KR20090090457A - 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및그의 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및그의 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및 그의 염, 및 이를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 피페라진 유도체는 도파민 Ｄ4 수용체에 대하여 우수한 길항 작용을 나타내므로 정신질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112008012875443-PAT00002
이고
(여기서,
X는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노이고;
R은 수소, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.);
R2는 페닐, 피리딘 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 방향족이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.

Description

사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및 그의 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물{PIPERAZINE DERIVATIVES WITH CYCLOALKYL PYRROLES AND AZOLES AND SALTS THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및 그의 염, 및 이를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
도파민(Dopamine)은 뇌속에서 한 신경세포로부터 다른 신경세포로 메시지를 전달하는 신경전달물질의 일종으로, 기쁨, 흥분 등에 관계한다. 일반적으로 중독현상을 일으키는 물질들이 뇌 속 도파민의 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있다. '도파민 길항제'라 함은 도파민과 도파민 수용체와의 결합을 저해하는 항정신병약(antipsychotics)으로서, 정신분열증(schizophrenia) 등의 정신질환 치료에 사용되고 있다. 대부분의 항정신성 약물들은 도파민 수용체, 특히, D2 수용체와 D1 수용체를 차단함으로써 약효를 나타낸다. 현재까지 알려져 있는 대표적인 항정신병약으로는 1952년에 최초로 개발된 클로프로마진(Chlorpromazine)이 있다.
클로프로마진은 처음에는 항히스타민제로 사용하기 위해 개발되었다가, 동물 실험중 암페타민(amphetamine)과 같은 약물에 억제효과가 있음이 밝혀지면서, 다수의 도파민 길항제로 개발되었다. 대부분의 항정신병약은 중추 시냅스(synapse)와 아드레날 싸이클라제(adrenal cyclase)에 의한 cAMP 생성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러나, 전형적인 D2 약물들은 정신분열의 치료효과는 우수하였으나, 파킨슨병과 같은 추체외로계(extrapyramidal side effect) 부작용, 성욕감퇴, 기립성 저혈압, 내분비계통 장애 및 체중 증가 등과 같은 부작용을 초래하여 사용에 제약을 받아왔다. 또한, 이들 약물이 정신분열증의 양성증상(예를 들면 망상, 환각)은 개선시킬 수 있었으나 음성증상(예를 들면 무감동, 위축감) 또는 운동능력 및 인지능력은 개선시키지 못하였다.
이러한 단점을 보완하여 최근에는 비전형 항정신병약(atypical antipsychotics), 예를 들면, 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 쿠에티아파인(quetiapine) 및 아리피프라졸(aripiprazole) 등이 개발되어 시판중이다. 이들은 과거의 항정신병약보다 추체외로계 부작용을 거의 유발하지 않고, 정신분열증의 양성증상뿐만 아니라 음성증상에도 효과가 우수한 안전한 약물로 알려져 있으며, 이는 D2 수용체보다 D4 수용체에 높은 친화력을 갖는 것에 기인한 것으로 보고되고 있다. 하지만, 효과가 우수한 새로운 항정신병약에 대한 개발이 계속해서 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 정신질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체는 도파민 Ｄ4 수용체에 대한 친화력이 우수하여 도파민과 그의 수용체의 결합을 저해하는 우수한 길항 작용을 가지므로 정신분열증 등의 정신질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008012875443-PAT00003
상기 식에서,
R1은
Figure 112008012875443-PAT00004
이고
(여기서,
X는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노이고;
R은 수소, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.);
R2는 페닐, 피리딘 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물에 있어서 바람직하게는 R1은
Figure 112008012875443-PAT00005
이고
(여기서,
X는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고;
R은 바람직하게는 클로로, 플루오로, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시가 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이고, 더욱 바람직하게는 클로로, 플루오로, 나이트로, 사이아노, 메틸 또는 메톡시가 치환된 방향족기이다);
R2는 바람직하게는 페닐, 피리딘, 및 벤질으로 이루어진 군으로부터 선택된 클로로, 플루오로, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시로 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이고, 더욱 바람직하게는 페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 사이아노페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 피리딘, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족기이고;
n은 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 바람직하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스 파트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물에 있어서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-사이클로펜틸]-피페라진(실시예 7);
시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-사이클로펜틸]-피페라진(실시예 8);
시스 또는 트랜스 1-[3-(1H-피라졸-1일)사이클로펜틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진(실시예 44);
시스 또는 트랜스 1-[3-(1H-피라졸-1일)사이클로펜틸]-4-(2-클로로페닐)-피페라진(실시예 45);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-1H-피라졸-1일)-사이클로펜틸]-피페라진(실시예 46);
시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-1H-피라졸-1일)-사이클로펜틸]-피페라진(실시예 47);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-9)-피페라진(실시예 48);
시스 또는 트랜스 1-(3,4-다이클로로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진(실시예 49);
시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진(실시예 50);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진(실시예 51);
시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진(실시예 52);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진(실시예 53);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진(실시예 54);
시스 또는 트랜스 2-(4-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴(실시예 55);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진(실시예 56);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진(실시예 57);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)-피페라진(실시예 58);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)-피페라진(실시예 59);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진(실시예 60);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-p-톨일-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진(실시예 61);
시스 또는 트랜스 1-(3,4-다이클로로페닐)-4-[3-(3-p-톨일-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진(실시예 62);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진(실시예 63);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진(실시예 64);
시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진(실시예 65);
1-(2-사이아노페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진(실시예 66);
시스 또는 트랜스 1-(4-플루오로페닐)-4-{3-[3-(2,4-다이플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}피페라진(실시예 67);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(2,4-다이플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}피페라진(실시예 68);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진(실시예 69);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진(실시예 70);
시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴(실시예 71);
시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴(실시예 72);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진(실시예 73);
시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴(실시예 74);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진(실시예 75);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진(실시예 76);
시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴(실시예 77);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진(실시예 78);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진(실시예 79);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진(실시예 80);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진(실시예 81);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진(실시예 82);
시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진(실시예 83);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로벤질)-4-{3-[3-(3,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-피페라진(실시예 84);
1-(4-클로로페닐)-4-(3-(4-클로로페닐-1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진(실시예 90);
1-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸-1H-인다졸(실시예 92);
1-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸-1H-인다졸(실시예 93);
시스 또는 트랜스 1-[3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1일)사이클로펜틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진(실시예 97);
시스 또는 트랜스 1-페닐-4-[3-(4-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일)사이클로펜틸]-피페라진(실시예 99);
시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(4-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일)사이클로펜틸](실시예 100); 또는
시스 또는 트랜스 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(4-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일)사이클로헥실]-피페라진(실시예 101).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 광학활성 탄소를 포함할 수 있는데, 이러한 화합물의 경우 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 A의 시스, 하기 화학식 B의 트랜스 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함할 수 있고, 이들은 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 입체화학분석은 문헌[Barrow, J. C.; Glass, K. L.; Selnick, H. G.; Freeidinger, R. M.; Chang, R. S. L.; O,Malley, S. S.; Woyden, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1917-1920]에 따른 방법으로 규명하였다:
[화학식 A]
Figure 112008012875443-PAT00006
[화학식 B]
Figure 112008012875443-PAT00007
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00008
상기 식에서, R 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1은 치환된 아세톤페논을 출발물질로 하여 하이드라진과 반응시켜 하이드라존(화학식 Ⅱ)을 생성하고, 이를 염기 조건하에 알킬화한 후, 산 가수분해하고 통상의 제조방법(문헌[Kruse, C. G.; Bouw, J. P.; Roelof van Hes; Aalt van de Kuilen; Jack A. J. den Hartog, Heterocycles, 1987, 26, 3141-3151] 참고)을 이용하여 암모늄아세테이트로 피롤환(화학식 Ⅲ)을 제조하는 단계(단계 1), 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응(Michael addition)시켜 사이클로알카인 피롤(화학식 Ⅳ)을 제조하는 단계(단계 2), 및 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 2로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00009
상기 식에서, R 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2는 치환된 아세톤페논을 출발물질로 하여 염기 조건하에 포르밀화한 후, 하이드라진과 반응시키고 통상의 제조방법(문헌[Garcia, M. A.; Lopez, C.; Claramunt, R. M.; Kenz, A.; Pierrot, M.; Elguero, J. Helv. Chim. Acta. 2002, 2763] 참고)을 이용하여 치환된 피라졸(화학식 V)을 제조하는 단계(단계 1), 상기 화학식 V의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 알킬화된 사이클로알카인 피라졸(화학식 Ⅵ)을 제조하는 단계(단계 2), 및 상기 화학식 VI의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 Ic의 화합물은 하기 반응식 3로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00010
상기 식에서, R 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3은 치환된 아세톤페논을 출발물질로 하여 모노브롬화한 후, 포름아마이드와 반응시켜 이미다졸(화학식 Ⅶ)을 제조하는 단계(단계 1), 얻어진 화학식 Ⅶ의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 알킬화된 사이클로알카인 이미다졸(화학식 Ⅷ)을 제조하는 단계(단계 2), 및 상기 화학식 Ⅷ의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 Id의 화합물은 하기 반응식 4로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00011
상기 식에서, X 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4는 인다졸을 출발물질로 하여 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 사이클로알카인 인다졸(화학식 IX)을 제조하는 단계(단계 1), 및 상기 화학식 IX의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 Id의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 Ie의 화합물인 4-페닐 트라이아졸 유도체는 하기 반응식 5로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00012
상기 식에서, R 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5는 치환된 사이클로알케인을 출발물질로 하여 소듐 아자이드, 초산 및 트라이에틸아민과 반응시켜 아지도 사이클로알케인을 생성한 후, 페닐알카인 및 용매의 존재하에 한 반응용기 반응(one-pot)에서 사이클로알킬 트라이아졸(화학식 X)을 제조하는 단계(단계 1), 및 상기 화학식 X의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
상기 반응식 5의 단계 1에서 용매는 클릭화학(click chemistry)을 이용하여 Cu(0)와 황산구리수용액, 소듐 아스코르베이트와 황산구리수용액 또는 CuI와 (ipr)2NEt 등을 사용할 수 있으며, 특히, Cu(0)와 황산구리수용액이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 If의 화합물인 3-페닐 트라이아졸 유도체는 하기 반응식 6으로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008012875443-PAT00013
상기 식에서, R 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6은 N-메틸 벤즈아마이드를 출발물질로 하여 과산화아이오도산으로 산화하여 N-포르밀 벤즈아마이드(화학식 XI)를 제조한 후, 통상의 제조방법(문헌[Trudell, M. L.et. al. Chem. Commun. 2004, 1668-1669, Atkinson et. al. J. Chem . Soc . 1954, 3319] 참고)을 이용하여 세미카바자이드 하이드로클로라이드 로 탈수화하여 3-위치에 페닐이 치환된 트라이아졸(화학식 XII)을 제조하는 단계(단계 1), 상기 화학식 XII의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 사이클로알카인 트라이아졸(화학식 XIII)을 제조하는 단계(단계 2), 및 상기 화학식 XIII의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 If의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다.
