KR20090045292A - [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민의 제조 방법 - Google Patents

[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민의 제조 방법 Download PDF

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KR20090045292A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 중에서 환원제와 합하여 반응 혼합물을 형성함으로써 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009012215992-PCT00014
<화학식 II>
Figure 112009012215992-PCT00015
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, -OH, 또는 아미노이고; n, m 및 p는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
디플루오로 화합물, 환원제, 아미노기.

Description

[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민의 제조 방법 {A PROCESS FOR PRODUCING [(4,4-DIFLUOROCYCLOHEXYL)METHYL]AMINE}
본 발명은 디플루오로 화합물의 제조 방법, 특히 아미노기를 함유하는 디플루오로 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
아미노기를 함유하는 디플루오로 화합물은 치료 효과를 갖는 화합물의 합성에 있어서 유용한 중간체이다. WO 2004/108688은 아미노기를 함유하는 이들 디플루오로 화합물 중 한가지인 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민의 제조 방법을 기술한다. 그러나, 이들 화합물에 대한 개선된 제조 방법이 여전히 요망되고 있다. 단계수가 더 적고 전체 수율이 더 높은 개선된 방법을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
실시양태들에 대한 설명
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 중에서 환원제와 합하여 반응 혼합물을 형성함으로써 화학식 II의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009012215992-PCT00001
Figure 112009012215992-PCT00002
상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, -OH 및 아미노로부터 선택되고; n, m 및 p는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
본 특허 명세서 전반에서, 경우에 따라, 유기 합성 분야의 당업자가 쉽게 알 수 있는 방식으로 적합한 보호기가 다양한 반응물들 및 중간체들에 부가되며, 추후에 이들 반응물 및 중간체로부터 제거되는 것으로 이해된다. 이러한 보호기를 사용하는 통상의 절차 및 적합한 보호기의 예는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 또한, 최종 생성물 방향으로의 합성 경로상에서 임의의 중간체 또는 최종 생성물에 대하여 화학적 조작에 의해 어떤 기 또는 치환기를 다른 기 또는 치환기로 변형시킬 수 있는 것으로 이해되며, 여기서 가능한 변형 유형은 변형에 이용된 조건들 또는 시약들에 대한, 이 단계에서의 분자에 의해 운반된 다른 관능기들의 고유한 비상용성에 의해서만 제한된다. 이러한 고유한 비상용성, 및 적절한 변형 및 합성 단계들을 적합한 순서로 수행함으로써 상기 비상용성을 극복하는 방법은 유기 합성 분야의 당업자라면 쉽게 이해할 것이다. 변형의 예들은 이하에 제시되어 있으며, 기술된 변형들은 변형들이 예시되는 일반 기들 또는 치환기들로만 한정되지는 않는 것으로 이해된다. 다른 적합한 변형들에 대한 참고사항 및 기술내용은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 제공되어 있다. 다른 적합한 반응들에 대한 참고사항 및 기술내용은 유기화학 교과서, 예를 들어 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 문헌 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물을 정제하기 위한 기술로는 예를 들면 컬럼 또는 회전 플레이트상의 스트레이트 또는 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출이 있으며, 당업자라면 이들 기술을 쉽게 이해할 것이다. 치환기들 및 기들에 대한 정의는 달리 정의된 경우를 제외하면 화학식 I에서와 같다. "실온" 및 "주변 온도"라는 용어는 달리 나타내지 않는다면 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"라는 용어는 단독으로 또는 접두어로 사용되어 m 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"탄화수소"라는 용어는 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되어 탄소 및 수소 원자들을 포함하며 최대 14 개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 구조를 지칭한다.
"탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"이라는 용어는 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되어 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거하여 얻어지는 임의의 구조를 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되어 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 예로는 C1-6알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실, 및 더 긴 알킬기, 예를 들면 헵틸 및 옥틸을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 알킬은 치환되지 않거나 또는 1 또는 2 개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되어 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 2 개 이상 약 12 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐의 이중 결합은 공액결합되지 않거나 또는 다른 불포화 기에 공액결합될 수 있다. 적합한 알케닐기로는 C2-6알케닐기, 예를 들면 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에 닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 알케닐은 치환되지 않거나 또는 1 또는 2 개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되어 일반 화학식 -O-R의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 예시적인 알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시, 및 프로파르길옥시를 들 수 있다.
