KR20090090369A - 정제의 형성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법으로서, 여기서 상기 제 1의 혼합 작용 및 상기 사전-배합된 혼합물과 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 제 2의 혼합작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성되고, 상기 배합물을 압축하여 정제를 형성한다. 상기 제 1의 혼합 작용을 달성하는 하나의 방법은 연장된 시간 기간 동안에 사전-배합하는 것이다. 상기 방법은 과립화 단계 또는 롤러 압축을 필요로 하지 않고 배합물을 직접적으로 압축하도록 할 수 있다. 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 중 하나는 이부프로펜이다.
사전-배합 단계, 정제, 약학적 활성 성분, 배합 첨가제.
Description
본 발명은 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 포함하는 정제의 형성 방법에 관한 것이다.
본 출원은 미국 출원 번호 제11/633,322호(2006.10.04.자 출원)의 일부 계속 출원인 미국 출원 번호 제11/906,303호(2007.10.01.자 출원)에 대응한 국제출원이며, 둘 모두의 출원을 참고로 인용한다.
미국 특허 출원 제11/633,322호는 미국 출원 번호 제11/238,802호(2005.09.29.자 출원), 미국 가출원 번호 제60/614,932호(2004.09.30.자 출원) 및 미국 가출원 번호 제60/689,631호(2005.06.10.자 출원)의 우선권을 주장하는 한, 본 출원은 이러한 출원한 대한 우선권을 요구하지 않는다. 미국 특허 출원 제11/238,802호, 제60/614,932호 및 제60/689,631호는 본원에서 참고로 인용된다.
약학적 조성물의 압축은 전통적으로 바람직한 바인딩(binding) 및 흐름 특성을 갖는 약학적 활성 성분에 제한되거나, 압축을 촉진하는 결합제(binder) 및 흐름 작용제와 같은 배합 첨가제로 약학적 활성 성분을 과립화하는 과정을 통해 달성된다. 정제화 과정에서 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분의 대부분의 투여 형태는 과립화 단계 또는 롤러(roller) 압축의 사용을 요구한다. 그러한 과정은 비교 적 단순한 제형의 제조에 비용 및 복잡성을 추가하고, 생체내 성능 및 안정성에 영향을 줄 수 있다.
이러한 문제의 예는 약학적 활성의 이부프로펜이다. 이부프로펜은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산이고, 비-스테로이드성 항-염증 화합물(NSAID)로서, 류마티스성 관절염 및 골관절염 및 다른 염증 질환의 효과적인 치료에 본질적인 높은 수준의 항염증, 진통 및 해열 활성을 나타낸다. 이부프로펜은 직접적으로 압축할 수 없고, 정제형의 이부프로펜을 직접적으로 제조하는 시도를 하고 있으며, 상기 정제형은 정제화 프레스(tableting press)로부터 배출되는 경우에, 그의 일부분이 저장 또는 수송하기에 너무 무르거나, 2개 이상의 조각으로 쪼개지며, 정제화 프레스의 면들에 달라붙어 있다.
이러한 제조상의 문제점을 회피하기 위해, 당해 기술분야에서 평균적 지식을 가진 자는 정제화 전에 과립 단계를 사용하고 있으며, 이는 약학적 활성제를 첨가제(예를 들어, 배합 첨가제)와 습식 과립화하여 상기 약학적 활성제 및 배합 첨가제를 포함하는 과립형 조성물을 형성한다. 그런 다음, 이러한 과립형 조성물을 추가적인 첨가제와 배합할 수 있고, 그리고/또는 적당한 고체 투여 형태의 제조를 위해 직접적으로 압축한다. 따라서, 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분을 함유하는 정제의 제조를 촉진하는 과립화에 대한 대안이 필요하다.
이러한 목적 및 다른 목적을 달성하기 위해, 그 목적의 관점에서, 본 발명의 실시예는, 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법을 제공하며, 여기서 상기 제 1의 혼합 작용 및 상기 사전-배합된 혼합물과 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 제 2의 혼합작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성되고, 상기 배합물을 압축하여 정제를 형성한다.
본 발명의 실시예는 a) 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계; b) 제 2의 혼합 작용으로 하나 이상의 첨가제와 상기 사전-배합물을 배합하는 단계; c) 제 3의 혼합 작용으로 제 2의 배합 첨가제와 단계 b)에서 수득된 배합물을 배합하는 단계(상기 제 1의 혼합 작용, 상기 제 2의 혼합 작용 및 상기 제 3의 혼합 작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성된다); 및 d) 단계 c)에서 수득된 배합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 이부프로펜 및 이산화규소 만을 사전-배합하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법을 포함하며, 여기서 상기 제 1의 혼합 작용 및 하나 이상의 첨가제를 사전-배합된 혼합물과 혼합하는 제 2의 혼합 작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성되고, 상기 배합물을 압축하여 정제를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 이부프로펜 및 이산화규소 만을 사전-배합하는 단계; 제 2의 혼합 작용으로 하나 이상의 첨가제와 상기 생성된 사전-배합된 혼합물을 배합하는 단계; 제 3의 혼합 작용으로 하나 이상의 배합 첨가제와 상기 생성된 배합물을 배합하는 단계(상기 제 1의 혼합 작용, 상기 제 2의 혼합 작용 및 상기 제 3의 혼합 작용으로 직접 압축에 적합한 배합물이 형성된다); 및 상기 배합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계로 본질적으로 구성되는 정제의 형성 방법을 포함한다.
