KR20090086443A - 참조설정을 갖는 시험 요소 - Google Patents

참조설정을 갖는 시험 요소 Download PDF

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요아힘 회네스
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Abstract

검출 영역 (2) 을 갖는 시험 요소 (1) 를 포함하며, 그 검출 영역은 분석물과 반응시 흡수 거동의 변화를 일으키는 분석물 검출 시약을 갖는 적어도 1 개의 반응 영역 (3) 과, 흡수 거동이 반응물에 의해 본질적으로 변하지 않는 적어도 1 개의 참조 영역 (4) 을 포함하는, 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템이 기재되어 있다. 시스템은 반응 영역 (3) 과 참조 영역 (4) 이 2 차원으로 번갈아 배치되는 것을 특징으로 한다.

Description

참조설정을 갖는 시험 요소{TEST ELEMENT WITH REFERENCING}
본 발명은 액체 내의 분석물 (analyte) 의 농도 판정에 관한 것이다.
생리학적 샘플에 있는 다양한 분석물의 농도 판정은 우리 사회에서 그 중요성이 증가하고 있다. 이러한 샘플은 다양한 적용 분야 (예컨대, 임상 연구소 또는 가정의 모니터링) 에서 분석되고 있다. 이와 관련하여, 그 결과는 다양한 질병의 치료를 위해 아주 중요하다. 이는 또한 당뇨병 관리에서 포도당 측정과, 심장병 및 혈관 질환의 경우 콜레스테롤의 측정을 특히 포함한다. 의학적 혈액 진단은 항상 조사될 개인의 혈액 샘플의 수집을 요구한다.
절개 처리 후 실시되는 분석은 혈액으로 젖은 시험 요소가 분석되는 작은 휴대형 측정 장치 (소위 손에 잡을 수 있는 장치라 불림) 로 종종 실행된다. 이러한 포켓용 장치는 특히 당뇨병 진단시에 아주 중요하다. 이러한 장치에서, 측정은 주로 전기화학적으로 또는 광학적으로 실행된다. 광학적인 측정의 경우, 샘플은 빛으로 조명되고, 반사된 빛은 분석물 농도를 판정하기 위해 검출된다. 시험 스트립과 같은 시험 요소가 분석 농도를 판정하기 위해 주로 사용되는데, 이 시험 요소는 RM의 일부인 검출 영역 상에서 혈액 또는 세포간 유체와 같은 샘플로 젖게 된다. 이어서 샘플은 검출 영역 내에 또는 검출 영역 상에 적용되어 있는 시약과 반응한다. 이 반응 결과 색상의 변화, 또는 전기화학적 반응의 경우에는 전하의 변화가 일어나며, 그리고 이러한 변화들은 검출될 수 있다.
적은 양의 샘플만이 적용되어 있는 검출 영역의 광학적 평가의 경우, 검출 영역의 젖음 영역이 최적으로 평가되는 것이 아주 중요하다. 이는 적절한 조명 및 검출에 더하여 참조 영역을 이용하여 이루어질 수 있다. 참조설정은 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 따라서, 검출 영역으로부터 분리되어 있는 참조 영역이 광원의 특성 또는 검출기의 특성 및 시험 요소의 어떤 특성 같은 기술적 효과를 보상하도록 사용될 수 있다. 샘플 특성과 관련하여 참조설정을 실행하기 위해, 참조 영역은 검출 영역과 유사한 구조를 가져야 한다.
채색된 지점의 빛의 강도를 판정하기 위한 반사광 측정 시스템이, 상기 지점을 둘러싸는 영역이 참조설정을 위해 사용되는 문헌 2004/0071331에 기재되어 있다. 이 방법의 단점은 참조설정의 배경 신호가 샘플에 의해 젖지 않아 샘플로 젖은 영역과 다른 광학적 특성을 갖는 것이다.
유럽 특허 출원 EP 0 469 377 에는, 샘플의 분석물에 대해 다른 결합 활동도를 갖는 2 개의 하위영역이 구분되어 있는, 샘플의 분석물 농도를 판정하는 방법이 기재되어 있다. 샘플이 적용되는 경우 분석물과 결합하는 더 높은 결합 활동도를 갖는 하위영역에서는 결합 파트너 캐리어가 고정되어 있다. 분석물에 대한 더 낮은 결합 활동도를 갖는 하위영역에 있는 캐리어 상에는 결합 파트너가 고정되지 않는다. 낮은 결합 활동도를 갖는 영역은 참조설정을 위해 사용된다. 이러한 분석 시스템의 단점은, 이러한 분석 방법으로는 분석물의 확산이 더 이상 가능하지 않도록 캐리어 고정 결합 파트너에 반응물을 결합시키는 것을 요구하는 반응을 실행하고 참조하는 것만이 가능하다는 것이다. 분석물의 판정은 결합된 분자에 한정된다.
