KR20090092771A - 약물-전달 혈관내 스텐트 및 사용 방법 - Google Patents

약물-전달 혈관내 스텐트 및 사용 방법

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더글러스 알. 세비지
존 이. 슐즈
로날드 이. 베츠
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바이오센서스 인터내셔널 그룹, 리미티드
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Abstract

혈관 손상 부위에서 재협착을 억제하기 위한, 혈관 손상 부위에 배치하기 위하여 디자인된 방사상으로 확장가능한 혈관내 스텐트, 스텐트의 사용방법 및 제조방법. 스텐트는 필라멘트 중 적어도 하나의 표면이 조면화되거나 연마된 표면을 갖는 하나 이상의 금속 필라멘트로 형성된 방사상으로 확장가능한 보디를 포함한다. 스텐트는 연마된 표면 상에 치료제를 포함한다.

Description

약물-전달 혈관내 스텐트 및 사용 방법{DRUG-DELIVERY ENDOVASCULAR STENT AND METHOD OF USE}
재협착과 같은 합병증은 경피적 경관 관상동맥 혈관형성(PTCA)과 같은 의학적 과정의 형태로 동맥경화증 치료를 받은 환자에게서 재발하는 문제이다. 재협착은 흔히 스텐팅으로 알려진 과정에 의해 치료되며, 이때 침범된 동맥에 의학적 장치를 외과적으로 이식하여 과정 이후에 폐쇄되는 것을 방지한다.
스텐트는 통상적으로 원통 형상이며 주로 티탄 또는 써지컬 스틸(Surgical steel)과 같은 생체적합성 금속으로 만들어진다. 대부분의 스텐트는 접을 수 있으며 경관 카테터를 통해 폐쇄된 동맥으로 전달된다. 스텐트는 카테터에 부착되고, 자가 확장하거나 또는 일단 장치가 적소에 놓이면 후에 카테터와 함께 제거되는 스텐트 내부의 풍선의 팽창에 의해 확장될 수 있다. 통상 유형의 스텐트의 예는 "Complaint Implantable Medical Devices and Methods of Making Same." 제목으로 Palmaz에 대한 미국 특허 출원 공보 No. US 6936066에 개시되어 있다.
스텐트 요법에서 발생하는 합병증은 재협착 및 혈전증이 있다. 이들 합병증을 극복하기 위한 노력으로, 일반적으로 스텐트가 제어된 약물 용출의 추가적 특징으로 가지도록 개발된다. 이를 달성하기 위해서, "Anti-angiogenic Compositions and Methods of Use"의 제목으로 Hunter에 대하여 발행된 미국 특허 제5,716,981호에 개시된 바와 같이, 금속 스텐트를 폴리머와 혼합된 API로 코팅한다. 이 방식으로 전달되는 종래 치료제의 예는, 사용할 수 있는 많은 다른 화학적 생물학적 제제가 있지만, 항증식제, 혈액응고방지제, 항염증제 및 면역억제제가 있다. 생분해성 재료의 다공성층을 코팅층 위에 도포하여 신체로의 약물의 제어된 방출을 조정하기도 한다. 폴리머 코팅된 약물 용출 스텐트의 일반적인 예는 "Coated Implantable Medical Device" 제목의 Ragheb에 대하여 발행된 미국 특허 No. 6,774,278 및 6,730,064에 개시되어 있다.
이 폴리머의 존재는 박리에 기인하는 혈전증에 기여한다는 것이 주장되어 왔다. 시간이 지남에 따라, 보호 폴리머가 베어 금속(bare metal) 또는 기판으로부터 분리될 수 있어, 적혈구와 직접 접촉하는 날카로운 피크 또는 에지로 되어, 그 결과 환자에게서 심각한 질병 또는 사망을 초래하는 혈전증으로 된다고 생각된다. 스텐트는 BSI 생분해성 PLLA와 같은 영구적 폴리머를 포함하지 않도록 디자인된다. 일부 스텐트 디자인은 표면 텍스처화된 스텐트 또는 생체적합성 오일 코팅과 같이 전체적으로 폴리머가 없도록 진행하는 추세이다.
약물 용출 용량을 증가시키기 위해서, 스텐트는 조면화된 표면을 가지도록 가공된다. 스텐트 상의 조면화된 표면은 스텐트의 총 표면적이 증가하여 스텐트와 결합할 수 있는 API의 양이 증가하는 피크 및 밸리를 제공한다. 스텐트의 표면의 조면화는 "Porous Medical Stent" 제목의 Yan에 대하여 발행된 미국 특허 No. 5,843,172에 개시된 바와 같이 소결화와 같은 많은 방법으로 달성된다. 표면 조도는 "Device For Incorporation and Release of Biologically Active Agents" 제목의 Leitao에 대하여 발행된 유럽 특허 No. 0806212에 개시된 바와 같은 샌드블래스팅 및 환원 산 에칭과 같은 연마 기술에 의해서도 달성된다. 스텐트 표면의 조면화는 "Method of Forming a Drug Eluting Stent" 제목의 Thomas에 대하여 발행된 미국 특허 No. 7,055,237에 개시된 바와 같이 장치에 직접 압입부를 프레싱하거나 숏피닝 또는 레이저 피닝의 통상의 금속 작용 기술을 사용하여 달성할 수도 있다. 기계적 고정층을 갖는 스텐트가 공동-소유된 미국 공보 No. 2006/0069427에 설명된다. 그러나, 스텐트와 카테터 교차 프로파일은 코팅의 두께를 위한 물리적 제한으로서 기능한다. 조면화된 스텐트에 직면하는 문제는 스텐트와 카테터의 교차 프로파일이 폐쇄된 동맥을 통과하기에 충분히 좁은 두께로 제한되어야 한다는 것이다.
스텐트 요법과 연관된 합병증의 관점에서, 구조적 완전성 및 약물 로딩 용량을 최대화하는 방식으로 제조될 수 있는 조면 스텐트의 표면적이 증가된 스텐트를 개발하는 것이 요망된다. 또한, API를 전달하여 이후 스텐트 혈전증의 위험을 감소 또는 제거할 수 있는 폴리머가 없는 스텐트의 개발이 요망된다. 마지막으로, 스텐트-카테터 교차 프로파일의 총두께를 최소화하는 동시에 약물 로딩 용량을 최대화한 스텐트의 개발이 요망된다.
