CN101558056B - 邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种特定的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法。提供式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，包括使式(II)所示的化合物选择性地卤化的工序，式(I)式中、R1a和R3分别独立地为卤素或卤代烷基；R2为环丙基烷基或环丁基烷基；Hal为氯原子或溴原子，
式(II)式中、R1a、R2和R3如上所述。
Description
技术领域
本发明涉及邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法。
背景技术
关于邻氨基苯甲酰胺系化合物，例如在专利文献1中公开了其作为农园艺领域的有害生物防除剂显示优异的效果。另一方面，在专利文献2和3中记载了一定的邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法。
专利文献1：国际公开公报WO 2005/077934
专利文献2：国际公开公报WO 2003/016283
专利文献3：国际公开公报WO 2004/011453
发明内容
一直以来，关于邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法，提出了各种方法，但是要求更有效率地并且廉价地制造后述式(I)的特定的取代基方式的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的方法。
本发明者们为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过式(II)所示的化合物的选择性的卤化，可以以高收率制造式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐，并且可以有效率地制造作为其原料之一的式(II-1)的化合物，从而完成了本发明。即，本发明涉及一种式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺(Anthranilamide)系化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(II)所示的化合物与卤化剂反应，
(式中、R1a和R3分别独立地为卤素或卤代烷基，R2为环丙基烷基或环丁基烷基)，
(式中、Hal为氯原子或溴原子，R1a、R2和R3如上所述)。另外，本发明涉及一种邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，是上述式(I)的R3为溴原子的式(I-1)的化合物的制造方法，其特征在于，使上述式(II-1)所示的化合物与卤化剂反应，
(式中、R1a、R2和Hal如上所述)
(式中、R1a和R2如上所述)。
另外，本发明涉及上述式(I-1)的化合物的制造方法，使式(II-1)的化合物与卤化剂反应，其中，所述式(II-1)的化合物是使式(III-1)所示的化合物与氧化剂反应获得的，或者是使式(IV-1)所示的化合物与式(V-1)所示的化合物反应获得的，
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、R4是C5-C10烷基氧基、可被取代的苯氧基、可被取代的苄基氧基、烷基硫基、可被取代的苯基硫基或可被取代的苄基硫基)，
(式中、R1a和R2如上所述)。另外，本发明涉及作为上述反应的原料的式(II-1)所示的化合物的制造方法，使式(VI-1)所示的化合物与式(VII)所示的化合物反应，来制造式(VIII-1)所示的化合物，使所获得的式(VIII-1)的化合物与磺酰氯、氯化剂或酰基氯反应，制造式(IX-1)所示的化合物，然后，使所获得的式(IX-1)的化合物与溴化剂反应，来制造式(III-1)所示的化合物，进而使所获得的式(III-1)的化合物与氧化剂反应，来制造式(II-1)的化合物，
(式中、R1a和R2如上所述)、
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、X为氯原子或溴原子)
(式中、R1a和R2如上所述)，
(式中、L为烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或氯原子，R1a和R2如上所述)
(式中、R1a和R2如上所述)。另外，本发明涉及式(II-1)所示的化合物或其盐；式(V-1)所示的化合物或其盐；式(VI-1)所示的化合物或其盐、式(VIII-1)所示的化合物或其盐；式(IX-1)的化合物或其盐；式(III-1)所示的化合物或其盐；式(X-1)所示的化合物或其盐；以及
式(XI-1)所示的化合物或其盐；
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、R1a、R2和L如上所述)
(式中、R1a和R2如上所述)
(式中、R5为烷基，R1a和R2如上所述)，
(式中、R1a和R5如上所述)。
作为R1a、R2、R3、R4或R5中的烷基或烷基部分，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基那样的直链或分枝状的C1-C6的烷基。另外，R4的“C5-C10烷基氧基”中的烷基部分可以为直链，也可以为分枝状。
R1a或R3中的卤素或作为取代基的卤素，可以列举出氟、氯、溴、碘的各原子。作为取代基的卤素的数可以为1或2以上，在为2以上的情况下，各卤素可以相同也可以不同。另外，卤素的取代位置可以为任意的位置。
作为R4的苯氧基、苄基氧基、苯基硫基和苄基硫基的取代基，可以列举出氯原子、溴原子、甲基、甲氧基或硝基。
式(X-1)和(XI-1)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
作为上述化合物的盐，只要在农药上允许即可，可以包含任何形态。可以列举出例如钠盐、钾盐那样的碱金属盐；镁盐、钙盐那样的碱土类金属盐；二甲基铵盐、三乙基铵盐那样的铵盐；盐酸盐、过氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐那样的无机盐；乙酸盐、甲磺酸盐那样的有机酸盐等。
根据本发明的方法，可以有效率地制造在苯环和吡唑环的特定的位置具有卤素原子的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐。
具体实施方式
下面对本发明的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法进行详细说明。
式(I)的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐可以依据以下的反应〔A〕和通常的盐的制造方法来制造。
式中、R1a、R2、R3和Hal如上所述。
反应〔A〕可以通过将式(II)的化合物通常在碱和溶剂的存在下与卤化剂处理来进行。
作为式(II)的化合物，可以列举出3-溴-N-[4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-[4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-[4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基]-3-三氟甲基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺等。
作为卤化剂，可以选择氯或溴。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙那样的金属氢氧化物、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物(II)，可以使用0.8～5倍摩尔、优选1～3.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂，则可以使用任一种，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、甲基乙基酮、环己酮那样的酮类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔A〕通常可以在-20～120℃、优选0～80℃进行，其反应时间通常可以为0.5～48小时左右、优选1～24小时左右。
在上述反应中，R3为溴原子的式(I-1)的化合物可以由式(II-1)的化合物制造。
式中、R1a、R2和Hal如上所述。
反应〔A〕中使用的包含式(II-1)的化合物的式(II-A)的化合物可以用〔B〕～〔M〕或、〔N〕～〔Q〕的方法制造。
式中、R1为烷基、链烯基、卤代链烯基、链炔基、卤代链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、硝基、甲酰基或氰基，A是被Y取代了的烷基；Y是可以被选自卤素、烷基和卤代烷基中的至少一种取代基取代的C3-4环烷基，m为0～4。
R1、A或Y中的烷基或烷基部分可以为直链或分枝状的任一者。作为其具体例，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基那样的C1-6基团等。
R1中的链烯基或链烯基部分可以是直链或分枝状的任一者。作为其具体例，可以列举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-己烯基那样的C2-6的基团等。
R1中的链炔基或链炔基部分可以是直链或分枝状的任一者。作为其具体例，可以列举出乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基那样的C2-6的基团等。
R1或Y中的卤素或作为取代基的卤素，可以列举出氟、氯、溴、碘的各原子。作为取代基的卤素的数可以为1或2以上，在为2以上的情况下，各卤素可以相同也可以不同。另外，卤素的取代位置可以为任意的位置。
反应〔B〕通常可以在溶剂的存在下通过处理式(III)的化合物和氧化剂来进行，来制造式(II-A)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物。
作为式(III)的化合物，可以列举出3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-溴-N-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺等。
作为氧化剂，可以列举出2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、四氯对苯醌、邻四氯苯醌、过氧化氢、过氧化二硫酸铵、过氧化二硫酸钠、过氧化二硫酸钾、高锰酸钾、OXONE(商品名)、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、氧等。氧化剂相对于式(III)的化合物，可以使用1～10倍摩尔、优选1～4.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；丙酮、甲基乙基酮那样的酮类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂、乙酸或水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔B〕可以在通常0～150℃、优选15～120℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～50小时左右。
在上述反应中，式(II-1)的化合物可以由式(III-1)的化合物制造。
式中、R1a和R2如上所述。
上述式(III)的化合物可以依据反应〔C〕来制造。
式中、R1、A、L和m如上所述。
反应〔C〕通常可以在溶剂的存在下处理式(IX)的化合物和等摩尔以上的溴化剂来进行。
作为式(IX)的化合物，可以列举出5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯、5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯、5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲烷磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲烷磺酸酯、5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲烷磺酸酯、5-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲烷磺酸酯、5-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基甲烷磺酸酯等。
