KR20090045291A - 사이클리포스틴을 이용한 마이코박테리아 감염의 치료 - Google Patents

사이클리포스틴을 이용한 마이코박테리아 감염의 치료 Download PDF

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KR20090045291A
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게르하르트 자이베르트
루이기 토티
요아힘 빙크
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 마이코박테리아 및 관련 미생물에 의해 유발된 세균 감염, 예를 들면, 결핵, 나병, 노카르디아증, 디프테리아, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009012204259-PCT00042
상기 화학식 I에서,
치환체들은 명세서에 정의된 바와 같다.
마이코박테리아, 세균 감염, 결핵, 나병

Description

사이클리포스틴을 이용한 마이코박테리아 감염의 치료{Treating mycobacterial infections with cyclipostins}
본 발명은 마이코박테리아 및 관련 미생물에 의한 감염을 비롯한 세균 감염을 치료하는 약제의 제조를 위한 사이클리포스틴(cyclipostin) 유도체 및 이들의 유도체의 용도에 관한 것이다.
마이코박테리아 관련 미생물, 예를 들면, 노카르디아 및 코리네박테리아는 여전히 세계적으로 감염을 치료하기가 어려운 주요 원인균이다. 결핵, 나병, 노카르디아증 및 디프테리아는 특히 거론되어야 하는 가장 중요한 감염이다(참조: Infectious Diseases, Gorbach, Bartlett, Blacklow(eds), Saunders 1992, pages 1238-1245, 1429-1434, 1622-1626, 1246-1265, 1882-1885). 표적이 다양한 여러 항상제는 치료적 문제를 완전히 해결하지 않고 사용되고 있다. 리파제는, 비록 공지된 호르몬 민감성 리파제 계열과 구조적으로 관련이 있는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 리파제 및 에스터라제가 보고된 적은 있지만, 사용 중인 일반 항생제의 표적은 아니다(참조: Chahinian et al., Biochimica et Biophysica Acta 1738 (2005) 29-36, Canaan et al., Eur. J. Biochem., 271, 3953-3961, (2004), Deb et al., J. Biol. Chem., 281, 3866-3875, 2006).
사이클리포스틴은 PCT 특허 출원 WO 0183497에서 베르테시(Vertesy) 등에 의해 기술된 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.) HAG 004107(DSM 13381)의 발효에 의해 생산될 수 있고, 호르몬 대사의 주 효소인 호르몬 민감성 리파제를 억제하여 의약적 특성을 보유한 것으로 종래 기술된 바 있는 공지된 화합물이다(참조: Vertesy et al., Journal of Antibiotics 2002, 55, 480-494).
최근 항마이코박테리아 소분자 치료제의 개발에 대해서는 예를 들면, 문헌[참조: van Daele & van Calenberg in Expert Opin. Ther. Patents 2005, 15(2), 131-140]에 기술되어 있다. 마이코박테리아는 이소니아지드, 리팜피신, 스트렙토마이신, 피라진아미드 및 에탐부톨과 같은 표준 항생제에 대해 내성을 발생시키는 경향이 있다. 세계적으로 결핵 감염의 20%는 다제 내성(multi-resistant) 균주 때문이며, 독일에서는 1995년 이래 내성 증가율이 50%이다. 따라서, 본 발명의 목적은 마이코박테리아 감염을 치료하는 대안적인 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
현재, 놀랍게도 사이클리포스틴 유도체가 세균 성장의 억제제로서, 마이코박테리아 및 관련 미생물, 예를 들면, 노카르디아 및 코리네박테리아에 의해 유발된 사람 세균 감염을 치료하는 촉망받는 제제가 될 수 있다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 이 제제는 결핵 및 나병, 노카르디아증, 디프테리아, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증 등의 감수성 세균에 의해 유발되는 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 마이코박테리아 및 관련 미생물, 예를 들면, 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 노카르디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis), 노카르디아 아브세서스(Nocardia abscessus) 또는 코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphteriae) 등에 의해 유발된 세균 감염의 치료를 위한, 임의의 입체화학적 형태 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
Figure 112009012204259-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은
1. 탄소원자 2 내지 30개의 탄소 쇄[이는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 여기서, 탄소 쇄는 임의로
1.1 OH,
1.2 =O,
1.3 O-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
1.4 O-(C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 선형 또는 분지형이다),
1.5 (C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
1.6 아릴,
1.7 (C1-C6)알킬렌-벤젠,
1.8 디페닐,
1.9 NH-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
1.10 NH-(C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 선형 또는 분지형이다),
1.11 NH2,
1.12 =S,
1.13 S-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
1.14 S-(C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 선형 또는 분지형이다), 및
1.15 할로겐으로부터 선택되는 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다]; 또는
2. [아릴-(CH2)n]m(여기서, [아릴-(CH2)n]m은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환되고, n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이다)이고;
R2는
1. (C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다),
2. (C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다), 또는
3. (C2-C6)알키닐(여기서, 알키닐은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다)이고;
E는 인(P) 또는 황(S) 원자이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 O, NH, -N=, S, CH2 및 CHR로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 감염성 질환, 예를 들면, 결핵, 나병, 노카르디아증, 디프테리아, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증의 치료를 위한, 상기한 바와 같은 임의의 입체화학적 형태 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
E는 인(P) 원자인 것이 바람직하다.