상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 둘 모두는 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아님이 이해되어야 한다.
본 발명은 도면을 수반하여 읽혀지는 경우에 하기의 상세한 설명으로부터 최상으로 이해된다. 도면에 포함된 것은 하기의 도면들을 포함한다:
도 1은 예 1에서 배합되지 않은 이부프로펜의 스캔된 전자현미경 500X 확대도이다.
도 2는 예 1에서 배합되지 않은 이부프로펜의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 3은 예 1에서 배합되지 않은 이부프로펜의 스캔된 전자현미경 25000X 확대도이다.
도 4는 예 1에서 배합되지 않은 이산화규소의 스캔된 전자현미경 500X 확대도이다.
도 5는 예 1에서 배합되지 않은 이산화규소의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 6은 예 1에서 배합되지 않은 이산화규소의 스캔된 전자현미경 25000X 확 대도이다.
도 7은 예 1에서 5분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 500X 확대도이다.
도 8은 예 1에서 5분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 9는 예 1에서 5분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 25000X 확대도이다.
도 10은 예 1에서 10분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 500X 확대도이다.
도 11은 예 1에서 10분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 12는 예 1에서 10분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 25000X 확대도이다.
도 13은 예 1에서 20분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 500X 확대도이다.
도 14는 예 1에서 20분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 15는 예 1에서 20분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 25000X 확대도이다.
도 16은 예 1에서 40분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현 미경 500X 확대도이다.
도 17은 예 1에서 40분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 18은 예 1에서 40분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 25000X 확대도이다.
도 19는 예 1에서 60분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 500X 확대도이다.
도 20은 예 1에서 60분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 5000X 확대도이다.
도 21은 예 1에서 60분 후의 이부프로펜/이산화규소 배합물의 스캔된 전자현미경 25000X 확대도이다.
도 22는 이부프로펜의 SiO2 도포 범위(coverage)를 예시하는 그래프이다.
도 23은 예 3의 정제의 방출 프로파일(profile)을 나타낸 그래프이다.
도 24는 예 4의 정제의 방출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기의 명세서, 예 및 논의와 관련하여 추가로 예시되고 설명된다. 하기의 예 및 논의에서, 활성제, 배합 첨가제, 첨가제, 결합제, 유동화제(glidant) 및 흐름 제재의 사용은 단지 일 예로서 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 의도는 아니다.
본 발명의 실시예는 a) 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계; b) 제 2의 혼합 작용으로 하나 이상의 첨가제와 상기 사전-배합된 혼합물을 배합하는 단계; c) 제 3의 혼합 작용으로 제 2의 배합 첨가제와 단계 b)에서 수득된 배합물을 배합하는 단계(상기 제 1의 혼합 작용, 상기 제 2의 혼합 작용 및 상기 제 3의 혼합 작용으로, 직접 압축에 적합한 배합물이 형성된다); 및 d) 단계 c)에서 수득된 배합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 상기 방법은 추가적인 단계(예를 들어, 과립화 단계 또는 롤러 압축 단계)를 제외하고, 이러한 4단계로 본질적으로 구성되도록 간주될 수 있다.
본 발명의 실시예에 사용된 약학적 활성 성분은 점착성이 되기 쉬운 약학적 성분을 포함한다. 점착성은 정제화 과정에서 약학적 활성제의 배합물을 압축하는 동안에, 상기 배합물이 피킹(picking)되거나 툴링(tooling)을 더럽히도록 초래하는 특성이다. 또 다른 방식으로 설명하면, 상기 점착성은 상기 배합물이 정제화 몰드(mold)의 압축 면에 달라붙도록 초래한다. 수학적 모델, 힘-시간(force-time), 힘-거리 및 정제화의 형판-벽(die-wall) 힘 파라미터가 압축성, 탄력성, 가소성 및 시간-의존 변형 거동의 작업을 설명하는 데에 사용되고, 정제화 성능의 다양한 지표들(예를 들어, 결합 지표, 취성 파괴(brittle fracture 및 응력변형(strain) 지표)가 압축성 문제를 예측하는 데에 사용될 수 있으며(문헌[Patel, S. 등의 Compression Physics in the Formation Development of Tablets Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2006; 23(1):1-65]), 이는 점착성의 성질을 갖는 물질에서 나타난 피킹 및 달라붙음의 경향을 포함한다. 많은 약학적 활성제는 상기와 같은 방법에 의해 아직 특성화되지 않았거나, 전통적인 제형이 압축 단계 이전에 습식 과립화 또는 또 다른 과정을 사용하였기 때문에 점착성으로 인한 제조상의 문제점을 갖는다고 공지되지 않았을 수 있다.
