KR20090089407A - 안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법 - Google Patents

안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법 Download PDF

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시게히사 간바야시
도요시 다니무라
요헤이 다구찌
다쯔노리 요시다
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이시하라 산교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 특정한 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I로 표시되는 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화학식 II으로 표시되는 화합물을 선택적으로 할로겐화하는 공정을 포함하는 상기 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009035532955-PCT00094
(식 중, R1a 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬이고; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
<화학식 II>
Figure 112009035532955-PCT00095
(식 중, R1a 및 R2 및 R3은 상술한 대로임)
안트라닐아미드계 화합물, 유해 생물 방제제

Description

안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF ANTHRANILAMIDE COMPOUND}
본 발명은 안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
안트라닐아미드계 화합물에 대해서는 농원예 분야의 유해 생물 방제제로서 우수한 효과를 나타내는 것이, 예를 들면 특허 문헌 1에 개시되어 있다. 한편, 특허 문헌 2 및 3에는 일정한 안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.
특허 문헌 1: 국제 공개 공보 WO 2005/077934
특허 문헌 2: 국제 공개 공보 WO 2003/016283
특허 문헌 3: 국제 공개 공보 WO 2004/011453
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
종래부터, 안트라닐아미드계 화합물의 제조 방법에 대해서는 다양한 방법이 제안되어 있지만, 후술하는 화학식 I의 특정한 치환기 패턴의 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염을 보다 효율적이고 염가로 제조하는 방법이 희구되고 있었다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상술한 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 화학식 II로 표시되는 화합물의 선택적인 할로겐화에 의해 화학식 I로 표시되는 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염을 고수율로 제조할 수 있음을 발견함과 동시에, 그의 원료의 하나인 화학식 II-1의 화합물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 화학식 II으로 표시되는 화합물과, 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I로 표시되는 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009035532955-PCT00001
(식 중, R1a 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
Figure 112009035532955-PCT00002
(식 중, Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자이고; R1a, R2 및 R3은 상술한 대로임)
<화학식 I-1>
Figure 112009035532955-PCT00003
(식 중, R1a, R2 및 Hal은 상술한 대로임)
<화학식 II-1>
Figure 112009035532955-PCT00004
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 R3이 브롬 원자인 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 II-1로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 III-1로 표시되는 화합물과 산화제를 반응시키거나, 또는 화학식 IV-1로 표시되는 화합물과 화학식 V-1로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻어지는 화학식 II-1의 화합물과, 할로겐화제를 반응시키는 상기 화학식 I-1의 화합물 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 III-1>
Figure 112009035532955-PCT00005
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 IV-1>
Figure 112009035532955-PCT00006
(식 중, R4는 C5-C10 알킬옥시, 치환 가능 페녹시, 치환 가능 벤질옥시, 알킬티오, 치환 가능 페닐티오 또는 치환 가능 벤질티오임)
<화학식 V-1>
Figure 112009035532955-PCT00007
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
또한, 본 발명은 상기 반응의 원료인 화학식 II-1로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 VI-1로 표시되는 화합물과 화학식 VII으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물을 제조하고, 얻어진 화학식 VIII-1의 화합물과; 술폰산 염화물, 염소화제 또는 산 염화물을 반응시켜; 화학식 IX-1로 표시되는 화합물을 제조하고, 다음으로 얻어진 화학식 IX-1의 화합물과 브롬화제를 반응시켜 화학식 III-1로 표시되는 화합물을 제조하고, 또한 얻어진 화학식 III-1의 화합물과 산화제를 반응시키는 화학식 II-1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II-1>
Figure 112009035532955-PCT00008
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 VI-1>
Figure 112009035532955-PCT00009
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
Figure 112009035532955-PCT00010
(식 중, X는 염소 원자 또는 브롬 원자임)
<화학식 VIII-1>
Figure 112009035532955-PCT00011
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 IX-1>
Figure 112009035532955-PCT00012
(식 중, L은 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 염소 원자이고; R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 III-1>
Figure 112009035532955-PCT00013
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
또한, 본 발명은 화학식 II-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 화학식 V-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 화학식 VI-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 화학식 IX-1의 화합물 또는 그의 염, 화학식 III-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 화학식 X-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염; 및 화학식 XI-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 II-1>
Figure 112009035532955-PCT00014
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 V-1>
Figure 112009035532955-PCT00015
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 VI-1>
Figure 112009035532955-PCT00016
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 VIII-1>
Figure 112009035532955-PCT00017
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 IX-1>
Figure 112009035532955-PCT00018
(식 중, R1a, R2 및 L은 상술한 대로임)
<화학식 III-1>
Figure 112009035532955-PCT00019
(식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 X-1>
Figure 112009035532955-PCT00020
(식 중, R5는 알킬이고, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
<화학식 XI-1>
Figure 112009035532955-PCT00021
(식 중, R1a 및 R5는 상술한 대로 임)
R1a, R2, R3, R4 또는 R5 중의 알킬 또는 알킬 부분으로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실과 같은 직쇄 또는 분지상의 C1-C6의 알킬을 들 수 있다. 또한, R4의 「C5-C10 알킬옥시」에 있어서의 알킬 부분은 직쇄이거나 분지상일 수도 있다.
R1a 또는 R3 중의 할로겐 또는 치환기로서의 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다. 치환기로서의 할로겐의 수는 1 또는 2 이상일 수도 있고, 2 이상인 경우, 각 할로겐은 동일하거나 상이할 수도 있다. 또한, 할로겐의 치환 위치는 어느 쪽의 위치일 수도 있다.
R4의 페녹시, 벤질옥시, 페닐티오 및 벤질티오의 치환기로서는 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 메톡시 또는 니트로를 들 수 있다.
화학식 X-1 및 XI-1의 화합물에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 어느 한쪽이거나 그의 혼합물로서도 상관없다.
상기 화합물의 염으로서는 농약상 허용되는 것이면 모든 것이 포함된다. 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염; 디메틸암모늄염, 트리에틸암모늄염과 같은 암모늄염; 염산염, 과염소산염, 황산염, 질산염과 같은 무기염; 아세트산염, 메탄술폰산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다.
<발명의 효과>
본 발명의 방법에 따르면, 벤젠환 및 피라졸환의 특정한 위치에 할로겐 원자를 갖는 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염을 효율적으로 제조할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 본 발명에 따른 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 대해서 상술한다.
화학식 I의 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염은 이하의 반응〔A〕와, 통상의 염의 제조 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00022
식 중, R1a, R2, R3 및 Hal은 상술한 대로이다.
반응〔A〕는 화학식 II의 화합물을 통상, 염기 및 용매의 존재하에서 할로겐화제와 처리함으로써 행할 수 있다.
화학식 II의 화합물로서는 3-브로모-N-[4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드, 3-브로모-N-[4-클로로-2-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드, N-[4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐]-3-트리플루오로메틸-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드 등을 들 수 있다.
할로겐화제로서는 염소 또는 브롬을 선택할 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘과 같은 금속 수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화합물 II에 대하여 0.8 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로 부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔A〕는 통상 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 48시간 정도, 바람직하게는 1 내지 24시간 정도로 할 수 있다.
상기 반응에 있어서, R3이 브롬 원자인 화학식 I-1의 화합물은 화학식 II-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00023
식 중, R1a, R2 및 Hal은 상술한 대로이다.
반응〔A〕에서 사용하는 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 화학식 II-A의 화합물은 〔B〕 내지 〔M〕 또는 〔N〕 내지〔Q〕의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00024
식 중, R1은 알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 니트로, 포르밀 또는 시아노이고, A는 Y로 치환된 알킬이고; Y는 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C3-4 시클로알킬이고, m은 0 내지 4이다.
R1, A 또는 Y 중의 알킬 또는 알킬 부분은 직쇄 또는 분지상의 어느 것일 수도 있다. 그의 구체예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-6의 것 등을 들 수 있다.
R1 중의 알케닐 또는 알케닐 부분은 직쇄 또는 분지상의 어느 것일 수도 있다. 그의 구체예로서는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-헥세닐과 같은 C2-6의 것 등을 들 수 있다.
R1 중의 알키닐 또는 알키닐 부분은 직쇄 또는 분지상의 어느 것일 수도 있다. 그의 구체예로서는 에티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-헥시닐과 같은 C2-6의 것 등을 들 수 있다.
R1 또는 Y 중의 할로겐 또는 치환기로서의 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다. 치환기로서의 할로겐의 수는 1 또는 2 이상일 수도 있고, 2 이상의 경우, 각 할로겐은 동일하거나 상이할 수도 있다. 또한, 할로겐의 치환 위치는 어느 쪽의 위치일 수도 있다.
반응〔B〕는 통상 용매의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 산화제를 처리함으로써 행할 수 있고, 화학식 II-A로 표시되는 안트라닐아미드계 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물로서는 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, 3-브로모-N-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, 3-브로모-N-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, 3-브로모-N-(4-클로로-2-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드 등을 들 수 있다.
산화제로서는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 클로라닐, o-클로라닐, 과산화수소, 과산화이황산암모늄, 과산화이황산나트륨, 과산화이황산칼륨, 과망간산칼륨, OXONE(상품명), 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과산화벤조일, tert-부틸히드로퍼옥시드, 산소 등을 들 수 있다. 산화제는 화학식 III의 화합물에 대하여 1 내지 10배몰, 바람직하게는 1 내지 4.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매, 아세트산 또는 물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔B〕는 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 50시간 정도이다.
상기 반응에 있어서, 화학식 II-1의 화합물은 화학식 III-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00025
식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로이다.
상기 화학식 III의 화합물은 반응〔C〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00026
식 중, R1, A, L 및 m은 상술한 대로이다.
반응〔C〕는 통상 용매의 존재하에서, 화학식 IX의 화합물과, 등몰 이상 브롬화제를 처리함으로써 행할 수 있다.