X1은 O인 것이 바람직하다.
X2 및 X3은 CH2인 것이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112009012204259-PCT00002
상기 화학식 Ia에서,
R1 및 R2는 상기한 의미로 기술되거나 하기한 바와 같은 바람직한 정의로 설명되는 것이다.
원자의 번호매김은 다음과 같이 이루어진다.
Figure 112009012204259-PCT00003
R1은 바람직하게는 탄소원자 6 내지 24개의 탄소 쇄, 더욱 바람직하게는 탄소원자 10 내지 18개의 탄소 쇄이고, 이들은 직쇄이거나 분지형의 포화 또는 불포화, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 여기서, 탄소 쇄는 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 바와 같은 라디칼로 일치환 또는 이치환된다. 탄소 원자 8' 내지 16' 상의 치환이 바람직하며, 위치 10' 내지 14' 상의 치환이 특히 바람직하다. 치환체 1.1 내지 1.15는 또한 알콜, 알데하이드, 아세탈, 케탈, 에테르, 카르복실, 에스테르, 아미노, 니트릴, 니트로, 옥심, 옥심 에테르 및 할로겐으 로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 추가로 치환될 수 있다. R1은 (CH2)15CH3, (CH2)13CH(CH3)2, (CH2)11CH(OH)(CH2)3CH3, (CH2)11CH(OH)CH2CH(CH3)2, (CH2)12CH(OH)(CH2)2CH3, (CH2)13CH(OH)CH2CH3, (CH2)14CH(OH)CH3, (CH2)15CH2(OH), (CH2)16CH3, (CH2)13C=OCH2CH3, (CH2)12C=OCH2CH2CH3, (CH2)11C=OCH2CH2CH2CH3, (CH2)13CH3, (CH2)11CH(CH3)2, (CH2)14CH3 및 (CH2)12CH(CH3)2로부터 선택되는 것이 매우 바람직하다. R1은 (CH2)15CH3, (CH2)13CH(CH3)2 및 (CH2)14CH3으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
R2는 (C1-C6)알킬인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R2는 CH3, CH2CH3 및 CH2CH2CH3으로부터 선택된다. R2는 CH3 및 CH2CH2CH3으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
탄소원자가 2 내지 30개인 카보사이클릭 탄소 쇄는 환 시스템이 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이며 각 환은 바람직하게는 탄소원자 4, 5, 6 또는 7개로 이루어진, 탄소 원자 2 내지 30개로 이루어진 쇄이다. 당해 환은 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭일 수 있고, 탄소 쇄의 개시부, 중간부 및/또는 말단부에 위치할 수 있다. 카보사이클릭은 사실상 지방족 또는 방향족일 수 있다. 일부 예는 치환된 디페닐 또는 알킬벤젠이다.
탄소원자 2 내지 30개인 헤테로사이클릭 탄소는 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 환 시스템을 갖고 이 환 중에 적어도 하나의 탄소 원자가 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자로 대체된, 탄소 원자 2 내지 30개로 이루어진 쇄이다. 이 환은 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭일 수 있고, 탄소 쇄의 개시부, 중간부 및/또는 말단부에 위치할 수 있다. 이 환은 사실상 지방족 또는 방향족인 4원, 5원, 6원 또는 7원 환인 것이 바람직할 수 있다. 일부 예는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬 피페리딘이다.