점착성이 되기 쉽다고 종종 간주되는 약학적 활성 성분들은 비-스테로이드성 항-염증성 약제(예를 들어, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜); 항생물질(예를 들어, 클라리스로마이신); 및 기능성 식품(예를 들어, 글루코사민 및 콘드리오틴(chondriotin))을 포함한다.
본 발명은 화합물의 점착성으로 인해 바람직하지 않은 피킹 및 달라붙음을 설명하는 임의의 약학적 활성 성분에 잠재적으로 적용될 수 있다. 이는 정제로 압축되는, 공지된 약학적으로 유용한 약제, 기능성 식품 및 다른 식이 보충제 뿐만 아니라, 정제화된 적용의 발전에 의한 미래의 대응물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분은 이부프로펜이다. 상기에서 설명한 바와 같이, 그러한 약학적 활성 성분을 함유하는 정제를 제조하는 과정은 일반적으로 과립화 단계 또는 롤러 압축의 사용을 요구하였다.
본 발명에 따라, 상기의 단계 b) 및 c)로 참조된 통상적인 배합 단계로 사용되는 경우에, 사전-배합 단계는, 과립화 단계 또는 롤러 압축 없이 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분을 함유하는 정제를 제조할 수 있다. 이는 배합 첨가제의 존재에서 상기 약학적 활성 성분상에, "제 1의 혼합 작용"으로 설명된 추가적인 혼 합 작용을 첨가하여 수행된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 혼합 작용은 성분을 혼합하는데 투입된 작업의 척도(measure)이다. 따라서, 혼합 작용은, 다른 것들 중에서, 혼합 시간, 사용된 성분의 체적, 특정 약학적 활성 성분(그의 점착성의 정도를 포함함), 배합기의 크기, 배합기의 유형, 배합 속도 및 배합기에서 사용된 패들(paddle)의 유형 및 디자인을 포함하는 많은 인자들의 함수이다. 직접적인 압축에 적합한 배합물을 형성하기에 충분한 누적적 혼합 작용(즉 압축 전에 상기 성분에 첨가된 모든 혼합 작용들의 합)을 달성하기 위해, 특정 약학적 활성 성분 및 배합 시스템이 주어진다면, 사전-배합 단계의 시간이 원하는 결과를 달성하는 데에 변경될 수 있는 독립 변수라는 것이 발견되었다. 특히, 사전-배합 시간을 변경함으로써, 피킹(picking) 없이 정제의 형성을 쉽게 최적화할 수 있다. 더 구체적으로, 매우 짧은 사전-배합 시간 및 매우 긴 사전-배합 시간 둘 모두는 피킹이 허용되지 않는 수준을 일으킨다는 것이 발견되었다. 이러한 상황이 주어지는 경우에, 피킹이 존재하는 변수들에 얼마나 상당한 영향을 주는지 결정하는 모의 압축 시험을 통해 최적화 시간을 경험상으로 결정할 수 있다. 본 발명의 잠재적 효용을 결정하는 시험은, 주어진 생성물에 적당한 실제의 상업적 규모(scale)까지의 정제화 규모에서, 첨가제에 더한 약학적 활성 성분의 모의 정제화 시험을 포함할 수 있다. 정제화 과정이 상기 과정의 임의의 지점에서 원하지 않는 피킹 및 달라붙음을 설명한다면, 본 발명은 약학적 활성 성분의 점착성으로 인한 피킹 및 달라붙음의 수준을 감소시킬 수 있고, 이는 본 명세서의 범위 내에 있다. 피킹이 허용되지 않는 수준은, 그 수준에서 정제의 특정 백분율이 피킹으로 인해 판매용으로 적합하지 않 은 것을 의미하며, 이 수준은 특정 활성 성분, 약학적 활성 성분의 비용, 제조상의 효율 필요, 작업자 존재 또는 상기 약제 생성물의 제조에 관련되는 다른 임의의 표준에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 일반적으로, 피킹으로 인하여 판매용으로 허용되지 않는 것으로 간주되는 정제를 10% 초과하여 갖는 것은 허용되지 않는다. 제조된 정제의 바람직하게는 5% 미만, 더 바람직하게는 1% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 0.1% 미만은 판매용으로 부적합하다고 간주된다.