요약
본 실시형태는 스텐트와 같은 의료적 장치 및 구조적 완전성을 타협하지 않고 교차 프로파일 두께를 감소시키는 약물 용출 스텐트가 처리되는 방법을 제공함으로써 상기 문제 중 하나 이상을 해결한다. 또한 개시된 실시형태는 약물 로딩 용량을 최대화하고 및/또는 피로 저항을 증가시킨다.
한 양태에서, 나노폴리머 치료제 용출 스텐트가 제공된다. 바람직하게는, 스텐트는 텍스처화된 또는 연마된 마이크로구조를 갖는 적어도 한 표면의 적어도 일부를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 치료제가 적어도 스텐트 표면의 텍스처화된 일부에 적용된다.
다른 양태에서, 적어도 하나의 "조면화된" 표면을 제조하는 방법이 개시된다. 한 실시상태에서, 방법은 스텐트의 내부층 및 측면 중 적어도 하나에 대하여 마스크를 생성하는 탄화수소 필름층으로 베어 금속 스텐트를 크림핑하는 것을 포함한다. 그 다음 외면을 연마제로 처리하고, 이어서 마스킹층을 용해시키거나 다른 방식으로 제거한다. 바람직하게는, 그 다음 스텐트를 초음파처리하고, 세정하고, ASTM 기준에 따라 패시베이션한다.
다른 실시형태에서, 스텐트 표면을 피닝(peening) 공정에 의해 처리한다. 미처리된 스텐트는 맨드릴 상에 클램프되고, 숏으로 불리는 금속 입자를 플레이트 또는 롤러를 사용하여 스텐트 표면에 프레싱함으로써 조면화가 달성된다. 또한 제트 블래스팅에 의해서와 같이 스텐트 표면에 숏을 블래스팅함으로써 조도가 달성될 수 있다. 다른 실시상태에서, 숏보다는 레이저를 사용하는 유사한 방식으로 표면 조도를 달성할 수도 있다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트를 공기압 또는 유압 프레스로 처리하여 조면화된 표면을 생성한다. 미처리된 스텐트를 맨드릴에 부착하고 공기압 또는 유압 프레스에 의해 표면에 패턴을 각인한다. 한 실시상태에서, 패턴은 미리 정해진다. 다른 실시상태에서, 공기압 또는 유압 프레스는 컴퓨터 제어된다. 프레스 방법의 이점은 스텐트 보디 내의 마이크로결정 구조를 붕괴시켜서 스텐트 보디의 피로 저항을 증가시키는 능력이다.
한 실시상태에서, 스텐트의 전체 길이, 예컨대 2.5 M를 요망되는 스텐트 길이로 절단하기 전에 처리한다. 전체 스텐트 길이를 맨드릴에 부착한 다음 개시된 방법 중 하나를 통해 처리한다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트를 활성 약학적 성분 (API) 또는 API와 폴리머 조합으로 코팅한다. 코팅은 스텐트 표면에 직접 요망되는 약물 또는 약물/폴리머 조합을 분사하여 달성될 수 있다. 또한, 스텐트를 원하는 화학물질로 코팅하는 것은 스텐트를 요망되는 API 코팅의 용액에 침지함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 실시상태에서, 스텐트는 루멘밖으로(abluminally) 자동화된 피페팅에 의해 API 또는 API/폴리머로 코팅된다.
본 발명의 이들 및 다른 양태 및 실시형태는 첨부한 도면과 연관하여 상세한 설명의 관점에서 더욱 명백해질 것이다.
본 발명은 상세한 설명 및 첨부한 도면으로부터 보다 완전하게 이해될 것이다.
도 1은 금속 필라멘트 보디를 갖는 혈관내 스텐트의 스캔 이미지이다;
도 2A는 연마된 스텐트 표면의 스캐닝 전자현미경 사진이다;
도 2B는 연마 후 스텐트 표면 상에 발생한 피크의 정량을 나타내는 도 2A의 표면의 스캐닝 전자현미경 사진이다;
도 2C는 연마 후 스텐트 표면 상에 발생한 밸리의 정량을 나타내는 도 2A의 표면의 스캐닝 전자현미경 사진이다;
도 3A는 스텐트 표면의 공기압 프레스 처리의 설명이다;
도 3B는 다수의 피너(peener)가 있는 공기압 프레스를 나타내는 도 3A의 고정-헤드 펀치 어셈블리의 근접 정면도이다;
도 3C는 도 3B의 고정 헤드 펀치 어셈블리의 근접 측면도이다;
도 3D는 예시 패턴을 나타내는 도 3A의 공기압 프레스의 펀치 어셈블리에 대한 고정-헤드 부착의 근접 정면도이다;
도 4는 약물-코팅된, 처리된 스텐트의 스캐닝 전자현미경 사진이다;
도 5는 누적된 시간에 걸쳐서 방출된 약물의 총량의 퍼센트로 측정된 본 스텐트 및 Biomatrix® II 스텐트로부터의 약물 Biolimus A9®의 용출 프로파일이다;
도 6은 돼지 이식 모델에서 각각 3달 및 2달에 본 스텐트 및 Biomatrix® II 스텐트로부터 방출된 약물 Biolimus A9®의 퍼센트를 나타내는 그래프이다;
도 7은 질량 분광법으로 측정된 돼지 이식 모델에서 본 스텐트 및 Biomatrix® II 스텐트로부터 방출된 시간의 경과에 따른 말초 혈액 내의 약물 Biolimus A9®의 피크 농도 ng/mL를 나타내는 그래프이다;
도 8은 약물이 없는 스텐트 및 Biolimus A9® 약물을 갖는 스텐트에 대한 폐쇄 면적의 퍼센트를 나타내는 그래프이다;
도 9A-9F는 베어-금속 스텐트의 이식 28일 후 혈관의 조직 단편(도 9A-9B), Biolimus A9®를 함유하는 폴리머 코팅이 있는 금속-필라멘트 스텐트 (도 9C-9D), 및 Biolimus A9®의 코팅이 있는 금속-필라멘트 마이크로구조 스텐트(도 9E-9F)의 스캔 이미지이다;
도 10A-10K는 마이크로구조 스텐트를 포함하는 외식된 혈관의 조직형태계측의 그래프이다.