아릴은 탄소원자가 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개인 방향족 환 또는 환 시스템이고, 그 예로는 임의로 치환된 알킬페놀 또는 알킬나프톨이다.
할로겐은 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드 또는 슈도할라이드, 예를 들면, 시아나이드(니트릴)이다.
화학식 I의 화합물의 예에는 이들은 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 화학식 II의 사이클리포스틴 A, 화학식 IIA의 사이클리포스틴 A2, 화학식 III의 사이클리포스틴 B, 화학식 IV의 사이클리포스틴 C, 화학식 V의 사이클리포스틴 D, 화학식 VI의 사이클리포스틴 E, 화학식 VII의 사이클리포스틴 F, 화학식 VIII의 사이클리포스틴 G, 화학식 IX의 사이클리포스틴 H, 화학식 X의 사이클리포스틴 N, 화학식 XI의 사이클리포스틴 P, 화학식 XIA의 사이클리포스틴 P2, 화학식 XII의 사이클리포스틴 Q, 화학식 XIII의 사이클리포스틴 R, 화학식 XIIIA의 사이클리포스틴 R2, 화학식 XIV의 사이클리포스틴 S, 화학식 XV의 사이클리포스틴 T, 화 학식 XVA의 사이클리포스틴 T2를 포함한다.
Figure 112009012204259-PCT00004
Figure 112009012204259-PCT00005
Figure 112009012204259-PCT00006
Figure 112009012204259-PCT00007
Figure 112009012204259-PCT00008
Figure 112009012204259-PCT00009
Figure 112009012204259-PCT00010
Figure 112009012204259-PCT00011
Figure 112009012204259-PCT00012
Figure 112009012204259-PCT00013
Figure 112009012204259-PCT00014
Figure 112009012204259-PCT00015
Figure 112009012204259-PCT00016
Figure 112009012204259-PCT00017
Figure 112009012204259-PCT00018
Figure 112009012204259-PCT00019
Figure 112009012204259-PCT00020
Figure 112009012204259-PCT00021
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 사이클리포스틴 P(IX), 사이클리포스틴 R(XIII), 사이클리포스틴 T(XV) 또는 사이클리포스틴 T2(XVA)이다.
본 발명의 또다른 양태는 마이코박테리아 및 관련 미생물, 예를 들면, 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 노카르디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis), 노카르디아 아브세서스(Nocardia abscessus) 또는 코리네박테리움 디프테리 에(Corynebacterium diphteriae) 등에 의해 유발된 세균 감염의 치료용 약제의 제조를 위한, 임의의 입체화학적 형태 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 감염성 질환, 예를 들면, 결핵, 나병, 노카르디아증, 디프테리아, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기한 바와 같은 임의의 입체화학적 형태 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
상기한 약제(또한 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물이라고도 함)는 상기한 바와 같은 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량, 및 약제학적 허용성 담체, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적 허용성 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 포함한다.
약제는 경구로 투여될 수 있고, 예를 들면, 환제, 정제, 래커처리된 정제, 코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 시럽, 에멀젼, 현탁제 또는 에어로졸 혼합제의 형태일 수 있다. 하지만, 직장, 예를 들면, 좌약 형태 등으로 투여되거나, 비경구, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 투여되거나, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드(rod) 형태이거나, 경피 또는 국소로, 예를 들면, 연고, 용액 또는 팅커제 형태로 투여되거나, 다른 방식, 예를 들면, 에어로졸 또는 비내 스프레이 형태로 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제는 당업자에게 익숙한 공지된 방식대로 제조되고, 상기한 바와 같은 임의의 입체화학적 형태 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인 화학식 I의 화합물(들) 외에 약제학적 허용성 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제가 사용된다. 환제, 정제, 코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위해 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약용 담체 물질로는 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 오일 또는 경화 오일 등이 있다. 용액, 예를 들면, 주사 용액이나 에멀젼 또는 시럽의 생산에 적합한 담체 물질로는, 예를 들면, 물, 식염수, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 식물성 오일 등이 있다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드에 적합한 담체 물질에는, 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체가 있다. 이러한 약제학적 제제는 보통 약 0.5 내지 약 90중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리적 허용성 염 및/또는 이들의 프로드럭을 포함한다. 상기한 바와 같은 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인 화학식 I의 활성 성분이 약제에 존재하는 양은 보통 약 0.5 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg 범위이다.