통상적으로, 하나 이상의 첨가제와 사전-배합된 혼합물을 배합하는 것은 성분이 균일하게 될 때까지 계속된다. 또한, 생성된 배합물과 배합 첨가제를 배합하는 것은 통상적으로 훨씬 더 짧은 시간(예를 들어, 상기 시간의 1/20) 동안 수행된다. 이러한 통상적인 단계들은 상기의 단계 b) 및 단계 c)로 반영된다. 일부 실시예에서, 배합 첨가제의 통상적인 배합으로부터 약간 증가된 시간 동안에 그리고 통상적인 단계 b) 및 c) 이전에 상기 사전-배합 단계를 수행하는 것이 바람직함이 발견되었다.
임의의 이론에 의해 구애됨이 없이, 하기의 도면과 연결하여 설명된 바와 같이, 사전-배합 단계는 약학적 활성 성분의 점착성 입자들이 배합 첨가제에 의해 실질적으로 도포되도록 할 수 있다. 하기의 예들은 사전-배합 단계에서 시간의 증가에 따라, 이산화규소(즉 배합 첨가제)에 의해 이부프로펜 결정의 도포 범위를 증가시키는 점진적(progressive) 패턴을 나타내었다. 바람직한 실시예에서, 사전-배합은 이부프로펜 및 이산화규소 만을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 사전-배합은 이부프로펜, 이산화규소, 및 규화된 미결정질 셀룰로스 또는 이산화규소와 규화된 미결정질 셀룰로스의 혼합(SiO2에 결합된 MCC)을 포함한다. 선택적으로, 추가적인 첨가제들이 사전-배합 단계에 포함될 수 있다.
특정 약학적 활성 성분, 배합 시스템 및 단계 b)와 c)의 배합 시간이 주어진 경우에, 하나는 원하는 제 1의 혼합 작용을 달성하기 위해 사전-배합 시간을 변경할 수 있어서, 하기의 단계 c) 후의 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성된다. 일 실시예에서, 즉: 1) 약학적 활성 성분으로서 이부프로펜 및 배합 첨가제로서 이산화규소를 사용하며; 2) 36 rpm에서 16 qt V-배합기(< 1 ft3)를 사용하며; 3) 성분이 균일하게 되는, 충분한 혼합 시간이 단계 b) 및 c)에 대해 각각 20분 내지 60분 및 2분 내지 15분이고, 20분 내지 90분의 사전-배합 시간, 그리고 바람직하게는 40 내지 60분의 사전 배합 시간이 최소한의 피킹을 갖는 정제의 제조를 최적화한다고 발견되었다. 또 다른 실시예에서, 즉: 1) 약학적 활성 성분으로서 이부프로펜 및 배합 첨가제로서 이산화규소를 사용하며; 2) 10 rpm에서 40 ft3 V-배합기(< 1 ft3)를 사용하며; 3) 혼합 시간이 단계 b) 및 c)에 대해 각각 20분 내지 60분 및 2분 내지 15분이고, 20분 내지 90분의 사전-배합 시간, 그리고 바람직하게는 40 내지 60분의 사전 배합 시간이 최소한의 피킹을 갖는 정제의 제조를 최적화한다고 발견되었다.
인식될 수 있는 바와 같이, 제 1의 혼합 작용은 제 2의 혼합 작용과 동일하거나 다를 수 있다. 유사하게, 일 실시예에서, 제 1의 혼합 작용 및 제 3의 혼합 작용은 동일하거나 다르다. 또 다른 실시예에서, 상기 제 2의 및 제 3의 혼합 작 용은 동일한 작용 또는 하나의 단일 혼합 작용일 수 있다. 또한, 사전-배합 및 배합 단계는 통상적인 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
이러한 방법에 의해 형성된 정제는 연장된 방출 정제 및 즉시 방출 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 정제일 수 있다.
본 발명의 사전 배합 단계 a) 또는 배합 단계 c)에서 사용된 배합 첨가제는 이산화규소, 규화된 미결정질 셀룰로스 또는 그 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 이산화규소는 배합 첨가제이다. 다양한 입자 크기의 미결정질 셀룰로스(MCC)가 사용될 수 있다: MCC 105 (약 20 ㎛의 입자 크기), MCC 200 (약 180 ㎛의 입자 크기) 및 MCC 302 (약 90 ㎛의 입자 크기). 다른 배합 첨가제가 사용될 수 있다: 프로솔브(prosolv) 90 (약 110 ㎛의 입자 크기) 및 프로솔브 50 (약 60 ㎛의 입자 크기); 락토스, 예를 들어 분사 건조된 락토스(Lactopress®); 디칼슘 포스페이트; 실리카; 사전젤라틴화된 전분; 및 그 조합. 배합 첨가제는 약학적 활성 성분 입자의 외부 표면을 실질적으로 코팅하는 데에 필요한 양만을 제공하는 것이 바람직하다. 일 실시예에서, 배합 첨가제는 약학적 활성 성분의 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 상기 배합 첨가제는 약학적 활성 성분의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 농도로 존재한다.