I. 혈관내 스텐트
도 1은 본 발명에 따라 구성된 스텐트를 스텐트의 수축 상태로 나타낸다. 스텐트는 하기 더 설명하는 바와 같이, 항-재협착 화합물을 적어도 보유 및 방출하기 위해 적어도 부분적으로 조면화 또는 연마된 적어도 하나의 표면이 있는 구조적 구성요소 또는 보디를 포함한다.
나타낸 실시상태에서, 스텐트 보디는 링커(4)로 불리는 필라멘트에 의해 서로 연결된 스트럿(3)으로 불리는 일련의 관형 구성요소로 형성된다. 각 스트럿(3)은 확장가능한 지그재그, 톱니, 나선형 리본 코일 또는 정현파 구조를 갖고, 각 링커(4)에 대한 연결은 전체적인 스텐트 유연성을 증가시키도록 기능한다. 스텐트의 수축-상태 직경은 약 0.5 mm-2.0 mm, 바람직하게는 0.71 내지 1.65 mm이고, 길이는 5-100 mm이다. 확장된 스텐트 직경은 수축 상태 스텐트의 적어도 2배, 최대 8-9배이고, 예컨대 수축된 직경이 0.7 내지 1.5 mm인 스텐트는 2.0-8.0 mm 이상의 선택된 확장 상태로 방사상으로 확장할 수 있다. 이 연결된, 확장가능한 관형 구성요소의 일반적 스텐트-보디 구조를 갖는 스텐트는 공지되어 있으며, 예컨대 PCT 공보 No. WO 99/07308에 설명되어 있고, 이는 본 발명과 함께 공통으로 소유되며 본원에 참조로 포함된다.
바람직하게는, 스텐트 구조는 스테인리스 스틸과 같은 생체적합성 재료로 만들어진다. 스텐트 구조에 통상적으로 사용되는 생체적합성 재료의 다른 예는 탄탈, 티탄, 니티놀, 금, 백금, 인코넬, 이리듐, 은, 텅스텐 또는 또 다른 생체적합성 금속, 또는 이들의 합금; 탄소 또는 탄소 섬유; 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 실리콘, 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리오르소에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에스테르 술폰, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 고분자량 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 다른 생체 적합성 폴리머 재료, 또는 이들의 혼합물 또는 코폴리머; 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산 또는 그것의 코폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리히드록시부티레이트 발레레이트 또는 다른 생분해성 폴리머, 또는 이들의 혼합물 또는 코폴리머; 단백질, 세포외 매트릭스 성분, 콜라겐, 피브린 또는 다른 생물학적 제제; 또는 이들의 적합한 혼합물이 있다. 종래의 스텐트의 예는 미국 특허 No. 6,730,064에 설명되어 있다. 각 스텐트의 치수는 이들이 전달될 신체 루멘에 따라 변할 것이다. 예컨대, 스텐트는 약 0.5 mm 내지 약 25.0 mm의 직경 범위 및 약 4 mm 내지 약 100 mm 이상의 길이를 가질 수 있다. 스텐트 측정의 예는 Shulze에 대한 미국 특허 No. 6,939,376에서 설명되며, 이는 본원에 공통으로 소유되고 참조로 포함된다.
도 2A에서 보는 바와 같이, 스텐트의 표면 중 적어도 하나의 적어도 일부는 조면화된 또는 연마된 마이크로구조 또는 텍스처화된 표면을 갖는다. 이 마이크로구조는 마이크로구조로부터 용출하는 적어도 하나의 치료제를 포함할 수 있다. 도 2B-2C에서 보는 바와 같이, 조면화된 또는 텍스처화된 표면은 틈새 또는 수직으로 돌출된 표면 특징 및/또는 언더컷 또는 리세스의 영역을 제공한다. 치료제를 함유하는 용액은, 예컨대 모세관력에 의해 이러한 리세스로 당겨져서 돌출된 표면을 코팅할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 이 방식에서, 스텐트를 코팅하기 위한 표면적은 증가할 수 있다. 이러한 층의 두께는 층의 평균 두께, 예컨대 층의 주입가능한 부분의 평균 깊이를 의미한다. 바람직하게는, 도 2A에서 보는 바와 같이, 스텐트의 루멘밖(ablumenal) 표면의 적어도 일부는 마이크로구조 표면을 포함한다.
II. 텍스처화된 표면의 제조방법
한 실시상태에서, 이 방법은 적어도 스텐트의 일부가 연마되는 것을 방지하기 위한 마스크의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 마스크는 PARAFILM®과 같은 탄화수소 필름이지만, 어떤 적합한 차단수단이 이들 방법에서의 사용에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 바람직한 실시상태에서, 적어도 스텐트의 루멘 표면은 연마되지 않는다. 한 실시상태에서, 약 5 mm에 60 mm의 마스크의 시트가 1.4 mm 유리 모세관과 같은 맨드릴의 직경 둘레로 권취된다. 스텐트는 맨드릴에 위치하고 탄화수소 마스크로 핸드-크림프된다. 10X 내지 4OX의 입체 현미경 세트를 사용하여 연마되지 않는 스텐트의 부분이 마스크에 의해 커버된 것을 확인할 수 있다. 바람직한 실시상태에서, 모든 표면 상의 스텐트 벽두께의 80% 이상이 탄화수소 필름층에 의해 마스크된다.
한 실시상태에서, 그 다음 스텐트 표면(5)은 Comco, Inc.의 MICRO BLASTER® 및 PROCENTER® 또는 그 동등한 마이크로 블래스팅 시스템을 사용하여 처리된다. 한 실시상태에서, 알루미늄 옥사이드와 같은 25 μm의 연마제를 사용하여 스텐트 표면(5)을 조면화한다. 압력을 40 psi ± 5 psi으로 조정하고, 분사 노즐을 스텐트 표면(5)으로부터 약 2.5 cm 내지 5.0 cm에 위치시켜서, 스텐트 위에 다수의 통로를 만든다.