US 특허 번호 US 6,249,593 B1 에는 시험 캐리어 상에서 분석물을 검출하는 시스템이 기재되어 있다. 분석물은 시험 캐리어 상에 고정된 수용체에 결합된다. 고정된 수용체를 포함하지 않는 시험 캐리어의 일부가 참조로서 사용된다. 또한 이 문헌에서도, 분석물의 판정은 고정된 구성 요소에 대한 결합을 요구한다.
종래 기술의 단점으로부터, 시험 캐리어에 분석물을 비가역적으로 결합시키는 것이 필요 없는, 분석물의 농도를 판정하는 분석 시스템을 개발하는 목적이 발생한다.
다른 목적은 매우 적은 샘플 부피를 이용하는 더 정확한 분석물 판정을 할 수 있는 분석 시스템을 제안하는 것이다.
이러한 목적은 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템에 의해 이루어지는데, 그 시스템은 검출 영역을 갖는 시험 요소를 포함하고 그 검출 영역은 분석물과의 반응시 흡수 거동의 변화를 일으키는 분석물 검출용 시약을 갖는 적어도 1 개의 반응 영역과, 적어도 1 개의 참조 영역을 포함한다. 더욱이, 그 시스템은 검출영역으로부터 수용되는 빛의 강도의 공간적으로 해상되는 검출을 위한 검출 유닛, 및 검출 유닛의 신호를 평가하기 위한 평가 유닛을 포함한다. 그 시스템은 적어도 1 개의 참조 영역은 젖어도 흡수 거동이 본질적으로 변하지 않는 특성이 있는 것을 특징으로 한다.
이와 관련하여, 검출 영역은 다양한 형상을 가질 수 있다. 예컨대 검출 영역은 각지거나 둥글 수 있다. 검출 영역의 바람직한 형상은 정방형 또는 직사각형이다.
따라서 검출 영역은 길이 및 폭을 갖는다. 길이 및 폭으로 형성된 영역은적어도 1 개의 반응 영역뿐만 아니라 적어도 1 개의 참조 영역도 갖는다.
적어도 1 개의 반응 영역이 적어도 1 개의 참조 영역과 다른 점은, 참조 영역에서는 반응물로 인한 광학적 흡수 거동의 변화가 본질적으로 일어나지 않는다는 것이다. 이는 참조 영역에는 분석물과 반응할 수 있는 시약을 두지 않음으로써 바람직하게 이루어진다. 적어도 1 개의 참조 영역에서 흡수 거동의 변화를 가능한 적게 유지하는 다른 가능성은 샘플에 의해 적어도 1 개의 참조 영역이 젖는 것을 회피하는 것이다.
샘플은 바람직하게는 반응 영역과 관련한 참조 영역의 기학적 배열에 의해 참조 영역과 접촉하게 되는 것이 방지된다. 따라서, 예컨대 장벽이 두 영역 사이에 존재할 수 있다. 장벽으로 참조 영역을 분리시키는 것에 더하여, 참조 영역은 반응 영역에 대해 변위된 높이로 배치될 수도 있어, 샘플이 검출 영역에 적용되는 경우, 참조 영역이 샘플과 접촉하지 않게 될 수 있다. 검출 영역에 샘플이 자동적으로 적용되는 경우 (이는 예컨대 모세관 또는 흡수 재료의 사용으로 이루어질 수 있음), 참조 영역은 적용 위치로부터 떨어져 있을 수 있으며, 따라서 참조 영역과 적용 지점 사이의 선택된 거리에 의해 샘플 액체는 참조 영역과 접촉할 수 없게 된다. 바람직한 실시예에서, 예컨대 바늘 구조에 의해 흡수되는 액체 샘플은 정해진 방식으로 검출 영역을 바늘 구조에 접촉시켜 적용된다. 검출 영역과 바늘 구조의 정해진 (예컨대, 자동의) 접촉은 검출 영역의 선택된 영역만이 액체와 접촉하게 되는 효과를 가질 수 있다.
다른 바람직한 실시예에서, 샘플은 참조 영역 및 아니라 반응 영역과 접촉한다. 반응 영역은 흡수 거동이 젖음에 의해 본질적으로 변하지 않는 특성이 있다. 참조 영역에서 흡수 거동의 최소의 변화는 검출 영역에 액체 (예컨대, 혈청, 혈액 또는 소변) 으로 적용되는 샘플의 특성 때문이다. 이러한 특성은 예컨대 액체에 의해 변위되는 공기가 적용된 액체에 대해 다른 굴절률을 갖기 때문에 액체가 검출 영역에 적용되는 경우 검출 영역에서 변화하는 굴절률을 포함한다. 그러나, 액체 샘플의 고체 성분 또는 염료뿐만 아니라 다른 성분 또한 흡수 거동에 영향을 미치는 특성 중 하나인데, 하지만 이러한 특성으로부터는 분석물의 존재를 유추할 수 없다. 참조 영역에서 흡수 거동의 변화는 반응 영역에서 분석물의 변화로 인한 흡수 변화보다 아주 작기 때문에, 흡수 거동은 본질적으로 변하지 않는다고 할 수 있다. 이와 관련하여, 참조 영역에서 흡수 거동의 변화는 원래의 흡수의 30% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 1% 이하이다.