다른 배합 첨가제들은 다른 공지된 유동화제(예를 들어, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 트리실리케이트); 전통적인 압축 보조제(예를 들어, 아스파르탐, 덱스트로스, 과당, 말토덱스트린, 가수분해된 전분, 말토스, 마니톨, 구아 검, 솔비톨, 전분 수크로스, 셸락(shellac), 활석 및 자일리톨; 전해질(예를 들어, 염화 나트륨 및 탄산 칼슘); 친수성 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 에틸 셀룰로스); 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 겔란 검 L-HPC, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 카라기닌 검); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트), 및 팔미트산 및 스테아르산의 혼합물을 포함하는 식물성(vegetable-based) 지방산; 및 결합제(예를 들어, 카보폴, 크산탄 검, 포비돈, 및 비닐 피롤리돈을 포함하는 비닐 아세테이트)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
제 1의 및 제 2의 배합 첨가제는 동일한 배합 첨가제, 다른 배합 첨가제 또는 배합 첨가제의 혼합물일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 제 2의 배합 첨가제는 상기 제 1의 배합 첨가제와 동일한 배합 첨가제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 제 2의 배합 첨가제는 이산화규소 및 규화된 미결정질 셀룰로스의 혼합물이고, 상기 제 1의 배합 첨가제는 이산화규소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 제 2의 배합 첨가제 및 상기 제 1의 배합 첨가제는 이산화규소이다.
사전-배합된 혼합물은 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제의 혼합 작용으로부터 생성된 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 사전-배합된 혼합물은 이부프로펜 및 이산화규소를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 사전-배합된 혼합물은이부프로펜의 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 농도로 이부프로펜 및 이산화규소를 포함한다.
상기의 배합 단계인 b) 및 c)에서 사용된 첨가제는 흐름 제재, 결합제, 첨가 제, 유동화제 및 정제화 보조제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 첨가제의 예는 공지된 유동화제; 전통적인 압축 보조제(예를 들어, 아스파르탐, 덱스트로스, 과당, 말토덱스트린, 가수분해된 전분, 말토스, 마니톨, 구아 검, 솔비톨, 전분 수크로스, 셸락, 활석 및 자일리톨; 전해질(예를 들어, 염화 나트륨 및 탄산 칼슘); 친수성 중합체(예를 들어, 하이드록시 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 에틸 셀룰로스); 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 겔란 검 L-HPC, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 카라기닌 검); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 팔미트산 및 스테아르산의 혼합물을 포함하는 식물성(vegetable-based) 지방산; 및 결합제(예를 들어, 카보폴, 크산탄 검, 포비돈, 및 비닐 피롤리돈을 포함하는 비닐 아세테이트)를 포함한다.
본 발명에 따른 압축은 과립화 단계 또는 롤러 압축 없이 발생하며, 혼합 단계로부터의 배합물은 통상적인 압축 기술을 사용하여 직접적으로 압축된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계를 포함하는 정제 형성 방법을 포함하며, 상기 제 1의 혼합 작용 및 상기 사전-배합된 혼합물과 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 제 2의 혼합 작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성되고, 상기 배합물을 압축하여 정제를 형성한다.
이러한 실시예에서, 상기 제 2의 혼합 작용은 상기에서 설명된 실시예에서 정의된 제 2의 혼합 작용과 다르게 정의된다. 이러한 실시예에서, 상기 제 2의 혼 합 작용은 다수의 혼합 단계를 포함할 수 있으며, 상기 제 2의 혼합 작용은 사전-배합 단계와 직접적인 압축 사이에 하나 이상의 다수의 혼합 단계를 포함한다. 상기 실시예에서 논의된 이러한 실시예에서의 나머지 특징은 상기의 명세서와 일치된다.
본 발명의 방법에 따른 이부프로펜 정제의 제조는 이부프로펜을 이산화규소, 또는 이산화규소 및 미결정질 셀룰로스 형태의 혼합물을 사전-배합하여 개선되었다. 이부프로펜을 이산화규소, 또는 이산화규소 및 미결정질 셀룰로스의 혼합물과 사전-배합하는 과정은 투여 형태의 제조성을 개선시키고, 압축기의 면에 달라붙거나 손상되는 투여 형태의 경향을 감소시킨다. 배합 시간이 적어도 30분 내지 40분까지 증가되는 경우, 사전 배합 시간은 상당한 개선을 갖는 약 15분 내지 약 60분의 범위일 수 있다. 배합은 몇몇 다른 크기의 V-배합기 및 몇몇 다른 속도에서 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 배합은 36 rpm에서 16 qt V-배합기(< 1ft3)에서 수행될 수 있으며, 또 다른 실시예에서, 10 rpm에서 40 ft3 V-배합기에서 수행될 수 있다. 미세의 분리된 분말의 형태에서 적절하게 생성된 건조 사전-배합물은, 나머지 첨가제와 배합될 수 잇고, 만족스러운 정제화 투여 형태로 직접적으로 압축된다.