作为溴化剂，可以从溴、溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铵、溴化镁、溴化钙、溴化钡、溴化铝、三溴化磷、五溴化磷、溴化铁、溴化铜、溴化锌等的金属溴化物等中适当选择1种或2种以上。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；乙酸那样的质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔C〕通常可以在-10～150℃、优选0～120℃进行，其反应时间通常可以为0.1～24小时左右。
在上述反应中，式(III-1)的化合物可以由式(IX-1)的化合物来制造。
式中、R1a、R2和L如上所述。
上述式(IX)的化合物可以依据反应〔D〕来制造。
式中、R1、A、L和m如上所述。
反应〔D〕通常可以在碱和溶剂的存在下处理式(VIII)的化合物和等摩尔以上的磺酰氯、氯化剂或酰基氯来进行。
作为式(VIII)的化合物，可以列举出N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺等。
作为磺酰氯，可以列举出对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯等。作为氯化剂，可以列举出对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、亚硫酰氯、草酸二酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。作为酰基氯，可以列举出乙酰氯、氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(VIII)的化合物，可以使用1～5倍摩尔、优选1～3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔D〕通常可以在-20～140℃、优选-10～120℃进行，其反应时间通常可以为0.1～10小时左右。
在上述反应中，式(IX-1)的化合物可以由式(VIII-1)的化合物制造。
式中、R1a、R2和L如上所述。
上述式(VIII)的化合物可以依据反应〔E〕来制造。
式中、R1、A、X和m如上所述。
反应〔E〕可以通过使式(VI)的化合物通常在惰性气体的气氛条件下，在碱和溶剂的存在下处理式(VII)的化合物来进行。
作为式(VI)的化合物，可以列举出例如N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮(oxopyrazolidine)-3-甲酰胺、N-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺、N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺、N-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺、N-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺等。
作为惰性气体，可以列举出氮或氩那样的气体。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、磷酸三钾·水和物那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(VI)的化合物，可以使用1～5倍摩尔、优选1～3.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙基醇、2-甲基-2-丙醇那样的醇类；四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了促进本反应，可以添加金属催化剂。作为金属催化剂，可以从钯-碳、氯化钯、乙酸钯、四三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯那样的钯催化剂中适当选择1种或2种以上。金属催化剂相对于式(VI)的化合物，可以使用0.005～2.5倍摩尔、优选0.01～1倍摩尔。
反应〔E〕可以通常在0～150℃、优选在25～120℃进行，其反应时间通常可以为0.5～50小时左右。
在上述反应中，式(VIII-1)的化合物可以由式(VI-1)的化合物制造。
式中、R1a、R2和X如上所述。
上述式(VI)的化合物通常在溶剂的存在下通过处理式(X)的化合物和肼来制造。
式中、R1、R5、A和m如上所述。
式(X)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
作为式(X)的化合物，可以列举出4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯、4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)-6-甲基苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(2-溴-4-氯-6-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯、4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(环丙基甲基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸乙酯、4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯等。
肼相对于式(X)的化合物，可以使用0.9～1.5倍摩尔、优选1～1.2倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙基醇、2-甲基-2-丙醇、水那样的质子性溶剂；乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以通常在-10～150℃、优选0～120℃进行，其反应时间通常可以为0.2～20小时左右。
在上述反应中，式(VI-1)的化合物可以由式(X-1)的化合物制造。
式中、R1a、R2和R5如上所述。
上述式(X)的化合物可以依据〔G〕来制造。
式中、R1、R5、A和m如上所述。
化合物(X)和(XI)存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
反应〔G〕可以通过在通常溶剂的存在下处理式(XI)的化合物和式(XII)的化合物，或者在溶剂和碱的存在下处理式(XI)的化合物和式(XII)的化合物的盐来进行。
作为式(XI)的化合物，可以列举出(E)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(6-氯-8-甲基-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(Z)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(Z)-3-(8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(Z)-3-(8-溴-6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸乙酯、(Z)-3-(6-氯-8-甲基-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯、(E)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸乙酯等。
另外，作为式(XII)的化合物，可以使用α-甲基-环丙基甲基胺、α-甲基-环丁基甲基胺、环丙基甲基胺等。作为式(XII)的化合物的盐，可以使用盐酸盐、硫酸盐等的无机酸的盐；乙酸盐、甲磺酸盐等的有机酸的盐等。式(XII)的化合物或其盐相对于式(XI)的化合物，可以使用等摩尔以上、优选1～5倍摩尔。
在使用式(XII)的化合物的盐的情况下，优选使用碱。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XII)的化合物的盐，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以在通常-20～120℃、优选在0～80℃进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
在上述反应中，式(X-1)的化合物可以由式(XI-1)的化合物制造。
式中、R1a、R2和R5如上所述。
上述式(X)的化合物可以用反应〔H〕或〔I〕的方法来制造。
式中、R1、R5、A和m如上所述。化合物(X)和(XIII)存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以是其混合物。
作为上述反应中可以使用的式(V)的化合物，可以列举出2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺、2-氨基-3-溴-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺、2-氨基-5-氯-3-甲基-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺、2-氨基-3-溴-5-氯-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺等。
反应〔H〕的第一阶段的反应通常在溶剂的存在下通过处理式(V)的化合物和马来酸酐来进行。
马来酸酐相对于式(V)的化合物，可以使用0.9～3倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂、乙酸等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(V)的化合物，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
本反应可以在通常0～150℃、优选20～110℃进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
反应〔H〕的第二阶段的反应通常可以在酸的存在下处理式(XIII)的化合物和等摩尔以上的R5-OH所示的醇来进行。
作为醇，可以从甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙基醇等中适当选择。
作为酸，可以从氯化氢、溴化氢、碘化氢那样的卤化氢；硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、亚氯酸、次氯酸那样的无机酸；卤化钛、卤化铝、卤化铁、卤化锡、卤化锌、卤化镁、卤化硅、卤化铜、三氟硼烷-醚络合物那样的路易斯酸；甲酸、C1-C6烷基羧酸、芳香族羧酸、C1-C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的有机酸等中适当选择1种或2种以上。酸相对于化合物(XIII)，可以使用0.05～10倍摩尔、优选0.1～5倍摩尔。
本反应可以根据希望在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应通常可以在0～100℃、优选10～50℃下进行，其反应时间通常可以为1～50小时左右。
式中、R6为氯原子或溴原子，R1、R5、A和m如上所述。式(X)、(XIV)和(XV)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
反应〔I〕的第一阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(V)的化合物和式(XIV)的化合物来进行。式(XIV)的化合物相对于式(V)的化合物，可以使用0.9～3倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(V)的化合物，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
本反应可以在通常-10～150℃、优选在0～50℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
反应〔I〕的第二阶段的反应可以在通常溶剂的存在下通过处理式(XV)的化合物和等摩尔以上的R5-OH所示的醇来进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于醇，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
本反应可以在通常-10～150℃、优选0～50℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
另外，上述反应〔G〕中使用的式(XI)的化合物可以依据〔J〕、〔K〕的反应来制造。
式中、R1、R5和m如上所述。式(XVI)和(XVII)的化合物存在顺式体和反式体的异构体，可以为任一方，也可以为其混合物。
反应〔J〕通常可以通过将式(XVII)的化合物在碱和溶剂的存在下与酰氯化物反应变换成活性衍生物，然后在碱的存在下与式(XVI)的化合物反应，进而加入活性化剂反应来进行。
