KR20090053284A - 클로피도그렐의 신규한 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 a) 클로피도그렐 라세미체를 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산과 반응시켜, 이들의 디아스테레오머성 염을 제조하는 단계; 및 b) a)단계에서 수득한 디아스테레오머성 염을 무기염기와 반응시켜, 클로피도그렐을 제조하는 단계를 포함하는 클로피도그렐의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 클로피도그렐을 고순도, 고수율로 제공하는 효과가 있다.

클로피도그렐, 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산

Description

클로피도그렐의 신규한 제조방법{The novel preparation method of clopidogrel}

본 발명은 클로피도그렐의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

클로피도그렐(clopidogrel)은 메틸-(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4H)-아세테이트로서 강한 혈소판 응집 억제 활성 및 항혈전 활성을 갖는 화합물로서, 뇌졸중, 혈전, 색전 등의 말초동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제로 사용된다.

클로피도그렐은 미국특허 제4,529,596호, 미국특허 제5,204,469호 등에 공지된 제조방법에 의하여 합성되어 질수 있다. 클로피도그렐은 좌선성의 거울이성체가 함유되지 않은 광학적으로 순수하게 제조되어야 한다. 광학적으로 순수한 우선성 S-(+)-클로피도그렐을 제조하기 위해서 클로피도그렐 라세미체 또는 이의 중간체를 광분할제를 이용하여 광학분할공정을 수행하여야 한다. 구체적으로 클로피도그렐은 그의 라세미체 또는 중간체에 광분할제를 첨가하여 광학분할공정으로 제조된다.

예를 들어, 미국특허 제4,847,265호에는 광학분할제로서 (1R)-(-)-캄파술폰산과 클로피도그렐 라세미체를 반응시켜 광학적으로 순수한 부분이성질체 염을 수득한 후 광학분할제를 제거하여 수득되는 클로피도그렐 제조 방법이 기재되어 있으며(반응식 1-1), 국제특허공개 WO 9851689호, 및 WO 02059128호에는 라세믹 클로피도그렐 중간체를 광학분할제인 (1R)-(-)-캄파술폰산을 이용하여 광학분할한 후 후속반응을 수행하여 클로피도그렐을 제조하는 방법이 기재 되어 있다(반응식 1-2, 1-3).

[반응식 1]

상기의 방법들은 클로피도그렐을 제조하는 방법들로 그의 라세미체 또는 중간체와 (1R)-(-)-캄파술폰산과의 부분이성질체를 형성시키는 방법으로 클로피도그 렐 라세미체 및 중간체의 광학순도가 낮아 고순도의 광학이성질체를 수득하기 위한 재결정과 같은 수회의 정제공정이 필요하므로 수율 감소의 문제점을 초래한다.

또한 국제특허공개 WO 9918110호에는 R-(2)-클로로만델산 술포닉에스테르와 4,5,6,7-테트라하이로드[3,2-C]티에노피리딘의 반응에 의해 클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어있다. 4,5,6,7-테트라하이로드[3,2-C]티에노피리딘은 융점이 낮고 유기용매에서 잘 녹으며, 결정화에 의해 정제하기 어려운 단점이 있다.(하기 반응식 2).

[반응식 2]

이에 본 발명에서는 클로피도그렐을 높은 광학순도 및 높은 수율로 간편하게 제조하는 방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 클로피도그렐 라세미체와 광학분할제로 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산을 반응시켜 클로피도그렐을 제조하는 방법을 제공한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 a) 하기 화학식 2로 표시되는 클로피도그렐 라세미체를 하기 화학식 3으로 표시되는 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 제조하는 단계; 및 b) a)단계에서 수득한 디아스테레오머성 염을 무기염기와 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 클로피도그렐을 제조하는 단계를 포함하는 약제학적으로 허용되는 염이 결합된 클로피도그렐의 신규한 제조방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식3]

[화학식4]

[화학식1]