상기 반응식 1 내지 3 및 6의 단계 2 및 반응식 4의 단계 1에서, 마이클 부가반응은 문헌[Marcantoni, E. et al. J. Org. Chem. 2003, 4594-4597]에 따른 통상적인 조건 하에서 수행될 수 있으며, 사용가능한 촉매는 세릭클로라이드(CeCl3 ㆍ7H2O), 소듐 아오다이드(NaI)와 실리카겔의 혼합촉매, 세릭클로라이드(CeCl3 ㆍ7H2O), 소듐 아오다이드(NaI)와 알루미나(염기성)의 혼합촉매, 질산 비스무스(Bi(NO3)3), 트리플레이트(Hf(OTf)4, Cu(OTf)2, Bi(OTf)3), 루이스산(Lewis acid; InBr3, ZrCl4, AlCl3) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 특히, 세릭클로라이드 및 소듐 아오다이드와 실리카겔의 혼합촉매가 바람직하며, 이미다졸(Ic)의 경우, 세릭클로라이드(CeCl3ㆍ7H2O) 및 소듐 아오다이드(NaI)와 알루미나(염기성)의 혼합촉매가 바람직하다.
본 발명의 반응식 1 내지 3 및 6의 단계 3 및 반응식 4, 5의 단계 2에서, 환원성 아미노화 반응에 사용가능한 환원제는 소듐 사이아노보로하이드라이 드(NaBH3CN), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3), 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 특히, 소듐 사이아노보로하이드라이드가 바람직하다.
또한, 본 발명의 반응식 1 내지 3 및 6의 단계 3 및 반응식 4의 단계 2에서, 환원성 아미노화 반응에 사용가능한 용매는 메탄올, 다이클로로에테인, 다이클로로메테인, 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 특히, 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합용매가 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1 내지 6을 수행하며 생성되는 반응 중간체 화합물 및 상기 화학식 1의 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 사이클로알킬 피롤 및 아졸을 가지는 피페라진 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 정신분열증 또는 우울증 등의 정신질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조할 수 있다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 통하여 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질, 예를 들면 염 또는 만니톨, 글루코즈와 같은 단당류를 함유할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 하여 일반적으로 0.01 내지 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
피롤 유도체의 제조
실시예 1: N,N-다이메틸-N'-(1-페닐에틸리덴)-하이드라진
아세토페논(6.00 g, 50 mmol)을 질소 분위기 하에서 에탄올(20 mL)에 녹인 후 N,N-다이메틸하이드라진(15 mL, 200 mmol)을 가하고 5일 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매를 제거하고 증류하여 69~72℃/0.6 mmHg의 조건에서 목적화합물(7.50 g, 93%)을 노란색의 액체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.76 7.71(m, 2H), 7.38 7.33(m, 3H), 2.60(s, 6H), 2.35(s, 3H).
실시예 2: N'-(4,4-다이메톡시-1-페닐부틸리덴)-N,N-다이메틸하이드라진
실시예 1의 화합물(1.00 g, 6.16 mmol)을 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(10.4 mL)에 녹인 후, -70℃에서 1.6 M n-BuLi(3.6 mL)을 가하고 -30℃에서 브로모아세트알데하이드 다이메틸아세탈(874 mL, 7.40 mmol)을 가하였다. -25℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 20시간 동안 교반한 후 물(3 mL)을 가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트(10 mL x 2)로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 용매를 제거하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 4:1)로 분리하여 목적화합물(600 mg, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.68 7.61(m, 2H), 7.41 7.34(m, 3H), 4.38(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.31(s, 6H), 3.03 - 2.87(m, 2H), 2.55(s, 6H), 1.81 - 1.70(m, 2H).
실시예 3: 4-옥소-4-페닐뷰틸알데하이드
실시예 2의 화합물(400 mg, 1.60 mmol)을 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)에 녹인 후 2N 염산(3.0 mL)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 다이클로로메테인(10 mL x 2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 용매를 제거하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 2:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(168 mg, 65%)을 노란색의 액체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 9.92(s, 1H), 8.00(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.59 7.43(m, 3H), 3.34(t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.94(t, J = 6.3 Hz, 1H).
실시예 4: 2-페닐1 H -피롤
실시예 3의 화합물(130 mg, 0.802 mmol)을 질소 분위기 하에서 에탄올(2 mL)에 녹인 후 암모늄 아세테이트(371 mg, 4.81 mmol)를 가하고 1시간 30분 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매를 제거하고 5% NaHCO3 수용액(10 mL)을 가한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 4:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(98 mg, 84%)을 갈색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 8.36(br s, 1H), 7.54(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 7.14(m, 1H), 6.83 6.80(m, 1H), 6.54 - 6.46(m, 1H), 6.31- 6.27(m, 1H).
실시예 5: 촉매의 제조
CeCl3·7H2O(6.60 g, 17.7 mmol), NaI(2.70 g, 17.7 mmol)을 아세토나이트릴(400 mL)으로 녹인 후 실리카겔(27.2 g)을 가하고 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 36.5 g을 수득하였다.
실시예 6: 3-(5-페닐-1 H -피롤-2-일)-사이클로펜탄온
실시예 4의 화합물(85 mg, 0.590 mmol)과 사이클로펜텐-1-온(49 mL, 0.590 mmol)에 실시예 5에서 제조한 촉매(365 mg)를 가하고 20시간 동안 교반한 후 다이클로로메테인(10 mL)를 가하여 5분 동안 교반하고 celite 545(칸토화학, 일본)를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 용매를 제거하고 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 3:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(90 mg, 68%)을 녹색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 8.29(br s, 1H), 7.45(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 7.17(m, 1H), 6.44 6.41(m, 1H), 6.03(t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.41(m, 1H), 2.67(dd, J = 18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.53 - 1.97(m, 5H).
실시예 7: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5-페닐-1 H -피롤-2-일)-사이클로펜틸]-피페라진
실시예 6의 화합물(40 mg, 0.177 mmol)을 메탄올과 테트라하이드로퓨란 혼합용매(1:1, 4 mL)에 녹인 후 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(62 mg, 0.265 mmol) 및 초산(10 ㎕, 0.177 mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하여 소듐 사이아노보로하이드라이드(14 mg, 0.230 mmol)을 가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% NaHCO3 수용액을 가해 pH를 8-9로 조절하고 물(3 mL)을 가한 후 다이클로로메테인(7 mL x 2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 용매를 제거하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 35 mg, 트랜스: 17 mg, 91%)을 수득하였다.
시스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 9.97(br s, 1H), 7.47(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 7.02(m, 5H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.41 6.38(m, 1H), 5.99 5.96(m, 1H), 3.35 3.24(m, 5H), 2.79 2.74(m, 5H), 2.24 2.09(m, 1H), 2.03 - 1.79(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 8.10(br s, 1H), 7.44(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42(t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00(t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.37 3.26(m, 1H), 3.19(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.89 - 2.78(m, 1H), 2.67(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.26 - 2.18(m, 1H), 2.14 - 1.98(m, 3H), 1.82 - 1.56(m, 2H).
실시예 8: 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(5-페닐-1 H -피롤-2-일)-사이클로펜틸]-피페라진
실시예 6의 화합물(40 mg, 0.177 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(62 mg, 0.265 mmol), 초산(10 ㎕, 0.177 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(14 mg, 0.230 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 26 mg, 트랜스: 14 mg, 98%)을 갈색의 액체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ):10.1(br s, 1H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 7.22(m, 4H), 7.14(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.96(m, 2H), 6.42 6.39(m, 1H), 6.00 - 5.97(m, 1H), 3.40 - 3.31(m, 1H), 3,19 - 3.17(m, 4H), 2.84 - 2.81(m, 5H), 2.23 - 1.81(m, 6H).
트랜스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 8.10(br s, 1H), 7.47 - 7.30(m, 5H), 7.23 - 7.13(m, 2H), 7.08 - 6.93(m, 2H), 6.42(t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.02 5.99(m, 1H), 3.35 - 3.23(m, 1H), 3.15 - 3.10(m, 4H), 2.98 - 2.82(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.29 - 1.94(m, 4H), 1.85 - 1.60(m, 2H).
피라졸 유도체의 제조
실시예 9: 3-페닐-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(896 mg, 16.6 mmol)에 톨루인(20 mL)을 가하고 아세토페논(2,0 g, 16.6 mmol) 및 에틸포르메이트(2 mL, 25.0 mmol)를 순서대로 가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 여과한 후 침전물을 뜨거운 톨루인과 헥세인으로 세척하고 건조하였다. 침전물을 메탄올(10 mL)에 녹인 후 하이드라진 일염산염(1.14 g, 16.6 mmol)과 물(10 mL)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압하에 용매를 제거하고 다이클로로메테인(10 mL x 3)으로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 불순한 생성물을 석유 에테르로 재결정하여 목적 화합물(914 mg, 38%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.76(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.43 7.30(m, 2H), 6.62(s, 1H).
실시예 10: 3-(2-플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(782 mg, 14.5 mmol), 2'-플루오로아세토페논(2.00 g, 14.5 mmol), 에틸포르메이트(1.8 mL, 21.8 mmol) 및 하이드라진 일염산염(993 mg, 14.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한 생성물을 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.21 g, 52%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.81(t, J = 7.7 Hz,1H), 7.65(s, 1H), 7.34 - 7.12(m, 3H), 6.73(d, J = 2.1 Hz, 1H).
실시예 11: 3-(3-플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(782 mg, 14.5 mmol), 3'-플루오로아세토페논(2.00 g, 14.5 mmol), 에틸포르메이트(1.75 mL, 21.8 mmol) 및 하이드라진 일염산염(993 mg, 13.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한 생성물을 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.35 g, 57%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.63(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.58-7.27(m, 1H), 7.02(tdd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 12: 3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(1.56 g, 29.0 mmol), 4'-플루오로아세토페논(4.00 g, 29.0 mmol), 에틸포르메이트(3.5 mL, 43.4 mmol) 및 하이드라진 일염산염(1.98 g, 29.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한 생성물을 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(2.36 g, 50%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ):11.0(br s, 1H), 7.78 - 7.68(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.08(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57(s, 1H).