바람직한 실시예에서, 몇몇의 반응 영역과 몇몇의 참조 영역이 2 차원으로 번갈아 배치되어 있다. 2 차원으로 번갈아 배치되는 것은, 적어도 1 개의 반응 영역과 적어도 1 개의 참조 영역이, 반응 영역들과 참조 영역들이 위치되는 영역 상의 검출 영역에서 번갈아 위치되는 것을 의미한다. 이는 그 영역을 보는 평면과는 관계없다. 이와 관련하여, 2 차원은 검출 영역의 기부 영역에 걸치며, 2 차원 축선은 서로 직각으로 배치된다. 그 결과, 적어도 1 개의 반응 영역과 적어도 1 개의 참조 영역은 1 차원과 제 2 차원으로 배치되어 있다. 이 경우, 개별적인 영역은 다른 형상 및 크기를 가질 수 있다.
샘플 액체가 검출 영역에 적용되면, 분석물은 적어도 1 개 이상의 반응 영역에서 분석물 검출용 시약과 반응한다. 시약과 분석물의 이러한 반응 시, 샘플 액체로 젖은 적어도 1 개의 반응 영역의 광학적 흡수 거동이 변한다. 가장 중요한 실제 적용에서, 시약은 바람직하게는 검출 영역에서 고정되는 1 종 이상의 효소를 포함한다. 이러한 효소 반응의 일부 반응 생성물은 다른 효소 반응을 위한 중간 생성물로서 역할을 할 수 있으며, 또는 효소 반응의 최종 생성물 그 자체는 반응 영역에서 흡수 거동을 변화시킬 수 있다. 양자의 경우 (최종 생성물 또는 중간 생성물) 에, 반응 영역의 흡수 거동을 변화시키는 염료가 반응의 진행시 형성된다. 광학적 흡수 거동의 변화는 반응 영역에서 분석물과 적어도 1 개의 시약의 반응으로 인해 일어난다. 이러한 과정에서, 흡수는 조사된 파장에서 증가하거나 줄어들 수 있다. 바람직한 반응에서 조사된 파장에서 빛을 흡수하는 염료가 생성되기 때문에, 흡수는 바람직하게는 증가한다. 검출영역으로부터 반사되거나 투과되는 빛은 검출기에 의해 검출될 수 있다. 염료 형성으로 인해 흡수 거동이 변하는 시스템이 다음에 설명되어 있다.
적어도 반응 영역으로부터 흡수 거동을 변화시키는 반응은 참조 영역(들)에서는 일어나지 않는다. 이는 예로서 다음에 설명되는 다양한 이유 때문 일 수 있다.
1. 참조 영역에는 어떠한 효소도 없다.
2. 적어도 1 종의 효소는 참조 영역에서 비활성화된다.
3. 색상 생성 반응은 참조 영역에서 진행되지 않는다.
4. 참조 영역의 추가의 코팅이 참조 영역이 샘플로 젖는 것을 적어도 부분적으로 방지한다.
5. 참조 영역은 샘플로 젖지 않는다.
이러한 식으로, 참조 영역의 구조와 분석물에 대한 참조 영역의 거동은 반응 영역과 아주 유사하게 설계될 수 있다. 그러나, 분석물로 인한 광학적 흡수 변화는 참조 영역에서 일어나지 않는다. 처음 3 개의 예는, 측정 결과의 정확성을 증가시키도록 참조설정에서 샘플의 특성이 고려되는 것을 보장할 수 있다. 소형화된 시스템의 측정 신호는 아주 작아서 에러가 나기 쉽기 때문에, 그 예들은 가능한 작은 시험 요소 또는 검출 영역을 갖는 시스템에서 특히 바람직하게 이용될 수 있다. 샘플뿐만 아니라 시험 요소의 불규칙성이 고려되는, 가능한 동일한 검출 영역의 영역에서 참조설정하는 것은 매우 적은 양의 샘플도 여전히 충분히 정확하게 평가되도록 한다.
형성되는 염료가 반응 영역으로부터 참조 영역 내로 확산되는 것을 방지하도록, 분석물과 시약의 반응에 의해 형성된 후에 물에 녹지 않는 염료가 선택될 수 있다. 그 결과, 염료는 수용액 (예컨대 혈액) 에서 침전되며, 예컨대 참조 영역과 같은 인접 영역 내로 염료의 확산이 발생할 수 없다.