상기한 바와 같은 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인 화학식 I의 활성 성분 및 담체 물질 외에, 약제학적 제제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤화제, 안정제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 점증제, 희석제, 완충물, 용매, 가용화제, 데폿 효과 달성용 제제, 삼투압 변경을 위한 염, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인 2개 이상의 화학식 I의 화합물을 포함할 수도 있다. 약제학적 제제가 화학식 I의 화합물 2개 이상을 포함하는 경우에, 각 화합물의 선택은 약제학적 제제의 특정한 최종 약리 프로필을 목표로 할 수 있다. 예를 들어, 작용 기간이 보다 짧은 고효능 화합물은 독성이 낮은 장기 작용성 화합물과 병용될 수 있다. 화학식 I 화합물에서 치환체의 선택에 관하여 허용된 융통성은 당해 화합물의 생물학적 특성 및 물리화학적 특성에 대한 상당한 조절을 가능하게 하여, 원하는 화합물의 선택을 가능하게 한다. 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 외에, 약제학적 제제는 하나 이상의 다른 치료적 또는 예방적 활성 성분을 포함할 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 사용할 때, 용량은 광범위한 한도 내에서 변동될 수 있고, 의사에게 통상적이며 공지된 바와 같이, 각각의 개별적 경우마다 개별적인 상태에 맞춰져야 한다. 예를 들어, 사용된 특정 화합물, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 투여 방식 및 일정, 또는 치료되는 상태가 급성 또는 만성인지의 여부, 또는 예방이 수행되는지의 여부에 따라 달라진다. 적당한 용량은 의약 분야에 공지 된 임상 접근법을 이용하여 확정할 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75kg인 성인에서 원하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 약 0.01 내지 약 100mg/kg 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/kg 범위, 특히 약 0.1 내지 약 10mg/kg 범위(각 경우 체중 1kg당 mg이다)이다. 1일 용량은 특히 비교적 다량을 투여하는 경우에는, 수회, 예를 들면, 2회, 3회 또는 3회 투여로 분할 투여할 수 있다. 일반적으로, 개체의 거동에 따라, 표시된 1일 용량의 상한 또는 하한에서 가감이 필요할 수도 있다.
'결핵'이란 용어는 마이코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 및 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis)에 의한 감염; 호흡기 결핵, 예를 들면, 폐, 후두, 기관 및 기관지의 결핵, 흉곽내 림프절의 결핵, 결핵 흉막염, 초기 호흡기 결핵 및 다른 호흡기 결핵; 신경계 결핵, 예를 들면, 결핵성 수막염(tuberculous meningitis), 수막의 결핵(tuberculosis of meninges), 결핵성 연막염, 수막 결핵종 및 기타 신경계의 결핵; 뼈와 관절의 결핵, 비뇨생식계통의 결핵, 결핵성 말초 림프절병증, 장, 복막 및 장간막샘의 결핵, 피부 및 경피 조직의 결핵, 눈, 귀 또는 부신의 결핵, 및 좁쌀 결핵(miliary tuberculosis)을 포함한다(참조: International Classification of Diseases, 10th Revision, Blocks A15-A19).
'나병'(한센병)이란 용어는 마이코박테리움 레프레(Mycobacterium leprae)에 의한 감염; 부정형 나병, 결핵 나병, 경계 나병, 경계 결핵 나병, 나병종나병 및 다른 형태의 나병을 포함한다(참조: International Classification of Diseases, 10th Revision, Block A30).
'디프테리아'는 인두 디프테리아, 코인두 디프테리아, 후두 디프테리아, 피부 디프테리아 및 다른 형태의 디프테리아를 포함한다(참조: International Classification of Diseases, 10th Revision, Block A36).
'노카르디아증'이란 용어는 폐 노카르디아증, 피부 노카르디아증 및 다른 형태의 노카르디아증을 포함한다(참조: International Classification of Diseases, 10th Revision, Block A43).