실시예 13: 3-(3-클로로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(1.40 g, 25.9 mmol), 3'-클로로아세토페논(4.00 g, 25.9 mmol), 에틸포르메이트(3.1 mL, 38.8 mmol) 및 하이드라진 일염산염(1.77 g, 25.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(2.05 g, 44%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 11.0(br s, 1H), 7.78(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 7.63(m, 2H), 7.39 - 7.27(m, 2H), 6.63(d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 14: 3-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(700 mg, 12.9 mmol), 4'-클로로아세토페논(2.00 g,12.9 mmol), 에틸포르메이트(1.6 mL, 19.4 mmol) 및 하이드라진 일염산염(886 mg,12.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한생성물을 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.17g, 51%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 11.4(br s, 1H), 7.69(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59(d, J = 2.2 Hz, 1H).
실시예 15: 3-(4- 브로모페닐 )-1 H - 피라졸
소듐 메톡사이드(1.09 g, 20.1mmol), 4'-브로모아세토페논(4.00 g, 20.1 mmol), 에틸포르메이트(2.4 mL, 30.1 mmol) 및 하이드라진 일염산염(1.38 g, 20.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(2.38 g, 53%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 10.1(br s, 1H), 7.65(d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62(br s, 1H).
실시예 16: 3-(4-메틸페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(1.61 g, 29.8 mmol), 4'-메틸아세토페논(4.00 g, 29.8 mmol), 에틸포르메이트(3.6 mL, 44.7mmol) 및 하이드라진 일염산염(2.04 g, 29.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.93 g, 41%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 12.0(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.65 - 7.58(m, 3H), 7.20(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 - 6.56(d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.37(s, 3H).
실시예 17: 3-(2-메톡시페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(719 mg, 13.3 mmol), 2'-메톡시아세토페논(2.00 g, 13.3 mmol), 에틸포르메이트(1.6 mL, 20.0 mmol) 및 하이드라진 일염산염(912 mg, 13.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.26 g, 54%)을 연노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 11.3(br s, 1H), 7.70(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27(m, 1H), 7.07(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H).
실시예 18: 3-(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(719 mg, 13.3 mmol), 4'-메톡시아세토페논(2.00 g, 13.3 mmol), 에틸포르메이트(1.6 mL, 20.0 mmol) 및 하이드라진 일염산염(912 mg, 13.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.09 g, 47%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 11.9(br s, 1H), 7.66(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83(s, 3H).
실시예 19: 3-(2,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(1.38 g, 25.6 mmol), 2',4'-다이플루오로아세토페논(4.00 g, 25.6 mmol), 에틸포르메이트(3.1 mL, 38.4 mmol) 및 하이드라진 일염산염(1.76 g, 25.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.85 g, 40%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 10.7(br s, 1H), 7.90 - 7.79(m, 1H), 7.65(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.87(m, 2H), 6.70(t, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 20: 3-(3,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(692 mg, 12.8 mmol), 3',4'-다이플루오로아세토페논(2.00 g, 12.8 mmol), 에틸포르메이트(1.6 mL, 19.0 mmol) 및 하이드라진 일염산염(877 mg, 12.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(864 mg, 37%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.63(m, 3H), 7.50(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.59(br s, 1H).
실시예 21: 3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(304 mg, 5.64 mmol), 3',5'-다이플루오로아세토페논(880 mg, 5.64 mmol), 에틸포르메이트(680 ㎕, 8.46 mmol) 및 하이드라진 일염산염(386 mg, 5.64mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(480 mg, 47%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.64(d, J = 2.4Hz,1H), 7.35(d, J = 6.3Hz, 2H), 6.82-6.71(m,1H), 6.62(d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 22: 3-(2,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(519 mg, 9.61 mmol), 2',5'-다이플루오로아세토페논(1.50 g, 9.61 mmol), 에틸포르메이트(1.21 mL, 14.4 mmol) 및 하이드라진 일염산염(658 mg, 9.61 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(744 mg, 43%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.66(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.14 - 6.95(m, 2H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 23: 3-(2,6-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(346 mg, 6.40 mmol), 2',6'-다이플루오로아세토페논(1.00 g, 6.40 mmol), 에틸포르메이트(772 ㎕, 9.60 mmol) 및 하이드라진 일염산염(438 mg, 6.40mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(442 mg, 38%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.71(s, 1H), 7.29(s,1H), 7.04(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(s, 1H).
실시예 24: 3-(2,4-다이클로로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(572 mg, 10.6 mmol), 2',4'-다이클로로아세토페논(2.00 g, 10.6 mmol), 에틸포르메이트(1.3 mL, 16.0 mmol) 및 하이드라진 일염산염(725 mg, 10.6mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.00 g, 44%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.67(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.49(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77(d, J = 2.2 Hz, 1H).
실시예 25: 3-(3,4-다이클로로페닐)-1 H -피라졸
소듐 메톡사이드(1.14 g, 21.2 mmol), 2',4'-다이클로로아세토페논(4.00 g, 21.2 mmol), 에틸포르메이트(2.6 mL, 31.7 mmol) 및 하이드라진 일염산염(1.45 g, 21.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 석유 에테르로 재결정하여 목적화합물(1.88 g, 42%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.2 Hz, 1H).
실시예 26: 3-(1 H -피라졸-1-일)사이클로펜테논
피라졸(59 mg, 0.867 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(73 mL, 0.867 mmol) 및 실시예 5의 촉매(529 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(113 mg, 87%)을 무색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.53(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.28(s, 1H), 5.03 4.90(m, 1H), 2.82 2.76(m, 2H), 2.70 2.23(m, 4H).
실시예 27: 3-[3-페닐피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 9의 피라졸(150 mg, 1.04 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(87 mL, 1.04 mmol) 및 실시예 5의 촉매(728 mg)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(135 mg, 57%)을 무색의 액체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.79(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.46(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.29(m, 3H), 6.56(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.91(m, 1H), 3.00 - 2.81(m, 2H), 2.73 - 2.25(m, 4H).
실시예 28: 3-[3-(2-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 10의 피라졸(500 mg, 3.08 mmol) 및 2-사이클로펜텐-1-온(260 mL, 3.08 mmol) 및 실시예 5의 촉매(1.45 g)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물 (442 mg, 59%)을 무색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.98(td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.05(m, 3H), 6.72(dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 2.87(dd, J = 18.4, 6.0 Hz, 1H), 2.76(dd, J = 18.1, 7.6 Hz, 1H), 2.67 2.30(m, 4H).
실시예 29: 3-[3-(3-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 11의 피라졸(500 mg, 3.08 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(260 mL, 3.08 mmol) 및 실시예 5의 촉매(1.45 g)를 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(491 mg, 65%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.57 - 7.51(m, 2H), 7.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.27(m, 1H), 7.01 - 6.92(m, 1H), 6.54(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94(m, 1H), 2.85(dd, J = 17.9, 5.9 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 17.8, 7.5 Hz, 1H), 2.64 2.27(m, 4H).
실시예 30: 3-[3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 12의 피라졸(973 mg, 6.00 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(500 mL, 6.00 mmol) 및 실시예 5의 촉매(3.43 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(1.10 g, 75%)을 흰색의 고체로 얻었다
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.80 - 7.70(m, 2H), 7.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 6.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.89(m, 1H), 2.95 - 2.25(m, 6H).
실시예 31: 3-[3-(3-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 13의 피라졸(1.00 g, 5.60 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(469 mL, 5.60 mmol) 및 실시예 5의 촉매(3.55 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(1.16g, 79%)를 연노란색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.78 - 7.76(m, 1H), 7.66(dt, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 7.22(m, 2H), 6.55(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.96(m, 1H), 2.90(dd, J = 18.3, 6.1 Hz, 1H), 2.75(dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.26(m, 4H).
실시예 32: 3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 14의 피라졸(890 mg, 4.98 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(417 mL, 4.98 mmol) 및 실시예 5의 촉매(3.07 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(937 mg, 72%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.72(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.93(m, 1H), 2.96 - 2.78(m, 2H), 2.73 - 2.25(m, 4H).
실시예 33: 3-[3-(4-브로모페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 15의 피라졸(1.34 g, 6.00 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(500 mL, 6.00 mmol) 및 실시예 5의 촉매(3.70 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(1.13g, 62%)을 미색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.65(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 2.87(dd, J = 18.9, 6.8 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.23(m, 2H).
실시예 34: 3-[3-(4-메틸)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 16의 피라졸(1.00 g, 6.32 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(530 mL, 6.32 mmol) 및 실시예 5의 촉매(4.01 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분 리하여 목적화합물(885 mg, 58%)을 연노란색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.67(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.89(m, 1H), 2.91(dd, J = 18.5, 5.9 Hz, 1H), 2.81- 2.24(m, 5H), 2.36(s, 3H).
실시예 35: 3-[3-(2-메톡시)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 17의 피라졸(900 mg, 5.17 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(433 mL, 5.17 mmol) 을 및 실시예 5의 촉매(3.19 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(597 mg, 45%)을 무색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.93(dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 4.92(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.98 2.78(m, 2H), 2.73 2.28(m, 4H).
실시예 36: 3-[3-(4-메톡시)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 18의 피라졸(900 mg, 5.17 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(433 mL, 5.17 mmol) 및 실시예 5의 촉매(3.19 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(564 mg, 43%)을 무색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.71(ddd, J = 9.0, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 7.43(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.7, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.48(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.01 4.88(m, 1H), 3.83(s, 3H), 2.96 2.24(m, 6H).
실시예 37: 3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 19의 피라졸(1.00 g, 5.55 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(465 mL, 5.55 mmol) 및 실시예 5의 촉매(3.53 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(1.20 g, 82%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 8.02 7.90(m, 1H), 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 6.81(m, 2H), 6.67(dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 2.90(dd, J = 18.3, 5.8 Hz, 1H), 2.80(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.73 2.26(m, 4H)
실시예 38: 3-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 20의 피라졸(500 mg, 2.78 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(230 mL, 2.78 mmol) 및 실시예 5의 촉매(1.76 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인) 로 분리하여 목적화합물(267 mg, 37%)을 베이지색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.65-7.50(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.12(dd, J = 18.3, 8.3Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 2.93 - 2.25(m, 6H).