반응 영역과 참조 영역의 배열 및/또는 형상은 무작위로 선택되거나 균일하게 선택될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 반응 영역 및 참조 영역은 크기가 다르며, 적어도 1 개의 참조 영역은 특히 바람직하게는 적어도 1 개의 반응 영역보다 작다. 더 바람직한 실시예에서, 몇몇의 반응 영역 및 참조 영역이 규칙적으로 배열된다. 이 경우, 반응 영역과 참조 영역은 동일한 크기 및/또는 동일한 부피를 가질 수 있다. 작은 부피의 샘플을 평가할 수 있도록, 반응 영역과 참조 영역은 가능한 작게 선택되어야 한다. 검출 영역의 크기는 단지 수 ㎟ 이므로, 반응 영역과 참조 영역의 바람직한 면적 또한 수 ㎟ 이다. 검출 영역의 가능한 가장 작은 크기는 한편으로는 반응 영역과 참조 영역을 위한 제작 공정의 선택과, 다른 한편으로는 검출의 정확성에 따른다. 고 해상 검출 시스템이 사용되는 경우, 아주 작은 영역 사이의 광학적 구별이 가능하다. 바람직한 실시예에서, 반응 영역 또는 참조 영역의 면적은 1 ㎟ 미만이다. 분석물의 분석에서 충분히 높은 정확성을 얻기 위해, 반응 영역의 적어도 일 부분 및 참조 영역의 적어도 일 부분은 샘플로 젖어야 한다. 영역이 더 작을수록, 적절히 젖은 참조 영역뿐만 아니라 충분히 젖은 반응 영역의 적절한 신호를 얻도록 분석물을 검출하기 위해 요구되는 샘플 액체는 더 적게 된다. 바람직한 실시예에서 기술된 바와 같이, 반응 영역과 참조 영역이 2 차원으로 번갈아 배치되면, 단일 반응 및 참조 영역의 젖음성으로도 분석물의 농도를 판정하는데 충분하다. 이를 위해 가능한 가장 작은 샘플을 측정할 수 있도록, 반응 영역 및 참조 영역은 가능한 작게 선택될 수 있어, 샘플이 적용되는 경우, 적어도 1 개의 반응 영역 및 1 개의 참조 영역이 적절히 젖게 된다.
인쇄 처리 및/또는 나이프 코팅 처리가 2 차원으로 번갈아 배열되는 다양한 반응 영역 및 참조 영역을 갖는 시험 요소를 제작하는데 바람직하다. 이 경우, 검출 영역은 시약으로 연속적으로 코팅될 수 있으며, 그 검출 영역의 일부는 이어서 레이저 조사 및/또는 화학적 조성의 변경에 의해 참조 영역으로 전환될 수 있다.
참조 영역의 구조
가능한 최상의 참조설정을 얻기 위해, 참조 영역은 반응 영역과 가능한 유사하게 설계되어야 한다. 분석물과 시약의 효소 반응의 경우, 분석물이 지지체에 결합되지 않기 때문에 반응 생성물은 통상 반응 지점으로부터 멀어지게 확산할 수 있다. 이런 이유로, 반응 영역과 참조 영역은 통상 시험 요소 상에서 서로에 직접 근접하여 배치되지 않는다. 반응 영역과 참조 영역이 직접 근접하는 것은 US 6,249,593 B1 에 기재된 바와 같이 면역 반응에서 일어나는 바와 같이 분석물이 지지체에 고정되는 경우에만 가능하며, 이 문헌에서는 분석물이 검출 시약과 함께 고정된 반응 파트너에 결합된다. 반응 생성물이 고정된 파트너에 결합되지 않는 분석 시스템에서 발생하는 확산 과정은, 반응 생성물 (예컨대, 염료) 이 반응 영역에서 참조 영역 내로 확산되는 결과를 가질 수 있다. 이는 참조설정을 방해하거나, 참조설정을 불가능하게 한다. 반응 영역과 참조 영역의 공간적 분리를 회피하고, 따라서 샘플의 적용의 증가를 회피하기 위한 다양한 조치가 취해질 수 있다. 한편, 효소는 반응 영역에서 고정될 수 있어, 반응 생성물의 공간적 제한을 가져온다. 더욱이, 형성되는 염료는 물 불용성으로 설계될 수 있다. 이러한 방식으로, 흡수 거동의 변화는 반응 영역에 한정된다. 그 결과, 검출되는 시약의 확산이 방지되기 때문에 반응 영역과 참조 영역은 직 근접해서 배치될 수 있으며, 또한 아주 작을 수 있다.
흡수 거동을 변화시키는 반응이 참조 영역에서는 일어나지 않으므로, 적어도 염료를 형성하는 반응 단계가 더 이상 참조 영역에서 일어나지 않기 때문에, 참조 영역이 젖는 경우 분석물 또는 중간 생성물은, 반응 영역 내로 확산될 수 있다. 전체 검출 영역에 걸쳐 이러한 확산을 유사하게 이루기 위해, 2 차원으로 번갈아 있는 참조 영역과 반응 영역의 배열을 선택하는 것이 가능하다. 이 경우, 그 영역의 크기와 형상은 한정되지 않는다. 그러나, 모든 영역 내로 유사 확산과 그 영역의 비교 가능성을 보장하기 위해서는 참조 영역 및 반응 영역의 균일한 분포가 바람직하다. 예컨대, 이는 참조 영역과 반응 영역의 체스판형 배열로 가능하다.