예들
특정 약학적 활성제 및 배합 첨가제의 사용은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 의도는 아니다.
예 1
이부프로펜 99% 및 이산화규소 1%
이부프로펜(90-등급, BASF) 및 이산화규소를 V-유형 배합기에서 60분 동안 배합하였다. 샘플을 V-유형 배합기로부터 5분, 10분, 20분, 40분 및 60분에 제거하였다. 제거된 모든 샘플을 분석을 위해 보유했다.
FEI Sirion 스캔된 전자 현미경 상에서 분석을 했다. 대조군 및 실험군 샘플을 SEM 지지 상의 양면 테이프 및 5nm로 SPI Sputter 코팅기로 코팅된 Au/Pt에 적용하였다. 도 1 내지 도 21에 제시된 데이터는 500X, 5000X 및 25000X확대로 시험되었고, 다양한 시간 간격에서 이산화규소와 사전-배합된 이부프로펜 결정의 SEM 분석을 예시한다.
도 22에서 SEM 분석을 반영하는 그래프를 나타내는 바와 같이, 이러한 과정의 생성물은 사전-배합 단계에서 시간의 증가에 따라 이산화규소에 의해 이부프로펜 결정의 증가하는 도포 범위의 점진적인 패턴을 나타낸다.
도 22는 혼합 시간이 증가함에 따라 이산화규소로 도포되는 이부프로펜 결정의 표면적이 증가하기 때문에, 이산화규소로 도포되는 이부프로펜 결정의 표면적과 혼합 시간 사이에는 양의 상관관계를 설명한다. 이산화규소에 의해, 점착성이 되기 쉬운 이부프로펜 결정의 표면적 도포 범위에서의 증가는 혼합물에 존재하는 점착성을 감소시키고, 따라서 과립화 단계 없이 직접적인 압축을 촉진한다.
하나의 툴(tool)로서 SEM은 2개의 성분인 이부프로펜과 이산화규소 사이에, 명백한 형태학상의 차이에 근거하여 구별이 가능함을 나타낸다. 예를 들어, 도 1 내지 도 3에서, 이부프로펜 결정은 부드럽고 평평한 외관을 갖고, 반면에 도 4 내지 도 6에서, 이산화규소는 볼-같은 모양을 나타낸다. 동일한 기계 상에서 고해상도로 원소 분석의 추가적인 특징은 형태학상의 차이를 확인한다. 혼합 시간에 따라 응집된 이부프로펜/이산화규소의 외관에서 점진적인 변화가 있다. 도포 범위는 이부프로펜의 유사한 결정상의 유사한 양태로부터 획득된 저해상도 및 고해상도 이미지 둘 모두에서 현저하게 증가한다는 것을 나타낸다. 고해상도 이미지 상에서, 도포 범위는 또한 주로 콜로이드성인 볼 같은 구조로부터 외관에서 변경된 이산화규소와 함께 정성적인 양태에서 변화한다. 도 7 내지 도 9에서 나타낸 바와 같이, 나중의 배합 시간에서 이산화규소는 도 19 내지 도 21에서 나타낸 바와 같은 이부프로펜 결정을 포괄적으로 도포하는 플레이트형(plate-like) 또는 시트형(sheet-like) 구조를 채택할 것이다.
예 2
실시예를 사전-배합 단계, 2개의 배합 단계 및 정제 압축을 포함하는 정제 제조 과정에서 이용하였다. 이러한 실시예에서, 배합 단계 1에서 나타낸 바와 같이, 이부프로펜 및 이산화규소 만을 상기 사전-배합 단계에서 사용하였다.
정제 형성은 추가적으로 하이퍼멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) K4M 및 K100LV, 미결정질 셀룰로스, (프로솔브) SMCC50 및 SMCC90, 크로스카르멜로스 나트륨(AcDiSol), 글리신, 스테아르산 및 추가적인 이산화규소를 포함하였다.
정제 형성
| 성분 | 기능 | 양( mg ) |
| 이부프로펜 | 약학적 활성제 | 600 |
| 이산화규소 | 배합 첨가제 | 6 |
| 하이퍼멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) K4M | 친수성 중합체 | 125 |
| 하이퍼멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) K100LV | 친수성 중합체 | 65 |
| 미결정질 셀룰로스, (프로솔브) SMCC50 | 제형 첨가제 | 200 |
| 미결정질 셀룰로스, (프로솔브) SMCC90 | 제형 첨가제 | 100 |
| 크로스카르멜로스 나트륨(AcDiSol) | 용해 첨가제 | 35 |
| 글리신 | 용해 첨가제 | 50 |
| 스테아르산 | 윤활제 | 12 |
| 이산화규소 | 흐름 제재 | 6 |
| 총정제 중량 | 1199 |
예비-배합 단계 1
| 성분 | 기능 | 양( mg ) |
| 이부프로펜 | 약학적 활성제 | 600 |
| 이산화규소 | 배합 첨가제 | 6 |
이러한 성분들을 30-메쉬(mesh, 메시) 스크린에 통과시켰다. 그런 다음, 스크린된 성분을 V-배합기에서 60분 동안 배합하였다.