또 다른 실시상태에서, 마스크는 초음파 세척과 같은 적절한 수단을 통해 제거된다. 통상적으로 초음파 세척기는 45℃로 가열된 탈이온수로 채워진다. HPLC 등급 클로로포름의 샘플 바이알은 핫플레이트 상에서 50-60℃로 가열된다. 처리된 스텐트가 있는 유리 모세관 맨드릴은 40℃ 및 50℃ HPLC 등급 클로로포름의 바이알에서 5-10분 동안 인큐베이션된다. 그 다음 클로로포름 및 맨드릴을 함유하는 바이알은 45℃ 탈이온수에서 2분 동안 초음파처리된다.
스텐트 표면(5)의 조면화 때문에, 금속 표면 상에 상이한 원소가 표현되며, 이는 부식에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 그 결과, 처리된 스텐트는 일반적으로 ASTM 기준에 따라 패시베이트되고 클로로포름, 아세톤 및/또는 이소프로필 알콜과 같은 일련의 용매로 세척된다. 한 실시상태에서, 마스크가 제거되고 처리된 스텐트가 초음파처리된 후, 이것은 클로로포름의 바이알로부터 제거된다. 샘플 바이알은 아세톤으로 린스된 후 아세톤으로 다시 채워진다. 처리된 스텐트를 바이알에 놓고 초음파 세척기에서 2분 동안 초음파처리한다. 바이알을 이소프로필 알콜로 린스한 다음 이소프로필 알콜로 다시 채운다. 스텐트를 초음파 세척기에서 2분 이상 초음파처리한다. 그 다음 처리된 스텐트를 60℃ ± 3℃ 20체적% 질산 배스에서 30분 동안 패시베이트한다. 그 다음 스텐트를 풍부한 양의 탈이온수로 10회 린스한다. 그 다음 스텐트를 이소프로필 알콜과 같은 용매 600 mL에 놓고 초음파 세척기로 5분 동안 초음파처리하고 공기 건조시킨다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트의 표면은 숏피닝(shot peening)을 통해 제어된 방식으로 균일하게 연마된다. 스텐트 표면(5)의 조면화는 크기가 약 1 내지 5 미크론 범위이고 중량이 적어도 43 g/mol인 원자의 원소로 만들어진 숏이라고 불리는 금속 입자를 사용하여 이루어진다. 예컨대, 숏은 미립자 탄탈, 미립자 텅스텐, 미립자 백금, 미립자 이리듐, 미립자 금, 미립자 비스무트, 미립자 바륨, 미립자 지르코늄 및 그것의 합금 형태일 수 있다. 적합한 합금의 예는 백금/니켈 합금 및 백금/이리듐 합금을 포함한다.
스텐트 표면(5)의 미리 결정된 부분 위에 원하는 패턴으로 원하는 양의 숏을 위치시킴으로써 스텐트 표면(5)을 처리할 수 있다. 플레이트 또는 롤러를 사용하여 입자에 압력을 가하여 스텐트 표면(5)에 압입부(indentation)를 형성한다. 압입부를 형성하기에 충분한 속도로 스텐트 표면(5)에 입자를 제트 블레스팅함으로서 조도를 달성할 수도 있다. 금속 표면의 숏피닝의 예는 미국 특허 No. 6,911,100에 설명되어 있다.
또 다른 실시상태에서, 숏의 사용보다는 레이저를 사용하여 상기와 유사하게 균일한 제어된 표면 조도를 달성할 수 있다. 외부 또는 내부 스텐트 표면(5)의 원하는 부분에 일련의 전기 방전을 적용한다. 전기 방전은 스텐트 표면 상의 물질을 증발시키기 충분한 에너지와 표면을 접촉시켜서 보이드라고도 불리는 피트(pit)를 생성하며, 조면의 효과와 조합하여 표면적을 증가시킨다. 이 공정의 예는 미국 특허 No. 6,913,617에서 설명된다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트의 표면은 압축에 의해 균일하게 처리된다. 스텐트는 맨드릴에 부착되고, 이는 스텐트 표면(5) 상에 원하는 양, 형상, 크기 및 패턴으로 압입부를 형성하는 미리형성된 돌출된 부분에 장착된 다이로 삽입된다. 압입부는 이들을 스텐트 표면(5)에 접합 또는 샌드블레스팅하는 것과 같은 많은 방식으로 형성될 수 있다. 그 다음 다이는 원하는 깊이의 압입부를 형성하고 원하는 표면적을 커버하는 스텐트 주변에 근접한다. 스텐트는 다이의 제조에 따라 그것의 전체 표면 또는 표면의 일부가 처리된다. 이 공정의 예는 미국 특허 No. 7,055,237에서 설명된다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트 표면(5)은 공기압 프레스 또는 유압 프레스로 처리된다. 공기압 프레스는 미국 특허 No. 4,079,617에 설명된 바와 같이 해당 분야에 잘 공지되어 있다. 유압 프레스도 미국 특허 No. 7,033,155에 설명된 바와 같이 해당 분야에 잘 공지되어 있다. 도 3A-3D에서 보는 바와 같이, 스텐트는 정지 또는 회전하는 맨드릴(1) 상에 위치한다. 컴퓨터 제어된 공기압 또는 유압 프레스(8)는 스텐트의 표면을 여러가지 미리정해진 방식 중 하나, 예컨대 임의로 또는 원하는 패턴으로 처리하도록 구성된다. 프레스의 펀치 어셈블리(9)는 압입부 생성 메커니즘으로서 정의된 하나 이상의 피너(10,11)를 포함하도록 구성될 수 있다. 바람직한 실시상태에서, 펀치 어셈블리는 복수의 피너를 포함한다. 피너는 표면 마이크로구조를 형성하기 위해서 균일하거나 다양한 길이가 될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 각 피너(10,11)는 컴퓨터가 스텐트 표면(5)을 처리하도록 프로그램될 때 까지 후퇴한 위치에 존속한다. 선택한 프로그램에 따라, 피너(10,11)는 압입부를 형성하기에 충분한 힘으로 스텐트 표면(5)으로 눌려질 것이다. 일반적으로, 펀치 어셈블리(9)는 원하는 스텐트의 폭보다 크지 않도록 구성되며, 예컨대 스텐트 스트럿(3)이 15 미크론이면, 복수의 피너(10,11)는 마찬가지로 폭이 총 15 미크론 보다 크지 않을 것이다. 해당 펀치 어셈블리(9) 상의 피너(10,11)의 수는 스텐트의 폭에 따라 변할 것이다. 마찬가지로, 펀치 어셈블리(9)는 프레스에 부착된 미리 형성된 헤드가 되도록 구성될 수 있고 헤드는 원하는 패턴에 따라 서로 변경가능하다. 또한, 헤드는 고정될 수 있고 스텐트는 회전되거나, 대안적으로 헤드가 이동가능할 수 있고, 이것은 스텐트 표면(5) 상에 임의로 임프레션을 형성하는 프레스에 부착된 단일 피너(10,11)로 통합된다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트의 전체 길이, 예컨대 2.5미터는 복수의 원하는 스텐트 길이로 레이저 절단하기 이전에 처리된다. 스텐트는 수평으로 또는 수직으로 하나 이상의 맨드릴(1)에 부착되고 본 출원에 개시된 방법 중 하나를 사용하여 연마된다. 연마 기술의 관점에서, 스텐트는 임의로, 균일하게 또는 원하는 패턴으로 처리된다. 또한, 스텐트의 길이 및 측면은 길이방향으로, 수직으로 또는 방사상으로 처리된다. 또한, 스텐트 표면(5)은 이것을 고정된 조면화 메커니즘으로 이동시킴으로써, 또는 대안적으로 전체 스텐트 튜브 길이를 고정하고 조면화 메커니즘을 예컨대 수평으로, 수직으로, 방사상으로 개시된 방식 중 하나로 튜브의 길이로 이동시킴으로써 처리된다.