레이저에 의해 효소를 비활성화하거나 참조 영역에 효소를 적용하지 않는 것에 대안으로서, 참조 영역에서 분석물과 시약의 반응은 참조 영역 내로의 분석물의 침투를 방지하는 재료를 참조 영역의 일부 내로 도입하여 방지될 수 있다. 이 재료는, 물 분자에 대해 투과성임에도 분석물과 같은 더 큰 분자의 침투를 방지하는 막일 수 있다. 대안적으로, 액체의 침투를 일반적으로 방지하는 것이 가능하다. 예컨대, 이는 예컨대 액체의 침투와 이에 따른 분석물의 침투도 방지하는 소수성 (hydrophobic) 플라스틱 또는 인공 수지와 같은 소수성 기재에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 플라스틱 및 인공 수지는 종래 기술에 충분히 알려져 있다.
효소/ 보효소 (coenzyme) 조성
시약의 선택은 그 농도가 결정될 분석물의 형태에 따라 결정된다. 액체에 가용성인 모든 물질이 분석물로서 역할할 수 있다. 이러한 분석물은, 예컨대, 콜레스트롤, 포도당, 트리글리세이드 (triglyceride), 요소, 요산 또는 HbA1c 와 같은 목표 분자는 바람직하게 혈액에 분해되어 있다. 이를 위해, 플라빈 (flavin; 예컨대 FAD/FADH), 니코틴 (예컨대 NAD/NADH) 또는 퀴논 유도체 (예컨대 Q, PQQ) 와 같은 보효소와 함께, 예컨대 탈수소효소 (dehydrogenase; 예컨대 Gluc - DH), 산화환원효소 (oxidoreductase; 예컨대 GlucDOR) 와 같은 다양한 효소가 사용될 수 있다. 이러한 효소/보효소 계는 종래 기술에 충분히 공지되어 있으며, 예컨대 특허출원 US 2005 0214891 에 기술되어 있다. 바람직한 실시예에서, 포도당이 분석물이며, 예컨대 다음과 같은 효소 반응에 의해 검출될 수 있다.
1. GOD-FAD, POD-heam 및 고정된 POD 의 부위에 류우코 (leuco) 염료의 침전에 의해.
2. 포도당 염료 산화환원효소 (GlucDOR-PQQ), 매개 물질 및 고정된 인몰리브덴산 (phosphomolybdic acid) 피롤로퀴놀린 퀴논 (pyrroloquinoline quinone; PQQ) 에 의해.
3. Gluc-DH의 도움을 받아 NAD 를 NADH 로 전환시키고, 이어서 고정된 디아포라제 (diaphorase) 를 이용하여 테트라졸륨 염 (tetrazolium salt) 을 전환시키는 것에 의해 (최종 단계에서 포마잔이 침전됨).
반응 사슬의 일 성분이 바람직하게 고정된다. 이는 흡수 거동을 변화시키는 물질이 형성되는 반응 사슬의 끝에 있는 성분인 것이 바람직하다. 따라서, 예컨대 GOD, GlucDOR 또는 GlucDH 와 같은 포도당 특정 효소는 검출 영역의 호일 (foil) 에서 참조 영역이 번갈아 있는 체스판형 패턴으로 반응 영역에 고정된다.
시험 요소 상의 일 샘플에서 다른 분석물의 동시 측정을 위해, 다른 반응 영역 내로 다른 효소를 도입하는 것이 가능하다.
제작 공정
검출 영역을 참조 영역과 반응 영역으로 구조화하는 것은, US 6,592,815 또는 US 7,008,799 에 기재되어 있는 바와 같이 다른 통상의 제작 공정에 더하여, 다양한 인쇄 공정의 도움으로 제조될 수 있다.
- 스크린 인쇄
- 오프셋 인쇄
- 인크젯 인쇄
- 나이프 코팅
이러한 공정의 도움에 의해, 시험 요소의 제작에 일반적인 지지재 상에 위치한 검출 영역의 표면이 다른 기능을 지닌 다른 영역을 갖도록 그 표면을 일 단계로 구조화하는 것이 가능하다. 따라서, 반응 영역은 필요한 모든 시약으로 인쇄될 수 있는 반면, 일부 시약은 참조 영역에 적용되지 않는다. 대안적으로, 검출 영역은 반응 영역과 유사하게 인쇄될 수 있고, 이어서 참조 영역의 효소가 분석물과 더 이상 반응할 수 없도록 참조 영역이 비활성화된다. 이러한 비활성화는 예컨대, 레이저광의 조사에 의해, 또는 예컨대 산 또는 염기와 같은 비활성화 물질의 목표된 적용에 의해 일어날 수 있다. 대안적으로, 효소에 비가역적으로 결합하며 분석물과의 반응을 위한 이러한 효소를 차단하는 물질이 또한 참조 영역에 첨가될 수 있다.