마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei) 또는 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis)는 사람에게 중등도의 병원성이어서(참조: Wallace et al. J. Infect. Dis. 1988, 158(1), 52-59), 독일 특허 출원 DE 102004046142A1에서 수행된 바와 같이 마이코박테리움 튜베르쿨로시스와 같은 다른 고 독성 병원균을 대체하기 위한 시험 균주로서 사용되고 있다. 따라서, 마이코박테리움 플레이 또는 마이코박테리움 스메그마티스에 대한 마이크로박테리아 활성은 마이코박테리아 질환, 예를 들면, 결핵, 나병, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증에 대한 시험 화합물의 유용성을 입증한다. 노카르디아 및 코리네박테리아에 대한 시험 시에는 원(original) 병원성 균주가 사용되었다.
실시예 1: 항균 활성에 대한 시험 시스템
항균 활성은 2가지 표준 방법으로 시험하였다.
MIC를 위한 일련의 희석: 최소 억제 농도(MIC)로서의 항균 활성은 96웰 마이크로역가 평판에서 뮬러-힌톤 브로스를 이용한 일련의 희석 시험으로 시험하였다. 시험 화합물은 시험 매질에 용해하고 2배씩 기하학적 시리즈로 희석하였다. 웰에 각 시험 미생물 약 106 CFU/ml를 접종하고, 37℃에서 48시간 동안 항온배양하였다. 최소 억제 농도는 가시적인 성장을 검출할 수 없는 최저 농도이다.
디스크 여지를 이용한 아가 확산: 아가 확산법에서 항균 활성은 각 감염원(infectious agent)를 도말한 아가 표면에 시험할 항생제가 적재된 디스크 여지를 배치하여 시험하였다. 37℃에서 48시간 동안 항온배양한 후, 디스크 주위의 성장 억제 영역을 측정하여 항생제 활성을 검출할 수 있다.
실시예 2: 마이코박테리움 스메그마티스(FH 6498)에 대한 4가지 사이클리포스틴의 항균 활성
4가지 사이클리포스틴의 항균 활성은 마이코박테리움 균주와 비관련 대조 균주에 대하여 시험하였다. 항균 활성은 상기 마이코박테리움 균주를 사용한 4가지 사이클리포스틴 모두에 대해 입증할 수 있다. 각각의 최소 억제 농도(MIC)는 표 1에 제시하였다. 시험은 마이코박테리아 관련 미생물에 의해 유발되는 세균 감염, 특히 결핵, 나병, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증을 치료하는 시이클리포스틴 유도체의 활성 을 입증한다.
시험된 화합물 마이코박테리움 스메그마티스 (FH 6498) 에스. 아우레우스(S. aureus) (대조 균주)
사이클리포스틴 P <0.5 >64
사이클리포스틴 T <0.5 >64
사이클리포스틴 T2 <0.5 >64
사이클리포스틴 R <0.5 >64
실시예 3: 마이코박테리아 및 관련 미생물에 대한 사이클리포스틴의 항균 활성
사이클리포스틴 P, 사이클리포스틴 T 및 사이클리포스틴 T2는 마이코박테리아 및 관련 미생물에 대한 항균 활성을 입증하는데 사용하였다. 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 당해 화합물들은 임상용 비교 화합물보다 낮거나 같은 농도에서 시험 미생물의 성장을 억제한다. 결론적으로, 이 시험은 마이코박테리아 및 관련 미생물에 의해 유발된 세균 감염, 특히 (A) 결핵, 나병, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증, (B) 노카르디아증 및 (C) 디프테리아를 치료하는 사이클리포스틴 유도체들의 활성을 입증한다.
시험된 화합물 디스크당 ㎍ Mol 질량 g/mol 디스크당 nmol 억제 영역 크기(mm)
마이코박테리움 플레이 (ATCC 1298) 노카르디아 브라실리엔시스 (ATCC 19296) 노카르디아 아브세서스 (BAA 279) 코리네박테리움 디프테리에 (ATCC 27010)
사이클리포스틴 P 20 440,6 45 35 47 28 10
사이클리포스틴 T 20 468,7 43 30 38 9 12
사이클리포스틴 T2 20 468,7 43 47 39 10 20
리팜피신 30 822,9 36 55 10 12 47
페니실린 G 6,25 372,5 17 0 0 16 33
대조군 0 - 0 0 0 0 0
질병 - - - (A) (B) (B) (C)

Claims (7)

  1. 마이코박테리아 및 관련 미생물에 의해 유발된 세균 감염의 치료를 위한, 임의의 입체화학적 형태 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인 화학식 I의 화합물의 용도.