배합 단계 1
| 성분 | 기능 | 양( mg ) |
| 이부프로펜 및 실리카 배합물 | 사전-배합물 1 | 606 |
| 하이퍼멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) K4M | 친수성 중합체 | 125 |
| 하이퍼멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) K100LV | 친수성 중합체 | 65 |
| 미결정질 셀룰로스, (프로솔브) SMCC50 | 제형 첨가제 | 200 |
| 미결정질 셀룰로스, (프로솔브) SMCC90 | 제형 첨가제 | 100 |
| 크로스카르멜로스 나트륨(AcDiSol) | 용해 첨가제 | 35 |
| 글리신 | 용해 첨가제 | 50 |
사전-배합 단계 1 내에 함유되지 않은 성분들을 30-메쉬 스크린에 통과시켰다. 그런 다음, 성분이 균일하게 될 때까지 모든 성분들을 V-배합기에서 배합하였다.
배합 단계 2
| 성분 | 기능 | 양( mg ) |
| 이부프로펜, 실리카, HPMC, MCC, 크로스카르멜로스 나트륨, 글리신 | 배합물 1 | 1181 |
| 스테아르산 | 윤활제 | 12 |
| 이산화규소 | 흐름 제재 | 6 |
| 총 압축되지 않은 정제 제형 | 1199 |
사전-배합 단계 내에 함유되지 않은 성분들을 30-메쉬 스크린에 통과시켰다. 그런 다음, 모든 성분들을 V-배합기에서 5분 동안 배합하였다. 이러한 실시예에서, 배합 단계 2에 함유된 실리카를 배합 첨가제로서 보다는 유동화제로서 사용하였다.
정제 압축
그런 다음, 배합 단계 3으로부터 생성된 압축되지 않은 정제 제형을 회전식 정제 프레스기에 적재하고 임의의 추가적인 처리 단계 없이 압축하였다.
예 3
또 다른 실시예에서, 본 제형은 이부프로펜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC K4M), 탄산 나트륨, 아르기닌, 흐름 제재 및 정제화 보조제를 포함하였고, 압축된 단일 결정 정제 내에, HPMC K4M은 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하고, 탄산 나트륨은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하고 및 아르기닌은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하였다.
| 예 3 | mg |
| 이부프로펜 90 등급 | 600 |
| 실리카 | 5.5 |
| MCC PH 105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| Na2CO3 무수물 | 100 |
| MCC PH 200 | 100 |
| 아르기닌 | 100 |
| 실리카 | 5.5 |
| 스테아르산 | 12 |
| 총량: | 1323 |
미결정질 셀룰로스 PH 105 및 5.5 mg의 실리카를 V-배합기에서 이부프로펜과 함께 사전-배합하여 사전-배합된 분말을 형성하였다. 나머지 첨가제들을 상기 사 전-배합된 분말과 배합하였다. 생성된 정제화 제형을 통상적인 기술을 사용하여 정제로 압축하였다.
도 23에 나타낸 바와 같이, 이러한 예의 결과는 폭발적 방출 효과(burst effect, 파열 효과), 이후 나머지 물질의 지속된 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로파일을 설명하였다. 초기 방출은 2시간 이내에 이부프로펜의 20%를 초과하였으며, 14시간 동안 약 90% 방출을 나타내었다.
예 4
또 다른 실시예에서, 본 제형은 크로스카르멜로스 및 글리신과 결합하여, 2개의 점도의 HPMC, 2개의 입자 크기의 규화된 MCC 및 스테아르산 윤활제를 포함하며, 여기서 단일 결정 정제 내에, 결합된 HPMC는 HPMC K100LV 및 HPMC K4M이 각각 약 2:1의 중량비로 존재하는, 제형으로 존재하는 이부프로펜에 근거하여 약 32%에서 존재하며, 그리고 규화된 MCC는 제형으로 존재하는 이부프로펜에 근거하여 약 50%의 결합된 농도에서 약 2;1의 중량비인 프로솔브(Prosolv) 50 및 프로솔브 90으로서 존재하였다.
| 예 4 | mg/정제 |
| HPMC K4M | 125 |
| HPMV K100LV | 65 |
| MCC(프로솔브 SMCC 50, 약 60 um) | 200 |
| MCC(프로솔브 SMCC 90, 약 110 um) | 100 |
| 크로스카르멜로스 나트륨(AcDiSol) | 35 |
| 글리신 | 50 |
| 이부프로펜, (90 등급) | 600 |
| 이산화규소 | 12 |
| 스테아르산 | 12 |
| 총량 | 1199 |
모든 성분들을 30-메쉬 스크린에 통과시켰다. 이부프로펜을 6 mg의 실리카와 약 1:100의 비율로 V-배합기에서 사전-배합하였다. 생성된 사전-배합된 이부프 로펜 분말을 나머지 첨가제들과 배합하였다. 생성된 분말을 통상적인 기술을 사용하여 정제로 압축하였다.