作为上述反应中可以使用的式(XVI)的化合物，可以列举出5-氯邻氨基苯甲酸、3-溴-5-氯邻氨基苯甲酸、5-氯-3-甲基邻氨基苯甲酸等，作为式(XVII)的化合物，可以使用马来酸单甲基酯、马来酸单乙基酯、马来酸单丙基酯等。
上述反应可以在溶剂的存在下进行，也可以在相同的溶剂中进行一系列的反应。作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮那样的酮类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
作为酰氯化物，可以使用氯碳酸酯类、磺酰氯或羧酰氯等。作为氯碳酸酯，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙基酯等，作为磺酰氯，可以列举出甲烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，作为羧酰氯，可以列举出乙酰氯、丙酰氯等，其中优选甲烷磺酰氯。该试药相对于式(XVII)的化合物，为1.0～3.0倍摩尔、优选1.1～2.0倍摩尔。
作为碱，可以列举出吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶等。碱相对于式(XVI)的化合物，为1.0～2.0倍摩尔、优选1.2～1.7倍摩尔。
反应通常可以在-30～60℃、优选-10～40℃下进行，反应时间通常为5分钟～1小时左右。
在将式(XVII)的化合物变换为活性衍生物后，反应的式(XVI)的化合物相对于上述式(XVII)的化合物，为0.9～1.2倍摩尔、优选1.0～1.05倍摩尔。
碱可以使用上述活性衍生物化时使用的碱，相对于上述式(XVI)的化合物，为2～4倍摩尔、优选2.9～3.5倍摩尔。式(XVI)的化合物和碱可以在形成与溶剂的混合溶液后添加。
反应通常在-30～60℃、优选-10～40℃下进行，反应时间通常为5分钟～1小时左右。
作为活性化剂，可以使用氯碳酸酯、磺酰氯等。作为氯碳酸酯，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯，作为磺酰氯，可以列举出甲烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，其中优选甲烷磺酰氯。活性化剂为上述式(XVI)的化合物的1.0～1.5倍摩尔、进一步优选1.1～1.3倍摩尔。活性化剂优选使用与前述的酰氯化物相同的活性化剂，也可以与溶剂形成混合物后添加。
反应可以在通常-30～60℃、优选-10～40℃下进行，反应时间通常为1～24小时左右。
式中、R1、R5和m如上所述。
式(XI)的化合物可以通过将式(XVIII)的化合物在溶剂的存在下变换为活性衍生物进行环化反应来制造。
作为使其变换为活性衍生物的试药，可以使用氯碳酸酯类、磺酰氯、亚硫酰氯、羧酰氯、羧酸酐、氯化磷等。作为氯碳酸酯，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙基酯等，作为磺酰氯，可以列举出甲烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，作为羧酸酐，可以列举出乙酸酐、丙酸酐等，其中优选甲烷磺酰氯、乙酸酐。
上述活性化试药为上述式(XVIII)的化合物的1.0～1.5倍摩尔、进一步优选1.1～1.3倍摩尔，使用羧酸酐作为溶剂的情况下，可以使用上述式(XVIII)的化合物的3～20倍重量。活性化剂可以与溶剂形成混合物后添加。另外，也可以通过添加硫酸、盐酸等的酸来进行反应。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮那样的酮类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂；乙酸酐、丙酸酐等的羧酸酐等中适当选择1种或2种以上。
反应通常可以在-30～100℃、优选-10～60℃下进行，反应时间通常为1～24小时左右。
式(XI)的化合物的顺式体可以通过用盐酸等的酸进行处理而异构化为反式体。
上述式(XVIII)的化合物可以依据〔L〕或〔M〕的方法来制造。
式中、R1、R5和m如上所述。化合物(XVIII)和(XIX)存在顺式体和反式体的异构体，分别可以为一方，也可以为其混合物。
反应〔L〕的第一阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(XVI)的化合物和马来酸酐来进行。马来酸酐相对于式(XVI)的化合物，可以使用0.9～3倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂、乙酸等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XVI)的化合物，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
本反应通常可以在0～150℃、优选20～110℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
反应〔L〕的第二阶段的反应通常可以在酸的存在下通过处理式(XIX)的化合物和等摩尔以上的R5-OH所示的醇来进行。
作为醇，可以从甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙基醇等中适当选择。
作为酸，可以从氯化氢、溴化氢、碘化氢那样的卤化氢；硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、亚氯酸、次氯酸那样的无机酸；卤化钛、卤化铝、卤化铁、卤化锡、卤化锌、卤化镁、卤化硅、卤化铜、三氟硼烷-醚络合物那样的路易斯酸；甲酸、C1-C6烷基羧酸、芳香族羧酸、C1-C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的有机酸等中适当选择1种或2种以上。酸相对于式(XIX)的化合物，可以使用0.05～10倍摩尔、优选0.1～5倍摩尔。
本反应可以根据希望在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应通常可以在0～100℃、优选10～50℃下进行，其反应时间通常可以为1～50小时左右。
式中、R6为氯原子或溴原子，R1、R5和m如上所述。化合物(XIV)、(XVIII)和(XX)存在顺式体和反式体的异构体，分别可以为一方的异构体，也可以为其混合物。
反应〔M〕的第一阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(XVI)的化合物和式(XIV)的化合物来进行。式(XIV)的化合物相对于式(XVI)的化合物，可以使用0.9～3倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XVI)的化合物，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
本反应通常可以在-10～150℃、优选在0～50℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
反应〔M〕的第二阶段的反应通常可以在溶剂的存在下通过处理式(XX)的化合物和等摩尔以上的R5-OH所示的醇来进行。式中、R5如上所述。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
本反应可以根据希望，在碱的存在下进行。作为碱，可以从例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾那样的无机碱；叔丁醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐、三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的有机碱等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XX)的化合物，可以使用0.7～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
本反应通常可以在-10～150℃、优选0～50℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右。
包含上述式(II-1)的化合物的式(II)化合物可以依据以下的反应〔N〕～〔Q〕来制造。
式中、R1a、R2、R3和R4如上所述。
作为上述反应中可以使用的式(IV)的化合物，可以列举出戊基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯、戊基3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯、苯基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯、S-苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯(carbothioate)等。
作为式(V-1)的化合物，可以列举出2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺、2-氨基-5-氯-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺、2-氨基-5-氯-3-三氟甲基-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺等。
反应〔N〕通常可以在碱和溶剂的存在下通过处理式(IV)的化合物与式(V-1)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物(V-1)，可以使用0.5～5倍摩尔、优选1～3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了防止反应中的水解，可以在反应体系内添加脱水剂。作为脱水剂，可以列举出无水硫酸钠、无水硫酸镁等，相对于化合物(V-1)，可以添加1倍～100倍摩尔。
反应〔N〕通常可以在0～120℃、优选5～80℃下进行，其反应时间通常可以为0.25～24小时左右、优选0.5～12小时左右。
在上述反应中，式(II-1)的化合物可以由式(IV-1)的化合物制造。
式中、R1a、R2和R4如上所述。
作为上述反应中可以使用的式(IV-1)的化合物，可以列举出戊基
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯、苯基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯、S-苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯等。
在反应〔N〕中使用的化合物(IV)中，R4为C5-C10烷基氧基、可被取代的苯氧基或可被取代的苄基氧基的化合物(IV-2)，可以依据以下的反应〔O〕来制造。
式中、R4a为C5-C10烷基氧基、可被取代的苯氧基或可被取代的苄基氧基，R3如上所述。
反应〔O〕通常可以通过在酸和溶剂的存在下、利用氧化剂处理式(XXI)的化合物来进行。
作为氧化剂，可以列举出过氧化氢、过硫酸钾、过硫酸钠、单过硫酸钾、高锰酸钾等，可以适当选择1种或2种以上。氧化剂，相对于化合物(XXI)，可以使用1～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
作为酸，可以列举出硫酸、磷酸、乙酸等。酸相对于化合物(XXI)，可以使用0.5～5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；丙酮、甲基乙基酮那样的酮类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂或水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔O〕可以在通常0～150℃、优选15～120℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～4小时左右。
反应〔O〕中使用的化合物(XXI)中，R3为氯原子或溴原子的式(XXI-1)的化合物可以依据以下的反应〔P〕来制造。
式中、R3a为氯原子或溴原子，R4a如上所述。
反应〔P〕通常可以通过将式(XXII)的化合物在溶剂的存在下与卤化剂处理来进行。
作为卤化剂，可以使用氧溴化磷、氧氯化磷那样的氧卤化磷。卤化剂相对于式(XXII)的化合物，可以使用0.33～3倍摩尔、优选0.5～2倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔P〕通常可以在0～120℃、优选5～100℃下进行，作为其反应时间通常可以为0.2～8小时左右、优选0.5～4小时左右。
化合物(XXII)可以依据以下的反应〔Q〕来合成。
式中、R4a如上所述。
反应〔Q〕通常可以在碱和溶剂的存在下通过与3-氯-2-肼基(Hydrazinyl)吡啶和富马酸酯或马来酸酯、或它们的混合物处理来进行。