"아미노"라는 용어는 -NH2를 지칭한다.
"RT" 또는"rt"는 실온을 의미한다.
달리 언급하지 않는다면, "촉매량"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 생성물의 수율을 (직접 또는 간접적으로) 증가시킬 수 있거나 또는 이 성분의 화학량론적 양의 사용에 의해 생성물에 대한 선택성을 증가시킬 수 있는 양을 포함한다.
한 실시양태에서, 환원제는 나트륨 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디보란, 나트륨 (디메틸아미노) 보로하이드라이드, 보란-디메틸술피드-착물, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 아미노보로하이드라이드; 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드; 요오드와 조합되거나 또는 예를 들어 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)]에 기재된 바와 같은 다른 시약과 조합된 나트륨 보로하이드라이드; 보란 또는 그의 THF-착물, 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란-디메틸술피드-착물, 보란 또는 그의 THF-착물, 나트륨 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 하이드라이드, 및 디보란으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 환원제를 1:5 내지 1:1.5의 몰비로 반응시킨다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 환원제의 몰비는 1:3 내지 1:2이다.
한 실시양태에서, 유기 용매는
방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔;
지방족 탄화수소, 예를 들면 n-헵탄;
에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르
또는 상기 용매들 중 두가지 이상의 혼합물
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 사용된 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 약 100 부피 부 이하이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 -100℃ 내지 +150℃의 온도에서 수행되며, 특정 실시양태에서 본 발명의 방법은 실온 내지 +130℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 환원제는 THF 및 톨루엔의 혼합물 중에 용해된 리튬 알루미늄 하이드라이드이다. 대규모 제조의 경우, 적합한 농도는 약 4 - 20 중량％ 의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, THF/톨루엔 용액은 용액의 총 중량에 대해 계산했을 때 15 중량％의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 함유한다.
다른 실시양태에서, 환원제는 디에틸 에테르 중에 용해된 리튬 알루미늄 하이드라이드이다.
한 실시양태에서, R1은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, n, m 및 p는 각각 1이고, R1은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 화학식 II의 화합물은, 하기 화학식 III의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112009012215992-PCT00003
상기 식에서, R1, n, m 및 p는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
암모니아는 기체 형태로 사용될 수 있고/있거나 적합한 용매 중에서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 암모니아는
물;
지방족 알콜, 예를 들면 메탄올;
할로겐화 용매, 예를 들면 디클로로메탄;
극성 비양성자성 용매, 예를 들면 DMF 또는 DMSO
및 에테르, 예를 들면 THF 또는 1,4-디옥산
또는 상기 용매들 중 두가지 이상의 혼합물
로부터 선택된 용매 중에 존재한다.
한 실시양태에서, 사용된 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 100 부피 부 이하이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 -100℃ 내지 +130℃의 온도에서 상기 방법에 따라 제조되며; 특정 실시양태에서 온도는 -20℃ 내지 +100℃이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 용액을 2.5 몰 당량 이상의 과량의 수성 암모니아로 처리한다.
한 실시양태에서, R1은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, n, m 및 p는 각각 1이고, R1은 수소이다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 염소화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112009012215992-PCT00004
상기 식에서, R1, n, m 및 p는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
염소화제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라 이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 트리클로로트리아진; 카본 테트라클로라이드 및/또는 트리클로로 아세토니트릴과 조합된 트리페닐포스핀으로부터 선택될 수 있다.
염소화제는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 트리페닐포스핀, 하나 이상의 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 테트라메틸 우레아, 하나 이상의 4급 암모늄 염, 또는 N-포르밀모르폴린을 함유하는 적합한 용매 중에서 화학식 IV의 화합물의 현탁액 또는 용액에 첨가될 수 있다. 4급 암모늄 염은 테트라알킬암모늄 염, 예를 들면 WO 96/36590에 개시된 것들로부터 선택될 수 있다.