화학식 IX의 화합물로서는 5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 5-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 5-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 메탄술포네이트, 5-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 메탄술포네이트, 5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 메탄술포네이트, 5-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 메탄술포네이트, 5-(4-클로로-2-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 메탄술포네이트 등을 들 수 있다.
브롬화제로서는 브롬이나 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화리튬, 브롬화암모늄, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘, 브롬화바륨, 브롬화알루미늄, 삼브롬화인, 오브롬화인, 브롬화철, 브롬화구리, 브롬화아연 등의 금속 브롬화물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매; 아세트산과 같은 양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔C〕는 통상 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 24시간 정도이다.
상기 반응에 있어서, 화학식 III-1의 화합물은 화학식 IX-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00027
식 중, R1a, R2 및 L은 상술한 대로이다.
상기 화학식 IX의 화합물은 반응〔D〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00028
식 중, R1, A, L 및 m은 상술한 대로이다.
반응〔D〕는 통상 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물과, 등몰 이상의 술폰산 염화물, 염소화제 또는 산 염화물을 처리함으로써 행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물로서는 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, N-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, N-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드, N-(4-클로로-2-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드 등을 들 수 있다.
술폰산 염화물로서는 p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드 등을 들 수 있다. 염소화제로서는 p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 티오닐클로라이드, 옥살산디클로라이드, 삼염화인, 오염화인 등을 들 수 있다. 산 염화물로서는 염화아세틸, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등을 들 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 VIII의 화합물에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔D〕는 통상 -20 내지 140 ℃, 바람직하게는 -10 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 10시간 정도이다.
상기 반응에 있어서, 화학식 IX-1의 화합물은 화학식 VIII-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00029
식 중, R1a, R2 및 L은 상술한 대로이다.
상기 화학식 VIII의 화합물은 반응〔E〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00030
식 중, R1, A, X 및 m은 상술한 대로이다.
반응〔E〕는 화학식 VI의 화합물에 통상, 불활성 가스의 분위기 조건하에서, 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 VII의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다.
화학식 VI의 화합물로서는, 예를 들면 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드, N-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드, N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드, N-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드, N-(4-클로로-2-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드 등을 들 수 있다.
불활성 가스로서는 질소 또는 아르곤과 같은 가스를 들 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 인산삼칼륨·수화물과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 VI의 화합물에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필알코올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사 메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응을 촉진하기 위해서 금속 촉매를 첨가할 수도 있다. 금속 촉매로서는 팔라듐-탄소, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 금속 촉매는 화학식 VI의 화합물에 대하여 0.005 내지 2.5배몰, 바람직하게는 0.01 내지 1배몰 사용할 수 있다.
반응〔E〕는 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 25 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 50시간 정도이다.
상기 반응에 있어서, 화학식 VIII-1의 화합물은 화학식 VI-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00031
식 중, R1a, R2 및 X는 상술한 대로이다.
상기 화학식 VI의 화합물은 통상 용매의 존재하에서 화학식 X의 화합물과 히드라진을 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00032
식 중, R1, R5, A 및 m은 상술한 대로이다.
화학식 X의 화합물에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 어느 한쪽이거나 그의 혼합물로서도 상관없다.
화학식 X의 화합물로서는 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산메틸, 4-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산메틸, 4-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산에틸, 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐아미노)-4-옥소크로톤산메틸, 4-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산메틸, 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸, 4-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸, 4-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산에틸, 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)-6-메틸페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸, 4-(2-브로모-4-클로로-6-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸, 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산에틸, 4-(4-클로로-2-(시클로프로필메틸카르바모일)페닐 아미노)-4-옥소크로톤산에틸, 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸 등을 들 수 있다.
히드라진은 화학식 X의 화합물에 대하여 0.9 내지 1.5배몰, 바람직하게는 1 내지 1.2배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필알코올, 2-메틸-2-프로판올, 물과 같은 양성자성 용매; 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 통상 -10 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.2 내지 20시간 정도이다.
상기 반응에 있어서, 화학식 VI-1의 화합물은 화학식 X-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00033
식 중, R1a, R2 및 R5는 상술한 대로이다.
상기 화학식 X의 화합물은 〔G〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00034
식 중, R1, R5, A 및 m은 상술한 대로이다.
화합물 (X) 및 (XI)에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 어느 한쪽이거나 그의 혼합물로서도 상관없다.
반응〔G〕는 통상 용매의 존재하에서 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물을 처리하거나, 또는 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 염을 처리함으로써 행할 수 있다.
화학식 XI의 화합물로서는 (E)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸, (E)-3-(8-브로모-6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸, (E)-3-(8-브로모-6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산에틸, (E)-3-(6-클로로-8-메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸, (Z)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸, (Z)- 3-(8-브로모-6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸, (Z)-3-(8-브로모-6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산에틸, (Z)-3-(6-클로로-8-메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸, (E)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산에틸 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 XII의 화합물로서는 α-메틸-시클로프로필메틸아민, α-메틸-시클로부틸메틸아민, 시클로프로필메틸아민 등을 사용할 수 있다. 화학식 XII의 화합물의 염으로서는 염산염, 황산염 등의 무기산의 염; 아세트산염, 메탄술폰산염 등의 유기산의 염 등을 사용할 수 있다. 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염은 화학식 XI의 화합물에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는 1 내지 5배몰 사용할 수 있다.
화학식 XII의 화합물의 염을 사용하는 경우에는 염기를 이용하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XII의 화합물의 염에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 통상 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
상기 반응에 있어서, 화학식 X-1의 화합물은 화학식 XI-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00035
식 중, R1a, R2 및 R5는 상술한 대로이다.
상기 화학식 X의 화합물은 반응〔H〕 또는 〔I〕의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00036
식 중, R1, R5, A 및 m은 상술한 대로이다. 화합물 (X) 및 (XIII)에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 어느 한쪽이거나 그의 혼합물일 수도 있다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 화학식 V의 화합물로서는 2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드, 2-아미노-3-브로모-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드, 2-아미노-5-클로로-3-메틸-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드, 2-아미노-3-브로모-5-클로로-N-(시클로프로필메틸)벤즈아미드 등을 들 수 있다.
반응〔H〕의 1단계째의 반응은 통상 용매의 존재하에서 화학식 V의 화합물과 무수말레산을 처리함으로써 행할 수 있다.
무수말레산은 화학식 V의 화합물에 대하여 0.9 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극 성 비양성자성 용매나 아세트산 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 원한다면 염기의 존재하에서 행할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 V의 화합물에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 110 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
반응〔H〕의 2단계째의 반응은 통상, 산의 존재하에서 화학식 XIII의 화합물과, 등몰 이상의 R5-OH로 표시되는 알코올을 처리함으로써 행할 수 있다.
알코올로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필알코올 등으로부터 적절하게 선택할 수 있다.
산으로서는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소와 같은 할로겐화수소; 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 붕산, 염소산, 아염소산, 차아염소산과 같은 무 기산; 할로겐화티탄, 할로겐화알루미늄, 할로겐화철, 할로겐화주석, 할로겐화아연, 할로겐화마그네슘, 할로겐화규소, 할로겐화구리, 트리플루오로보란-에테르 착체와 같은 루이스산; 포름산, C1-C6 알킬카르복실산, 방향족 카르복실산, C1-C6 알킬술폰산, 방향족 술폰산과 같은 유기산 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 산은 화합물 XIII에 대하여 0.05 내지 10배몰, 바람직하게는 0.1 내지 5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 원한다면 용매의 존재하에서 행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 1 내지 50시간 정도이다.
Figure 112009035532955-PCT00037
식 중, R6은 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R1, R5, A 및 m은 상술한 대로이다. 화학식 X, XIV 및 XV의 화합물에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 어느 한쪽이거나 그의 혼합물로서도 상관없다.
반응〔I〕의 1단계째의 반응은 통상, 용매의 존재하에서 화학식 V의 화합물과 화학식 XIV의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 화학식 V의 화합물에 대하여 0.9 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 원한다면 염기의 존재하에서 행할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 V의 화합물에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 통상 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
반응〔I〕의 2단계째의 반응은 통상 용매의 존재하, 화학식 XV의 화합물과, 등몰 이상의 R5-OH로 표시되는 알코올을 처리함으로써 행할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성 자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 원한다면 염기의 존재하에서 행할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 알코올에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 통상 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
또한, 상기 반응〔G〕에서 사용되는 화학식 XI의 화합물은 〔J〕나 〔K〕의 반응에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00038
식 중, R1, R5 및 m은 상술한 대로이다. 화학식 XVI 및 XVII의 화합물에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 어느 한쪽이거나 그의 혼합물로서도 상관없다.
반응〔J〕는 통상 화학식 XVII의 화합물을 염기 및 용매의 존재하에서 산 클로라이드와 반응시켜 활성 유도체로 변환시킨 후, 염기의 존재하에서 화학식 XVI의 화합물과 반응시키고, 추가로 활성화제를 가하여 반응시킴으로써 행할 수 있다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 화학식 XVI의 화합물로서는 5-클로로안트라닐산, 3-브로모-5-클로로안트라닐산, 5-클로로-3-메틸안트라닐산 등을 들 수 있고, 화학식 XVII의 화합물로서는 말레산모노메틸에스테르, 말레산모노에틸에스테르, 말레산모노프로필에스테르 등을 사용할 수 있다.
상기 반응은 용매의 존재하에서 행할 수 있고, 동일한 용매속에서 일련의 반응을 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논과 같은 케톤류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
산 클로라이드로서는 클로로탄산에스테르류나 술포닐클로라이드 또는 카르복실산 클로라이드 등을 사용할 수 있다. 클로로탄산에스테르로서는 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필 등을 들 수 있고, 술포닐클로라이드로 서는 메탄술포닐클로라이드, 프로판술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있고, 카르복실산 클로라이드로서는 염화아세틸, 염화프로피오닐 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메탄술포닐클로라이드가 바람직하다. 이 시약은 화학식 XVII의 화합물에 대하여 1.0 내지 3.0배몰, 바람직하게는 1.1 내지 2.0배몰이다.