作为碱，可以使用戊醇钠、戊醇钾那样的碱金属醇盐。这些碱金属醇盐可以由氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物和钠、钾等的碱金属与醇来调制。碱相对于3-氯-2-肼基吡啶，可以使用0.7～3倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；1-戊醇、2-戊醇、1-己醇那样的醇类等中适当选择1种或2种以上。醇特别优选与构成富马酸酯或马来酸酯和醇盐基的醇相同的醇。
反应〔Q〕通常可以在0～150℃、优选20～130℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～4小时左右。
另外，上述式(I)所示的化合物可以依据以下的反应〔R〕和通常的盐的制造方法来制造。
式中、R1a、R2、R3、R4和Hal如上所述。
反应〔R〕通常可以在碱和溶剂的存在下通过处理式(IV)的化合物和式(XXIV)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物(IV)，可以使用0.5～5倍摩尔、优选1～3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了防止反应中的水解，可以在反应体系内添加脱水剂。作为脱水剂，可以列举出无水硫酸钠、无水硫酸镁等，相对于式(XXIV)的化合物，可以添加1倍～100倍摩尔。
反应〔R〕通常可以在0～120℃、优选5～80℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～12小时左右。
进而，根据反应〔R〕，可以使式(I-B)的化合物依据反应〔S〕来制造。
式中、R7为氢原子、卤素、烷基或卤代烷基，R1a、R2、R3和R4如上所述。
反应〔S〕通常可以在碱和溶剂的存在下、通过处理式(IV)的化合物和式(XXV)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物(IV)，可以使用0.5～5倍摩尔、优选1～3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
为了防止反应中的水解，可以在反应体系内添加脱水剂。作为脱水剂，可以列举出无水硫酸钠、无水硫酸镁等，相对于化合物(XXV)，可以添加1倍～100倍摩尔。
反应〔S〕通常可以在0～120℃、优选5～80℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～12小时左右。
化合物(IV)可以依据以下的反应〔T〕来制造。
式中、Z是氯原子、甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，R3和R4如上所述。
反应〔T〕的第一工序可以通过将式(XXVI)的化合物与等摩尔以上的氯化剂、酰氯化物等处理来进行。
作为氯化剂，可以列举出例如亚硫酰氯、草酸二酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。作为酰氯化物，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、甲基磺酰氯、苯基磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
在该反应中可以使用溶剂，作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔T〕的第一工序通常可以在-20～140℃、优选-10～120℃下进行，其反应时间通常可以为0.1～10小时左右、优选0.5～5小时左右。
式(XXVII)的化合物中Z为烷氧基羰基氧基、甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的情况下，第一工序也可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以从例如碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXVI)的化合物，可以使用1～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
反应〔T〕的第二工序通常可以通过在碱和溶剂的存在下处理式(XXVII)的化合物和式(XXVIII)的化合物来进行。
作为碱，可以从氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXVIII)的化合物，可以使用0.8～3倍摩尔、优选1～1.5倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；戊醇、己醇、异戊基醇那样的醇类、水等中适当选择1种或2种以上。戊醇、己醇、异戊基醇那样的醇类是化合物(XXVIII)的一例，也可以使用反应试剂作为溶剂。
反应〔T〕的第二工序通常可以在-20～120℃、优选0～40℃下进行，其反应时间通常可以为0.25～24小时左右、优选0.5～12小时左右。
化合物(XXVI)是通过式(IV)的化合物的水解获得的WO03/016283等记载的公知的化合物，本领域技术人员可以通过已知的方法来获得。式(XXVIII)的化合物也是市售的能够容易地获得的公知的化合物。
上述反应〔H〕和〔N〕中使用的式(V-1)的化合物和上述反应〔R〕中使用的式(XXIV)的化合物可以依据以下的反应〔U〕来制造。
式中、Za是氯原子、甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基或对甲苯磺酰氧基，R1a、R2和Hal如上所述。
反应〔U〕的第一工序可以通过使化合物(XXIX)与等摩尔以上的氯化剂、酰基氯等作用来进行。
作为氯化剂，可以列举出例如亚硫酰氯、草酸二酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。作为酰基氯，可以列举出氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等。
该反应中可以使用溶剂，作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕的第一工序通常可以在-20～140℃、优选-10～120℃下进行，其反应时间通常可以为0.1～10小时左右、优选0.5～5小时左右。
化合物(XXX)中Za为甲氧基羰基氧基或乙氧基羰基氧基的情况下，第一工序可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以从例如碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXIX)的化合物，可以使用1～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
反应〔U〕的第二工序通常可以在溶剂的存在下使式(XXX)的化合物与等摩尔以上的取代胺(XII-1)作用来进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕的第二工序通常可以在-10～100℃、优选0～50℃下进行，其反应时间通常可以为0.1～24小时左右、优选0.5～12小时左右。
反应〔U〕的第二工序也可以在碱的存在下进行。
作为碱，可以从例如碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷那样的叔胺类等中适当选择1种或2种以上。碱相对于式(XXX)的化合物，可以使用1～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。
反应〔U〕的第三工序，通常可以在溶剂的存在下、使式(XXXI)的化合物在常压～数个大气压的氢气氛下、利用金属催化剂进行催化氢化，或在酸性溶剂中与金属催化剂作用进行还原来进行。作为上述金属催化剂，可以从例如，钯碳、氧化铂、阮内镍、铁、氯化锡等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕第三工序的氢相对于式(XXXI)的化合物，可以使用1～200倍摩尔、优选1～50倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如水、乙酸、乙酸乙酯；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类；乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕的第三工序通常可以在-10～100℃、优选0～80℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～12小时左右。
反应〔U〕的第四工序可以使式(V-1)的化合物通常在溶剂的存在下、利用卤化剂处理来进行。另外，作为卤化剂，在使用氯或溴的情况下，可以在碱和溶剂的存在下进行。
作为卤化剂，可以选择氯、溴、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙那样的金属氢氧化物、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐等中适当选择1种或2种以上。碱相对于化合物(V-1)，可以使用0.8～5倍摩尔、优选1～3倍摩尔。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类等中适当选择1种或2种以上。
反应〔U〕的第四工序通常可以在-20～120℃、优选0～80℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～12小时左右。
另外，化合物(V-1)的化合物中R1a为氯原子或溴原子的化合物，可以依据以下的反应〔V〕来制造。
式中、R1b为氯原子或溴原子，R2如上所述。
式〔V〕的第一工序可以与上述反应〔U〕的第二工序同样进行。即、化合物(XXXIII)通常可以在溶剂的存在下通过使化合物(XXXII)与等摩尔以上的取代胺(XII-1)作用来进行。
式〔V〕的第二工序可以与上述反应〔U〕的第三工序同样来进行。即、化合物(XXXIV)通常可以在溶剂的存在下使化合物(XXXIII)在常压～数个大气压的氢气氛下、利用金属催化剂进行催化氢化，或在酸性溶剂中使金属催化剂作用进行还原来合成。
反应〔V〕的第三工序可以通过使化合物(XXXIV)通常在溶剂的存在下与卤化剂作用来合成。
作为卤化剂，可以从例如氯、溴那样的卤素类；三氯异氰脲酸、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺那样的活性卤化剂；过氧化氢与氯化氢或溴化氢的混合水溶液等中适当选择。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯那样的酯类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺那样的极性非质子性溶剂等中适当选择1种或2种以上。
反应〔V〕的第三工序通常可以在-10～+100℃、优选0～50℃下进行，其反应时间通常可以为0.1～12小时左右、优选0.5～6小时左右。
上述反应〔U〕和〔V〕中使用的化合物(XII-1)等的环烷基烷基胺是公知化合物，可以依据例如J.Am.Chem.Soc.、1966年、88卷、2267页记载的方法、J.Med.Chem.、1997年、40卷、3215页等公知资料来制造。另外，式(XXXVII)的化合物可以依据Eur.J.Med.Chem、2001年、265-286页记载的方法(Leuckart法)或根据该方法利用以下的反应〔W〕来进行。
式中、R8是环丙基、环丙基烷基、环丁基或环丁基烷基，J是氢或烷基。
反应〔W〕的第一工序可以在酸存在下使式(XXXV)的化合物与甲酰胺作用来进行。
作为溶剂，使用甲酰胺来进行，但是只要是对反应惰性的溶剂即可，可以与甲酰胺合并使用，可以从例如乙醚、丁基乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类、水等中适当选择1种或2种以上。
作为酸，可以从甲酸、C1-C6烷基羧酸、芳香族羧酸、C1-C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的有机酸；氯化铵、三甲基胺盐酸盐、三乙基胺盐酸盐、吡啶盐酸盐、4-二甲基氨基吡啶盐酸盐、2，6-二甲基吡啶盐酸盐、4-吡咯烷基吡啶盐酸盐、N-甲基吗啉盐酸盐、N，N-二甲基苯胺盐酸盐那样的胺盐酸盐类；卤化钛、卤化铝、卤化铁、卤化锡、卤化锌、卤化镁、卤化硅、卤化铜、三氟硼烷-醚络合物那样的路易斯酸等中适当选择1种或2种以上。酸相对于化合物(XXXV)，可以使用0.05～10倍摩尔、优选0.1～5倍摩尔。
反应〔W〕的第一工序通常可以在0～200℃、优选30～180℃下进行，其反应时间通常可以为1～24小时左右、优选2～12小时左右。
反应〔W〕的第二工序通常通过在溶剂的存在下使用酸或碱使式(XXXVI)的化合物水解来进行。作为上述酸，可从氯化氢、溴化氢、碘化氢、氟化氢那样的卤化氢；硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、亚氯酸、次氯酸那样的无机酸；卤化钛、卤化铝、卤化铁、卤化锡、卤化锌、卤化镁、卤化硅、卤化铜、三氟硼烷-醚络合物那样的路易斯酸；甲酸、C1-C6烷基羧酸、芳香族羧酸、C1-C6烷基磺酸、芳香族磺酸那样的有机酸等中适当选择1种或2种以上。