이러한 예의 결과는, 도 24에서 나타낸 바와 같이, 본 발명이 폭발적 방출 효과, 이후 2시간 이내에 일어난 30% 초과의 방출로, 16시간 동안 나머지 물질의 지속된 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로파일이 가능하다는 것을 설명하였다.
본원에서 임의의 특정 실시예에 대해 참고로 예시하고 설명하더라도, 본 발명은 나타낸 상세한 설명을 제한하는 의도는 아니다. 오히려, 다양한 변경이 본 발명의 사상으로부터 출발하지 않고, 청구항과 등가물의 범위 내에서 상세하게 만들어질 수 있다.
Claims (25)
- 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법으로서,상기 제 1의 혼합 작용 및 상기 사전-배합된 혼합물과 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 제 2의 혼합 작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성되고 상기 배합물을 압축하여 상기 정제를 형성하는 것을 특징으로 하는 정제의 형성 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 약학적 활성 성분은 이부프로펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 이산화규소, 규화된 미결정질 셀룰로스 또는 그 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 이산화규소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 사전-배합하는 단계는 20분 내지 90분 동안의 사전-배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 사전-배합하는 단계는 40분 내지 60분 동안의 사전-배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 상기 약학적 활성 성분의 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 상기 약학적 활성 성분의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- a) 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 점착성이 되기 쉬운 약학적 활성 성분 및 배합 첨가제를 사전-배합하는 단계;b) 제 2의 혼합 작용으로 하나 이상의 첨가제와 상기에서 생성된 사전-배합물을 배합하는 단계;c) 제 3의 혼합 작용으로 제 2의 배합 첨가제와 단계 b)에서 수득된 배합물 을 배합하는 단계(상기 제 1의 혼합 작용, 상기 제 2의 혼합 작용 및 상기 제 3의 혼합 작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성된다); 및d) 단계 c)에서 수득된 배합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제의 형성 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 약학적 활성 성분은 이부프로펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 이산화규소, 규화된 미결정질 셀룰로스 또는 그 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 이산화규소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서,상기 사전-배합하는 단계는 20분 내지 90분 동안의 사전-배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서,상기 사전-배합하는 단계는 40분 내지 60분 동안의 사전-배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 상기 약학적 활성 성분의 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 상기 약학적 활성 성분의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 이부프로펜 및 이산화규소 만을 사전-배합하는 단계를 포함하는 정제의 형성 방법으로서,상기 제 1의 혼합 작용 및 상기 사전-배합된 혼합물과 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 제 2의 혼합 작용으로, 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성되고 상기 배합물을 압축하여 상기 정제를 형성하는 것을 특징으로 하는 정제의 형성 방법.
- 제 17 항에 있어서,상기 사전-배합하는 단계는 40분 내지 60분 동안의 사전-배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,상기 이산화규소는 상기 이부프로펜의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 정제의 형성 방법으로서, 상기 방법은:a) 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 이부프로펜 및 이산화규소 만을 사전-배합하는 단계;b) 제 2의 혼합 작용으로 하나 이상의 첨가제와 상기에서 생성된 사전-배합된 혼합물을 배합하는 단계;c) 제 3의 혼합 작용으로 하나 이상의 배합 첨가제와 단계 b)에서 수득된 배합물을 배합하는 단계(상기 제 1의 혼합 작용, 상기 제 2의 혼합 작용 및 상기 제 3의 혼합 작용으로 직접적인 압축에 적합한 배합물이 형성된다); 및d) 단계 c)에서 수득된 배합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제의 형성 방법.
- 정제의 형성 방법으로서, 상기 방법은:a) 사전-배합된 혼합물을 형성하기 위해, 제 1의 혼합 작용으로 이부프로펜 및 배합 첨가제 만을 사전-배합하는 단계;b) 제 2의 혼합 작용으로 하나 이상의 첨가제와 상기에서 생성된 사전-배합 된 혼합물을 배합하여 압축에 적합한 배합물을 형성하는 단계;c) 단계 b)에서 수득된 배합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제의 형성 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 이산화규소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서,상기 이산화규소는 상기 이부프로펜의 0.01 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 배합 첨가제는 미결정질 셀룰로스 및 이산화규소로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 사전-배합하는 단계는 15분 내지 60분 동안의 사전-배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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