용매는 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔; 지방족 탄화수소, 예를 들면 n-헵탄; 에테르, 예를 들면 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르; 염소화 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠 또는 디클로로메탄; 및 상기 용매들 중 두가지 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
R1은 수소 또는 C1-6알킬일 수 있으며; n, m 및 p는 1일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 화학식 II의 화합물은, 먼저 하기 화학식 IV의 화합물을 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조한 다음 단리하지 않고 암모니아와 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 IV>
Figure 112009012215992-PCT00005
<화학식 III>
Figure 112009012215992-PCT00006
상기 식에서, R1, n, m 및 p는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, 염소화제는 촉매량의 DMF, NMP, 트리페닐포스핀, 트리에틸아민, 하나 이상의 3급 아민, 테트라메틸 우레아, 4급 암모늄 염, 또는 포르밀모르폴린을 함유하는 적합한 용매 중에서 화학식 IV의 화합물의 현탁액 또는 용액에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 상기 4급 암모늄 염은 WO 96/36590에 개시된 바와 같은 테트라알킬암모늄 염으로부터 선택된다.
과량의 시약, 이산화황, 및 염화수소를 제거한 다음, 냉각된 용액을 상기 기재된 절차에 따라 과량의 암모니아로 처리한다.
한 실시양태에서, 염소화제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스겐, 포스포러스 옥시클로라이드, 트리클로로트리아진, 술푸릴 클로라이드; 및 임의로 카본 테트라클로라이드 또는 트리클로로 아세토니트릴과 조합된 트리페닐포스핀으로부터 선택된다. 특 정 실시양태에서, 염소화제는 티오닐 클로라이드이다.
한 실시양태에서, R1은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, n, m 및 p는 각각 1이고, R1은 수소이다.
다른 측면에서, 본 발명은 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 4,4-디플루오로-시클로헥산메탄아민의 제조를 위한 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예 1
4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 클로라이드의 제조
톨루엔으로 미리 세정한 글래스-라인(glass-lined) 반응기에 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 (4.45 kg, 27.1 mol), DMF (10 g, 0.1 mol) 및 톨루엔 (10.5 l)을 가하였다. 이어서, 21℃의 온도에서 22분 동안 티오닐 클로라이드 (3.30 kg, 27.7 mol)를 첨가하였다. 38℃에서 1 시간 동안 후 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 1 시간 45 분 후에 샘플을 취하고 기체 크로마토그래피 분석으로 처리하여 출발 물질의 전환을 확인하였다. 분석 결과, 2.8％ 잔류 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산의 존재가 그의 메틸 유도체로 검출된 것으로 나타났다.
실시예 2
4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드의 제조
실시예 1로부터의 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 정치시켰다. 톨루엔을 증류시켜 잔류 염화수소 및 이산화황을 제거하였다. 액체 혼합물이 115℃에 도달했을 때까지 증류를 계속하였다. 냉각 후, 산 클로라이드 용액을 폴리에틸렌 용기에 전달하여 상기 용기내에서 보관하였다. 전체 용액을 기준으로 암모니아 (4.6 kg, 67.3 mol) 25 중량％를 함유하는 냉각된 수성 용액에 산 클로라이드 용액을 67 분 동안 천천히 가하면서 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 30 분의 후 반응 시간이 지난 다음, 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 생성물을 너치 필터 상에서 밤새 가능한 많이 건조시켰다. 이후, 생성물을 물로 걸러내고, 재여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 수율: 4.1 kg (92％).