처리된 스텐트에 동전위 부식 시험을 행하여 패시베이션 단계의 요망성 및 그것의 유효성을 확인한다. 데이터는 처리된, 패시베이트된 스텐트 브레이크다운 전위가 ASTM 특정 전압 수준 기준 내에 있다는 것을 나타낸다. 그러므로, 조면화 공정 및 패시베이션 후, 처리된 스텐트는 미처리된 대조 스텐트와 비교했을 때 더 큰 부식 가능성을 나타내지 않고, 조면화 공정은 재협착 및 혈전증에 대한 잠재성을 증가시키지 않는다.
미처리 스텐트벽의 적절한 두께는 일반적으로 0.05 mm 근방이다. 도 2B-2C에서 보는 바와 같이, 개시된 방법으로 스텐트 표면(5)의 처리는 약 1.30μm 의 평균 피크(6) 높이 및 2.08μm의 평균 밸리(7) 깊이를 갖는 처리된 스텐트 표면이 되게 한다. 조면화 공정이 스텐트의 구조적 완전성을 갖는지 효과를 측정하기 위해서, 처리된 스텐트에 축 피로 시험 및 오제 분석(auger analysis)을 행하였다. 축 피로 시험은 파열에 가장 민감한 스텐트의 부분에 집중되었으며, 이는 스텐트 스트럿(3) 사이의 링크(4)이다. 모의 생리적 조건에서 3백만 이상 사이클 후, 미처리된 스텐트 대조군 및 조면화된 스텐트는 모두 무손상으로 남아있었다. 처리된 스텐트의 일부는 조면화 공정에서 제거되고, 처리된 스텐트는 보다 큰 표면적을 갖는 미처리된 무손상 스텐트가 견딜 수 있는 것과 동일한 피로 조건을 견딜 수 있다는 것이 발견되었으므로, 조면화 공정은 스텐트 보디의 붕괴된 마이크로결정 구조 때문에 스텐트의 피로 저항을 실제로 증가시킨다는 것이 이해된다. 마지막으로, 표면 화학성질을 특징짓기 위해서 처리된 스텐트에 오제 분석을 행하고, 이는 패시베이트된 미처리된 스텐트와 패시베이트된 처리된 스텐트에서 동일한 원소의 유사한 비를 나타내었다. 이는 미처리된 대조 스텐트를 개시된 방식으로 패시베이트하는 공정은 스텐트의 표면 화학성질에 해로운 효과를 미치지 않는다는 것을 입증한다.
바람직하게는, 항증식제 Biolimus A9®와 같은 API을 스텐트의 루멘밖 일부에 적어도 적용한다. API는 API 용액을 처리된 스텐트의 표면에 분사하는 것을 포함하는 적절한 수단에 의해 스텐트 표면으로 도포될 수 있다. API 용액은 전체 스텐트를 원하는 API에 침지하거나 스텐트 표면(5)에 직접 수동으로 도포함으로써 도포할 수도 있다. Biolimus A9®는 다른 결정 리머스 화합물과 같이 균열되거나 갈라지지 않은 세미-결정 구조에 대하여 무정형을 갖는다. 그러므로, Biolimus A9®의 특성은 미확장 상태 및 확장 상태에서 스텐트의 조면화된 처리된 표면으로 부착을 허용한다.
바람직하게는, 공동-소유된 미국 특허 No. 6,939,376에 설명된 바와 같이 오토피펫팅을 통해 스텐트의 루멘밖 일부로 API 물질을 도포한다. 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매에 원하는 API를 용해함으로써 약 25 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 농도 범위 내의 용액을 만든다. 미리 정해진 속도로 용액을 전달하도록 디자인된 펌프가 있는 저장소에 용액을 넣는다. 펌프는 I&J Fisnar Inc사의 4-Axis Dispensing Robot Model과 같은 마이크로콘트롤러에 의해 제어된다. 스텐트 표면(5)으로 용매 혼합물의 전달을 위한 용액 전달 튜브가 저장소의 바닥에 부착된다. 저장소 및 전달 튜브는 용매 전달 튜브를 연속적으로 또는 작은 스텝으로, 예컨대 스텐트의 세로축을 따라서 스텝 당 0.2 mm 이동하는 이동가능한 지지대에 장착된다.