실시예 39: 3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 210의 피라졸(1.00 g, 5.55 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(163 mL, 1.95 mmol)및 실시예 5의 촉매(1.18 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(372 mg, 51%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.48(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30(td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.76-6.66(m, 1H), 6.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 2.94 - 2.25(m, 6H).
실시예 40: 3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 22의 피라졸(500 mg, 2.78 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(233 mL, 2.78mmol) 및 실시예 5의 촉매(1.76 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 반응하여 목적화합물(530 mg, 73 %)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.73-7.64(m, 1H), 7.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 7.10(m, 2H), 6.73(dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 1H), 5.00(m, 1H), 2.87 - 2.34(m, 6H).
실시예 41: 3-[3-(2,6-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 23의 피라졸(136 mg, 0.754 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(63 mL, 0.754 mmol) 및 실시예 5의 촉매(504 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(98 mg, 49%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.53(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.17(m, 1H), 7.04 - 6.89(m, 2H), 6.59(dd, J = 4.1, 2.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.25(m, 6H).
실시예 42: 3-[3-(2,4--다이클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 24의 피라졸(1.00 g, 4.69mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(393 mL, 4.69 mmol) 및 실시예 5의 촉매(2.98 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(896 mg, 64%)을 연노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 2H), 7.29(d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 2.90(dd, J = 18.5, 6.1 Hz, 1H), 2.81(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.25(m, 4H).
실시예 43: 3-[3-(3,4--다이클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜탄온
실시예 25의 피라졸(1.00 g, 4.69 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(393 mL, 4.69 mmol) 및 실시예 5의 촉매(2.98 g)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(920 mg, 67%)을 연노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.86(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H), 7.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 2.89(dd, J = 18.4, 6.0 Hz, 1H), 2.80(d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.67-2.26(m, 4H).
실시예 44: 1-[3-(1 H -피라졸-1일)사이클로펜틸)-4-(4-클로로페닐)-피페라진
실시예 26의 화합물(30 mg, 0.200 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(70 mg, 0.300 mmol), 초산(11 ㎕, 0.200 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.260 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 36 mg, 트랜스: 12 mg, 73%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.51 - 7.48(m, 2H), 7.20(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84(d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.24(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.63(m, 1H), 3.20 3.15(m, 4H), 2.85 2.64(m, 5H), 2.57 2.44(m, 1H), 2.29 1.82(m, 6H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.53(s, 1H), 7.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25 6.23(m, 1H), 4.83 - 4.73(m, 1H), 3.21 3.16(m, 4H), 3.08 - 2.84(m, 1H), 2.70 - 2.67(m, 5H), 2.41 - 2.26(m, 2H), 2.20 - 2.04(m, 4H).
실시예 45: 1-[3-(1 H -피라졸-1일)사이클로펜틸)-4-(2-클로로페닐)-피페라진
실시예 26의 화합물(30 mg, 0.200 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(70 mg, 0.300 mmol), 초산(11 ㎕, 0.200 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.260 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 44 mg, 트랜스: 11 mg, 83%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.51 7.49(m, 2H), 7.35(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.25(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71(dt, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.08(m, 4H), 2.89 - 2.71(m,5H), 2.58 - 2.45(m, 1H), 2.33 - 1.78(m, 6H).
트랜스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.52(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.73(m, 1H), 3.13 - 2.97(m, 5H), 2.72(m, 5H), 2.41 - 2.26(m, 2H), 2.23 - 2.04(m, 4H).
실시예 46: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-1 H -피라졸-1일)-사이클로펜틸]-피페라진
실시예 27의 화합물(40 mg, 0.177 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(62 mg, 0.265 mmol), 초산(10 ㎕, 0.177 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(14 mg, 0.230 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 48 mg, 트랜스: 19 mg, 93%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.80(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.69(m, 1H), 3.21 - 3.18(m, 4H), 2.82 - 2.64(m, 5H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.32 -1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86 4.77(m, 1H), 3.21 - 3.18(m, 4H), 3.09 - 2.99(m, 1H), 2.69 - 2.68(m, 4H), 2.43 - 2.34(m, 2H), 2.25 - 2.10(m, 4H).
실시예 47: 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-1 H -피라졸-1일)-사이클로펜틸]-피페라진
실시예 27의 화합물(40 mg, 0.177 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(62 mg, 0.265 mmol), 초산(10 ㎕, 0.177 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(14 mg, 0.230 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 36 mg, 트랜스: 15 mg, 71%)을 노란색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.35(m, 1H), 7.29(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.69(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.87 - 2.75(m, 5H), 2.60 - 2.51(m, 1H), 2.30 - 1.87(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.35(m, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.54(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.78(m, 1H), 3.12 - 3.04(m, 5H), 2.73(m, 4H), 2.42 - 2.35(m, 2H), 2.25 - 2.11(m, 4H).
실시예 48: 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진
실시예 30의 화합물(50 mg, 0.205 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(72 mg, 0.307 mmol), 초산(12 ㎕, 0.205 mmol)및 소듐 사이아노보로하이드라이드(17 mg, 0.266 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 45 mg, 트랜스: 5 mg, 91%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 4.67(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.82 - 2.62(m, 5H), 2.58 - 2.49(m, 1H), 2.28 - 1.86(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.82 4.76(m, 1H), 3.21 3.17(m, 4H), 3.09 - 3.01(m, 1H), 2.69 - 2.68(m, 4H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 2.21 - 2.02(m, 4H).
실시예 49: 1-(3,4-다이클로로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진
실시예 30의 화합물(50 mg, 0.205 mmol), 1-(3,4-다이클로로페닐)피페라진 일염산염(71mg, 0.307 mmol), 초산(12 ㎕, 0.205 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(17 mg, 0.307 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 35 mg, 트랜스: 16 mg, 54%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.11(m, 1H), 3.22 - 3.19(m, 4H), 2.82 - 2.61(m, 5H), 2.58 - 2.49(m, 1H), 2.31 - 1.83(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.78(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.74(dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.75(m, 1H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.08 - 2.97(m, 1H), 2.72 - 2.56(m, 4H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 2.22 - 2.09(m, 4H).
실시예 50: 1-(2-클로로페닐)-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진
실시예 30의 화합물(50 mg, 0.205 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(72mg, 0.307 mmol), 초산(12 ㎕, 0.205 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(17 mg, 0.266 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 42 mg, 트랜스: 18 mg, 69%) 을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.78(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.23(td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.03(m, 3H), 6.98(td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.68(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.86 - 2.74(m, 5H), 2.59 - 2.51(m, 1H), 2.32 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.78(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.23(td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.04(m, 3H), 6.98(td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.76(m, 1H), 3.12 - 3.03(m, 5H), 2.73(m, 4H), 2.42 - 2.33(m, 2H), 2.25 - 2.10(m, 3H), 1.73 - 1.59(m, 1H).
실시예 51: 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1 H -피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진
실시예 31의 화합물(50 mg, 0.192 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(67mg, 0.288 mmol), 초산(11 ㎕, 0.192 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.249 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으 로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 45.7 mg, 트랜스: 17.0 mg, 74%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(m, 1H), 7.66(d, J = 7.5, 1H), 7.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.0, Hz, 2H), 6.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.72(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 - 2.63(m, 5H), 2.52(pentet, 1H), 2.23 - 1.89(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.82(m, 1H), 7.67(dt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.03(m, 1H), 2.68(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.17(m, 3H).
실시예 52: 1-(2-클로로페닐)-4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1 H -피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진
실시예 31의 화합물(50 mg, 0.192 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(67 mg, 0.288 mmol), 초산(11 ㎕, 0.192 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이 드(16 mg, 0.249 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 44.8 mg, 트랜스: 12.4 mg, 68%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(m, 1H), 7.67(dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.19(m, 3H), 7.07(dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.97(td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 3.13(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.86 - 2.62(m, 6H), 2.55(m, 1H), 2.28 - 1.88(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(m, 1H), 7.68(dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.18(m, 3H), 7.06(dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.97(td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.74(m, 4H), 2.44 - 2.02(m, 5H), 1.67(m, 1H).
실시예 53: 1-{3-[3-(3-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진
실시예 31의 화합물(50 mg, 0.192 mmol), 1-(3,4-다이클로로페닐)피페라진 일염산염(66 mg, 0.288 mmol), 초산(11 ㎕, 0.192 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.249 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 43.2 mg, 트랜스:13.2 mg, 62%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(m, 1H), 7.66(dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.21(m, 3H), 6.95(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.76 - 2.50(m, 6H), 2.24 - 1.85(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(m, 1H), 7.67(dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.22(m, 3H), 6.96(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H),3.03(m, 1H), 2.67(m, 4H), 2.44 - 2.32(m, 2H), 2.24 - 2.11(m, 3H), 1.65(m, 1H).
실시예 54: 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진
실시예 32의 화합물(40 mg, 0.153 mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진(44 mg, 0.230 mmol), 초산(9 ㎕, 0.153 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.199 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 44 mg, 트랜스: 7 mg, 76%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.15 - 3.12(m,4H), 2.79 - 2.66(m, 5H), 2.58 - 2.50(m, 1H), 2.29 - 1.86(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.74(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85 4.76(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.15 - 2.99(m, 5H), 2.71 - 2.69(m, 4H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 2.21 - 2.11(m, 3H), 1.73 - 1.59(m, 1H).
실시예 55: 2-(4-{3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴
실시예 32의 화합물(40 mg, 0.153 mmol), 1-(2-사이아노페닐)피페라진(43 mg, 0.230 mmol), 초산(9 ㎕, 0.153 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.199 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:4, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 35 mg, 트랜스: 13mg, 73%)을 연노란색의 액체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.74(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.76 4.68(m, 1H), 3.27(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.87 2.71(m, 5H), 2.58 - 2.50(m, 1H), 2.29 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.56(m, 1H), 7.52 - 7.47(m, 1H), 7.44(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.77(m, 1H), 3.27(m, 4H), 3.15 - 3.05(m, 1H), 2.77(m, 4H), 2.42 - 2.33(m, 2H), 2.21 - 2.11(m, 3H), 1.73 - 1.59(m, 1H).