검출
검출 영역은 1 이상의 광원에 의해 조명될 수 있다. 이와 관련하여, 검출 영역은 균등하게 조명되거나, 하위영역에서만 조명될 수 있다. 1 개의 광원만 사용되는 경우, 검출 영역의 균등한 조명은 유백색 유리 또는 다른 산란 유닛을 이용하여 개선될 수 있다.
적어도 1 개의 광원으로 검출 영역을 조명하는 것에 대한 대안은 검출 영역을 조명하기 위해 주변광 (태양광 또는 인공 조명) 을 활용하는 것이다. 주변광은 다중분광 (multispectral) 이므로, 필터가 특정 파장 범위만을 검출하기 위해 시험 요소와 검출기 사이에 삽입될 수 있다.
대안적으로 시스템에는 시험 요소의 순차적인 조명을 위해 다른 조명 유닛이 제공될 수 있다. 그러나, 이는 꼭 필요한 것은 아니다. 마이크로기구에 의해 조정될 수 있는 반사기와 결합된 단순 레이저 다이오드가 예컨대 광원으로서 사용될 수 있다. 광빔은 반사기의 도움으로 간극 없이 시험 요소를 스캔할 수 있다. 대안적으로, 레이저 어레이 바람직하게는, VCSEL (vertical cavity surface emitting laser) 어레이가 사용될 수 있다. 그 어레이에서 각 레이저는 이 경우 개별적으로 지정될 수 있다. VCSEL 의 장점은 빛이 낮은 빔 발산으로 조사되는 것이다. 이러한 레이저 구조는 약 5 ~ 8 °의 빔 방산을 갖는다. 이러한 방식으로, 작은 영역에 조사하는 것이 가능할 뿐만 아니라 추가로 이 영역의 광량이 아주 높게 된다.
조명 유닛은 단색의 또는 다중분광의, 결 맞는 (coherent) 또는 결 맞지 않는 조사선원으로 이루어질 수 있다. 조명 유닛의 조사선은 시약과 분석물의 착색 반응을 측정하기 위해 검출 영역 내로 침투하기 위해 사용된다. 조명 유닛은 바람직하게는 1 이상의 LED 로 이루어지며, LED 의 빛은 샘플 지점에서 특별하게 선택된 공간적 강도 분포 또는 균등한 조명을 보장한다. 바람직한 실시예에서, 약 660 ㎚ 의 파장을 갖는 빛이 사용된다. 이는 광원의 선택에 의해, 또는 규정된 파장 범위에 대해서만 단지 광투과성인 필터와 같은 화상 유닛을 결합시켜 실현될 수 있다.
화상 유닛이 조명 유닛과 검출 영역 사이에 장착될 수 있다. 이 화상 유닛은 렌즈, 필터, 거울, 조리개, 프리즘, 광 전달 또는 홀로그래피 요소와 같은 광학 요소로 이루어진다. 이는 검출 영역의 조명을 보장한다. 다른 화상 유닛은 조사된 샘플 본체를 검출 유닛에 투영하는데 사용된다. 이러한 화상 요소 또한 렌즈, 필터, 거울, 프리즘, 조리개, 광 전달 또는 홀로그래피 요소와 같은 화상 광학 요소로 이루어진다. 마이크로광학 렌즈 어레이가 선택적으로 사용될 수 있으며, 그 어레이에서 각 개별적이 요소는 시험 요소의 제한된 공간 영역의 화상을 검출 유닛의 개별적인 요소에 형성한다. 다중분광 광원을 사용하는 경우, 검출기의 앞 또는 시험 요소 앞에 필터를 장착하는 것이 권유된다.
본 발명에서 사용되는 검출 유닛은 검출 영역으로부터 상이 생기는 산란된 조사선의 공간적 해상 또한 시간적 해상 측정을 가능하게 하는 평면 또는 선형의 요소로 이루어질 수 있다. 이 요소는, 검출 영역의 공간적 해상 화상화가 스캐닝 처리에 의해 실행되는 2 차원 CMOS 어레이, CCD 어레이 또는 선형 다이오드 어레이인 것이 바람직하다. 여러 경우, 공간적 해상이 없이 단순 포토다이오드가 또한 충분할 수 있다. 이는 예컨대, 검출 영역의 공간적 해상 조사와 결합하여 사용될 수 있다.
측정 단계
측정이 실행될 때 다음과 같은 단계들이 환자 또는 시스템에 의해 실행된다.
- 시험 요소의 검출 영역에 샘플을 적용하는 단계.
- 검출 영역으로부터 반사된 빛 강도의 공간적 해상 측정 단계.
- 적어도 1 개의 반응 영역과 적어도 1 개의 참조 영역으로부터 측정된 빛의 강도의 도움으로 분석물 농도를 판정하는 단계.