코팅되지 않은 스텐트는 적어도 일단에서 스텐트의 내면에 접촉하는 회전 척에 의해 그립된다. 스텐트의 축 회전은 연속적으로, 또는 작은 각도의 스텝, 예컨대 스텝 당 0.5 각도로 스텐트를 회전시킴으로써 달성된다. 대안적으로, 전달 튜브는 고정된 위치에 보유되고, 회전 이동에 더하여, 스텐트는 코팅 과정을 달성하도록 그것의 길이 방향을 따라 이동한다.
튜브는 약물/용매 혼합물의 정밀한 도포를 위해 분젠 버너 아래에서 더 당겨지고, 이는 필요에 따라 스텐트의 길이 및 측면에 따라 변화할 수 있다. 코팅 형성과 관련하여 작용하는 하나 이상의 유체 분배 튜브 형태의 사용, 또는 대안적으로 상이한 팁이 구비되어 있거나 또는 코팅을 형성하기 위해 동일한 공정에서 상이한 점도 용액 또는 상이한 화학 성질의 다수의 용액을 함유하는 하나 이상의 이동가능한 용액 저장소를 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
또 다른 실시상태에서, 파릴렌, 파릴렌 유도체 또는 다른 생체적합성 폴리머의 비다공성층을 처리된 스텐트 표면에 적용하고, 여기에 원하는 API층을 형성한다. 선택적으로, 약간 비다공성인 폴리머의 추가층을 API에 직접 도포하며, 이는 시간에 따라 제어된 방출에 도움을 준다. 본 발명에 따르면, 스텐트는 그 표면 상에 위치한 적어도 하나의 API층을 포함하고, 다른 표면은 API를 함유하지 않거나 또는 하나 이상의 다른 API를 함유할 것이다. 이 방식에서, 하나 이상의 API가 스텐트의 루멘 표면으로부터 혈액 흐름으로 전달될 수 있고 상이한 증상에 대한 상이한 처리가 스텐트의 혈관 손상 부위로 전달된다.
또 다른 실시상태에서, 스텐트는 폴리머의 필요없이 API 분자로 코팅될 수 있다. 도 4에서 보는 바와 같이, 상기 개시된 방법 중 어느 하나로 스텐트의 전부 또는 일부를 조면화하는 공정은 API가 처리된 스텐트(14)의 표면에 직접 부착되도록 한다. 한 일부 실시상태에서, API는 조면화된 표면의 밸리 및 중공으로 당겨진다. 처리된 스텐트에 통상적으로 도포되는 API 분자는 항혈소판제 또는 항혈전제, 또는 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트 또는 다른 덱사메타손 유도체와 같은 항염증제, 또는 항염증 스테로이드가 있다. 스텐트는 혈전용해제, 혈관확장제, 항고혈압제, 항균제 또는 항생제, 세포분열 억제제, 항증식제, 위산분비억제제, 비스테로이드성 항염증 약물, 면억억제제, 성장 인자 및 성장 인자 길항제, 항종양제 및/또는 화학요법제, 항폴리머라제, 항바이러스제, 광역학 요법제, 항체 표적 요법제, 프로드러그, 성호르몬, 자유 라디칼 포집제, 항산화제, 생물학적 제제, 방사선요법 제제, 방사선 비투과 제제 및 방사선표지 제제와 같은 다른 형태의 API 분자를 전달하는데 사용할 수 있다.
택솔 (파클리탁셀), 안티센스 화합물, 독소루비신과 같은 항증식제, 특히 하기 나타낸 일반적 구조를 갖는 거대환상 트리엔 면역억제 화합물을 포함하는 다양한 항-협착 화합물을 본 실시형태에 사용할 수 있으며, 또한 일반적으로 "리머스" 화합물이라고 한다. 후자 부류의 화합물 일부 및 이들의 합성은, 예컨대 미국 특허 No. 4,650,803, 5,288,711, 5,516,781, 5,665,772 및 6,153,252, PCT 공보 No. WO 97/35575, 미국 특허 No. 6,273,913B1, 및 미국 특허 출원No. 60/176086, 2000/021217A1, 및 2001/002935A1에 설명되어 있다.
스텐트는 혈관 손상 부위에 스텐트를 이식하는데 사용되는 카테터에 부착된 수축된 풍선을 포위하는 스텐트 보디로 구성된 어셈블리에 포함될 수 있다. 스텐트는 팔 또는 대퇴부 동맥을 통해 환자의 심혈관계로 도입된다. 카테터 어셈블리는 수축된 풍선 및 스텐트 조합이 혈관 손상 부위에 위치할 때까지 관상동맥 맥관구조를 통해 진전된다. 그 후 풍선이 미리 정해진 크기로 팽창되어 스텐트를 루멘과 연속적으로 접촉하기에 충분히 큰 직경으로 팽창시킨다. 그 후 풍선은 작은 프로파일로 수축되어 환자의 맥관구조로부터 카테터를 회수하도록 하고, 스텐트는 적소에 남아있다. 종래의 스텐트 이식 과정의 예는 미국 특허 No 6,913,617에 설명되어 있다.
III. 사용 방법
이 부분은 본 발명에 따른 혈관 치료 방법, 및 본 발명에 따라 구성된 스텐트의 성능 특성을 설명한다.
본 발명의 방법은 국소적 혈관 손상이 있거나, 혈관 폐쇄 위험이 있는 환자에서 재협착의 위험 및/또는 정도를 최소화하도록 디자인된다. 통상적으로 혈관 손상은 관상 또는 말초 혈관 동맥과 같은 부분적으로 폐쇄된 혈관을 개방하기 위한 혈관조영 과정 동안 생성된다. 혈관조영 과정에서, 풍선 카테터는 폐쇄 부위에 위치하고, 말단-단부 풍선은 1회 이상 팽창 및 수축하여 폐쇄된 혈관이 개방되게 한다. 플라크가 제거되는 혈관벽에 표면 상처를 특히 수반하는 이 혈관 팽창은 세포 증식 및 재폐쇄에 의해 시간에 따라 혈관이 반응하는 국소적 손상을 상당히 생성하는 경우도 있다. 놀랍지 않지만, 재협착의 발생도 또는 중증도는 혈관형성 과정에 수반되는 혈관 스트레칭의 정도에 관련되는 경우가 있다. 특히 오버스트레칭이 35% 이상인 경우, 재협착은 높은 빈도로 때로는 실질적으로 중하게, 즉 혈관 폐쇄로 발생한다.