Figure 112009012215992-PCT00007
실시예 3
4,4-디플루오로-시클로헥산메탄아민의 제조
실시예 2로부터의 습윤 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드를 깨끗한 용기에 채우고, 감압하에 100℃의 자켓 온도에서 48 시간 동안 건조시켰다. 샘플링 및 분석에서 물은 0.1％ 미만인 것으로 나타났다. 건조된 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드 (4.1 kg, 25.1 mol)를 함유하는 용기에 19.5 l THF를 채웠다. 교반된 현탁액을 샘플링하고, 안전성을 이유로 물 함량에 대하여 분석한 결과, 물 함량이 0.1％인 것으로 나타났다. 전체 용액을 기준으로 15 중량％의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (12.9 kg, 51.0 moles)을 함유하는 THF/톨루엔 (2.4:1 w/w) 용액을 100 분의 시간에 걸쳐 현탁액에 가하였으며, 이 동안 액체 온도는 41 내지 58℃의 범위였다. 처음 1/3의 첨가 동안 수소 방출이 나타났다. 첨가 완료 후, 용기를 밀폐시키고, 온도를 69℃로 상승시켰다. 반응을 약 4 시간 넘게 진행시켰다. 이어서, 반응물을 0℃ 미만으로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 이후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 3 시간 동안 물 및 희석된 수산화나트륨 (0.3 kg, 7.3 mol) 용액을 연속적으로 가하여 반응 혼합물을 주의하면서 켄칭하였다. 다른 비율의 물을 45-55℃에서 가하였다. 마지막 추가 동안 온도를 유지하기 위해 외부 가열이 필요했다. 수산화나트륨 용액을 가하는 동안, 온도를 50℃로 증가시켰다. 켄칭된 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 여과하였다. 리튬 및 알루미늄 염을 THF로 세척하였다. 액체 온도가 115℃에 도달했을 때까지, 대기압 하에서 생성물 용액으로부터 용매를 증발시켰다. 이후, 조 생성물 용액을 2 개의 배치로 분할하고, 감압에서 증류시켜 4,4-디플루오로-시클로헥산메탄아민을 무색 오일로서 얻었다. 수율: 2.1 kg (56％).
Figure 112009012215992-PCT00008

Claims (18)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 중에서 환원제와 합하여 반응 혼합물을 형성함으로써 화학식 II의 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009012215992-PCT00009
    <화학식 II>
    Figure 112009012215992-PCT00010
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, -OH 및 아미노로부터 선택되고; n, m 및 p는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-6알킬인 방법.
  3. 제1항에 있어서, n, m 및 p가 각각 1이고, R1이 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디보란, 임의로 요오드와 조합된 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 (디메틸아미노) 보로하이드라이드, 임의로 THF 또는 디메틸술피드와 착물을 형성하는 보란, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 하나 이상의 리튬 아미노보로하이드라이드, 하나 이상의 리튬 트리알킬아민보로하이드라이드, 리튬 트리메톡시 보로하이드라이드, 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 또는 이들의 조합물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 환원제가 리튬 알루미늄 하이드라이드; 임의로 THF 또는 디메틸술피드와 착물을 형성하는 보란; 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드; 또는 디보란인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물과 상기 환원제를 1:5 내지 1:1.5의 몰비로 반응시키는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물과 상기 환원제를 1:3 내지 1:2의 몰비로 반응시키는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이, 하기 화학식 III의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 제조된 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009012215992-PCT00011
    상기 식에서, R1, n, m 및 p는 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-6알킬인 방법.
  10. 제8항에 있어서, n, m 및 p가 각각 1이고, R1이 수소인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 암모니아가
    물;
    메탄올과 같은 지방족 알콜;
    디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매;
    DMF 또는 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매; 및
    THF 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르;
    또는 상기 용매들 중 두가지 이상의 혼합물
    로부터 선택된 용매 중에 제공되는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 0℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 용액을 2.5 몰 당량 이상의 과량의 수성 암모니아로 처리하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이, 먼저 하기 화학식 IV의 화합물을 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조한 다음 단리하지 않고 암모니아와 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009012215992-PCT00012
    <화학식 III>
    Figure 112009012215992-PCT00013
    상기 식에서, R1, n, m 및 p는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-6알킬인 방법.
  16. 제14항에 있어서, n, m 및 p가 각각 1이고, R1이 수소인 방법.
  17. 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드.
  18. 4,4-디플루오로-시클로헥산메탄아민의 제조를 위한 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 아미드의 용도.
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