이를 위해 적어도 1 개의 반응 영역과 적어도 1 개의 참조 영역을 포함하는 시험 요소가 사용되며, 그 참조 영역에서는 참조 영역이 젖어도 분석물 및/또는 샘플로 인한 본질적으로 흡수 거동의 변화가 일어나지 않는다. 이미 설명된 바와 같은 검출 시스템이 검출을 위해 사용될 수 있다.
본 출원에서 설명되는 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템 및 방법은 장치에서 다른 참조설정을 필요로 하지 않는 다는 이점을 갖는다. 따라서, 측정의 충분한 정확성을 얻기 위해 사용되는 추가의 참조 필드를 시스템 또는 시험 요소에 장착할 필요가 없다.
참조 영역과 반응 영역의 배열은 이들 영역이 동시에 조명 및/또는 검출 및/또는 평가될 수 있게 한다. 다른 영역에 대한 별도의 조사나 검출이 필요하지 않다.
더욱이, 환자는 샘플을 시험 요소에 적용하는 방법에 대해 주의할 필요가 없는데, 그 이유는 적어도 1 개의 참조 영역과 적어도 1 개의 반응 영역의 크기와 형상이 적어도 참조 영역의 일부와 적어도 반응 영역의 일부가 분석을 위해 사용될 수 있는 것을 보장하기 때문이다.
도 1a 는 반사 장치에서 흡수 측정을 위한 시스템을 개략적으로 나타낸다.
도 1b 는 투과 광 장치에서 분석물의 농도를 판정하기 위한 시스템을 개략적으로 나타낸다.
도 2a 는 크기가 동일한 몇몇의 반응 영역 및 참조 영역을 번갈아 포함하는 검출 영역을 갖는 시험 요소의 구성을 개략적으로 나타낸다.
도 2b 는 번갈아 있는 크기가 다른 몇몇의 반응 영역 및 참조 영역을 포함하는 검출 영역을 갖는 시험 요소의 구성을 개략적으로 나타낸다.
*도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명*
1. 시험 요소 2. 검출 영역
3. 반응 영역 4. 참조 영역
5. 화상 유닛 6. 조명 유닛
7. 검출기 8. 평가 유닛
11. 지지 호일 12. 시약
몇몇의 참조 영역 (4) 과 반응 영역 (3) 을 포함하는 검출 영역 (2) 을 갖는 시험 요소 (1) 를 나타내는 시스템이 도 1a 및 1b 에 도시되어 있다. 이러한 시스템은 단지 몇몇의 참조 영역과 반응 영역을 갖는 예로서 도시되어 있지만, 또한 1 개의 참조 영역 (4) 과 1 개의 반응 영역 (3) 만을 포함하는 시스템도 생각할 수 있다.
도면 1a 에서, 시험 요소 (1) 는, 검출 영역 (2) 이 조명 유닛 (6) 에 의해 적어도 부분적으로 비추어지며, 검출 영역 (2) 에서 반사된 빛이 검출기 (7) 에 포획되도록 시스템에 배치되어 있다. 검출기 (7) 에 수용된 신호는 평가 유닛 (8) 에서 더 처리되고 평가될 수 있다. 조명 또는 검출은 바람직하게는 공간적으로 해상 (解像) 되어, 검출 영역이 반응 영역 (3) 과 참조 영역 (4) 으로 구분되도록 할 수 있다.
반응 영역 (3) 과 참조 영역 (4) 의 신호는 서로 관계하여 설정되고, 알고리즘 (algorithm) 으로 평가될 수 있다.
시험 요소 (1) 와 조명 유닛 (6) 및 검출기 (7) 를 포함하는 시스템이 도 1b 에 도시되어 있으며, 그 시스템에서 검출기는 조명 유닛 측에 대하여 시험 요소 (1) 의 반대 측에 배치되어 있다. 이 실시형태에서, 분석물과 시약의 반응으로부터 생긴 흡수가 검출기 (7) 의 도움으로 측정될 수 있도록, 적어도 시험 요소의 검출 영역은 조사선을 통과시키는 것이 보장되어야한다. 조명 및/또는 검출은 또한, 반응 영역 (3) 과 참조 영역 (4) 이 서로 구분되는 이 실시형태에서 공간적으로 해상되는 방식으로 이루어질 수 있다. 도 1a 및 도 1b 의 시스템에서, 가능한 효과적으로 시험 요소를 조명하거나 검출하기 위해, 추가의 화상 유닛 (5) 이 일 측에서 시험 요소와 조명 유닛 사이뿐만 아니라, 타 측에서는 시험 요소와 검출 유닛 사이에 사용될 수 있다. 이러한 화상 유닛 (5) 은 예컨대, 렌즈, 조리개 (diaphragm), 또는 필터일 수 있다.
