SA、SOA、SOA2、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、COA、CHOおよび/またはCNにより単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されている、5〜14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、またはOH、OA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、CHO、COAおよび/またはCNにより、単置換または二置換されていてもよく、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - R1が、H、A、−[C(R6)2]nArまたは−[C(R6)2]nHetを示す、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - R3が、HまたはAを示す、
請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - R4が、Hを示す、
請求項1、2または3に記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - R5が、Hを示す、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - R2が、Hを示す、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - Aが、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示す、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - Arが、非置換であるか、またはOH、OA、Halおよび/またはAにより単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、非置換の単環式または二環式芳香族複素環を示す、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - Hetが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはOH、OA、Halおよび/またはAにより単置換または二置換されている、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - Hetが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを示す、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - R1が、H、A、−[C(R6)2]nArまたは−[C(R6)2]nHetを示し、
R2が、Hを示し、
R3が、HまたはAを示し、
R4が、Hを示し、
R5が、Hを示し、
R6が、Hまたは1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、
A、A’が、各々、互いに独立して、1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、
Arが、非置換であるか、またはOH、OA、NH2、NHA、NAA’、Halおよび/またはAにより単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはOH、OA、Halおよび/またはAにより単置換または二置換されている、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物。 - 請求項1〜13のいずれかに記載の式Iで表される化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
a)式II:
R3、R4およびR5は、請求項1で示された意味を有する、
で表される化合物を、式III:
で表される化合物と反応させ、前記インドール保護基を同時にまたはその後に切断して除去すること、
あるいは、
b)式IIIで表される化合物を、式IV:
で表される化合物と反応させること、
あるいは、
c)それらを、それらの官能性誘導体の1種から、加溶媒分解剤もしくは水素化分解剤での処理により遊離させること、
あるいは、
d)式Iで表される化合物中の遊離基R1および/またはR2を、他の遊離基R1および/またはR2に、
i)アミノ保護基を切断して除去すること、
および/または
ii)アルキル化を実施すること、
によって変換すること、
および/あるいは、
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換すること、
を特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、および/またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、または、それらのすべての比率での混合物、ならびに、任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、または、それらのすべての比率での混合物の、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの処置のための医薬の製造のための使用。
- 腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、喉頭、および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項16に記載の使用。
- 腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、結腸癌、グリア芽細胞腫、および/または乳癌の群に由来する、請求項16に記載の使用。
- 腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項16に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項16に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍の処置のための医薬の製造のための使用であって、式Iで表される化合物の治療有効量が、1)エストロゲン受容体モジュレータ、2)アンドロゲン受容体モジュレータ、3)レチノイド受容体モジュレータ、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、および10)さらなる血管形成阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与される、前記使用。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍の処置のための医薬の製造のための使用であって、式Iで表される化合物の治療有効量が、放射線治療および1)エストロゲン受容体モジュレータ、2)アンドロゲン受容体モジュレータ、3)レチノイド受容体モジュレータ、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、および10)さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される、前記使用。
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