염기로서는 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 염기는 화학식 XVI의 화합물에 대하여 1.0 내지 2.0배몰, 바람직하게는 1.2 내지 1.7배몰이다.
반응은 통상 -30 내지 60 ℃, 바람직하게는 -10 내지 40 ℃에서 행할 수 있고, 반응 시간은 통상 5분 내지 1시간 정도이다.
화학식 XVII의 화합물을 활성 유도체로 변환시킨 후, 반응시키는 화학식 XVI의 화합물은 상기 화학식 XVII의 화합물에 대하여 0.9 내지 1.2배몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.05배몰이다.
염기는 상기 활성 유도체화시에 사용한 것을 사용할 수 있고, 상기 화학식 XVI의 화합물에 대하여 2 내지 4배몰, 바람직하게는 2.9 내지 3.5배몰이다. 화학식 XVI의 화합물 및 염기는 용매와의 혼합 용액으로 하여 가할 수도 있다.
반응은 통상 -30 내지 60 ℃, 바람직하게는 -10 내지 40 ℃에서 행할 수 있고, 반응 시간은 통상 5분 내지 1시간 정도이다.
활성화제로서는 클로로탄산에스테르나 술포닐클로라이드 등을 사용할 수 있다. 클로로탄산에스테르로서는 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소 프로필을, 술포닐클로라이드로서는 메탄술포닐클로라이드, 프로판술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 메탄술포닐클로라이드가 바람직하다. 활성화제는 상기 화학식 XVI의 화합물의 1.0 내지 1.5배몰, 또한 바람직하게는 1.1 내지 1.3배몰이다. 활성화제는 상술한 산 클로라이드와 동일한 것을 사용하는 것이 바람직하고, 용매와의 혼합물로 하여 가할 수도 있다.
반응은 통상 -30 내지 60 ℃, 바람직하게는 -10 내지 40 ℃에서 행할 수 있고, 반응 시간은 통상 1 내지 24시간 정도이다.
Figure 112009035532955-PCT00039
식 중, R1, R5 및 m은 상술한 대로이다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물을 용매의 존재하에서 활성 유도체로 변환하여, 환화 반응을 행함으로써도 제조할 수 있다.
활성 유도체로 변환시키는 시약으로서, 클로로탄산에스테르류나 술포닐클로라이드, 염화티오닐, 카르복실산 클로라이드, 카르복실산 무수물, 염화인 등을 사용할 수 있다. 클로로탄산에스테르로서는 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필 등을 들 수 있고, 술포닐클로라이드로서는 메탄술포닐클로라이드, 프로판술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있고, 카르복실산 무수물로서는 무수아세트산, 무수프로피온산 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 메탄술포닐클로라이드나 무수아세트산이 바람직하다.
상기 활성화 시약은 상기 화학식 XVIII의 화합물의 1.0 내지 1.5배몰, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.3배몰이지만, 카르복실산 무수물을 용매로서 이용하는 경우에는 상기 화학식 XVIII의 화합물의 3 내지 20배 중량을 사용할 수도 있다. 활성화제는 용매와의 혼합물로 하여 가할 수도 있다. 또한, 황산, 염산 등의 산을 첨가함으로써도 반응을 행할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논과 같은 케톤류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매; 무수아세트산, 무수프로피온산 등의 카르복실산 무수물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응은 통상 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10 내지 60 ℃에서 행할 수 있고, 반응 시간은 통상 1 내지 24시간 정도이다.
화학식 XI의 화합물의 시스체는 염산 등의 산으로 처리함으로써 트랜스체로 이성화할 수 있다.
상기 화학식 XVIII의 화합물은 〔L〕 또는 〔M〕의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00040
식 중, R1, R5 및 m은 상술한 대로이다. 화합물 (XVIII) 및 (XIX)에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 각각 한쪽이거나 그의 혼합물일 수도 있다.
반응〔L〕의 1단계째의 반응은 통상 용매의 존재하에서 화학식 XVI의 화합물과 무수말레산을 처리함으로써 행할 수 있다. 무수말레산은 화학식 XVI의 화합물에 대하여 0.9 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매나 아세트산 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 원한다면 염기의 존재하에서 행할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XVI의 화합물에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 110 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
반응〔L〕의 2단계째의 반응은 통상 산의 존재하에서 화학식 XIX의 화합물과, 등몰 이상의 R5-OH로 표시되는 알코올을 처리함으로써 행할 수 있다.
알코올로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필알코올 등으로부터 적절하게 선택할 수 있다.
산으로서는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소와 같은 할로겐화수소; 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 붕산, 염소산, 아염소산, 차아염소산과 같은 무기산; 할로겐화티탄, 할로겐화알루미늄, 할로겐화철, 할로겐화주석, 할로겐화아연, 할로겐화마그네슘, 할로겐화규소, 할로겐화구리, 트리플루오로보란-에테르 착체와 같은 루이스산; 포름산, C1-C6 알킬카르복실산, 방향족 카르복실산, C1-C6 알킬술폰산, 방향족 술폰산과 같은 유기산 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 산은 화학식 XIX의 화합물에 대하여 0.05 내지 10배몰, 바람직하게는 0.1 내지 5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 원한다면 용매의 존재하에서 행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 1 내지 50시간 정도이다.
Figure 112009035532955-PCT00041
식 중, R6은 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R1, R5 및 m은 상술한 대로이다. 화합물 (XIV), (XVIII) 및 (XX)에는 시스체 및 트랜스체의 이성체가 존재하지만, 각 한쪽의 이성체이거나 그의 혼합물일 수도 있다.
반응〔M〕의 1단계째의 반응은 통상 용매의 존재하에서 화학식 XVI의 화합물과 화학식 XIV의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XVI의 화합물에 대하여 0.9 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 원한다면 염기의 존재하에서 행할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피 리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XVI의 화합물에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 통상 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
반응〔M〕의 2단계째의 반응은 통상 용매의 존재하에서, 화학식 XX의 화합물과, 등몰 이상의 R5-OH로 표시되는 알코올을 처리함으로써 행할 수 있다. 식 중, R5는 상술한 대로이다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 반응은 원한다면 염기의 존재하에서 행할 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 유기 염기 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XX의 화합물에 대하여 0.7 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
본 반응은 통상 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도이다.
상기 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 화학식 II 화합물은 이하의 반응〔N〕 내지 〔Q〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00042
식 중, R1a, R2, R3 및 R4는 상술한 대로이다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 화학식 IV의 화합물로서는 펜틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 펜틸 3-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 페닐 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)- 1H-피라졸-5-카르복실레이트, S-벤질 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보티오에이트 등을 들 수 있다.
화학식 V-1의 화합물로서는 2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드, 2-아미노-5-클로로-N-(시클로프로필메틸)벤즈아미드, 2-아미노-5-클로로-3-트리플루오로메틸-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 등을 들 수 있다.
반응〔N〕은 통상 염기 및 용매의 존재하, 화학식 IV의 화합물과 화학식 V-1의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다.
염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화합물 (V-1)에 대하여 0.5 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응 중의 가수분해를 막기 위해서, 반응계 내에 탈수제를 첨가할 수도 있다. 탈수제로서는 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등을 들 수 있고, 화합물 (V-1)에 대하여 1배 내지 100배몰 가할 수 있다.
반응〔N〕은 통상 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 5 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.25 내지 24시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
상기 반응에 있어서, 화학식 II-1의 화합물은 화학식 IV-1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00043
식 중, R1a, R2 및 R4는 상술한 대로이다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 화학식 IV-1의 화합물로서는 펜틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 페닐 3-브로모-1-(3-클로로 피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트, S-벤질 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보티오에이트 등을 들 수 있다.
반응〔N〕에서 사용하는 화합물 (IV)에 있어서 R4가 C5-C10 알킬옥시, 치환 가능 페녹시 또는 치환 가능 벤질옥시인 화합물 (IV-2)는 이하의 반응〔O〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00044
식 중, R4a는 C5-C10 알킬옥시, 치환 가능 페녹시 또는 치환 가능 벤질옥시이고, R3은 상술한 대로이다.
반응〔O〕는 통상 산 및 용매의 존재하, 화학식 XXI의 화합물을 산화제에 의해 처리함으로써 행할 수 있다.
산화제로서는 과산화수소, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 모노과황산칼륨, 과망간산칼륨 등을 들 수 있고, 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 산화제는 화합물 (XXI)에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
산으로서는 황산, 인산, 아세트산 등을 들 수 있다. 산은 화합물 (XXI)에 대하여 0.5 내지 5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 또는 물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔O〕는 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 4시간 정도로 할 수 있다.
반응〔O〕에서 사용하는 화합물 (XXI)에 있어서 R3이 염소 원자 또는 브롬 원자인 화학식 XXI-1의 화합물은 이하의 반응〔P〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00045
식 중, R3a는 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R4a는 상술한 대로이다.
반응〔P〕는 통상 화학식 XXII의 화합물을 용매의 존재하에서 할로겐화제와 처리함으로써 행할 수 있다.
할로겐화제로서는 옥시브롬화인, 옥시염화인과 같은 옥시할로겐화인을 사용할 수 있다. 할로겐화제는 화학식 XXII의 화합물에 대하여 0.33 내지 3배몰, 바람직하게는 0.5 내지 2배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔P〕는 통상 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 5 내지 100 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.2 내지 8시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 4시간 정도로 할 수 있다.
화합물 (XXII)는 이하의 반응〔Q〕에 따라서 합성할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00046
식 중, R4a는 상술한 대로이다.
반응〔Q〕는 통상 염기 및 용매의 존재하에서 3-클로로-2-히드라지닐피리딘과, 푸마르산에스테르 또는 말레산에스테르, 또는 이들의 혼합물과 처리함으로써 행할 수 있다.