실시예 56: 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진
실시예 32의 화합물(40 mg, 0.153 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(54 mg, 0.230 mmol), 초산(9 ㎕, 0.153 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이 드(13 mg, 0.199 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 47 mg, 트랜스:15 mg, 91%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.21 - 3.18(m, 4H), 2.82 - 2.64(m, 5H), 2.58 - 2.49(m, 1H), 2.31 - 1.83(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.74(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.76(m, 1H), 3.21 - 3.17(m, 4H), 3.05 - 2.98(m, 1H), 2.69 - 2.68(m, 4H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 2.21 - 2.10(m, 4H).
실시예 57: 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진
실시예 32의 화합물(40 mg, 0.153 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진(54 mg, 0.230 mmol), 초산(9 ㎕, 0.153 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.199 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 46 mg, 트랜스: 15mg, 91%)을 연노란색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35(m, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.95(m, 1H), 6.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.68(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.86 - 2.74(m, 5H), 2.59 - 2.51(m, 1H), 2.30 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.95(m, 1H), 6.51(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.77(m, 1H), 3.12 - 3.06(m, 5H), 2.73(m, 4H), 2.42 - 2.33(m, 2H), 2.25 - 2.13(m, 4H).
실시예 58: 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)-피페라진
실시예 33의 화합물(50 mg, 0.164 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(57 mg, 0.246 mmol), 초산(9 ㎕, 0.164 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이 드(13 mg, 0.213 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 39 mg, 트랜스: 18 mg, 71%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.68(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.76(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.08 - 2.97(m, 1H), 2.70 - 2.62(m, 4H), 2.41 - 2.32(m, 2H), 2.21 - 2.09(m, 3H), 1.72 - 1.58(m, 1H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.67(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 - 2.62(m, 5H), 2.57 - 2.49(m, 1H), 2.28 - 1.86(m, 5H).
실시예 59: 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1 H -피라졸-1일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)-피페라진
실시예 33의 화합물(50 mg, 0.164 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(57mg, 0.246 mmol), 초산(9 ㎕, 0.164 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이 드(13 mg, 0.213 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 56 mg, 트랜스: 14 mg, 88%)을 연노랑색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.68(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.22(td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.98(td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.68(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.86 - 2.74(m, 5H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.32 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.2 Hz), 7.36(dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22(td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.97(td, J = 7.4, 1.5 Hz), 6.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.76(m, 1H), 3.12 - 3.03(m, 5H), 2.73(m, 4H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 2.25 - 2.10(m, 3H), 1.73 - 1.60(m, 1H).
실시예 60: 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진
실시예 33의 화합물(50 mg, 0.164 mmol), 1-(3,4-클로로페닐)피페라진(57 mg, 0.246 mmol), 초산(9 ㎕, 0.164 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.213 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 36 mg, 트랜스: 7 mg, 51%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.67(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.50(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.22 - 3.18(m, 4H), 2.81 - 2.62(m, 5H), 2.57 - 2.49(m,1H), 2.31 - 1.83(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.68(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.77(m, 1H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.08 - 2.97(m, 1H), 2.67 - 2.65(m, 4H), 2.41 - 2.32(m, 2H), 2.21 - 2.09(m, 4H).
실시예 61: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(3- p -톨일-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진
실시예 34의 화합물(50 mg, 0.208 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산 염(73 mg, 0.312 mmol), 초산(12 ㎕, 0.208 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(17 mg, 0.270 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 39.5 mg, 트랜스: 14.8 mg, 62%)을 무색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.69(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.18(m, 4H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.76 - 2.66(m, 5H), 2.59 - 2.51(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.23 - 1.85(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.70(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.18(m, 4H), 6.85(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.82(m, 1H), 3.20(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.06(m, 1H), 2.76 - 2.66(m, 4H), 2.43 - 2.33(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.24 - 2.13(m, 3H), 2.02 - 1.92(m, 1H), 1.73 - 1.59(m, 1H).
실시예 62: 1-(3,4-다이클로로페닐)-4-[3-(3- p -톨일-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진
실시예 34의 화합물(50 mg, 0.208 mmol), 1-(3,4-다이클로로페닐)피페라진 일염산염(72 mg, 0.288 mmol), 초산(12 ㎕, 0.208 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(17 mg, 0.270 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 37.0 mg, 트랜스: 17.0 mg, 57%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.69(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.8 , 2.7 Hz, 1H), 6.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 3.22(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.85-2.62(m, 5H), 2.55(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.23 - 1.85(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.70(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 -7.18(m, 2H), 6.98(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 8.8 , 2.7 Hz, 1H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 3.22(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.02(m, 1H), 2.71(m, 4H), 2.55(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.23 - 2.02(m, 3H), 1.65(m, 2H).
실시예 63: 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-(2-메톡시페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진
실시예 35의 화합물(40 mg, 0.156 mmol)을, 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(55 mg, 0.234 mmol), 초산(9 ㎕, 0.156 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.203 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 38.0 mg, 트랜스: 11 mg, 72%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26(m, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 - 4.71(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.19(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.82 - 2.62(m, 5H), 2.58 - 2.50(m, 1H), 2.29 - 1.86(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.20 - 3.17(m, 4H), 3.01(m, 1H,), 2.68 - 2.67(m, 4H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 2.19 - 2.12(m, 4H).
실시예 64: 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜 틸)피페라진
실시예 36의 화합물(40 mg, 0.156 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(55 mg, 0.234 mmol), 초산(9 ㎕, 0.156 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.203 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 43 mg, 트랜스: 12 mg, 81%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 6.93(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2H), 6.85(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85 4.76(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.19(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.08 2.98(m, 1H), 2.69 - 2.67(m, 4H), 2.42 - 2.33(m, 2H), 2.24 - 2.09(m, 3H), 1.71 - 1.60(m, 1H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H ), 6.46(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.67(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.21 - 3.18(m, 4H), 2.81 - 2.62(m, 1H), 2.68(dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 4H), 2.57 - 2.49(m, 1H), 2.28 - 1.85(m, 5H).
실시예 65: 1-(2-클로로페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜 틸)피페라진
실시예 36의 화합물(40 mg, 0.156 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(55 mg, 0.234 mmol), 초산(9 ㎕, 0.156 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.203 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 43 mg, 트랜스: 12 mg, 91%)을 노란색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.68(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.12(m, 4H), 2.86 - 2.75(m, 5H), 2.59 - 2.51(m, 1H), 2.29 - 1.86(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.79(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.12(m, 4H), 2.74(m, 4H), 2.38 - 2.34(m, 2H), 2.21 - 2.07(m, 3H), 1.69 - 1.66(m, 1H).
실시예 66: 1-(2-사이아노페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진
실시예 36의 화합물(40 mg, 0.156 mmol), 1-(2-사이아노페닐)피페라진(44 mg, 0.234 mmol), 초산(9 ㎕, 0.156 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13 mg, 0.203 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(30 mg, 45%)을 노란색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.44(m, 3H), 7.04 - 6.97(m, 2H), 6.92(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 4.68(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.27(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.99 - 2.72(m, 5H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.34 - 1.44(m, 5H).
실시예 67: 1-(4-플루오로페닐)-4-{3-[3-(2,4-다이플로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}피페라진
실시예 37의 화합물(50 mg, 0.191 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진(55 mg, 0.286 mmol), 초산(11 ㎕, 0.191 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.248 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 44.6 mg, 트랜스:12.5 mg, 70%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.99(dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.80(m, 6H), 6.64(dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 3.15(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.81 - 2.68(m, 5H), 2.54(pentet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.25 - 1.86(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.06 - 7.93(m, 1H), 7.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.81(m, 6H), 6.62(dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 3.15(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.04(m, 1H), 2.69(m, 4H), 2.44 - 2.33(m, 2H), 2.31 - 2.04(m, 3H), 1.70(m, 1H).
실시예 68: 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(2,4-다이플로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}피페라진
실시예 37의 화합물(50 mg, 0.191 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(67 mg, 0.286 mmol), 초산(11 ㎕, 0.191 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.248 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 48.5 mg, 트랜스: 23 mg, 85%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.98(td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 - 6.88(m, 2H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36(dd, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.74 - 2.66(m, 5H), 2.54(m, 1H), 2.24 - 1.94(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.92(td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.79( m, 2H), 6.77(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.56(dd, J = 4.2, 2.3 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.11(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.95(m, 1H), 2.63 - 2.59(m, 4H), 2.32 - 2.25(m, 2H), 2.14 - 2.06(m, 3H), 1.59(m, 1H).
실시예 69: 1-{3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진
실시예 37의 화합물(50 mg, 0.191 mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진(55 mg, 0.286 mmol), 초산(11 ㎕, 0.191 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.248 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 49.0 mg, 트랜스: 21 mg, 83%)을 노란색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.00(td, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83(m, 6H), 6.64(dd, J = 3.9, 2.3 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.13(t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.77 - 2.68(m, 5H), 2.53(m, 1H), 2.24 - 1.91(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.00(td, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.83(m, 6H), 6.63(dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 4.82(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.13(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.07 - 3.01(m, 1H), 2.69(m, 4H), 2.39 - 2.32(m, 2H), 2.22 - 2.14(m, 3H), 1.68(m, 1H).
실시예 70: 1-{3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진
실시예 37의 화합물(50 mg, 0.191 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(67 mg, 0.286 mmol), 초산(11 ㎕, 0.191 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.248 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 43.0 mg, 트랜스: 17.0 mg, 71%)을 노란색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.99(dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.80(m, 4H), 6.64(dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.12(br s, 4H), 2.73(m, 5H), 2.53(m, 1H), 2.25 - 1.85(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.99(dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 7.08-6.81(m, 4H), 6.64(dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.12(br s, 4H), 2.74(br s, 3H), 2.40-2.04(m, 5H), 1.71(m, 3H).
실시예 71: 2-(4-(3-(3-(2,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴
실시예 37의 화합물(50 mg, 0.19 mmol), 1-(2-사이아노페닐)-피페라진(48 mL, 0.23 mmol), 초산(11 mL, 0.16 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.203 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 46.8 mg, 트랜스: 16.8 mg, 60%) 을 노란색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.06 - 7.94(m, 1H), 7.59 7.45(m, 3H), 7.05-6.80(m, 4H), 6.64(dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 3.27(t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.77(m, 4H), 2.54(m, 1H), 2.29 1.85(m, 6H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.01(dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 7.59 -7.45(m, 3H), 7.05-6.81(m, 4H), 6.63(dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 3.27(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11(m, 1H), 2.76(m, 4H), 2.44 - 2.31(m, 2H), 2.26 - 2.04(m, 3H), 1,76(m, 1H).