본 발명을 실행함에 있어, 스텐트는 카테터 루멘 내에 또는 말단 단부 풍선 상에 수축된 상태로 카테터의 말단 단부에서 통상적으로 수축된 상태로 위치한다. 말단 카테터 단부는 그 다음 손상 부위 또는 잠재적 폐쇄 부위로 가이드되고, 스텐트가 혈관벽과 접촉, 사실상 스텐트가 손상부위에서 조직벽으로 이식될 때까지, 예컨대 스텐트가 자가-확장한다면 스텐트를 손상 부위로 해방키기 위해서 스트립 와이어를 사용함으로써, 또는 스텐트를 풍선 위에서 풍선 확장에 의해 확장함으로써 카테터로부터 해방된다.
부위에 일단 배치되면, 세포 증식 억제를 위해 스텐트가 활성 화합물을 혈관 부위에 정렬된 세포로 방출하기 시작한다. 도 5는 두개의 스텐트로부터의 Biolimus A9® 방출 속도를 나타내며, 하나는 텍스처화된 표면 상에 약물 코팅되어 있고 다른 하나는 Biolimus A9®를 함유하는 폴리머 코팅이 있는 Biomatrix® II 스텐트이다.
도 6은 폴리머 코팅된 스텐트 및 텍스처화된 스텐트로부터 Biolimus A9®의 약물 방출의 퍼센트를 나타낸다. 그래프에서 보는 바와 같이, 단지 2달 후에, 텍스처화된 스텐트로부터 100%의 Biolimus A9®가 방출되었다. 반면에, 3달 후에 약 30%의 약물이 폴리머 코팅된 스텐트에 남아있었다.
도 7은 폴리머 코팅된 Biomatrix® II 및 텍스처화된 스텐트 각각에 대하여 질량 분광에 의해 측정된 Biolimus A9®의 피크 혈액 농도를 나타낸다. 도면에서 보는 바와 같이, Biolimus A9® 혈액 농도는 텍스처화된 스텐트에서 약 4시간에 피크이다. 폴리머 코팅된 Biomatrix® II에서 Biolimus A9®의 피크 혈액 농도는 약 2달에서 이다.
도 9A-9F는 이식된 베어 금속 스텐트를 갖는 혈관 영역(도 9A-9B), 225 μg PLA 및 225 μg Biolimus A9®의 폴리머 코팅을 갖는 금속 Biomatrix® II 스텐트(도 9C-9D), 및 225 μg Biolimus A9®를 갖는 텍스처화된 스텐트(도 9E-9F)의 단면을 나타내며, 여기서 코팅된 필라민트가 단면으로 보여진다. 도면은 각 필라멘트 영역으로부터 주변 혈관벽 영역으로 항-재협착 화합물의 방출을 나타낸다. 시간이 경과함에 따라, 혈관벽을 형성하는 활근 세포가 스텐트 내의 격자 또는 나선형 개구로 또는 이를 통해 성장하기 시작하고, 결국 양측에서 스텐트를 뒤덮는 연속적 내부 세포층을 형성한다. 스텐트 이식이 성공적이면, 부위에서 이후의 혈관 폐쇄의 정도는 50% 미만일 것이며, 즉 혈관 내부에 남아있는 유동 채널의 단면 직경은 이식시에 확장된 스텐트 직경의 50% 이상일 것이다.
Schwartz et al. ("Restenosis After Balloon Angioplasty-A Practical Proliferative Model in Porcine Coronary Arteries", Circulation 82:(6) 2190-2200, Dec 1990.)에 의해 일반적으로 설명된 바와 같은 돼지 재협착 동물 모델에서의 시도는 재협착의 정도를 제한하는 본 발명의 스텐트의 능력 및 현재 제안되고 시험된 스텐트를 능가하는 스텐트의 다른 이점을 입증한다. 이 연구는 실시예 2에 요약된다.
간단히 말해서, 이 연구는 베어 금속 스텐트, 폴리머-코팅된 스텐트 및 텍스처화된 스텐트에서 스텐트 이식 후 28일째에 재협착의 정도를 비교한다.
도 9A-9F는 폴리머 코팅된 스텐트 및 텍스처화된 스텐트가 모두 재협착의 수준을 매우 감소시켰다는 것을 나타낸다. 일반적으로, 폴리머 약물-코팅된 스텐트 및 텍스처화된 스텐트 처리를 사용한 혈관은 잘 확립된 내피층으로 잘 치유되는 것으로 나타났으며, 이식 후 28일째에 완전 치유 및 혈관 항상성의 증거가 있다.
사진은 텍스처화된 스텐트가 약물 용출 폴리머 코팅이 있는 스텐트와 적어도 동등하다는 것을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 스텐트를 제조하고 사용하는 다양한 양태를 설명한다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
스텐트로부터 Biolimus A9®의 시험관 내 약물 방출
Biolimus A9®을 함유하는 폴리머로 코팅된 Biomatrix® II 스텐트 및 Biolimus A9®을 포함하는 루멘밖 마이크로구조를 갖는 스텐트에 대하여 PBS pH 7.4/Tween 배지 37℃에서 공지된 방법에 따라 시험관 내 약물 방출을 행하였다. 샘플링을 정기적으로 행하고 Biolimus A9®의 총량을 HPLC으로 측정하였다. 도 5는 Biomatrix® II 스텐트 및 마이크로구조 스텐트로부터 약물 방출을 설명한다.
실시예 2
동물 이식 테스트
Biolimus A9®가 존재하는 또한 존재하지 않는 텍스처화된 스텐트를 이계교배 미숙한 돼지에 이식하였다. 풍선 카테터를 사용하여 10-20% 오버스트레칭된 표준 돼지 오버스트레칭 모델에 따라 스텐트를 위치시켰다. 미숙한 돼지는 스텐트 배치 이전에 미리 팽창되었다.
28일 후, 승인된 프로토콜에 따라 동물을 안락시키고, 심장 및 주변 조직을 동물로부터 제거하였다.