염기로서는 나트륨펜톡시드, 칼륨펜톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드를 이용할 수 있다. 이들 알칼리 금속 알콕시드는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 및 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과, 알코올로부터 제조할 수 있다. 염기는 3-클로로-2-히드라지닐피리딘에 대하여 0.7 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매; 1-펜탄올, 2-펜탄올, 1-헥산올과 같은 알코올류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 알코올이 바람직하고, 특히 푸마르산에스테르 또는 말레산에스테르 및 알콕시드 염기를 구성하는 알코올과 동일한 것이 바람직하다.
반응〔Q〕는 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 130 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 4시간 정도로 할 수 있다.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 이하의 반응〔R〕과, 통상의 염의 제조 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00047
식 중, R1a, R2, R3, R4 및 Hal은 상술한 대로이다.
반응〔R〕은 통상, 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 XXIV의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다.
염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화합물 (IV)에 대하여 0.5 내지 5배몰, 바람직하게 는 1 내지 3배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응 중의 가수분해를 막기 위해서, 반응계 내에 탈수제를 첨가할 수도 있다. 탈수제로서는 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등을 들 수 있고, 화학식 XXIV의 화합물에 대하여 1배 내지 100배몰 가할 수 있다.
반응〔R〕은 통상 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 5 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
또한, 반응〔R〕에 준하면, 화학식 I-B의 화합물을 반응〔S〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00048
식 중, R7은 수소 원자, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, R1a, R2, R3 및 R4는 상술한 대로이다.
반응〔S〕는 통상, 염기 및 용매의 존재하, 화학식 IV의 화합물과 화학식 XXV의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다.
염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화합물 (IV)에 대하여 0.5 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디 클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응 중의 가수분해를 막기 위해서, 반응계 내에 탈수제를 첨가할 수도 있다. 탈수제로서는 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등을 들 수 있고, 화합물 (XXV)에 대하여 1배 내지 100배몰 가할 수 있다.
반응〔S〕는 통상 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 5 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
화합물 (IV)는 이하의 반응〔T〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00049
식 중, Z는 염소 원자, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, 메틸술포닐옥시기, 페닐술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이고, R3 및 R4는 상술한 대로이다.
반응〔T〕의 제1 공정은 화학식 XXVI의 화합물을 등몰 이상의 염소화제, 산 염소화물 등으로 처리함으로써 행할 수 있다.
염소화제로서는 예를 들면 염화티오닐, 옥살산디클로라이드, 삼염화인, 오염화인 등을 들 수 있다. 산 염화물로서는 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 메틸술포닐클로라이드, 페닐술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 용매를 이용할 수도 있고, 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔T〕의 제1 공정은 통상 -20 내지 140 ℃, 바람직하게는 -10 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 10시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 5시간 정도로 할 수 있다.
화학식 XXVII의 화합물에 있어서 Z가 알콕시카르보닐옥시기, 메틸술포닐옥시기, 페닐술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기인 경우, 제1 공정은 염기의 존재하에서 행할 수도 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XXVI의 화합물에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
반응〔T〕의 제2 공정은 통상, 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 XXVII의 화합물과 화학식 XXVIII의 화합물을 처리함으로써 행할 수 있다.
염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XXVIII의 화합물에 대하여 0.8 내지 3배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매; 펜탄올, 헥산올, 이소아밀알코올과 같은 알코올류, 물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 펜탄올, 헥산올, 이소아밀알코올과 같은 알코올류는 화합물 (XXVIII)의 일례이기도 하여 반응 시제를 용매로서 이용할 수도 있다.
반응〔T〕의 제2 공정은 통상 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 40 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.25 내지 24시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
화합물 (XXVI)는 화학식 IV의 화합물의 가수분해에 의해 얻어지는 WO03/016283 등에 기재된 공지된 화합물이고, 당업자는 기지의 방법에 의해 얻는 것이 가능하다. 화학식 XXVIII의 화합물도 시판되어 있어 용이하게 입수 가능한 공지된 화합물이다.
상기 반응〔H〕 및 〔N〕에서 사용하는 화학식 V-1의 화합물 및 상기 반응〔R〕에서 사용하는 화학식 XXIV의 화합물은 이하의 반응〔U〕에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00050
식 중, Za는 염소 원자, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이고, R1a, R2 및 Hal은 상술한 대로이다.
반응〔U〕의 제1 공정은 화합물 (XXIX)에 등몰 이상의 염소화제, 산 염화물 등을 작용시켜 행할 수 있다.
염소화제로서는 예를 들면 염화티오닐, 옥살산디클로라이드, 삼염화인, 오염화인 등을 들 수 있다. 산 염화물로서는 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 용매를 이용할 수도 있고, 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니 트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔U〕의 제1 공정은 통상 -20 내지 140 ℃, 바람직하게는 -10 내지 120 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 10시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 5시간 정도로 할 수 있다.
화합물 (XXX)에 있어서 Za가 메톡시카르보닐옥시기 또는 에톡시카르보닐옥시기인 경우, 제1 공정은 염기의 존재하에서 행할 수도 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XXIX의 화합물에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
반응〔U〕의 제2 공정은 통상 용매의 존재하에서 화학식 XXX의 화합물과 등몰 이상의 치환 아민 (XII-1)을 작용시켜 행할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔U〕의 제2 공정은 통상 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 24시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
반응〔U〕의 제2 공정은 염기의 존재하에서 행할 수도 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-에틸-N-메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센, 1,4-디아자비시클로〔2.2.2〕옥탄과 같은 제3급 아민류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화학식 XXX의 화합물에 대하여 1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다.
반응〔U〕의 제3 공정은 통상 용매의 존재하, 화학식 XXXI의 화합물을 상압 내지 수기압의 수소 분위기하, 금속 촉매에 의해 접촉 수소화하거나, 또는 산성 용 매속에서 금속 촉매를 작용시켜 환원함으로써 행할 수 있다. 상기 금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 산화백금, 라니니켈, 철, 염화 제2 주석 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔U〕의 제3 공정의 수소는 화학식 XXXI의 화합물에 대하여 1 내지 200배몰, 바람직하게는 1 내지 50배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 물, 아세트산, 아세트산에틸; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 노르말부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔U〕의 제3 공정은 통상 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
반응〔U〕의 제4 공정은 화학식 V-1의 화합물을 통상, 용매의 존재하, 할로겐화제로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한, 할로겐화제로서 염소 또는 브롬을 사용하는 경우, 염기 및 용매의 존재하에서 행할 수 있다.
할로겐화제로서는 염소, 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드를 선택할 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘과 같은 금속 수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 염기는 화합물 (V-1)에 대하여 0.8 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 3배몰 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 노르말부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔U〕의 제4 공정은 통상 -20 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
또한, 화합물 (V-1)의 화합물 중, R1a가 염소 원자 또는 브롬 원자의 화합물은 이하의 반응〔V〕에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00051
식 중, R1b는 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2는 상술한 대로이다.
반응〔V〕의 제1 공정은 상기 반응〔U〕의 제2 공정과 동일하게 행할 수 있다. 즉, 화합물 (XXXIII)은 통상, 용매의 존재하에서 화합물 (XXXII)와 등몰 이상의 치환 아민 (XII-1)을 작용시킴으로써 행할 수 있다.
반응〔V〕의 제2 공정은 상기 반응〔U〕의 제3 공정과 동일하게 행할 수 있다. 즉, 화합물 (XXXIV)는 통상, 용매의 존재하에서 화합물 (XXXIII)를 상압 내지 수기압의 수소 분위기하, 금속 촉매에 의해 접촉 수소화하거나, 또는 산성 용매속에서 금속 촉매를 작용시켜 환원함으로써 합성할 수 있다.
반응〔V〕의 제3 공정은 화합물 (XXXIV)를 통상, 용매의 존재하에서 할로겐화제와 작용시킴으로써 합성할 수 있다.
할로겐화제로서는, 예를 들면 염소, 브롬과 같은 할로겐류; 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드와 같은 활성 할로겐화제; 과산화수소와 염화수소 또는 브롬화수소의 혼합 수용액 등으로부터 적절하게 선택할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 아세 토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔V〕의 제3 공정은 통상 -10 내지 +100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 12시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 6시간 정도로 할 수 있다.
상기 반응〔U〕 및 〔V〕에서 사용되는 화합물 (XII-1) 등의 시클로알킬알킬아민은 공지된 화합물이고, 예를 들면 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1966년, 88권, 2267페이지]에 기재된 방법, 문헌 [J. Med. Chem., 1997년, 40권, 3215페이지] 등 공지 자료에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 화학식 XXXVII의 화합물은 문헌 [Eur. J. Med. Chem, 2001년, 265-286페이지]에 기재된 방법(루카르트(Leuckart)법) 또는 그것에 준하여, 이하의 반응〔W〕에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00052
식 중, R8은 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 시클로부틸 또는 시클로부틸알킬이고, J는 수소 또는 알킬이다.
반응〔W〕의 제1 공정은 산 존재하, 화학식 XXXV의 화합물에 포름아미드를 작용시켜 행할 수 있다.
용매로서는 포름아미드를 이용하여 행하지만, 반응에 불활성인 용매이면 포름아미드와 겸해서 이용할 수 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸에틸에테르, 테 트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 노르말부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류나 물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
산으로서는 포름산, C1-C6 알킬카르복실산, 방향족 카르복실산, C1-C6 알킬술폰산, 방향족 술폰산과 같은 유기산; 염화암모늄, 트리메틸아민염산염, 트리에틸아민염산염, 피리딘염산염, 4-디메틸아미노피리딘염산염, 2,6-디메틸피리딘염산염, 4-피롤리디노피리딘염산염, N-메틸모르폴린염산염, N,N-디메틸아닐린염산염과 같은 아민염산염류; 할로겐화티탄, 할로겐화알루미늄, 할로겐화철, 할로겐화주석, 할로겐화아연, 할로겐화마그네슘, 할로겐화규소, 할로겐화구리, 트리플루오로보란-에테르 착체와 같은 루이스산 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 산은 화합물 (XXXV)에 대하여 0.05 내지 10배몰, 바람직하게는 0.1 내지 5배몰 사용할 수 있다.