실시예 72: 2-(4-(3-(3-(3,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴
실시예 38의 화합물(50 mg, 0.19 mmol), 1-(2-사이아노페닐)-피페라진(48 mL, 0.23 mmol), 초산(11 mL, 0.16 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 52 mg, 트랜스: 21 mg, 85 %)을 노란색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.01(dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.45(m, 3H), 7.05 - 6.81(m, 4H), 6.63(dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 4.83(m, 1H), 3.27(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11(m, 1H), 2.76(m, 4H), 2.44 - 2.31(m, 2H), 2.26 - 2.04(m, 3H), 1.76(m, 1H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.63 - 7.55(m, 5H), 7.21 - 7.12(m, 1H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.26(m, 4H), 3.07(m, 1H), 2.76(m, 4H), 2.34 - 2.12(m, 3H), 1.66(m, 1H).
실시예 73: 1-{3-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진
실시예 38의 화합물 (50 mg, 0.19 mmol), 1-(4-클로로페닐 피페라진) 일염산염(64 mg, 0.29 mmol), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 48 mg, 트랜스: 11 mg, 70%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.62(ddd, J = 11.5, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23-7.11(m, 2H), 6.86(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.82 - 2.62(m, 5H), 2.53(m, 1H), 2.25 - 1.90(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.71 - 7.43(m, 3H), 7.43(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14(m, 2H), 6.85(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 3.19(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03(m, 1H), 2.68(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.25 - 2.04(m, 3H), 1.58(m, 1H).
실시예 74: 2-(4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴
실시예 39의 화합물 (50 mg, 0.19 mmol), 1-(2-사이아노페닐) 피페라진(48 mL, 0.23 mmol), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 46 mg, 트랜스: 34 mg, 93 %)을 노란색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.59 - 7.45(m, 3H), 7.35 - 7.29(m, 2H), 7.05 - 6.98(m, 2H), 6.76 - 6.70(m, 1H), 6.51(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72(m, 1H), 3.27(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.77(m, 5H), 2.50(m, 1H), 2.29 1.85(m, 4H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.71(m, 1H), 7.54(m, 3H), 7.38 - 7.34(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.50(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.27(m, 4H), 3.05(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.22 - 2.04(m, 3H), 1.70(m, 1H).
실시예 75: 1-{3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4- 클로로페닐)피페라진
실시예 39의 화합물 (50 mg, 0.19 mmol), 1-(4-클로로페닐) 피페라진 일염산염(64 mg, 0.29 mmol ), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 49 mg, 트랜스: 13 mg, 73 %)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.53(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 - 6.66(m, 1H), 6.52(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72(m, 1H), 3.20(m, 3H), 2.81 - 2.47(m, 6H), 2.21 - 1.87(m, 6H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.53(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.19(m, 4H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.67(m, 1H), 6.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77(m, 1H), 3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.69(m, 4H), 2.40 - 2.30(m, 2H), 2.23 - 2.02(m, 3H), 1.63(m, 1H).
실시예 76: 1-{3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진
실시예 39의 화합물(50 mg, 0.19 mmol), 녹인 후 1-(4-메톡시페닐) 피페라진(55 mg, 0.29 mmol ), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 50 mg, 트랜스: 20 mg, 70 %)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.63(td, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.17(dd, J = 10.1, 9.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.14(t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.80 - 2.66(m, 4H), 2.54(m, 1H), 2.28 - 1.90(m, 5H).
실시예 77: 2-(4-(3-(3-(2,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴
실시예 40의 화합물 (50 mg, 0.19 mmol), 1-(2 사이아노페닐) 피페라진(48 mL, 0.23 mmol ), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 37 mg, 트랜스: 8 mg, 53 %)을 노란색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.75(m, 1H), 7.59 - 7.47(m, 3H), 7.06 - 6.90(m, 4H), 6.71(dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.28(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.85 - 2.76(m, 5H), 2.57(m, 1H), 2.30 - 1.88(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.73(m, 1H), 7.56 - 7.52(m, 4H), 7.06 - 6.90(m, 3H), 6.70(m, 1H), 4.81(m, 1H), 3.28(m, 4H), 3.12(m, 1H), 2.78(m, 4H), 2.37(m, 2H), 2.22 - 2.04(m, 3H), 1.72(m, 1H).
실시예 78: 1-{3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1 H- 피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진
실시예 40의 화합물 (50 mg, 0.19 mmol ), 1-(4-클로로페닐) 피페라진 일염산염(67 mg, 0.29 mmol), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 31.5 mg, 트랜스: 11.6 mg, 51 %)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.99(dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.82(m, 6H), 6.64(dd, J = 3.9, 2.2 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 3.15(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.78 - 2.63(m, 5H), 2.54(pentet, J = 6.3 Hz, 1H), 2.26 - 1.87(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.00(dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.83(m, 6H), 6.63(dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.82(m, 1H), 3.15(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.04(m, 1H), 2.70(m, 4H), 2.37(m, 2H), 2.21 - 2.02(m, 3H), 1.67(m, 1H).
실시예 79: 1-{3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진
실시예 40의 화합물(50 mg, 0.19 mmol), 1-(4-메톡시페닐) 피페라진(55 mg, 0.29 mmol), 초산(11 mL, 0.18 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(16 mg, 0.26 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 58 mg, 트랜스: 22 mg, 74 %)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.79 - 7.65(m, 1H), 7.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03(m, 1H), 6.95 - 6.82(m, 5H), 6.71(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.77(t, 3Hz), 3.14(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.70(m, 4H), 2.67(m, 1H), 2.26 - 1.97(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.74(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.94 - 6.82(m, 5H), 6.69(m, 1H), 4.84(m, 1H),3.77(s, 3H), 3.13(m, 5H), 2.70(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.24 - 2.11(m, 3H), 1.67(m, 1H).
실시예 80: 1-{3-[3-(2,4-다이클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진
실시예 42의 화합물(40 mg, 0.136 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(47 mg, 0.203 mmol), 초산(8 ㎕, 0.136 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(11 mg, 0.176 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:4, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 40 mg, 트랜스: 11 mg, 80%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.80(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.77 4.69(m, 1H), 3.19(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.80 - 2.62(m, 5H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.29 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.76(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.87 4.78(m, 1H), 3.20 - 3.17(m, 4H), 3.08 - 2.98(m, 1H), 2.69 - 2.67(m, 4H), 2.42 - 2.33(m, 2H), 2.25 - 2.11(m, 4H).
실시예 81: 1-{3-[3-(2,4-다이클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진
실시예 42의 화합물(40 mg, 0.136 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(47 mg, 0.203 mmol), 초산(8 ㎕, 0.136 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(11 mg, 0.176 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:4, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 40 mg, 트랜스: 11 mg, 79%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.81(dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25(m, 1H), 7.21(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95(m, 1H), 6.79(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.70(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.87 - 2.74(m, 5H), 2.60 - 2.51(m, 1H), 2.28 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.80(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 7.25(m, 1H), 7.21(dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.95(m, 1H), 6.77(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.78(m, 1H), 3.12 - 3.03(m, 5H), 2.73(m, 4H), 2.42 - 2.34(m, 2H), 2.25 - 2.11(m, 4H).
실시예 82: 1-{3-[3-(3,4-클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진
실시예 43의 화합물(50 mg, 0.17 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(59 mg, 0.25 mmol), 초산(10 mL, 0.17 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13.8 mg, 0.22 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 49.4 mg, 트랜스: 25.2 mg, 92%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.62(dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.19(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.75 -2.46(m, 6H), 2.24 - 1.88(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.90(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.50(m, 3H), 7.46 - 7.41(m, 1H), 7.20(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(dd, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 3.19(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03(m, 1H), 2.68(m, 4H), 2.36(m, 2H), 2.23 - 2.02(m, 3H), 1.70(m, 1H).
실시예 83: 1-{3-[3-(3,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진
실시예 43의 화합물(50 mg, 0.169 mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진(59 mg, 0.254 mmol), 초산(11 mL, 0.169 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(13.8 mg, 0.22 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 29 mg, 트랜스: 15 mg, 55%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.91(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.13(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.80 - 2.67(m, 5H), 2.56(m, 1H), 2.27 - 1.86(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.90(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.71(m, 3H), 6.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.13(m, 5H), 2.70(m, 4H), 2.39(m, 2H), 2.20 - 2.02(m, 3H), 1.71(m, 1H).
실시예 84: 1-(4-클로로벤질)-4-{3-[3-(3,4-다이클로로페닐)-1 H -피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-피페라진
실시예 43의 화합물(60 mg, 0.203 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(64 mg, 0.303 mmol), 초산(13 mL, 0.203 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(17 mg, 0.264 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물(시스: 33 mg, 트랜스: 10 mg, 43%)을 노란색의 오일로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 4H), 6.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.68(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.73 - 2.32(m, 11H), 2.28 - 1.81(m, 5H).
이미다졸 유도체의 제조
실시예 85: 4-페닐-1 H -이미다졸
2-브로모 아세토페논(1.00 g, 5.00 mmol)을 질소 분위기 하에서 포름아마이드(6.3 mL)에 녹인 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 뜨거운 1N HCl(25 mL)에 반응 혼합물을 가하고 활성탄으로 색깔을 제거한 후 암모니아수로 pH 8-9로 염기화하였다. 생성된 고체를 감압하에 여과하여 목적화합물(856 mg, 59%)을 갈색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 10.3(br s, 1H), 7.71(d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.41 7.22(m, 4H).
실시예 86: 4-(4-클로로페닐)-1 H -이미다졸
4'-클로로-2-브로모아세토페논(2.00 g, 8.56 mmol)을 질소 분위기 하에서 포름아마이드(12.6 mL)에 녹인 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 냉각시킨 후 뜨거운 1N HCl(50 mL)에 가하고 활성탄으로 색깔을 제거한 후 암모니아수로 pH 8-9로 염기화하였다. 생성된 고체를 감압하에 여과하여 목적화합물(1.25 g, 82%)을 갈색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.89(br s, 1H), 7.64(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 7.29(s, 1H).
실시예 87: 3-(1 H -이미다졸-1-일)사이클로펜탄온
이미다졸(59 mg, 0.867 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(73 mL, 0.867 mmol) 및 실시예 5의 촉매(529 mg)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. Celite 545를 이용하여 여과하고 여과액을 감압하에 용매를 제거한 것을 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올= 10:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(13 mg, 33%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.59(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.99(m, 1H), 4.90 4.75(m, 1H), 2.95 2.81(m, 1H), 2.73 2.19(m, 5H).