    화학식 I
    Figure 112009012204259-PCT00022
    상기 화학식 I에서,
    R1은
    1. 탄소원자 2 내지 30개의 탄소 쇄[이는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 여기서, 탄소 쇄는 임의로
    1.1 OH,
    1.2 =O,
    1.3 O-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
    1.4 O-(C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 선형 또는 분지형이다),
    1.5 (C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
    1.6 아릴,
    1.7 (C1-C6)알킬렌-벤젠,
    1.8 디페닐,
    1.9 NH-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
    1.10 NH-(C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 선형 또는 분지형이다),
    1.11 NH2,
    1.12 =S,
    1.13 S-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형이다),
    1.14 S-(C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 선형 또는 분지형이다), 및
    1.15 할로겐으로부터 선택되는 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다]; 또는
    2. [아릴-(CH2)n]m(여기서, [아릴-(CH2)n]m은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환되고, n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이다)이고;
    R2는
    1. (C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다),
    2. (C2-C6)알케닐(여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술 된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다), 또는
    3. (C2-C6)알키닐(여기서, 알키닐은 치환되지 않거나, 1.1 내지 1.15에 기술된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된다)이고;
    E는 인(P) 또는 황(S) 원자이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 O, NH, -N=, S, CH2 및 CHR로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물로 특징지워지는, 화학식 I의 화합물의 용도.
    화학식 Ia
    Figure 112009012204259-PCT00023
    상기 화학식 Ia에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 임의의 입체화학적 형태, 또는 임의의 입체화학적 형태의 임의의 비의 혼합물, 또는 이의 생리적 허용성 염 또는 화학적 등가물인, 화학식 II의 사이클리포스틴(cyclipostin) A, 화학식 IIA의 사이클리포스틴 A2, 화학식 III의 사이클리포스틴 B, 화학식 IV의 사이클리포스틴 C, 화학식 V의 사이클리포스틴 D, 화학식 VI의 사이클리포스틴 E, 화학식 VII의 사이클리포스틴 F, 화학식 VIII의 사이클리포스틴 G, 화학식 IX의 사이클리포스틴 H, 화학식 X의 사이클리포스틴 N, 화학식 XI의 사이클리포스틴 P, 화학식 XIA의 사이클리포스틴 P2, 화학식 XII의 사이클리포스틴 Q, 화학식 XIII의 사이클리포스틴 R, 화학식 XIIIA의 사이클리포스틴 R2, 화학식 XIV의 사이클리포스틴 S, 화학식 XV의 사이클리포스틴 T, 화학식 XVA의 사이클리포스틴 T2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 용도.
    화학식 II
    Figure 112009012204259-PCT00024
    화학식 IIA
    Figure 112009012204259-PCT00025
    화학식 III
    Figure 112009012204259-PCT00026
    화학식 IV
    Figure 112009012204259-PCT00027
    화학식 V
    Figure 112009012204259-PCT00028
    화학식 VI
    Figure 112009012204259-PCT00029
    화학식 VII
    Figure 112009012204259-PCT00030
    화학식 VIII
    Figure 112009012204259-PCT00031
    화학식 IX
    Figure 112009012204259-PCT00032
    화학식 X
    Figure 112009012204259-PCT00033
    화학식 XI
    Figure 112009012204259-PCT00034
    화학식 XIA
    Figure 112009012204259-PCT00035
    화학식 XII
    Figure 112009012204259-PCT00036
    화학식 XIII
    Figure 112009012204259-PCT00037
    화학식 XIIIA
    Figure 112009012204259-PCT00038
    화학식 XIV
    Figure 112009012204259-PCT00039
    화학식 XV
    Figure 112009012204259-PCT00040
    화학식 XVA
    Figure 112009012204259-PCT00041
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 사이클리포스틴 P, 사이클리포스틴 R, 사이클리포스틴 T 및 사이클리포스틴 T2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결핵, 나병, 노카르디아증, 디프테리아, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 노카르디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis), 노카르디아 아브세서스(Nocardia abscessus) 및 코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphteriae)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 마이코박테리아 및 관련 미생물에 의해 유발된 세균 감염의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결핵, 나병, 노카르디아증, 디프테리아, 폐 마이코박테리아 감염, 피부 마이코박테리아 감염, 비정형 마이코박테리아 감염 및 마이코박테리움증과 같은 감염성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
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