반응〔W〕의 제1 공정은 통상 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 30 내지 180 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 1 내지 24시간 정도, 바람직하게는 2 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
반응〔W〕의 제2 공정은 통상, 용매의 존재하 화학식 XXXVI의 화합물을 산 또는 염기를 이용하여 가수분해함으로써 행할 수 있다. 상기 산으로서는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 불화수소와 같은 할로겐화 수소; 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 붕산, 염소산, 아염소산, 차아염소산과 같은 무기산; 할로겐화티탄, 할로겐화알루미늄, 할로겐화철, 할로겐화주석, 할로겐화아연, 할로겐화마그네슘, 할로겐화규소, 할로겐화구리, 트리플루오로보란-에테르 착체와 같은 루이스산; 포름산, C1-C6 알킬카르복실산, 방향족 카르복실산, C1-C6 알킬술폰산, 방향족 술폰산과 같은 유기산 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제3급 부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 산 또는 염기는 화합물 (XXXVI)에 대하여 0.1 내지 5배몰, 바람직하게는 1 내지 2.5배몰 사용할 수 있다. 이 경우의 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 포름아 미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산과 같은 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 노르말부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류나 물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔W〕의 제2 공정은 통상 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.1 내지 10시간 정도, 바람직하게는 0.5 내지 2시간 정도로 할 수 있다.
상기 화학식 XXXVII의 화합물은 제조 공정에서 반응액에 염화수소, 염산, 황산 등의 산을 가함으로써, 염으로서 취출할 수도 있다.
또한, 화합물 (XXXVII)는 이하에 나타내는 방법에 준하더라도 제조할 수 있다.
Figure 112009035532955-PCT00053
식 중, R8 및 J는 상술한 대로이고, M은 -OH 또는 -OG(G는 에테르 잔기)이고, G로서는 예를 들면 메틸, 에틸과 같은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬로 치환될 수도 있는 페닐 등이다.
반응〔X〕의 제1 공정은 통상 용매의 존재하에서, 화합물 (XXXV)와 화합물 (XXXVIII)을 작용시켜 행할 수 있다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 술포란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 노르말부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류나 물 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔X〕의 제1 공정은 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 30 내지 110 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 1 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
반응〔X〕의 제2 공정은 통상, 용매의 존재하, 화학식 XXXIX의 화합물을 환원제를 이용하여 환원함으로써 행할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다. 환원제로서 수소화붕소나트륨을 이용하는 경우에는 삼산화몰리브덴, 사염화티탄, 염화코발트, 염화니켈 등의 루이스산을 첨가하여 반응성을 높일 수 있다.
이 경우의 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
또한, 반응〔X〕의 제2 공정은 통상, 용매의 존재하에서 화학식 XXXIX의 화합물을 상압 내지 수기압의 수소 분위기하에서, 금속 촉매와 촉매 수소화에 의해 환원할 수도 있다. 금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 산화백금, 라니니켈 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
이 경우의 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 어느 쪽의 것일 수도 있고, 예를 들면 물, 아세트산, 아세트산에틸; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 노르말부탄올, tert-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 등으로부터 1종 또는 2종 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
반응〔X〕의 제2 공정은 통상, -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 행할 수 있고, 그의 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간 정도, 바람직하게는 2 내지 12시간 정도로 할 수 있다.
상술한 반응〔A〕 내지 〔X〕에서 얻어지는 화합물에는 광학 이성체, 기하 이성체와 같은 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 각 이성체 및 이성체 혼합물의 쌍방이 포함된다. 또한, 본 발명에는 해당 기술 분야에서의 기술 상식의 범위 내에 있어서, 상기한 것 이외의 각종 이성체도 포함된다. 또한, 이성체의 종류에 따라서는 상기 반응식에 기재한 구조와 다른 화학 구조가 되는 경우가 있지만, 당업자이면 이들이 이성체의 관계에 있음을 충분히 인식할 수 있기 때문에, 본 발명의 범위 내인 것은 분명하다.
또한, 본 발명에는 이하의 방법이 포함된다.
(1) 상기 반응〔B-1〕에 의해, 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법.
(2) 상기 반응〔C-1〕에 의해, 화학식 III-1의 화합물을 제조하는 방법.
(3) 상기 반응〔D-1〕에 의해, 화학식 IX-1의 화합물을 제조하는 방법.
(4) 상기 반응〔E-1〕에 의해, 화학식 VIII-1의 화합물을 제조하는 방법.
(5) 상기 반응〔F-1〕에 의해, 화학식 VI-1의 화합물을 제조하는 방법.
(6) 상기 반응〔G-1〕에 의해, 화학식 X-1의 화합물을 제조하는 방법.
(7) 상기 반응〔B-1〕 및 〔A-1〕에 의해, 화학식 II-1의 화합물을 제조하고, 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법.
(8) 상기 반응〔E-1〕, 〔D-1〕, 〔C-1〕 및 〔B-1〕에 의해, 화학식 VIII-1의 화합물을 제조하고, 화학식 IX-1의 화합물을 제조하고, 화학식 III-1의 화합물을 제조하고, 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법.
(9) 상기 반응〔E-1〕, 〔D-1〕, 〔C-1〕, 〔B-1〕 및 〔A-1〕에 의해, 화학식 VIII-1의 화합물을 제조하고, 화학식 IX-1의 화합물을 제조하고, 화학식 III-1의 화합물을 제조하고, 화학식 II-1의 화합물을 제조하고, 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법.
(10) 상기 반응〔F-1〕, 〔E-1〕, 〔D-1〕, 〔C-1〕 및 〔B-1〕에 의해, 화학식 VI-1의 화합물을 제조하고, 화학식 VIII-1의 화합물을 제조하고, 화학식 IX-1의 화합물을 제조하고, 화학식 III-1의 화합물을 제조하고, 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법.
(11) 상기 반응〔G-1〕, 〔F-1〕, 〔E-1〕, 〔D-1〕, 〔C-1〕 및 〔B-1〕에 의해, 화학식 X-1의 화합물을 제조하고, 화학식 VI-1의 화합물을 제조하고, 화학식 VIII-1의 화합물을 제조하고, 화학식 IX-1의 화합물을 제조하고, 화학식 III-1의 화합물을 제조하고, 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법.
(12) 상기 반응〔N-1〕에 의해, 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법.
(13) 상기 반응〔N-1〕 및 〔A-1〕에 의해, 화학식 II-1의 화합물을 제조하고, 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법.
본 발명을 보다 자세히 진술하기 위해서, 이하에 실시예를 기재하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 (E)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸의 합성 (1)
메탄술포닐클로라이드 1.49 g과 아세토니트릴 10 ml의 혼합 용액을 빙냉하고, 말레산모노메틸에스테르 1.3 g과 피리딘 1.34 g의 아세토니트릴 10 ml 용액을 빙냉하에서 5분에 걸쳐 적하한 후, 동 온도에서 5분간 교반하였다. 빙냉하, 5-클로로안트라닐산 1.72 g, 피리딘 2.77 g의 아세토니트릴 용액 10 ml를 2분에 걸쳐 가한 후, 아세토니트릴 5 ml로 린스하고 동 온도에서 20분간 교반하였다. 메탄술포닐클로라이드 1.49 g을 빙냉하에서 2분에 걸쳐 가하여 아세토니트릴 2 ml로 린스하고, 30분간 교반한 후, 실온으로 복귀하여 4시간 반응하였다. 반응액을 물 20 ml에 투입한 후 30분 교반하였다. 결정을 여과하여, 물, 아세토니트릴:물(2:1) 혼 합액으로 세정한 후, 건조하여 갈색의 목적물 1.82 g(융점: 162 내지 164 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00054
실시예 2 (E)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸의 합성 (2)
(1) (Z)-5-클로로-2-(4-메톡시-4- 옥소-2-부텐아미드)벤조산의 합성
실온에서 120 ml의 메탄올에 3.7 g의 염화수소 가스를 흡수시킨 후, (Z)-2-(3-카르복시아크릴아미드)-5-클로로벤조산 30.2 g을 가하고, 30 내지 35 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 150 ml의 물을 가하여, 석출한 결정을 흡인 여과하였다. 여과물을 물로 세정하고, 건조하여, 목적물 25.4 g을 얻었다.
(2) (E)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸의 합성
(Z)-5-클로로-2-(4-메톡시-4-옥소-2-부텐아미드)벤조산 15.2 g과 아세트산에틸 61 ml의 혼합 용액에 무수아세트산 15.2 mL와 진한 황산 O.15 mL를 가하고, 실온하에 45분간 교반하였다. 진한 염산 0.3 ml를 가한 후, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 결정을 여과하여, 아세트산에틸로 세정한 후, 건조하여 백색의 목적물 13.3 g을 얻었다.
실시예 3 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산메틸의 합성
α-메틸-시클로프로필메틸아민염산염 0.73 g, 트리에틸아민 0.91 g의 아세토니트릴 12 ml의 혼합 용액을 실온에서 1시간 교반한 후, 전 공정에서 얻은 (E)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸의 조결정 0.53 g을 실온에서 가하고, 3시간 실온에서 반응하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=9/1 내지 8/2)로 정제하여, 담황색의 목적물 0.22 g(융점: 154.4 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00055
실시예 4 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드의 합성 (1)
4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소크로톤산메틸 0.56 g 및 에탄올 3 ml의 혼합액에 히드라진 일수화물 90 mg과 에탄올 3 ml의 혼합액을 가하여, 에탄올 2 ml로 린스한 후, 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 석출한 결정을 흡인 여과하고, 결정을 에탄올로 세정, 풍건하여 목적물 0.16 g(융점: 248 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00056
실시예 5 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로 피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (1)
N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라조리딘-3-카르복사미드 0.10 g 및 2,3-디클로로피리딘 0.09 g의 2-메틸-2-프로판올 3 ml 혼합액에 팔라듐-탄소(알드리치사 제조, DeGussa typeE105CA/W)를 15 중량％ 가하고, 이어서 나트륨t-부톡시드 0.045 g을 가하였다. 혼합액을 환류하에서 9시간 반응시켰다. 방냉 후, 반응액을 1MHCl 수용액에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압하에서 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/O 내지 1/1)로 정제하여, 목적물 0.11 g(융점: 165 내지 167 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00057
실시예 6 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (2)
N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드 1.0 g을 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 2,3-디클로로피리딘 460 mg, 이어서 수소화나트륨 350 mg을 가하여, 질소 분위기하에 약 70 ℃에서 약 7시간 교반한 후, 방냉하였다. 반응액에 물을 가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하여 얻은 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여, 목적물 1.15 g을 얻었다.