실시예 88: 3-(4-페닐-1 H -이미다졸-1-일)사이클로펜탄온
실시예 85의 이미다졸(60 mg, 0.416 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(35 mL, 0.416 mmol) 및 실시예 5의 촉매(286 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 불순한 생성물을 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올= 30:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(30 mg, 32%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.76(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.60(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.34(m, 2H), 7.29 - 7.21(m, 2H), 4.90 - 4.75(m, 1H), 2.90(dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.23(m, 5H).
실시예 89: 3-[4-(4-클로로페닐)-1 H -이미다졸-1-일]사이클로펜탄온
실시예 86의 이미다졸(59 mg, 0.867 mmol), 2-사이클로펜텐-1-온(73 mL, 0.867 mmol) 및 실시예 5의 촉매(529 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올 = 10:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(114 mg, 50%)을 무색의 오일로 수득하 였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 4.83(pentet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 18.9, 8.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.35(m, 5H).
실시예 90: 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(4-클로로페닐-1 H -이미다졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진
실시예 89의 화합물(40 mg, 0.136 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(47 mg, 0.203 mmol), 초산(8 mL, 0.136 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(11 mg, 0.176 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:4, v/v)로 분리하여 목적화합물(40 mg, 67%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.64 - 7.48(m, 3H), 7.28 - 7.11(m, 5H), 6.87(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.44(m, 1H), 3.12(d, J = 3.4 Hz, 4H), 2.70 2.56(m, 5H), 2.50 - 2.32(m, 1H), 2.22 - 2.04(m, 2H), 2.01 - 1.76(m, 3H).
실시예 91: 3-(1 H -인다졸-1-일)사이클로펜탄온
인다졸(102 mg, 0.867 mmol), 사이클로펜탄(73 mL, 0.867 mmol) 및 실시예 5 의 촉매(529 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 분리하여 목적화합물(105 mg, 61%)를 노란색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.00(s, 1H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13(m, 1H), 5.37 - 5.25(m, 1H), 2.99(dd, J = 18.5, 5.7 Hz, 1H), 2.83 - 1.73(m, 5H).
실시예 92: 1-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸-1 H -인다졸
실시예 91의 화합물(50 mg, 0.250 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(87 mg, 0.375 mmol), 초산(15 mL, 0.250 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(21 mg, 0.325 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(71.4 mg, 75%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.05(s, 1H), 7.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.36(m, 1H), 7.20(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.10(m, 1H), 6.85(d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.03(m, 1H), 3.19(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.71(dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 4H), 2.96 - 2.62(m, 1H), 2.45 - 2.24(m, 5H), 2.06 - 2.03(m, 1H).
실시예 93: 1-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸-1 H -인다졸
실시예 91의 화합물(50 mg, 0.250 mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진(87 mg, 0.375 mmol), 초산(15 mL, 0.250 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(21 mg, 0.325 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:2, v/v)로 분리하여 목적화합물(60 mg, 64%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.93(s, 1H), 7.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.76(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.95(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.06(t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.79 - 2.62(m, 5H), 2.42 - 2.13(m, 5H), 2.02 - 1.93(m, 1H).
트라이아졸 유도체의 제조
실시예 94: 3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)사이클로펜탄온
트라이아졸(60 mg, 0.867 mmol) 과 2-사이클로펜텐-1-온(73 mL, 0.867 mmol)을 및 상기 실시예 5의 촉매(529 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올= 30:1)로 분리하여 목적화합물(121 mg, 92%)을 무색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.15(s, 1H), 7.96(s, 1H), 5.14 5.02(m, 1H), 2.79(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.27(m, 4H).
실시예 95: 3-(4-페닐-1,2,3-트라이아졸-1-일)-사이클로펜탄온
2-사이클로펜텐-1-온(100 mg, 1.22 mmol)에 물(1 mL)를 가하고 소듐 아자이드(271 mg, 4.16 mmol), 초산(258 mL, 4.16 mmol) 및 트라이에틸아민(30 mL, 0.21 mmol)을 차례로 가하고 실온에서 18시간 교반한 후, t-뷰틸알코올(1 mL), 페닐아세틸렌(126 mL, 1.15 mmol), Cu(0)(66 mg, 1.04 mmol) 및 1M 황산구리수용액(200 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, Celite 545로 여과시 다이클로로메테인으로 세척하여 얻은 유기층을 탄산수소 소듐으로 세척 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거한 후 얻은 농축물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 4:1)로 분리하여 목적화합물(150 mg, 54%)을 흰색고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.49(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.44(d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.46(d, J = 3.8 Hz, 1H,), 5.36(br s, 1H), 3.91, 3.76(ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 3.42(br s, 1H), 2.96(dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.78(d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.52(d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.19(d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.56(s, 3H).
실시예 96: 3-(4-페닐-1,2,3-트라이아졸-1-일)-사이클로헥사논
2-사이클로헥센-1-온(100 mg, 1.04 mmol)에 물(1 mL)을 가하고 소듐 아자이드(271 mg, 4.16 mmol), 초산(258 mL, 4.16 mmol) 및 트라이에틸아민(30 mL, 0.21 mmol)을 차례로 가하고 실온에서 18시간 교반한 후, t-뷰틸알코올(1 mL), 페닐아세틸렌(126 mL, 1.15 mmol), Cu(0)(66 mg, 1.04 mmol) 및 1M 황산구리수용액(200 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, Celite 545 로 여과시 다이클로로메테인으로 세척하여 얻은 유기층을 NaHCO3로 세척 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거한 후 얻은 농축물을 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 4:1)로 분리하여 목적화합물(216 mg, 86 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3, δ): 7.82(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 7.42(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33(tt, J = 7.4 Hz, 1H), 4.88(tdd, J = 10.0, 5.1, 4.3 Hz, 1H), 3.04(dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H), 2.98(ddt, J = 14.5, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.40(m, 3H), 2.39 - 2.31(m, 1H), 2.15 - 2.08(m, 1H), 1.86 - 1.77(m, 1H).
실시예 97: 1-[3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1일)사이클로펜틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진
실시예 94의 화합물(50 mg, 0.331 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(116 mg, 0.496 mmol), 초산(20 mL, 0.331 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라 이드(63 mg, 0.430 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올= 30:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 42.4 mg, 트랜스: 12.0 mg, 49%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.18(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.75(m, 1H), 3.19(m, 4H), 2.88 - 2.46(m, 6H), 2.23 - 1.84(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.11(d, J - 11.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.86(m, 1H), 3.19(m, 4H), 3.03(m, 1H), 2.68(m, 4H), 2.36 - 2.13(m, 5H), 1.74(m, 1H).
실시예 98: 1-[3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1일)사이클로펜틸]-4-(2-클로로페닐)-피페라진
실시예 94의 화합물(50 mg, 0.331 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 일염산염(116 mg, 0.496 mmol), 초산(20 mL, 0.331 mmol) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(63 mg, 0.430 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올= 30:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(시스: 65.4 mg, 트랜스: 24 mg, 81%)을 흰색의 고체 로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.20(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.94(m, 2H), 4.76(m, 1H), 3.11(m, 4H), 2.89 - 2.61(m, 5H), 2.51(m, 1H), 2.31 - 1.89(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 8.09(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.11(br s, 5H), 2.73(br s, 4H), 2.39 - 2.03(m, 6H).
실시예 99: 1-페닐-4-[3-(4-페닐-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로펜틸]-피페라진
실시예 95의 화합물(50 mg, 0.220 mmol)을 다이클로로에테인(5 mL)에 녹인 후 1-페닐피페라진(46.4 mg, 0.286 mmol), 초산(13 mL, 0.220 mmol) 및 30분 후 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(61 mg, 0.286 mmol)를 가하고 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 10 % NaHCO3 용액을 약한 염기가 되도록 첨가한 후, 다이클로로메테인(3 X 5 mL)으로 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 농축물을 플래시 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:1, v/v)로 정제하여 목적화합물(시스: 35.5 mg, 43%)를 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.82(s, 1H), 7.78(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.47 ~7.23(m, 5H), 6.93(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04(qui, J = 7.3 Hz, 1H), 3.23(t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.87 - 2.53(m, 2H), 2.71(q, J = 4.2 Hz, 4H), 2.47 - 2.21(m, 3H), 2.16 - 1.90(m, 2H).
실시예 100: 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(4-페닐-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로펜틸]-피페라진
실시예 95의 화합물(50 mg, 0.220 mmol)을 다이클로로에테인(3 mL)에 녹인 후 1-(4-클로로페닐)피페라진 일염산염(67 mg, 0.286 mmol), 초산(13 mL, 0.220 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(61 mg, 0.286 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 99와 동일한 방법으로 수행하였다. 농축물을 플래시 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:4, v/v)로 정제하여 목적화합물(시스: 30 mg, 트랜스: 15 mg, 45%)을 흰색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.80(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.45 -7.31(m, 3H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87(d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.14 - 4.99(m, 1H), 3.19(t, J = 4.87 Hz, 4H), 2.70(t, J = 4.47 Hz, 4H), 2.90 - 2.60(m, 2H), 2.57 - 1.69(m, 5H).
트랜스: 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 7.82(s, 1H), 7.79(dd, J = 1.2, 8.43 Hz, 2H), 7.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.31(m, 1H), 7.20(d, J = 9 Hz, 2H), 6.83(d, J = 9 Hz, 2H), 5.06 - 5.01(m, 1H), 3.19(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.70(d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.83 - 2.70(m, 1H), 2.64 - 2.55(m, 1H), 2.39 - 2.20(m, 3H), 2.17 - 1.97(m, 2H).
실시예 101: 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(4-페닐-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로헥실]-피페라진
실시예 96의 화합물(50 mg, 0.220 mmol)을 다이클로로에테인(3 mL)에 녹인 후 1-(2-메톡시페닐)피페라진(55 mg, 0.286 mmol), 초산(13 mL, 0.220 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(61 mg, 0.286 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하였다. 농축물을 플래시 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:4, v/v)로 정제하여 목적화합물(시스: 20 mg, 트랜스: 30 mg, 54%)을 미색의 고체로 수득하였다.
시스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.86 - 7.77(m, 3H), 7.45 - 7.31(m, 3H), 7.23 - 6.84(m, 4H), 5.56 - 4.91(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.11(br s, 4H), 2.74(br s, 4H), 2.74 - 2.37(m, 1H), 2.44 - 2.20(m, 1H), 2.16 - 1.81(m, 5H), 1.65 - 1.59(m, 3H).