본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 클로피도그렐 라세미체는 공지된 방법으로 직접 합성하거나, 시중에 판매되는 것을 구매하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산은 광학순도가 높은 것일수록 바람직하다. 예를 들어, 광학 순도가 98%ee 이상인 것이 바람직하다. 또한, 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산은 출발물질인 클로피도그렐 라세미체에 대하여 0.5 당량 이상 사용하는 것이 바람직하며, 시약의 경제성을 고려해볼 때 출발물질인 클로피도그렐 라세미체에 대하여 0.5 당량 내지 1.0 당량 사용한 것이 보다 바람직하다. 그러나 상기 당량은 모액에 함유되어 있는 (R)-클로피도그렐에 이성질체의 디벤조일-L-타르타릭산 염에 대한 비율이 달라질 수 있다.

본 발명의 제조방법의 a) 단계에서는 통상의 유기용매 또는 물을 반응용매로 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 아세톤과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류 또는 이들의 혼합용매가 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서 a)단계는 -20 ℃ 내지 30 ℃의 반응온도가 바람직하며, 실온이 보다 바람직하다. 그러나 반응속도의 증진을 위해 필요에 따라서는 실온보다 높은 온도에서 반응을 수행할 수 있다.

보다 구체적으로 본 발명의 제조방법의 b)단계 반응은, 상기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 물에 용해시키고, 무기염기를 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 10 범위로 조절하여 염기화한 후에, 통상의 유기용매로 추출하여 상기 화학식 1로 표시되는 클로피도그렐을 광학 분리한다.

본 발명의 제조방법의 b)단계에서 사용되는 무기염기는 NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO3, NaHCO₃등의 무기염 중에서 적절히 선택하여 사용할 수 있다.

상기 용액의 추출에 사용되는 통상의 유기용매는 케톤류, 에테르류, 에스테르류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있으다. 바람직하기로는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 및 n-헥산 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매이며, 보다 바람직하기로는 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄이다.

본 발명의 제조방법의 b)단계는 -30 ℃ 내지 80℃의 반응온도로 수행될 수 있고, 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃이다.

또한, 본 발명은 추가로 b)단계에서 수득한 클로피도그렐을 약제학적으로 허용되는 염과 반응시켜 그 염이 결합된 클로피도그렐을 제조하는 단계를 포하는 약제학적으로 허용되는 염이 결합된 클로피도그렐을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에서 사용되는 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 캠실레이트산 등이 있으며, 황산수소염이 바람직하다. 염 형성 반응은 b)단계에서 언급한 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.

본 발명은 클로피도그렐을 고순도 및 고수율로 제공한다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 측정된 광학순도는 HPLC(high performance liquid chromatography, Jasco(Japan) 제조사, 2080 Plus Series 모델)에 의해 하기와 같은 방법으로 측정하였다.

- 컬럼 : 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품), 150×4.6 mm, 5.0 m

- 유속 : 1.0 ml/분

- 검출 파장 : 220 nm

- 이동상 : 아세토니트릴·완충제 (25:75)

완충제 : 제이인산칼륨 1.36 g에 물을 1L로 한액

- 샘플 : 시료 50 mg을 10ml의 메탄올로 녹인 후 이액 5 ml를 취해 이동상을 넣어 100 ml로 한다. 이액 10.0 m를 주입.

< 실시예 1> 디벤조일 -L-(R,R)- 타르타릭산을 0. 5당량 이용한 클로피도그렐의 합성

100 mL 플라스크에 클로피도그렐 라세미체(2)(제조사: 대희화학 ) 6.43 g(20 mmol)및 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산(제조사: Aldrich ) 3.6 g(10 mmol)을 넣고, 아세톤 40 mL을 가하여 완전히 녹였다. 헥산을 몇 방울을 떨어뜨려 실온에서 방치 후 결정이 생기기 시작하면 10-15 mL 정도의 용액만 남도록 감압 농축하고 하루 동안 방치하였다. 이후 생성된 결정을 감압여과하고, 상온에서 진공 건조하여 표제의 화합물인 디아스테레오머성 염(4) 6.28g을 얻었다{¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-8.01(d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.35-7.747(m, 10H), 7.26(d, J = 5 Hz, 1H), 6.77(d, J = 5 Hz, 8H), 5.83(bs, 2H), 4.86(s, 1H), 3.60-3.6(m, 6H), 3.32(s, 3H), 2.72-2.85(m, 1H), 2.4-2.51(m, 1H)}