실시예 7 5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드 2.0 g 및 N,N-디메틸포름아미드 41 ml의 혼합액을 0 ℃로 냉각하고, 수소화나트륨(60％ 오일 서스펜션) 0.2 g을 가하였다. 1시간 교반 후, 0 ℃에서 p-톨루엔술폰산 클로라이드 1.2 g을 가하였다. 1.5시간 교반 후, 반응액을 1MHCl 수용액 120 ml에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 1/1)로 정제하여, 페이스트상의 목적물 2.45 g을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00058
실시예 8 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (1)
5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g 및 N,N-디메틸포름아미드 25 ml의 혼합액에 브롬화암모늄 0.54 g을 가하고, 93 ℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응액을 물 50 ml에 주입하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감 압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/O 내지 1/1)로 정제하여, 페이스트상의 목적물 0.11 g을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00059
실시예 9 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (2)
빙냉하, 5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g 및 테트라히드로푸란 9 ml의 혼합액에 삼브롬화인 0.16 g의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액을 적하하였다. 5분간 교반 후, 45 ℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응액을 물 50 ml에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 1/1)로 정제하여, 페이스트상의 목적물 0.73 g을 얻었다.
실시예 10 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (3)
5-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐카르바모일)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g 및 톨루엔 10 ml의 혼합액에 브롬화칼슘ㆍ2수화물 0.25 g을 가하고, 약 90 ℃에서 6.5시간 가열하였다. 방냉 후, 반응액에 탄산수소나트륨 0.41 g, 물 10 ml를 가하고, 교반하 였다. 분액한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 조제의 목적물 0.96 g을 얻었다.
실시예 11 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (1)
2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 0.14 g의 1,4-디옥산 6 ml 용액에 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드 0.13 g을 가하여, 18시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액을 물에 투입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8/2 내지 7/3)로 정제하여, 목적물 33 mg(융점: 231-233 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00060
실시예 12 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (2)
3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드 0.10 g의 N,N-디메틸포름아미드 3 ml 용액에, 페르옥소이황산칼륨 0.24 g과 황산 0.02 g을 가하여, 가열 환류하였다. 1.5시간 후, 방냉하고 반응액을 물 10 ml에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였 다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 1/2)로 정제하여 목적물 0.09 g을 얻었다.
실시예 13 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (3)
3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복사미드 0.53 g의 아세트산에틸 12 ml 용액에 30％ 과산화수소수 1.13 g을 가하고, 가열 환류하였다. 30시간 후, 방냉하고, 반응액을 물에 주입하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 목적물 0.32 g을 얻었다.
실시예 14 3-브로모-N-[2-브로모-4-클로로-6-[[(1-시클로프로필에틸]아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (1)
3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드 6.0 g과 아세트산에틸 75 ml의 혼합 용액을 빙냉하고, 수산화나트륨(플레이크상) 1.4 g을 가한 후, 브롬 2.8 g을 2시간에 걸쳐 가하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 반응액에 물 60 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 석출한 결정을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용액(1:5) 20 ml로 세정 후, 여과하여, 백색 결정의 목적물 6.2 g을 얻었다.
실시예 15 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드의 합성 (2)
(1) (Z)-2-(3-카르복시아크릴아미드)-5-클로로벤조산의 합성
5-클로로안트라닐산 15 g 및 무수말레산 10.3 g에 디옥산 150 ml를 가하고 가열 환류하였다. 5시간 교반 후, 반응액을 방냉하여 석출한 결정을 흡인 여과하였다. 여과물을 헥산:아세트산에틸(3:1) 혼합액으로 세정한 후 풍건하여, 담황색의 목적물 15 g(융점: 194.4 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00061
(2) (Z)-5-클로로-2-(4-메톡시-4-옥소-2-부텐아미드)벤조산의 합성
(Z)-2-(3-카르복시아크릴아미드)-5-클로로벤조산 1.0 g의 메탄올 20 ml의 혼합액에 황산을 10방울 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적물 0.91 g(융점: 136.9 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00062
(3) (Z)-3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴산메틸의 합성
(Z)-5-클로로-2-(4-메톡시-4-옥소-2-부텐아미드)벤조산 0.35 g과 무수아세트산 2 ml의 혼합액을 실온에서 30분 교반하고, 추가로 무수아세트산 3 ml를 가하여 6.5시간 실온에서 반응하였다. 반응액을 물에 투입하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=9/1 내지 8/2)로 정제하여, 목적물 0.24 g(융점: 117-118 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00063
(4) N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드의 합성
전 공정에서 얻어진 (Z)-메틸 3-(6-클로로-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)아크릴레이트를 이용하고, 상기 합성예 3 및 합성예 4의 방법에 준하여, N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드를 제조할 수 있다.
실시예 16 N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드의 합성 (3)
(1) 4-(4-클로로-2-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산의 합성
2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 100 g 및 N,N-디메틸포름아미드 300 ml의 혼합액을 65 ℃로 가열하였다. 이것에 교반하, 무수말레산 49.5 g을 가하였다. 1시간 후, 교반하 900 ml의 물에 반응액을 부었다. 10분 교 반 후, 석출한 결정을 흡인 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸 250 ml로 세정, 풍건하여, 목적물 135 g(융점: 173 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00064
(2) 4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸의 합성
4-(4-클로로-2-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산 97.7 g의 메탄올 950 ml의 혼합액을 0 ℃로 냉각하였다. 교반하, 황산을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온으로 복귀하면서 20시간 교반하였다. 반응액에 1.4 L의 포화식염수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적물 95.0 g(융점: 131 ℃)을 얻었다.
Figure 112009035532955-PCT00065
(3) N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복사미드의 합성
4-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐아미노)-4-옥소이소크로톤산메틸 25 g 및 에탄올 250 ml의 혼합액에 히드라진 일수화물 3.58 g을 적하하고, 가열 환류하였다. 5.5시간 교반 후, 반응액을 방냉하였다. 석출한 결정을 흡인 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸, 이어서 헥산으로 세정, 풍건하여, 목적물 13 g을 얻었다.
실시예 17 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (4)
(1) 펜틸 2-(3-클로로피리딘-2-일)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
1-펜탄올 15 ml와 톨루엔 30 ml의 혼합 용액에 수산화나트륨 0.75 g을 가하고, 공비 탈수 장치를 이용하여 가열 환류하면서 탈수한 후, 톨루엔을 증류 제거하였다. 또한, 톨루엔 20 ml를 계내에 가한 후, 재차 톨루엔을 가열 증류 제거하여, 나트륨벤톡시드의 1-펜탄올 용액을 얻었다. 이 반응액에 3-클로로-2-히드라지닐피리딘 2.5 g을 70 내지 80 ℃에서 5분간 걸쳐 조금씩 가한 후, 1-펜탄올 5 ml를 가하여 70 내지 80 ℃에서 25분간 가열한 후, 말레산펜틸 5.1 g과 1-펜탄올 5 ml의 혼합 용액을 15분에 걸쳐 적하하고, 추가로 70 내지 80 ℃에서 2시간 반응하였다. 방냉 후, 반응액에 아세트산을 가하여 중화한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 묽은 염산 및 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=6/4 내지 0/1)로 정제하여, 갈색 결정의 목적물(융점: 66 내지 68 ℃) 1.29 g을 얻었다.
(2) 펜틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성
펜틸 2-(3-클로로피리딘-2-일)-5-옥소피라졸리딘-3-카르복실레이트 1.2 g, 옥시브롬화인 0.59 g과 아세토니트릴 18 ml의 혼합 용액을 서서히 가온하여 25분 후에 가열 환류시켜, 1시간 환류를 하였다. 방냉한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액에 반응액을 천천히 가하여 5분간 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=9/1 내지 8/2)로 정제하여, 담황색 결정의 목적물(융점: 39 내지 42 ℃) 1.06 g을 얻었다.
(3) 펜틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성
펜틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1.0 g과 아세토니트릴 20 ml의 혼합 용액에 진한 황산 0.5 ml와 페르옥소이황산칼륨 1.4 g을 가하여 3시간 20분 가열 환류하였다. 방냉한 후, 물에 반응액을 천천히 가하여, 15분간 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액과 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8.5/1.5 내지 8/2)로 정제하여, 유상의 목적물 0.47 g을 얻었다.
(4) 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성
2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.19 g, 펜틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.30 g과 디메틸술폭시드 3 ml의 혼합 용액에 칼륨 제3급 부톡시드 0.11 g을 가하여, 실온에서 45분간 반응하였다. 묽은 염산 40 ml 중에 반응액을 천천히 가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액과 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8/2 내지 7.5/2.5)로 정제하여, 백색 결정의 목적물(융점: 231 내지 233 ℃) 0.058 g을 얻었다.