作为碱，可以从氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物；氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物；碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐等中适当选择1种或2种以上。酸或碱相对于化合物(XXXVI)，可以使用0.1～5倍摩尔、优选1～2.5倍摩尔。作为该情况下的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸那样的极性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类、水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔W〕的第二工序通常可以在-10～150℃、优选0～100℃下进行，其反应时间通常可以为0.1～10小时左右、优选0.5～2小时左右。
上述式(XXXVII)的化合物也可以通过在制造工序中在反应液中加入氯化氢、盐酸、硫酸等的酸，作为盐取出。
进而，化合物(XXXVII)也可以依据下述方法来制造。
式中、R8和J如前所述，M为-OH或-OG(G为醚残基)，作为G，是例如甲基、乙基那样的C1-C6烷基、可以被C1-C6烷基取代的苯基等。
反应〔X〕的第一工序通常可以在溶剂的存在下使化合物(XXXV)与化合物(XXXVIII)作用来进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯那样的卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮那样的极性非质子性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类、水等中适当选择1种或2种以上。
反应〔X〕的第1工序通常可以在0～150℃、优选30～110℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选1～12小时左右。
反应〔X〕的第二工序通常可以通过在溶剂的存在下使用还原剂使式(XXXIX)的化合物还原来进行。
作为还原剂，可以从例如氢化铝锂、硼氢化钠等中适当选择1种或2种以上。作为还原剂，在使用硼氢化钠的情况下，添加三氧化钼、四氯化钛、氯化钴、氯化镍等的路易斯酸，可以提高反应性。
作为该情况下的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类等中适当选择1种或2种以上。
另外，反应〔X〕的第二工序通常可以在溶剂的存在下使式(XXXIX)的化合物在常压～数个大气压的氢气氛下通过与金属催化剂的催化氢化来进行还原。作为金属催化剂，可以从例如，钯碳、氧化铂、阮内镍等中适当选择1种或2种以上。
作为该情况下的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，可以从例如水、乙酸、乙酸乙酯；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇那样的醇类；乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷那样的醚类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷那样的脂肪族烃类等中适当选择1种或2种以上。
反应〔X〕的第二工序通常可以在-10～100℃、优选0～80℃下进行，其反应时间通常可以为0.5～24小时左右、优选2～12小时左右。
前述的反应〔A〕～〔X〕中获得的化合物，有时存在光学异构体、几何异构体那样的异构体，但是本发明中，包含各异构体和异构体混合物的双方。另外，本发明中，在本技术领域中的技术常识的范围内，还包含上述之外的各种异构体。另外，根据异构体的种类，有时形成与上述反应式中记载的结构不同的化学结构，由于本领域技术人员已知这是由于异构体的关系，因此在本发明的范围内是已知的。
另外，本发明包括以下的方法。
(1)根据上述反应〔B-1〕，来制造式(II-1)的化合物的方法。
(2)根据上述反应〔C-1〕，来制造式(III-1)的化合物的方法。
(3)根据上述反应〔D-1〕，来制造式(IX-1)的化合物的方法。
(4)根据上述反应〔E-1〕，来制造式(VIII-1)的化合物的方法。
(5)根据上述反应〔F-1〕，来制造式(VI-1)的化合物的方法。
(6)根据上述反应〔G-1〕，来制造式(X-1)的化合物的方法。
(7)根据上述反应〔B-1〕和〔A-1〕，来制造式(II-1)的化合物、制造式(I-1)的化合物的方法。
(8)根据上述反应〔E-1〕、〔D-1〕、〔C-1〕和〔B-1〕，来制造式(VIII-1)的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-1)的化合物、制造式(II-1)的化合物的方法。
(9)根据上述反应〔E-1〕、〔D-1〕、〔C-1〕、〔B-1〕和〔A-1〕，来制造式(VIII-1)的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-1)的化合物、制造式(II-1)的化合物、制造式(I-1)的化合物的方法。
(10)根据上述反应〔F-1〕、〔E-1〕、〔D-1〕、〔C-1〕和〔B-1〕，来制造式(VI-1)的化合物、制造式(VIII-1)的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-1)的化合物、制造式(II-1)的化合物的方法。
(11)根据上述反应〔G-1〕、〔F-1〕、〔E-1〕、〔D-1〕、〔C-1〕和〔B-1〕，来制造式(X-1)的化合物、制造式(VI-1)的化合物、制造式(VIII-1)的化合物、制造式(IX-1)的化合物、制造式(III-1)的化合物、制造式(II-1)的化合物的方法。
(12)根据根据上述反应〔N-1〕，来制造式(II-1)的化合物的方法。
(13)根据根据上述反应〔N-1〕和〔A-1〕，来制造式(II-1)的化合物、制造式(I-1)的化合物的方法。
实施例
为了进一步详细地说明本发明，下面记载实施例，但是本发明不限于此。
实施例1(E)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯的合成(1)
将甲烷磺酰氯1.49g和乙腈10ml的混合溶液进行冰冷却，将马来酸单甲基酯1.3g和吡啶1.34g的乙腈10ml溶液在冰冷却下用5分钟滴加后，在同温度搅拌5分钟。冰冷却下，用2分钟滴加5-氯邻氨基苯甲酸1.72g、吡啶2.77g的乙腈溶液10ml，然后用乙腈5ml淋洗，在同温度搅拌20分钟。在冰冷却下，用2分钟添加甲烷磺酰氯1.49g，然后用乙腈2ml淋洗，搅拌30分钟，然后恢复至室温，反应4小时。将反应液投入到水20ml中，然后搅拌30分钟。过滤结晶，用水、乙腈∶水(2∶1)混合液洗涤后，干燥获得褐色的目标物1.82g(熔点：162～164℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.01(d，1H)，3.84(s，3H)
实施例2(E)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯的合成(2)
(1)(Z)-5-氯-2-(4-甲氧基-4-氧-2-丁烯酰胺)苯甲酸的合成
在室温下，在120ml的甲醇中吸收3.7g的氯化氢气体，然后加入(Z)-2-(3-羧基丙烯酰胺)-5-氯苯甲酸30.2g，在30～35℃搅拌2小时。在反应液中加入150ml的水，将析出的结晶抽滤。将过滤物用水洗涤，干燥，获得目标物25.4g。
(2)(E)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯的合成
在(Z)-5-氯-2-(4-甲氧基-4-氧-2-丁烯酰胺)苯甲酸15.2g与乙酸乙酯61ml的混合溶液中加入乙酸酐15.2mL和浓硫酸0.15mL，在室温下搅拌45分钟。加入浓盐酸0.3ml后，在同温度搅拌1小时。过滤结晶，用乙酸乙酯洗涤后，干燥，获得白色的目标物13.3g。
实施例34-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯的合成
将α-甲基-环丙基甲基胺盐酸盐0.73g、三乙基胺0.91g的乙腈12ml的混合溶液在室温搅拌1小时后，在室温加入前工序中获得的(E)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯的粗结晶0.53g，在室温反应3小时。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1～8/2)精制，获得淡黄色的目标物0.22g(熔点：154.4℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.62(br，1H)，8.69-8.66(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.05(d，1H)，6.88(d，2H)，6.21(brd，1H)，3.80(s，3H)，3.53-3.48(m，1H)，1.32(d，3H)，0.96-0.90(m，1H)，0.62-0.48(m，2H)，0.42-0.36(m，1H)，0.34-0.29(m，1H)
实施例4N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺的合成(1)
在4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧巴豆酸甲酯0.56g和乙醇3ml的混合液中加入肼一水和物90mg和乙醇3ml的混合液，用乙醇2ml淋洗后，加热回流6小时。将反应液放冷后，将析出的结晶抽滤，将结晶用乙醇洗涤，风干获得目标物0.16g(熔点：248℃)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H)，9.14(d，1H)，8.53(d，1H)，8.36(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.38(dd，1H)，5.99(dd，1H)，3.99(t，1H)，3.30(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.27-2.32(m，1H)，1.04(q，3H)，0.81(m，1H)，0.00-0.40(m，4H)
实施例5N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)
在N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺0.10g和2，3-二氯吡啶0.09g的2-甲基-2-丙醇3ml混合液中加入钯-碳(アルドリツチ社制，DeGussa typeE105CA/W)15重量％，然后加入叔丁醇钠0.045g。将混合液在回流下反应9小时。放冷后，将反应液注入到1MHCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制，获得目标物0.11g(熔点：165～167℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.17(s，1H)，8.58(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.82(br，1H)，7.72(d，1H)，7.42(ds，2H)，7.10(dd，1H)，6.26(d，1H)，4.93(m，1H)，3.45(m，1H)，2.93(ds，2H)，1.24(d，3H)，0.89(m，1H)，0.12-0.64(m，4H)
实施例6N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)
将N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺1.0g溶解在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入2，3-二氯吡啶460mg、然后加入氢化钠350mg，在氮气氛下在约70℃搅拌约7小时后，放冷。在反应液中加入水进行搅拌后，将用乙酸乙酯萃取获得的粗生成物用硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精制，获得目标物1.15g。
实施例75-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯的合成