트랜스: 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.83(t, J = 7.32 Hz, 3H), 7.44 - 7.32(m, 3H), 7.06 - 6.86(m, 4H), 4.65 - 4.53(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.12(br s, 4H), 2.86(br s, 4H), 2.63 - 2.54(m, 1H), 2.44 - 2.20(m, 1H), 2.16 - 1.81(m, 5H ), 1.65 - 1.59(m, 3H).
실시예 102: N-포르밀벤즈아마이드
H5IO6(6.9 g, 5.0 mmol) 및 CrO3(25 mg, 0.25 mmol)에 아세토나이트릴(70ml)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어 초산 무수물(3.10 g, 30.0 mmol)을 가하고 0℃로 냉각 후 N-메틸 벤즈아마이드(676 mg, 5.0 mmol)를 가한 후 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 얼음 70 g을 가하고 에틸아세테이트(2 X 70 ml)로 추출한 후 포화 탄산수소 소듐용액, 포화 Na2S2O3, 소금물의 순서로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 2:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(313 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ): 9.39(d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.23(br s, 1H), 7.94 -7.90(m, 2H), 7.71 7.50(m, 3H).
실시예 103: 3-페닐-1 H -1,2,4-트라이아졸
N-포르밀벤즈아마이드(550 mg, 3.68 mmol) 및 세미카바자이드 염산염(410 mg, 3.68 mmol)를 160℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(5 mL)을 가하고 고체 Na2CO3 을 가하여 중성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여과액을 에테르(3 x 50 mL)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:1, v/v)로 분리하여 목적화합물(322 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 7.86- 7.80(m, 1H), 7.55 7.41(m, 5H), 6.04(br s, 1H).
실시예 104: 3-(3-페닐-1,2,4-트라이아졸-1-일)-사이클로펜탄온
실시예 103의 1,2,4-트라이아졸(50 mg, 0.344 mmol)과 2-사이클로펜텐-1-온(30 mL, 0.344 mmol) 및 실시예 5의 촉매(207 mg)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인:에틸아세테이트= 1:1, v/v)로 정제하여 목적화합물(47 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 8.15(s, 1H), 8.11- 8.04(m, 2H), 7.50 - 7.30(m, 3H), 5.06(m, 1H), 2.86 - 2.65(m, 3H), 2.61- 2.30(m, 3H).
실험예: 도파민 D4 수용체에 대한 친화력 측정
본 발명의 화합물의 도파민 D4 수용체에 대한 친화력을 측정하기 위하여, CHO-K1 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 도파민 D4.2 수용체(Perkinelmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사능리간드로서 [3H] YM-09151-2(Perkinelmer)를 사용하였다. 수용체 결합 분석을 위해서 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 1 mM EDTA가 함유된 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충용액을 사용하였다.
[3H] YM-09151-2 결합 분석은 96-웰 플레이트에서 수행하였고, 약물 스크리닝을 위해 하기 표 1에 기재된 본 발명의 화합물, D4 수용체 막(43 ㎍/well), [3H] YM-09151-2(0.1 nM) 및 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)을 첨가하여 최종부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 제조하여 이를 25℃에서 120분 동안 배양하였다. 이후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)로 신속히 여과하고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 상기 유리섬유필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운팅하였다.
본 발명의 화합물의 도파민 D4 수용체에 대한 친화력은 50% 억제농도(IC50)로 7 내지 8 단계 농도로 각 2개의 시험관에서 3회 반복실험에 의한 등온선을 비직선형 회귀 분석(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 비특이적 결합측정, 즉 대조군으로는 클로자핀(10 μM)을 사용하였다.
Figure 112008012875443-PAT00014
제제 실시예
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 이용하여 다음과 같이 약학 제제를 제조하였다.
제조예 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 첨가하여 혼합하고 가압하여 정제를 제조하였다.
제조예 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 16.0 ㎎ 및 녹말 4.0 ㎎을 첨가하여 혼합하였다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가하고, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎을 첨가하여 혼합하고, 미립을 가압하여 정제를 제조하였다.
제조예 3: 분말 및 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎을 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 4: 주사제
활성성분 100 mg, 만니톨 180 mg 및 Na2HPO4·12H2O 26 mg을 증류수 2974 mg과 혼합하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008012875443-PAT00015
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112008012875443-PAT00016
    이고(여기서,
    X는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노이고;
    R은 수소, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.);
    R2는 페닐, 피리딘 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 방향족이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112008012875443-PAT00017
    이고 (여기서,
    X는 클로로 또는 플루오로이고;
    R은 클로로, 플루오로, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시가 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다);
    R2는 페닐, 피리딘, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 클로로, 플루오로, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시로 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이고;
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-사이클로펜틸]-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-사이클로펜틸]-피 페라진;
    시스 또는 트랜스 1-[3-(1H-피라졸-1일)사이클로펜틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-[3-(1H-피라졸-1일)사이클로펜틸]-4-(2-클로로페닐)-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-1H-피라졸-1일)-사이클로펜틸]-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-[3-(3-페닐-1H-피라졸-1일)-사이클로펜틸]-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-9)-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(3,4-다이클로로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1일]-사이클로펜틸}-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(4-메 톡시페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 2-(4-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]-사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(3-p-톨일-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(3,4-다이클로로페닐)-4-[3-(3-p-톨일-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸]피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이 클로펜틸)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(2-클로로페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진;
    1-(2-사이아노페닐)-4-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-플루오로페닐)-4-{3-[3-(2,4-다이플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-{3-[3-(2,4-다이플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜 틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 2-(4-(3-(3-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(2,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(2-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-클로로페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-{3-[3-(3,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]사이클로펜틸}-4-(4-메톡시페닐)피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로벤질)-4-{3-[3-(3,4-다이클로로페닐)-1H-피라졸-1- 일]-사이클로펜틸}-피페라진;
    1-(4-클로로페닐)-4-(3-(4-클로로페닐-1H-이미다졸-1-일)사이클로펜틸)피페라진;
    1-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸-1H-인다졸;
    1-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸-1H-인다졸;
    시스 또는 트랜스 1-[3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1일)사이클로펜틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-페닐-4-[3-(4-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일)사이클로펜틸]-피페라진;
    시스 또는 트랜스 1-(4-클로로페닐)-4-[3-(4-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일)사이클로펜틸]; 및
    시스 또는 트랜스 1-(2-메톡시페닐)-4-[3-(4-페닐-1H-[1,2,3]트라이아졸-1-일)사이클로헥실]-피페라진.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 시스, 트랜스, 또는 그의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ia로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법:
    a) 치환된 아세톤페논에 하이드라진을 반응시켜 하이드라존을 생성하고, 이를 염기 조건하에 알킬화한 후, 산 가수분해하고 암모늄아세테이트를 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 피롤환을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 하기 화학식 IV의 사이클로알카인 피롤을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 Ia]
    Figure 112008012875443-PAT00018
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112008012875443-PAT00019
    [화학식 IV]
    Figure 112008012875443-PAT00020
    상기 식에서, R 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ib로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법:
    a) 치환된 아세톤페논을 염기 조건하에 포르밀화한 후, 하이드라진과 반응시켜 하 기 화학식 V의 치환된 피라졸을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 V의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 알킬화된 하기 화학식 Ⅵ의 사이클로알카인 피라졸을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 VI의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 Ib]
    Figure 112008012875443-PAT00021
    [화학식 V]
    Figure 112008012875443-PAT00022
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112008012875443-PAT00023
    상기 식에서, R 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ic로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법:
    a) 치환된 아세톤페논을 모노브롬화한 후, 포름아마이드와 반응시켜 화학식 Ⅶ의 이미다졸을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 Ⅶ의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 알킬화된 하기 화학식 Ⅷ의 사이클로알카인 이미다졸을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 Ⅷ의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 Ic]
    Figure 112008012875443-PAT00024
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112008012875443-PAT00025
    [화학식 Ⅷ]
    Figure 112008012875443-PAT00026
    상기 식에서, R 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 Id로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법:
    a) 인다졸을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 하기 화학식 IX의 사이클로알카인 인다졸을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 화학식 IX의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 Id]
    Figure 112008012875443-PAT00027
    [화학식 IX]
    Figure 112008012875443-PAT00028
    상기 식에서, X 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ie로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법:
    a) 치환된 사이클로알케인을 소듐 아자이드, 초산 및 트라이에틸아민과 반응시켜 아지도 사이클로알케인을 생성한 후, 페닐알카인 및 용매의 존재하에 한 반응용기 반응(one-pot)에서 화학식 X의 사이클로알킬 트라이아졸을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 화학식 X의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 Ie]
    Figure 112008012875443-PAT00029
    [화학식 X]
    Figure 112008012875443-PAT00030
    상기 식에서, R, R2 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 If로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법:
    a) N-메틸 벤즈아마이드를 과산화아이오도산으로 산화하여 N-포르밀 벤즈아마이드를 제조한 후, 세미카바자이드 하이드로클로라이드로 탈수화하여 3-위치에 페닐이 치환된 하기 화학식 XII의 트라이아졸을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 XII의 화합물을 촉매의 존재하에 사이클로알케인과 마이클 부가반응시켜 N-위치에 하기 화학식 XIII의 사이클로알카인 트라이아졸을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 XIII의 화합물을 환원제와 용매의 존재하에 치환되거나 또는 치환되지 않은 피페라진과 환원성 아미노화 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 If]
    Figure 112008012875443-PAT00031
    [화학식 XII]
    Figure 112008012875443-PAT00032
    [화학식 XIII]
    Figure 112008012875443-PAT00033
    상기 식에서, R 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 5 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마이클 부가반응에 사용되는 촉매가 세릭클로라이드(CeCl3ㆍ7H2O), 소듐 아오다이드(NaI)와 실리카겔의 혼합촉매, 세릭클로라이드(CeCl3ㆍ7H2O), 소듐 아오다이드(NaI)와 알루미나(염기성)의 혼합촉매, 질산 비스무스(Bi(NO3)3), 트리플레이트(Hf(OTf)4, Cu(OTf)2, Bi(OTf)3), 루이스산(Lewis acid; InBr3, ZrCl4, AlCl3) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 5 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환원성 아미노화 반응에 사용되는 환원제가 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaBH3CN), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3), 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 5 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환원성 아미노화 반응에 사용되는 용매가 메탄올, 다이클로로에테인, 다이클로로메테인, 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합용매 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 1 항의 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 정신질환이 정신분열증 또는 우울증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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