실시예 18 3-브로모-N-[2-브로모-4-클로로-6-[[(1-시클로프로필에틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (2)
3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드 0.24 g과 디메틸포름아미드 5 ml의 혼합 용액을 빙냉하여, 60％ 수소화나트륨 46 mg을 가한 후, 실온으로 복귀하여 25분간 교반하였다. 반응액을 재차 빙냉하여, 브롬 0.15 g과 디메틸포름아미드 1 ml의 혼합 용액을 1분간 적하한 후, 실온에서 2시간 45분 반응하였다. 반응 종료 후, 묽은 염산 60 ml 중에 반응액을 천천히 가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8/2 내지 0/1)로 정제하여, 백색 결정의 목적물(융점: 244 내지 247 ℃) 0.20 g을 얻었다.
실시예 19 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (5)
(1) 페닐 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성
3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 3.0 g과 톨루엔 30 ml의 혼합 용액에 염화티오닐 3 ml와 디메틸포름아미드 5방울을 가하여 1시간 가열 환류한 후, 염화티오닐과 톨루엔을 증류 제거하여, 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 클로라이드의 조제물을 얻었다.
페놀 1.03 g과 테트라히드로푸란 30 ml의 혼합 용액에 빙냉하에서 60％ 수소화나트륨 0.48 g을 가하여 실온에서 20분 반응한 후, 재차 빙욕으로 냉각하였다. 이 혼합액에 상기 조제물과 톨루엔 20 ml의 혼합 용액을 빙냉하에서 적하하여, 톨루엔 10 ml로 반응 용기를 린스하였다. 빙냉하에서 15분, 실온에서 1시간 반응한 후, 반응액을 물에 천천히 가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=9.5/0.5 내지 7/3)로 정제하여, 백색 결정의 목적물(융점: 65 내지 67 ℃) 2.37 g을 얻었다.
(2) 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성
2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.23 g, 페닐 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.30 g과 디메틸술폭시드 5 ml의 혼합 용액에 칼륨 제3급 부톡시드 0.18 g을 가하여, 실온에서 1시간 반응하 였다. 묽은 염산에 반응액을 천천히 가하고, 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액과 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8/2 내지 7.5/2.5)로 정제하여, 목적물 0.16 g을 얻었다.
실시예 20 3-브로모-N-(2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 (3)
2-아미노-3-브로모-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.23 g, 페닐 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.27 g과 디메틸술폭시드 5 ml의 혼합 용액에 실온하에서 무수황산나트륨 0.45 g을 가한 후, 칼륨 제3급 부톡시드 0.16 g을 가하여, 1시간 반응하였다. 다음으로, 물에 반응액을 천천히 가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8/2 내지 4/6)로 정제하여, 목적물 0.24 g을 얻었다.
실시예 21 페닐 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성
(1) 에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-푸릴-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 합성
에틸 2-프로일필베이트 11.19 g의 아세트산(150 ml) 용액에 3-클로로-2-히드 라지닐피리딘 7.64 g을 실온에서 가한 후, 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 다음으로, 반응 용액을 100 ℃로 가열하여, 3시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 아세트산을 감압하에서 증류 제거하고, 아세트산에틸과 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 (1) 탄산수소나트륨 포화 수용액, (2) 물, (3) 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적물 결정(융점 116.7 ℃) 14.5 g을 얻었다.
(2) 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-푸릴-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
전 공정 (1)에서 얻은 에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5- 푸릴-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 14.5 g을 메탄올 90 ml와 물 45 ml의 혼합 용매에 용해한 후, 수산화나트륨 2.2 g을 가하여, 환류하에서 3시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 잔사에 물을 가한 후, 에틸에테르로 세정하였다. 수층을 진한 염산으로 pH3으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적물 결정 11.9 g(융점 179.3 ℃)을 얻었다.
(3) 3-N-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-푸릴-1H-피라졸의 합성
전 공정 (2)에서 얻은 1-(3-클로로-2-피리딜)-5-푸릴-1H-피라졸-3-카르복실산 11.9 g, 벤질알코올 4.89 g, 디페닐포스포릴아지드 12.4 g 및 트리에틸아민 5.0 g을 디옥산 100 ml에 가한 후, 90 ℃에서 3시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 아세트산에틸과 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 (1) 5％ 염산, (2) 포화탄산수소나트륨 수용액, (3) 물, (4) 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 목적물 결정 11.0 g(융점 133.4 ℃)을 얻었다.
(4) 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산의 합성
전 공정 (3)에서 얻은 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-푸릴-1H-피라졸 8.9 g을 아세토니트릴 70 ml 및 사염화탄소 70 ml의 혼합 용매에 용해한 후, 루테늄클로라이드 0.70 g 및 과요소산나트륨 21.5 g의 수용액(150 ml)을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축 후, 잔사에 아세트산에틸과 1N 염산을 가하여 추출하였다. 유기층을 수세 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하여, 수층을 진한 염산으로 pH3으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적물 결정 4.4 g(융점 79.1 ℃)을 얻었다.
(5) 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산페닐에스테르의 합성
전 공정 (4)에서 얻은 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산 2.97 g을 알루미나로 메탄올을 제거한 염화메틸렌 30 ml에 용해한 후, 염화옥살릴 0.8 ml와 디메틸포름아미드 1방울을 가하여, 실온에서 30분 간 교반 후, 2시간 환류시켰다. 반응 종료 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산 클로라이드를 얻었다. 이 산 클로라이드의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 페놀 0.75 g과 수소화나트륨(60％ 오일 현탁물) 0.35 g의 테트라히드로푸란(30 ml) 현탁 용액에 빙냉하에서 서서히 적하한 후, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸과 물을 가하여 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 목적물 결정 2.8 g(융점: 150.2 ℃)을 얻었다.
(6) 3-아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산페닐에스테르의 합성
전 공정 (5)를 반복함으로써 얻은 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산페닐에스테르 3.0 g의 아세트산(50 ml) 용액에 10％ Pd-C 분말 0.6 g을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과 후, 여과액과 셀라이트 세정액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:아세트산에틸)로 정제하여 목적물 결정 1.1 g(융점: 140.4 ℃)을 얻었다.
(7) 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산페닐에스테르의 합성
브롬화 구리(II) 0.72 g과 t-부틸나이트라이트(90％) 0.55 g의 아세토니트릴(20 ml) 용액에 전 공정 (6)에서 얻은 3-아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-5-피라졸카르복실산페닐에스테르 1.0 g의 아세토니트릴(15 ml) 용액을 0 ℃에서 적하하여, 동 온도에서 추가로 2시간 교반을 계속한 후, 서서히 실온으로 복귀하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 목적물 결정 0.88 g(융점: 64.3 ℃)을 얻었다.
실시예 22
(1) 벤질 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성
3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 1.0 g과 톨루엔 10 ml의 혼합 용액에 염화티오닐 1.5 ml와 디메틸포름아미드 2방울을 가하여 1시간 가열 환류한 후, 염화티오닐과 톨루엔을 증류 제거하여, 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 클로라이드의 조제물을 얻었다.
벤질알코올 0.43 g, 트리에틸아민 0.40 g과 톨루엔 10 ml의 혼합 용액에 빙냉하에서 상기 조제물과 톨루엔 10 ml의 혼합 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 실온하에서 1시간 반응한 후, 물에 반응액을 천천히 가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여, 유상의 목적물 1.13 g을 얻었다.
(2) 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성
2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.12 g, 벤질 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.20 g과 디메틸술폭시드 5 ml의 혼합 용액에 무수황산나트륨 0.42 g을 실온하에서 가하여 5분간 교반한 후, 칼륨 제3급 부톡시드 0.072 g을 가하여, 실온에서 1시간 반응하였다. 다음으로, 수중에 반응액을 천천히 가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=8/2 내지 7/3)로 정제하여, 목적물 0.050 g을 얻었다.
실시예 23 4-메톡시벤질 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성
3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 1.52 g을 10 ml의 클로로포름에 녹이고, 염화티오닐 0.55 ml를 적하하여, DMF를 0.05 ml 가하여 30분간 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 3- 브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 클로라이드의 조제물을 얻었다. 4-메톡시벤질알코올 0.85 g, 트리에틸아민 1.11 ml와 클로로포름 20 ml의 혼합 용액에 빙냉하에서 상기 조제물과 클로로포름 5 ml의 혼합 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 5분 교반한 후, 실온하에서 1.5시간 반응하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 물 50 ml를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 3/1)로 정제하여, 목적물 1.6 g(융점: 83 ℃)을 얻었다.
실시예 24
(1) S-벤질 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보티오에이트의 합성
3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 1.5 g과 톨루엔 10 ml의 혼합 용액에 염화티오닐 1.5 ml와 디메틸포름아미드 2방울을 가하여 1시간 가열 환류한 후, 염화티오닐과 톨루엔을 증류 제거하여, 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 클로라이드의 조제물을 얻었다.
벤질메르캅탄 0.68 g, 트리에틸아민 0.61 g과 톨루엔 20 ml의 혼합 용액에 빙냉하에서 상기 조제물과 톨루엔 5 ml의 혼합 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 실온에서 1시간 반응한 후, 반응액을 물에 천천히 가하고, 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하고 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=9/1 내지 7/3)로 정제하여, 유상의 목적물 1.65 g을 얻었다.
(2) 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성
2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.24 g, S-벤질 3-브 로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보티오에이트 0.41 g과 디메틸술폭시드 5 ml의 혼합 용액에 실온에서 무수황산나트륨 0.85 g을 가하고 5분 교반한 후, 칼륨 제3급 부톡시드 0.14 g을 가하여, 실온에서 1시간 반응하였다. 반응액을 물에 천천히 가하고, 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=9/1 내지 7.5/2.5)로 정제하여, 목적물 0.22 g을 얻었다.
실시예 25
(1) S-에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보티오에이트의 합성
3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 1.52 g을 10 ml의 클로로포름에 녹이고, 염화티오닐 0.55 ml를 적하하고, DMF를 0.05 ml 가하여 30분간 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 클로라이드의 조제물을 얻었다. 다음으로, 에탄티올 0.5 ml, 트리에틸아민 1.11 ml와 클로로포름 20 ml의 혼합 용액에 빙냉하에서 상기 조제물과 톨루엔 5 ml의 혼합 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 5분 교반한 후, 실온에서 14시간 반응하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 물 50 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 3/1)로 정제하 여, 등적색 결정의 목적물 1.4 g(융점: 94 ℃)을 얻었다.