상기에서 합성된 디아스테레오머성 염(4) 6.0 g(8.8 mmol)에 디클로로메탄 30 ml를 가한 후 교반하면서 중탄산나트륨용액 30 ml를 가하였다. 유기층을 분리하고, 유기층을 무수 황산마그네슘(anhydrous MgSO₄)으로 건조한 후, 감압 농축시켜 클로피도그렐을 수득하였다(이론치 수율의 91.9% ; 광학순도 99.2%).

< 실시예 2> 디벤조일 -L-(R,R)- 타르타릭산을 1당량 이용한 클로피도그렐의 합성

100 mL 플라스크에 클로피도그렐 라세미체(2)(제조사: 대희화학 ) 6.43 g(20 mmol)및 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산(제조사: Aldrich ) 7.2 g(20 mmol)을 넣고, 아세톤 40 mL을 가하여 완전히 녹였다. 헥산을 몇 방울을 떨어뜨려 실온에서 방치 후 결정이 생기기 시작하면 10-15 mL 정도의 용액만 남도록 감압 농축하고 하루 동 안 방치하였다. 이후 생성된 결정을 감압여과하고, 상온에서 진공 건조하여 표제의 화합물인 디아스테레오머성 염(4) 6.46g을 얻었다(¹H NMR 값은 실시예1의 값과 동일하였다).

상기에서 합성된 디아스테레오머성 염(4) 6.0 g(8.8 mmol)에 디클로로메탄 30 ml를 가한 후 교반하면서 중탄산나트륨용액 30 ml를 가하였다. 유기층을 분리하고, 유기층을 무수 황산마그네슘(anhydrous MgSO₄)으로 건조한 후, 감압 농축시켜 클로피도그렐을 수득하였다(이론치 수율의 94.5% ; 광학순도 99.5%).

< 실시예 3> 클로피도그렐 황산수소염의 합성

실시예 2에서 합성된 클로피도그렐 6.0 g을 차가운 아세톤 30ml에 녹였다. 0-5 ℃에서 진한 황산 0.6 mL를 서서히 가하고 이로서 생성된 침전물을 여과하고 아세톤으로 씻은 후 50 ℃에서 감압 진공 건조하여 표제의 클로피도그렐 황산수소염 3.52g을 얻었다.

수율 95.0% ; 광학순도 99.5%

¹H NMR ( MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.66(m, 2H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.38(d, J = 5 Hz, 1H), 6.84(d, J = 5 Hz, 1H), 5.33(bs, 1H), 3.92(bs, 2H), 3.72(s, 3H), 3.19(bs, 2H), 2.97(bs, 2H)

Claims (7)

1. a) 하기 화학식 2로 표시되는 클로피도그렐 라세미체를 하기 화학식 3으로 표시되는 디벤조일-L-(R,R)-타르타릭산과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 제조하는 단계; 및

   b) a)단계에서 수득한 디아스테레오머성 염을 무기염기와 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 클로피도그렐을 제조하는 단계를 포함하는 클로피도그렐의 제조방법.

   [화학식 2]

   

   [화학식3]

   

   [화학식4]

   

   [화학식1]

   
2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 디벤조일-L-타르타릭산은 상기 화학식 2로 표시되는 클로피도그렐 라세미체에 대하여 0.5 당량 내지 1.0 당량 사용한 것인 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 무기염기가 NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃ 또는 NaHCO₃ 으로부터 선택된 것인 제조방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 b)단계에서 수득한 클로피도그렐을 약제학적으로 허용되는 염과 반응시켜 그 염이 결합된 클로피도그렐을 제조하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산, 타르타르산 또는 캠실레이트산 중에서 선택된 것인 제조방법.
6. 제5항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 황산인 제조방법.
7. 제4항에 있어서, 그 염이 결합된 클로피도그렐이 클로피도그렐 황산수소염인 제조방법.