시험 요소 (1) 의 검출 영역 (2) 의 개략적인 구조가 도 2a 및 도 2b 에 도시되어 있다. 시험 요소 (1) 는 바람직하게는, 시약 (12) 이 고정될 수 있는 지지 호일 (11) 을 갖는다. 시약 (12) 은 검출 영역 (2) 의 전체 영역에 걸쳐 고정되어 있는 것은 아니고, 고정될 수 있는 시약을 포함하는 영역 (소위 반응 영역 (3)) 은 고정될 수 있는 시약이 없는 참조 영역 (4) 과 번갈아 위치한다.
반응 영역 (3) 과 참조 영역 (4) 의 아주 규칙적인 배열이 도 2a 에 도시되어 있는 반면, 도 2b 에는 마찬가지로 반응 영역 (3) 과 참조 영역 (4) 이 번갈아 있지만 영역의 크기가 변할 수 있지는 변형예가 도시되어 있다.

Claims (24)

  1. - 검출 영역을 갖는 시험 요소
    - 공간적으로 해상되는 빛의 강도의 검출을 위한 검출 유닛, 및
    - 검출 유닛의 신호를 평가하기 위한 평가 유닛을 포함하며,
    상기 검출 영역은 분석물을 검출하기 위한 시약을 갖는 적어도 1 개의 반응 영역과, 흡수 거동이 분석물에 의해 본질적으로 변하지 않는 적어도 1 개의 참조 영역을 포함하고,
    상기 시약은 분석물과의 반응시 반응 영역에서 광학적 밀도의 변화를 일으키며,
    상기 빛의 강도는 적어도 1 개의 반응 영역과 1 개의 참조 영역을 포함하는 검출 영역의 적어도 일부로부터 수용되는, 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템에 있어서,
    상기 참조 영역은 젖어도 흡수 거동이 젖음에 따라 본질적으로 변하지 않는 특성이 있는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출 영역은 몇몇의 반응 영역과 몇몇의 참조 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 반응 영역 및 참조 영역은 2 차원으로 번갈아 배치되는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 1 개의 참조 영역은 코팅 또는 함침을 갖는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 코팅 또는 함침은 막이거나, 플라스틱 또는 인공 수지인 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분석물이 존재하는 경우 물 불용성 염료가 반응 영역에 형성되는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시약은 분석물과 반응하는 적어도 1 종의 효소를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 참조 영역은 활성 효소를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 영역과 참조 영역의 배열 및/또는 형상은 일정하지 않은 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 영역과 참조 영역은 동일한 크기와 동일한 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 영역 또는 참조 영역의 면적은 1 ㎟ 미만인 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투과광 및/또는 반사광이 검출되는 것을 특징으로 하는 흡수 측정에 의해 액체 내의 분석물의 농도를 판정하는 시스템.
  13. 시약을 갖는 몇몇의 반응 영역과, 분석물이 광학 밀도의 변화를 본질적으로 일으키지 않는 몇몇의 참조 영역을 포함하는 검출 영역을 포함하며,
    상기 참조 영역은 젖어도 흡수 거동이 본질적으로 변하지 않는 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 광학 밀도를 검출하여 체액 내의 분석물의 농도를 판정하는 시험 요소.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 몇몇의 반응 영역과 몇몇의 참조 영역은 2 차원으로 번갈아 배치되는 것을 특징으로 하는 광학 밀도를 검출하여 체액 내의 분석물의 농도를 판정하는 시험 요소.
  15. 지지 재료를 제공하는 단계,
    적어도 1 개의 반응 영역과 적어도 1 개의 참조 영역을 갖는 검출 영역을 상기 지지 재료에 가하는 단계를 포함하며,
    상기 참조 영역은 젖어도 흡수 거동이 본질적으로 변하지 않는 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 반응 영역과 참조 영역은 2 차원으로 번갈아 배치되는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 반응 영역과 참조 영역의 배열 및/또는 형상은 일정하지 않은 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  18. 제 15 항, 제 16 항, 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 검출 영역 상에 시약을 가하기 위해 인쇄 공정 및/또는 나이프 코팅 공정이 이용되는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 참조 영역은 레이저 조사에 의해 그리고/또는 반응 영역의 일부의 화학적 조성의 변화에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 참조 영역에서 적어도 일부 시약이 바람직하게는 레이저 조사 및/또는 화학적 처리에 의해 비활성화되는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하 기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 참조 영역은 반응 영역보다 적어도 1 종이 적은 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  22. 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 참조 영역은 분석물과의 반응을 방지하는 적어도 1 종의 추가 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 체액 내의 분석물을 판정하기 위해 시험 요소를 제작하는 공정.
  23. - 검출 영역에 샘플을 적용하는 단계,
    - 검출 영역으로부터 온 반사광의 강도의 공간적 해상 측정 단계,
    - 적어도 1 개의 반응 영역과 적어도 1 개의 참조 영역에서 측정된 반사광의 강도의 도움으로 분석물 농도를 판정하는 단계를 포함하는, 제 13 항에 따른 시험 요소로 분석물을 검출하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    500 nl 미만의 샘플 부피가 적용되는 것을 특징으로 하는 시험 요소로 분서물을 검출하는 방법.
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