(2) 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-시클로프로필에틸카르바모일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성
S-에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보티오에이트 0.35 g과 2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.24 g을 디메틸술폭시드 5 ml에 녹이고, 무수황산나트륨 0.85 g을 가하여 5분간 교반하였다. 이것에 칼륨 제3급 부톡시드 0.14 g을 실온에서 가하고 1.5시간 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/O 내지 1/1)로 정제하여, 목적물 0.24 g을 얻었다.
실시예 26 1-시클로프로필에틸아민의 합성(루카르트법을 이용한 방법)
(1) N-(1-시클로프로필에틸)포름아미드의 합성
1-시클로프로필메틸케톤 30 g과 포름아미드 66.2 g의 혼합 용액을 실온에서 교반하고, 포름산 7.5 g을 가한 후, 180 ℃에서 가열 환류하면서 1시간마다 포름산 7.5 g을 추가하여 8시간 반응하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 수중에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하여 조제의 N-(1-시클로프로필에틸)포름아미드의 유상물을 얻었다.
(2) 1-시클로프로필에틸아민의 합성
(1)에서 얻어진 조제의 N-(1-시클로프로필에틸)포름아미드의 유상물에 진한 염산 115 ml를 가하여 1시간 가열 환류하였다. 계내를 냉각한 후, 감압 증류 제거하여 얻어진 염산염을 물에 용해하였다. 계내를 빙냉하여 수산화나트륨으로 염산염으로부터 1-시클로프로필에틸아민을 유리화한 후, 상압 증류를 행하여 비점이 80 내지 100 ℃의 분획으로부터 목적물을 포함하는 증류분 20 g을 얻었다.
실시예 27 1-시클로프로필에틸아민의 합성(PtO2를 이용한 합성)
시클로프로필메틸케톤 50 g의 수용액 200 ml에 염화히드록실암모늄 54.7 g을 가하고, 격렬하게 교반하면서 탄산나트륨 33.6 g을 조금씩 가한 후, 4시간 환류하였다. 방냉 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 조 시클로프로필메틸케토옥심 50 g을 얻었다.
다음으로, 얻어진 조 시클로프로필메틸케토옥심 10 g을 아세트산에틸 100 ml에 녹여서, 산화백금(IV) 1 g을 가하고, 반응기 내를 수소 가스 치환한 후, 격렬하게 교반하였다. 16시간 교반 후 교반을 정지하여, 침전한 백금을 여과 분별하였다. 상청액에 진한 염산 10 ml를 가하고, 분액 깔때기에서 격렬하게 섞어, 양용매를 70 ℃ 가열하에서 감압 증류 제거하여, 조 1-시클로프로필에틸아민염산염 10 g을 얻었다(순도 50％).
조 1-시클로프로필에틸아민염산염 1O g을 물 1O ml에 녹여 O ℃로 냉각하였다. 이것에 수산화나트륨을 5 ℃ 이하에서 천천히 가하여 pH를 14로 하였다. 드 라이아이스 컨덴서를 장착한 증류 장치를 조합하여, 상압하에서 비점 92 내지 94 ℃의 1-시클로프로필에틸아민을 5 g 얻었다.
실시예 28 2-아미노-3-브로모-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드의 합성
(1) 5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-2-니트로벤즈아미드의 합성
5-클로로-2-니트로벤조산 25 g, 톨루엔 25 ml, 염화티오닐 22.2 g, 디메틸포름아미드 0.1 ml의 혼합액을 1시간 가열 환류하여, 산 클로라이드를 합성하였다. 1-시클로프로필에틸아민 13.75 g, 테트라히드로푸란 375 ml의 혼합 용액에 트리에틸아민 18.0 g을 가하여 빙냉하였다. 빙냉하, 상기에서 합성한 산 클로라이드를 톨루엔 30 ml에 용해하여 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 15시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 수중에 투입하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색의 목적물 25 g(융점: 137-141 ℃)을 얻었다.
(2) 2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드의 합성
5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)-2-니트로벤즈아미드 5.8 g을 에탄올 88 ml에 용해하고, 빙냉하, 진한 염산 12.6 ml를 적하하였다. 동 온도에서 0.5시간 교반 후, 환원철 4.0 g을 수회로 나누어 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 헥산/아세트산에틸을 가하여 교반 후, 여취하여 담황색의 목적물 3.5 g(융점: 135 ℃)을 얻었다.
(3) 2-아미노-3-브로모-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드의 합성
2-아미노-5-클로로-N-(1-시클로프로필에틸)벤즈아미드 0.1 g을 N,N-디메틸포름아미드 3 ml에 녹여 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 수소화나트륨 0.02 g을 가하여 1시간 교반 후, 브롬 0.09 g을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 1M-HCl 수용액에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 가하여 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:n-헥산/아세트산에틸=1/O 내지 1/1)로 정제하여, 담황색의 목적물 0.08 g(융점: 177 ℃)을 얻었다.
본 발명은 농원예 분야의 유해 생물 방제제로서 우수한 효과를 나타내는 벤젠환 및 피라졸환의 특정한 위치에 할로겐 원자를 갖는 신규한 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염을 제공함과 동시에 그들의 효과적 제조 방법도 제공한다.
또한, 2006년 12월 15일에 출원된 일본 특허 출원 2006-339100호 및 2007년 6월 8일에 출원된 일본 특허 출원 2007-152718호의 명세서, 특허 청구의 범위 및 요약서의 전내용을 여기에 인용하여, 본 발명의 명세서의 개시로서 도입한 것이다.

Claims (13)

  1. 화학식 I로 표시되는 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화학식 II으로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009035532955-PCT00066
    (식 중, R1a 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬이고; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 II>
    Figure 112009035532955-PCT00067
    (식 중, R1a, R2 및 R3은 상술한 대로임)
  2. 화학식 I-1로 표시되는 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화학식 II-1로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 안트라닐아미드계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I-1>
    Figure 112009035532955-PCT00068
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬이고; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 II-1>
    Figure 112009035532955-PCT00069
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III-1로 표시되는 화합물과 산화제를 반응시키거나; 또는 화학식 IV-1로 표시되는 화합물과 화학식 V-1로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻어지는 화학식 II-1로 표시되는 화합물과, 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 III-1>
    Figure 112009035532955-PCT00070
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
    <화학식 IV-1>
    Figure 112009035532955-PCT00071
    (식 중, R4는 C5-C10 알킬옥시, 치환 가능 페녹시, 치환 가능 벤질옥시, 알킬티오, 치환 가능 페닐티오 또는 치환 가능 벤질티오임)
    <화학식 V-1>
    Figure 112009035532955-PCT00072
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 II-1>
    Figure 112009035532955-PCT00073
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
  4. 화학식 II-1로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 VI-1로 표시되는 화합물과 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물을 제조하고, 얻어진 화학식 VIII-1의 화합물과, 술폰산 염화물, 염소화제 또는 산 염화물을 반응시켜 화학식 IX-1로 표시되는 화합물을 제조하고, 다음으로 얻어진 화학식 IX-1의 화합물과 브롬화제를 반응시켜 화학식 III-1로 표시되는 화합물을 제조하고, 또한 얻어진 화학식 III-1의 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II-1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II-1>
    Figure 112009035532955-PCT00074
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
    <화학식 VI-1>
    Figure 112009035532955-PCT00075
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 VII>
    Figure 112009035532955-PCT00076
    (식 중, X는 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 VIII-1>
    Figure 112009035532955-PCT00077
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 IX-1>
    Figure 112009035532955-PCT00078
    (식 중, L은 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 염소 원자이고; R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 III-1>
    Figure 112009035532955-PCT00079
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
  5. 제4항에 있어서, 화학식 X-1로 표시되는 화합물과 히드라진을 반응시켜 화학식 VI-1로 표시되는 화합물을 제조하고; 화학식 VI-1의 화합물과 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물을 제조하고; 화학식 VIII-1의 화합물과, 술폰산 염화물, 염소화제 또는 산 염화물을 반응시켜 화학식 IX-1로 표시되는 화합물을 제조하고; 화학식 IX-1의 화합물과 브롬화제를 반응시켜 화학식 III-1로 표시되는 화합물을 제조하고; 또한 얻어진 화학식 III-1의 화합물과 산화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 X-1>
    Figure 112009035532955-PCT00080
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬이고, R5는 알킬임)
    <화학식 VI-1>
    Figure 112009035532955-PCT00081
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 VII>
    Figure 112009035532955-PCT00082
    (식 중, X는 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 VIII-1>
    Figure 112009035532955-PCT00083
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 IX-1>
    Figure 112009035532955-PCT00084
    (식 중, L은 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 염소 원자이고; R1a 및 R2는 상술한 대로임)
    <화학식 III-1>
    Figure 112009035532955-PCT00085
    (식 중, R1a 및 R2는 상술한 대로임)
  6. 화학식 II-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II-1>
    Figure 112009035532955-PCT00086
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
  7. 화학식 V-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V-1>
    Figure 112009035532955-PCT00087
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
  8. 화학식 VI-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI-1>
    Figure 112009035532955-PCT00088
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
  9. 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII-1>
    Figure 112009035532955-PCT00089
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
  10. 화학식 IX-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IX-1>
    Figure 112009035532955-PCT00090
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고; R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬이고; L은 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 염소 원자임)
  11. 화학식 III-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III-1>
    Figure 112009035532955-PCT00091
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬임)
  12. 화학식 X-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 X-1>
    Figure 112009035532955-PCT00092
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R2는 시클로프로필알킬 또는 시클로부틸알킬이고, R5는 알킬임)
  13. 화학식 XI-1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XI-1>
    Figure 112009035532955-PCT00093
    (식 중, R1a는 할로겐 또는 할로알킬이고, R5는 알킬임)
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