将N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺2.0g和N，N-二甲基甲酰胺41ml的混合液在0℃冷却，加入氢化钠(60％油混悬液)0.2g。搅拌1小时后，在0℃加入对甲苯磺酰氯1.2g。搅拌1.5小时后，将反应液注入到1MHCl水溶液120ml中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制，获得膏糊状的目标物2.45g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.16(d，1H)，8.48(m，1H)，8.25(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.00(d，2H)，7.61(d，1H)，7.36(m，4H)，6.83(m，1H)，6.04(t，1H)，5.49(ddd，1H)，3.28-3.46(m，3H)，2.45(s，3H)，1.23(dd，3H)，0.86(m，1H)，0.23-0.63(m，4H)
实施例83-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)
在5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯1.0g和N，N-二甲基甲酰胺25ml的混合液中加入溴化铵0.54g，加热至93℃。1小时后，将反应液注入到水50ml中，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制，获得膏糊状的目标物0.11g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.48(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.13(t，1H)，7.67(d，1H)，7.4(ds，2H)，6.9(m，1H)，6.03(t，1H)，5.50(ddd，1H)，3.35-3.58(m，3H)，1.17(d，3H)，0.85(m，1H)，0.23-0.6(m，4H)
实施例93-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)
在冰冷却下，在5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯1.0g和四氢呋喃9ml的混合液中滴加三溴化磷0.16g的四氢呋喃(1ml)溶液。搅拌5分钟后，加热至45℃。5小时后，将反应液注入到水50ml中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制，获得膏糊状的目标物0.73g。
实施例103-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(3)
在5-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基甲酰)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基4-甲基苯磺酸酯1.0g和甲苯10ml的混合液中加入溴化钙·2水和物0.25g，在约90℃加热6.5小时。放冷后，在反应液中加入碳酸氢钠0.41g、水10ml，搅拌。分液后，用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，获得精制的目标物0.96g。
实施例113-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)
在2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌0.14g的1，4-二噁烷6ml溶液中，加入3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺0.13g，加热回流18小时。放冷后，将反应液投入到水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将滤液在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2～7/3)精制，获得目标物33mg(熔点：231-233℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.25(br，1H)，8.48(dd，1H)，8.44(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.01(s，1H)，6.23(d，1H)，3.57-3.54(m，1H)，1.34(d，3H)，0.95-0.90(m，1H)，0.63-0.51(m，2H)，0.43-0.32(m，2H)
实施例123-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)
在3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺0.10g的N，N-二甲基甲酰胺3ml溶液中，加入过氧化二硫酸钾0.24g和硫酸0.02g，加热回流。1.5小时后，放冷，将反应液注入到水10ml中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/2)精制，获得目标物0.09g。
实施例133-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(3)
在3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺0.53g的乙酸乙酯12ml溶液中加入30％过氧化氢水1.13g，加热回流。30小时后，放冷，将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，获得目标物0.32g。
实施例143-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-环丙基乙基]氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(1)
将3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺6.0g和乙酸乙酯75ml的混合溶液进行冰冷却，加入氢氧化钠(薄片状)1.4g后，用2小时加入溴2.8g。在室温搅拌18小时后，在反应液中加入水60ml，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将析出的结晶用乙酸乙酯和己烷的混合溶液(1∶5)20ml洗涤后，过滤，获得白色结晶的目标物6.2g。
实施例15N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺的合成(2)
(1)(Z)-2-(3-羧基丙烯酰胺)-5-氯苯甲酸的合成
在5-氯邻氨基苯甲酸15g和马来酸酐10.3g中加入二噁烷150ml，加热回流。搅拌5小时后，将反应液放冷，将析出的结晶抽滤。将过滤物用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)混合液洗涤后风干，获得淡黄色的目标物15g(熔点：194.4℃)。
1H-NMR(400MHz，Acetone-d6)δ：11.62(br，1H)，8.67(d，1H)，8.08(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.39(d，1H)
(2)(Z)-5-氯-2-(4-甲氧基-4-氧-2-丁烯酰胺)苯甲酸的合成
在(Z)-2-(3-羧基丙烯酰胺)-5-氯苯甲酸1.0g的甲醇20ml的混合液中加入硫酸10滴，在室温搅拌4.5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，获得目标物0.91g(熔点：136.9℃)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.17(s，1H)，8.44(d，1H)，7.92(d，1H)，7.68(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.43(d，1H)，3.64(s，3H)
(3)(Z)-3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸甲酯的合成
将(Z)-5-氯-2-(4-甲氧基-4-氧-2-丁烯酰胺)苯甲酸0.35g和乙酸酐2ml的混合液在室温搅拌30分钟，进而加入乙酸酐3ml，用6.5小时在室温反应。将反应液投入到水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1～8/2)精制，获得目标物0.24g(熔点：117-118℃)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(d，1H)，7.97(d，1H)，7.65(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.59(d，1H)，3.76(s，3H)
(4)N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺的合成
使用前工序中获得的(Z)-甲基3-(6-氯-4-氧-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)丙烯酸酯，依据上述合成例3和合成例4的方法，可以制造N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺。
实施例16N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺的合成(3)
(1)4-(4-氯-2-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸的合成
将2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺100g和N，N-二甲基甲酰胺300ml的混合液加热至65℃。在搅拌下、在其中加入马来酸酐49.5g。1小时后，搅拌下在900ml的水中注入反应液。搅拌10分钟后，将析出的结晶抽滤。将过滤物用乙酸乙酯250ml洗涤，风干，获得目标物135g(熔点：173℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.39(s，1H)，8.60(d，1H)，7.54(s，1H)，7.51(d，1H)，6.43(q，2H)，6.09(br，1H)，3.5(m，1H)，1.34(d，3H)，0.95(m，1H)，0.29-0.69(m，4H)
(2)4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯的合成
将4-(4-氯-2-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸97.7g的甲醇950ml的混合液冷却至0℃。搅拌下、滴加硫酸。将反应液缓慢恢复至室温的同时搅拌20小时。在反应液中加入1.4L的饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，获得目标物95.0g(熔点：131℃)。
1H-NMR(300MHzCDCl3)δ：11.19(s，1H)，8.57(d，1H)，7.44(d，1H)，7.4(dd，1H)，6.38(br，1H)，6.29(q，2H)，3.77(s，3H)，3.48(m，1H)，1.31(d，3H)，0.94(m，1H)，0.27-0.69(m，4H)
(3)N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-5-吡唑烷酮-3-甲酰胺的合成
在4-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基氨基)-4-氧异巴豆酸甲酯25g和乙醇250ml的混合液中滴加肼一水和物3.58g，加热回流。搅拌5.5小时后，将反应液放冷。将析出的结晶抽滤。将过滤物用乙酸乙酯洗涤，然后用己烷洗涤，风干，获得目标物13g。
实施例173-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(4)
(1)戊基2-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑烷酮-3-羧酸酯的合成
在1-戊醇15ml和甲苯30ml的混合溶液中加入氢氧化钠0.75g，使用共沸脱水装置加热回流的同时脱水后，馏去甲苯。进而，将甲苯20ml加入到体系内后，再次加热馏去甲苯，获得戊醇钠的1-戊醇溶液。在该反应液中在70～80℃用5分钟逐渐加入3-氯-2-肼基吡啶2.5g后，加入1-戊醇5ml，在70～80℃加热25分钟后，用15分钟滴加马来酸戊酯5.1g和1-戊醇5ml的混合溶液，进而在70～80℃反应2小时。放冷后，在反应液中加入乙酸，中和后，在减压下浓缩。在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用稀盐酸和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝6/4～0/1)精制，获得褐色结晶的目标物(熔点：66～68℃)1.29g。