디지털 카메라를 포함하는 현미경을 사용하여 슬라이드에 장착된 혈관 단면의 고해상도 이미지를 생성하였으며, 도 9A-9F에 결과를 나타낸다. 하기와 같은 과정에 의해 이미지를 조직형태 분석하였다:
스텐트 및 동맥을 조직학자에 의해 절개하고, 마이크로-절단하였다. 샘플을 여러 성장 신호, 세포 증식 및 다른 세포 단편을 위해 착색시켰다. 조직형태 측정은 다음과 같이 이루어졌다:
동맥 면적 mm2 (도 10A), IEL (도 10B), 내막 면적 mm2 (도 10C), 루멘 면적 mm2 (도 10D), 내막 두께 미크론 (도 10E), 협착 면적 % (도 10F), 손상 및 염증에 기초한 조직학적 등급화 (도 10G), 내막 세포외 매트릭스 및 EB/GC 반응에 기초한 조직학적 등급화 (도 10H), 내피세포증식 및 내막 피브린에 기초한 조직학적 등급화 (도 10I), 중간 염증, 괴사 및 섬유증에 기초한 조직학적 등급화 (도 10J), 및 외막 염증 및 섬유증에 기초한 조직학적 등급화 (도 10K).
하기 표는 실행 후 28일째에 처리 효과의 결과를 나타낸다. 하기 표에서 컬럼 제목 "루멘 면적 mm2" 아래의 데이터는 실행 후 28일째에 돼지로부터 제거한 스텐트와 혈관의 형태학적 분석의 결과를 나타낸다(f/u):
도 8은 텍스처화된 표면을 갖는 스텐트 및 텍스처화된 표면과 225μg Biolimus A9®을 갖는 스텐트 각각에 대한 폐쇄 면적 % 의 그래프를 나타낸다.
본 발명의 설명은 사실상 예시적인 것에 불과하고, 따라서 본 발명의 요지에서 벗어나지 않는 변형은 본 발명의 범위 내에 있도록 의도된다. 이러한 변형은 본 발명의 본질 및 범위에서 벗어난 것으로 간주되지 않는다.

Claims (14)

  1. 적어도 하나의 스텐트 필라멘트의 적어도 일부에 마스크를 도포하는 단계;
    하나 이상의 필라멘트로 형성된 방사상으로 확장가능한 혈관내 스텐트의 적어도 하나의 필라멘트의 적어도 일부를 연마 또는 조면화 또는 텍스처화하는 단계; 및
    연마된, 조면화된 또는 텍스처화된 스텐트 부분의 적어도 일부에 항-재협착 약물을 도포하는 단계
    를 포함하는 혈관 손상 부위에서 재협착을 억제하기 위해서 혈관 손상 부위에 배치하도록 디자인된 방사상으로 확장가능한 혈관내 스텐트의 제조방법.
  2. 하나 이상의 필라멘트로 형성된 방사상으로 확장가능한 혈관내 스텐트의 적어도 하나의 스텐트 필라멘트의 적어도 일부에 마스크를 도포하는 단계;
    적어도 하나의 필라멘트의 적어도 일부를 연마 또는 조면화 또는 텍스처화하는 단계; 및
    연마된, 조면화된 또는 텍스처화된 스텐트 부분의 적어도 일부에 항-재협착 약물을 도포하는 단계
    를 포함하는 혈관 손상 부위에서 재협착을 억제하기 위해서 혈관 손상 부위에 배치하도록 디자인된 방사상으로 확장가능한 혈관내 스텐트의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약물은 액체 형태이고, 상기 도포 단계는 약물을 연마된, 조면화된 또는 텍스처화된 표면에 형성된 기층에 주입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연마 또는 조면화 또는 텍스처화 후에 상기 마스크를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연마 또는 조면화 또는 텍스처화는 스텐트의 적어도 일부를 마이크로 블래스팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연마 또는 조면화 또는 텍스처화는 스텐트의 적어도 일부를 숏피닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연마 또는 조면화 또는 텍스처화는 스텐트를 상이하게 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연마 또는 조면화 또는 텍스처화 후에 스텐트의 적어도 일부를 패시베이션하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 필라멘트 중 적어도 하나의 적어도 일부에 텍스처화된 또는 연마된 마이크로표면을 갖는 하나 이상의 필라멘트로 형성된 방사상으로 확장가능한 보디, 및
    실질적으로 폴리머-프리인 항-재협착 약물 조성물로 이루어진 약물 코팅
    을 포함하는 혈관 손상 부위에서 재협착을 억제하기 위한 혈관 손상 부위에 배치하도록 디자인된 방사상으로 확장가능한 혈관내 스텐트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항-재협착 약물은 항혈소판제, 항혈전제, 항염증제, 혈전용해제, 혈관확장제, 항고혈압제, 항균제 또는 항생제, 세포분열 억제제, 항증식제, 위산분비억제제, 비스테로이드성 항염증 약물, 면억억제제, 성장 인자 및 성장 인자 길항제, 항종양제 및/또는 화학요법제, 항폴리머라제, 항바이러스제, 광역학 요법제, 항체 표적 요법제, 프로드러그, 성호르몬, 자유 라디칼 포집제, 항산화제, 생물학적 제제, 방사선요법 제제, 방사선 비투과 제제 및 방사선표지 제제로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  11. 제9항에 있어서, 상기 항-재협착 약물은 Biolimus A9®인 것을 특징으로 하는 스텐트.
  12. 제9항에 있어서, 상기 코팅은 텍스처화된 또는 연마된 마이크로표면 내에 및/또는 위에 주입된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  13. 제9항에 있어서, 상기 스텐트 보디는 코발트/크롬, 스테인리스 스틸, 탄탈, 티탄, 니티놀, 금, 백금, 이코넬, 이리듐, 은, 텅스텐, 백금 이리듐 및 이들의 합금, 및 폴리머 또는 코폴리머 중 하나 이상으로 형성된 것을 특징으로 하는 스텐트.
  14. 제9항에 있어서, 텍스처화된 또는 연마된 마이크로표면의 적어도 일부 상에 파릴렌 또는 파릴렌 유도체의 비다공성층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
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