(2)戊基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4、5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成
将戊基2-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑烷酮-3-羧酸酯1.2g、氧溴化磷0.59g和乙腈18ml的混合溶液缓慢升温，在25分钟后使其加热回流，回流1小时。放冷后，在饱和碳酸氢钠水溶液中缓慢加入反应液，搅拌5分钟。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1～8/2)精制，获得淡黄色结晶的目标物(熔点：39～42℃)1.06g。
(3)戊基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成
在戊基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4、5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯1.0g和乙腈20ml的混合溶液中加入浓硫酸0.5ml和过氧化二硫酸钾1.4g，加热回流3小时20分钟。放冷后，在水中缓慢加入反应液，搅拌15分钟。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8.5/1.5～8/2)精制，获得油状的目标物0.47g。
(4)3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
在2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.19g、戊基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯0.30g和二甲亚砜3ml的混合溶液中加入叔丁醇钾0.11g，在室温反应45分钟。在稀盐酸40ml中缓慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2～7.5/2.5)精制，获得白色结晶的目标物(熔点：231～233℃)0.058g。
实施例183-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-环丙基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(2)
将3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺0.24g和二甲基甲酰胺5ml的混合溶液进行冰冷却，加入60％氢化钠46mg后，恢复到室温，搅拌25分钟。将反应液再次冰冷却，用1分钟滴加溴0.15g和二甲基甲酰胺1ml的混合溶液后，在室温反应2小时45分钟。反应结束后，在稀盐酸60ml中缓慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2～0/1)精制，获得白色结晶的目标物(熔点：244～247℃)0.20g。
实施例193-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(5)
(1)苯基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成
在3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸3.0g和甲苯30ml的混合溶液中加入亚硫酰氯3ml和二甲基甲酰胺5滴，加热回流1小时后，馏去亚硫酰氯和甲苯，获得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰氯的粗制物。
在苯酚1.03g和四氢呋喃30ml的混合溶液中在冰冷却下加入60％氢化钠0.48g，在室温反应20分钟后，再次用冰浴冷却。在该混合液中在冰冷却下滴加上述粗制物和甲苯20ml的混合溶液、用甲苯10ml淋洗反应容器。在冰冷却下反应15分钟，在室温反应1小时后，在水中缓慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝9.5/0.5～7/3)精制，获得白色结晶的目标物(熔点：65～67℃)2.37g。
(2)3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
在2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.23g、苯基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯0.30g和二甲亚砜5ml的混合溶液中加入叔丁醇钾0.18g，在室温反应1小时。在稀盐酸中缓慢加入反应液，将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2～7.5/2.5)精制，获得目标物0.16g。
实施例203-溴-N-(2-溴-4-氯-6-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(3)
在2-氨基-3-溴-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.23g、苯基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯0.27g和二甲亚砜5ml的混合溶液中，在室温下加入无水硫酸钠0.45g后，加入叔丁醇钾0.16g，反应1小时。然后，在水中缓慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取后，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2～4/6)精制，获得目标物0.24g。
实施例21苯基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成
(1)乙基1-(3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-1H-吡唑-3-羧酸酯的合成
在乙基2-呋喃甲酰丙酮酸酯11.19g的乙酸(150ml)溶液中在室温下加入3-氯-2-肼基吡啶7.64g后，进而在室温搅拌1小时。然后将反应溶液加热至100℃，反应3小时。反应结束后，将乙酸在减压下馏去，加入乙酸乙酯和水进行萃取。将有机层依次用(1)碳酸氢钠饱和水溶液、(2)水、(3)饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、获得目标物结晶(熔点116.7℃)14.5g。
(2)1-(3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
将前工序(1)中获得的乙基1-(3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸酯14.5g溶解在甲醇90ml和水45ml的混合溶剂中后，加入氢氧化钠2.2g，在回流下反应3小时。反应结束后，馏去溶剂，在残渣中加入水后，用乙醚洗涤。将水层用浓盐酸调节为pH3后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、获得目标物结晶11.9g(熔点179.3℃)。
(3)3-N-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-1H-吡唑的合成
将前工序(2)中获得的1-(3-氯-2-吡啶基)-5-呋喃基-1H-吡唑-3-羧酸11.9g、苄基醇4.89g、二苯基磷酰叠氮化物12.4g和三乙基胺5.0g加入到二噁烷100ml中后，在90℃反应3小时。反应结束后，将溶剂在减压下馏去、加入乙酸乙酯和水进行萃取。将有机层依次用(1)5％盐酸、(2)饱和碳酸氢钠水溶液、(3)水、(4)饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，获得目标物结晶11.0g(熔点133.4℃)。
(4)3-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸的合成
将前工序(3)中获得的3-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-呋喃基-1H-吡唑8.9g溶解在乙腈70ml和四氯化碳70ml的混合溶剂中后，加入氯化钌0.70g和过碘酸钠21.5g的水溶液(150ml)，在室温搅拌12小时。反应结束后，将反应溶液用硅藻土过滤、将滤液在减压下浓缩后，在残渣中加入乙酸乙酯和1N盐酸，进行萃取。将有机层用水洗后，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，将水层用浓盐酸调节为pH3后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、目标物结晶4.4g(熔点79.1℃)。
(5)3-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸苯基酯的合成
将前工序(4)中获得的3-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸2.97g溶解在用氧化铝除去甲醇后的二氯甲烷30ml中后，加入草酰氯0.8ml和二甲基甲酰胺一滴，在室温搅拌30分钟后，回流2小时。反应结束后，将溶剂在减压下馏去，获得3-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酰氯。将该酰基氯的四氢呋喃(10ml)溶液在冰冷却下缓慢加入到苯酚0.75g和氢化钠(60％油混悬物)0.35g的四氢呋喃(30ml)混悬溶液中后，在室温搅拌8小时。反应结束后，将四氢呋喃在减压下馏去，在残渣中加入乙酸乙酯和水，萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，获得目标物结晶2.8g(熔点：150.2℃)。
(6)3-氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸苯基酯的合成
在通过反复前工序(5)而获得的3-苄基氧基羰基氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸苯基酯3.0g的乙酸(50ml)溶液中加入10％Pd-C粉末0.6g，在氢气氛下、在室温搅拌12小时。将反应溶液用硅藻土过滤后，将滤液和硅藻土洗涤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)精制，获得目标物结晶1.1g(熔点：140.4℃)。
(7)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸苯基酯的合成
在溴化铜(II)0.72g和亚硝酸叔丁酯(90％)0.55g的乙腈(20ml)溶液中，在0℃滴加前工序(6)中获得的3-氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-5-吡唑羧酸苯基酯1.0g的乙腈(15ml)溶液，在同温度进而继续搅拌2小时后，缓慢恢复至室温。反应结束后，将反应溶液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，获得目标物结晶0.88g(熔点：64.3℃)。
实施例22
(1)苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成
在3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸1.0g和甲苯10ml的混合溶液中加入亚硫酰氯1.5ml和二甲基甲酰胺2滴，加热回流1小时后，馏去亚硫酰氯和甲苯，获得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰氯的粗制物。
在苄基醇0.43g、三乙基胺0.40g和甲苯10ml的混合溶液中，在冰冷却下滴加上述粗制物和甲苯10ml的混合溶液。在室温下反应1小时后，在水中缓慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝7/3)精制，获得油状的目标物1.13g。(2)3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
在2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.12g、苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯0.20g和二甲亚砜5ml的混合溶液中，在室温下加入无水硫酸钠0.42g，搅拌5分钟后，加入叔丁醇钾0.072g，在室温反应1小时。然后在水中缓慢加入反应液。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝8/2～7/3)精制，获得目标物0.050g。
实施例234-甲氧基苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸1.52g溶解在10ml的氯仿中，滴加亚硫酰氯0.55ml，加入DMF0.05ml，回流30分钟。放冷后，将溶剂在减压下馏去，获得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰氯的粗制物。在4-甲氧基苄基醇0.85g、三乙基胺1.11ml和氯仿20ml的混合溶液中，在冰冷却下滴加上述粗制物和氯仿5ml的混合溶液。搅拌5分钟后，在室温下反应1.5小时。减压馏去反应溶剂，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠使其干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～3/1)精制，获得目标物1.6g(熔点：83℃)。
实施例24
(1)S-苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯的合成
在3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸1.5g和甲苯10ml的混合溶液中加入亚硫酰氯1.5ml和二甲基甲酰胺2滴，加热回流1小时后，馏去亚硫酰氯和甲苯，获得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰氯的粗制物。
在苄基硫醇0.68g、三乙基胺0.61g和甲苯20ml的混合溶液中，在冰冷却下滴加上述粗制物和甲苯5ml的混合溶液。在室温反应1小时后，在水中缓慢加入反应液，将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1～7/3)精制，获得油状的目标物1.65g。
(2)3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
在2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.24g、S-苄基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯0.41g和二甲亚砜5ml的混合溶液中，在室温加入无水硫酸钠0.85g，搅拌5分钟后，加入叔丁醇钾0.14g，在室温反应1小时。在水中缓慢加入反应液，将该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝9/1～7.5/2.5)精制，获得目标物0.22g。
实施例25
(1)S-乙基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯的合成
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸1.52g溶解在10ml的氯仿中，滴加亚硫酰氯0.55ml，加入DMF0.05ml，回流30分钟。放冷后，将溶剂在减压下馏去，获得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的粗制物。然后，在乙烷硫醇0.5ml、三乙基胺1.11ml和氯仿20ml的混合溶液中，在冰冷却下滴加上述粗制物和甲苯5ml的混合溶液。搅拌5分钟后，在室温反应14小时。减压馏去反应溶剂，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，加入硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去、将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～3/1)精制，获得橙红色结晶的目标物1.4g(熔点：94℃)。
(2)3-溴-N-(4-氯-2-(1-环丙基乙基氨基甲酰)苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
将S-乙基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-硫代甲酸酯0.35g和2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.24g溶解在二甲亚砜5ml中，加入无水硫酸钠0.85g，搅拌5分钟。在室温下，在其中加入叔丁醇钾0.14g，搅拌1.5小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制，获得目标物0.24g。
实施例261-环丙基乙基胺的合成(使用Leuckart法的方法)
(1)N-(1-环丙基乙基)甲酰胺的合成
将1-环丙基甲基酮30g和甲酰胺66.2g的混合溶液在室温下搅拌，加入甲酸7.5g后，在180℃加热回流，同时每隔1小时追加甲酸7.5g，反应8小时。反应结束后，在水中加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压馏去乙酸乙酯，获得粗制的N-(1-环丙基乙基)甲酰胺的油状物。
(2)1-环丙基乙基胺的合成
在(1)中获得的粗制的N-(1-环丙基乙基)甲酰胺的油状物中加入浓盐酸115ml，加热回流1小时。将体系内冷却后，将减压馏去所获得的盐酸盐溶解在水中。将体系内进行冰冷却，用氢氧化钠由盐酸盐使1-环丙基乙基胺游离化，然后进行常压蒸馏，由沸点为80～100℃的级分获得包含目标物的馏分20g。
实施例271-环丙基乙基胺的合成(使用PtO2的合成)
在环丙基甲基酮50g的水溶液200ml中加入羟基氯化铵54.7g，激烈搅拌的同时逐渐加入碳酸钠33.6g，回流4小时。放冷后，用乙醚萃取。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，干燥。将溶剂在减压下馏去，获得粗环丙基甲基酮肟50g。
然后，将所获得的粗环丙基甲基酮肟10g溶解在乙酸乙酯100ml中，加入氧化铂(IV)1g，将反应器内进行氢气体置换后，激烈搅拌。搅拌16小时后停止搅拌，将沉淀的铂过滤。在上清液中加入浓盐酸10ml，用分液漏斗激烈振荡，将两溶剂在70℃加热下减压馏去，获得粗1-环丙基乙基胺盐酸盐10g(纯度50％)。
将粗1-环丙基乙基胺盐酸盐10g溶解在水10ml中，冷却至0℃。在其中在5℃以下缓慢加入氢氧化钠，将pH调节为14。组装安装有干冰混合器的蒸馏装置，在常压下获得沸点92～94℃的1-环丙基乙基胺5g。
实施例282-氨基-3-溴-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺的合成
(1)5-氯-N-(1-环丙基乙基)-2-硝基苯甲酰胺的合成
将5-氯-2-硝基苯甲酸25g、甲苯25ml、亚硫酰氯22.2g、二甲基甲酰胺0.1ml的混合液加热回流1小时，合成酰氯化物。在1-环丙基乙基胺13.75g、四氢呋喃375ml的混合溶液中加入三乙基胺18.0g，进行冰冷却。冰冷却下，将上述合成的酰氯化物溶解在甲苯30ml中，滴加。滴加结束后，在室温下反应15小时。反应结束后，将反应混合物投入到水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压馏去乙酸乙酯。将残渣用硅胶柱色谱精制，获得淡黄色的目标物25g(熔点：137-141℃)。
(2)2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺的合成
将5-氯-N-(1-环丙基乙基)-2-硝基苯甲酰胺5.8g溶解在乙醇88ml中，在冰冷却下，滴加浓盐酸12.6ml。在同温度下搅拌0.5小时后，分数次加入还原铁4.0g。在室温下搅拌3小时后，在反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将乙酸乙酯减压馏去。在残渣中加入己烷/乙酸乙酯，搅拌后，滤取，获得淡黄色的目标物3.5g(熔点：135℃)。
(3)2-氨基-3-溴-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺的合成
将2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺0.1g溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml中，冷却至0℃。在其中加入氢化钠0.02g，搅拌1小时后，加入溴0.09g，搅拌2小时。将反应液加入到1M-HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸钠进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝1/0～1/1)精制，获得淡黄色的目标物0.08g(熔点：177℃)。
工业可利用性
本发明提供作为农业园艺领域的有害生物防除剂显示优异效果的在苯环和吡唑环的特定的位置具有卤素原子的新的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐、及其有效率的制造方法。
另外，本申请发明引用2006年12月15日申请的日本专利出愿2006-339100号和2007年6月8日申请的日本专利出愿2007-152718号的说明书、权利要求书、摘要的全部内容，作为本发明的说明书的内容。
Claims (8)
1.式(I)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(II)所示的化合物与卤化剂反应，
式中、R1a和R3分别独立地为卤素或卤代烷基；R2为环丙基烷基或环丁基烷基；Hal为氯原子或溴原子，
式中、R1a、R2和R3如上所述。
2.式(I-1)所示的邻氨基苯甲酰胺系化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(II-1)所示的化合物与卤化剂反应，
式中、R1a为卤素或卤代烷基；R2为环丙基烷基或环丁基烷基；Hal为氯原子或溴原子，
式中、R1a和R2如上所述。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其特征在于，使式(II-1)所示的化合物与卤化剂反应，其中所述式(II-1)所示的化合物是使式(III-1)所示的化合物与氧化剂反应，或者，使式(IV-1)所示的化合物与式(V-1)所示的化合物反应所获得的，
式中、R1a为卤素或卤代烷基；R2为环丙基烷基或环丁基烷基，
式中、R4为C5-C10烷基氧基、可被取代的苯氧基、可被取代的苄基氧基、烷基硫基、可被取代的苯基硫基或可被取代的苄基硫基，所述苯氧基、苄基氧基、苯基硫基或苄基硫基的取代基为氯原子、溴原子、甲基、甲氧基或硝基，
式中、R1a和R2如上所述，
式中、R1a和R2如上所述。
4.式(II-1)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(VI-1)所示的化合物与式(VII)所示的化合物反应，来制造式(VIII-1)所示的化合物，使所获得的式(VIII-1)的化合物与氯化剂反应，来制造式(IX-1)所示的化合物，然后，使所获得的式(IX-1)的化合物与溴化剂反应，来制造式(III-1)所示的化合物，进而使所获得的式(III-1)的化合物与氧化剂反应，
式中、R1a为卤素或卤代烷基；R2为环丙基烷基或环丁基烷基，
式中、R1a和R2如上所述，
式中、X为氯原子或溴原子，
式中、R1a和R2如上所述，
式中、L为烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或氯原子；
R1a和R2如上所述，
式中、R1a和R2如上所述。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，使式(X-1)所示的化合物与肼反应，来制造式(VI-1)所示的化合物；使式(VI-1)的化合物与式(VII)所示的化合物反应来制造式(VIII-1)所示的化合物；使式(VIII-1)的化合物与氯化剂反应，来制造式(IX-1)所示的化合物；使式(IX-1)的化合物与溴化剂反应，来制造式(III-1)所示的化合物；进而，使所获得的式(III-1)的化合物与氧化剂反应，
式中、R1a为卤素或卤代烷基，R2为环丙基烷基或环丁基烷基，R5为烷基，
式中、R1a和R2如上所述，
式中、X为氯原子或溴原子，
式中、R1a和R2如上所述，
式中、L为烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或氯原子；R1a和R2如上所述，
式中、R1a和R2如上所述。
6.式(II-1)所示的化合物或其盐，
式中、R1a为卤素或卤代烷基，R2为环丙基烷基或环丁基烷基。
7.2-氨基-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺或其盐。
8.式(III-1)所示的化合物或其盐，
式中、R1a为卤素或卤代烷基，R2为环丙基烷基或环丁基烷基。
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