KR20090042773A - 무스카린성 수용체 ｍ1 길항제를 이용하여 비만을 치료하는방법 - Google Patents

무스카린성 수용체 ｍ1 길항제를 이용하여 비만을 치료하는방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 선택적인 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 길항제와, 임의로 선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제를 투여하여 비만을 치료하고, 요망되는 체중 감소를 발생시키거나, 요망되지 않는 체중 증가를 방지하는 방법을 제공한다. 선택적인 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 길항제는 임의로 항비만제, 예를들어 식욕억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제와 배합된 하나 이상의 선택적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 길항제를 투여하기 위한 약제 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

무스카린성 수용체 Ｍ1 길항제를 이용하여 비만을 치료하는 방법 {TREATING OBESITY WITH MUSCARINIC RECEPTOR M1 ANTAGONISTS}
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2006년 6월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/805,066호 및 2006년 10월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/829,225호를 우선권으로 주장하며, 상기 두 출원의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
미연방 후원 연구 또는 개발하에서 이루어진 발명의 권리에 관한 진술서
해당사항 없음
발명의 분야
본 발명은 선택적 M1 무스카린성 수용체(M1R) 길항제의 단독 또는 항우울제와의 배합 투여에 의한 비만 치료 및 체중 감소 촉진에 관한 것이다.
신경전달물질인 아세틸콜린(ACh)은 2개 유형의 효과기 세포막의 수용체, 즉 리간드 관문 이온 채널인 니코틴성 수용체(nAChR) 및 G 단백질 커플링된 수용체인 무스카린성 수용체(mAChR)와 상호작용한다. 포유동물에서, M1 내지 M5로 명명된 5개 아형의 mAChR이 확인되었다. M1 무스카린성 수용체(M1R)는 중추신경계 및 말초 신경계 둘 모두, 특히 대뇌 피질 및 교감신경절에서 발견된다. M1R에 의해 매개되는 무스카린성 효과는 주로 M1R-선택적 길항제의 사용, 더욱 최근에는 M1R-널(null) 마우스의 개발에 의해 연구되었다.
현재 공지된 mAChR 길항제는 단일한 무스카린성 수용체 아형에 대한 확실한 선택성을 나타내지는 않지만, 약물 피렌제핀(pirenzepine) 및 텔렌제핀(telenzepine)은 M1R에 대해 높은 상대 친화성을 나타내어 종종 M1R-선택적인 것으로 간주된다. 피렌제핀은 유럽, 일본 및 캐나다에서 소화궤양 질병을 치료하는데 사용된다. 텔렌제핀은 피렌제핀과 동일한 적응증에 대한 임상 시험에서 시험되었다. 치료적 용량에서, 피렌제핀 및 텔렌제핀은 평활근 활성을 억제하지 않고 위산 및 펩신 분비를 적절하게 감소시키며, 비선택적 mAChR 길항제로 작용한다.
M1R 아형이 우울병 및 불안의 특정 양태와 연관될 수 있다는 것을 암시하는 여러 증거가 존재한다. 래트의 전뇌의 중격의지핵(nucleus accumbens)으로의 피렌제핀의 직접적인 주입은 항우울 활성의 통상적인 측정법인 포르솔트 수영 시험(Porsolt swim test)에서 수영 시간을 증가시켰다(Chau, D.T., et al., Neuroscience, 2001, vol. 104, no. 3, pp. 791-8). M1R-널 마우스는 또한 포르솔트 수영 시험에서 증가된 수영 시간 뿐만 아니라 사회적 상호작용 시험에서 증가된 사회적 접촉을 나타내었다(Miyakawa, T., et al., J. Neurosci., 2001, vol. 21, no. 14, pp. 5239-50).
피렌제핀 및 텔렌제핀은 이미프라민(imipramine)과 같은 트리시클릭 항우울제와 구조적으로 유사하나, 이들은 소화궤양 질병의 치료를 위해 경구 복용하는 경우 정신작용 효과를 지니는 것으로 공지되어 있지 않다. 또한, 마우스 및 래트의 초기 연구에서, 전신 투여된 피렌제핀은 임의의 행동적 효과를 유도하는데 실패하였다(Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, vol. 31, pp. 615-26). 상기 효과의 결핍은 피렌제핀이 설치류 및 인간을 포함하는 다양한 종에서 혈액뇌장벽의 유의한 침투를 나타내지 않는다는 관찰에 의해 설명될 수 있다 (Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. Gastroenterol, Suppl., 1979, vol. 14, no. 57, pp. 1-6; Bymaster, F.P., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp. 16-24). 포르솔트 수영 시험에서의 피렌제핀의 효과의 상기 언급된 연구가 시험 동물의 뇌로의 약물의 직접적인 주입을 이용한 것은 상기 이유로 인한 것이다.
지질 대사를 전환시키고 체지방 축적을 감소시키기 위한 선택적 M1R 길항제를 이용하는 다른 연구가 또한 기재되어 있다. 미국 특허 제 5,668,155호 참조. 그러나, 이는 요망되는 결과를 달성하기 위해 24시간의 기간에서 소정의 시간에 M1R 길항제를 투여하는 것을 필요로 한다. 또한, 문헌[Bevan, et al., Clinical Endocrinology (1991) 36:85-91]에는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)으로 진단된 비-비만 및 비만 인간 환자로의 피렌제핀의 투여가 기재되어 있다. 베반(Bevan)은 식사 시간과 피렌제핀의 투여 시간을 연관시켰으나, 지방생성 민감성을 간섭하는 피렌제핀의 능력 또는 체중 감소 촉진에서의 피렌제핀의 용도를 기재하거나 암시하지는 않았다.
비만 치료 및 체중 감소 촉진을 위한 신규하고 효과적인 약제가 필요한 실정이다. 본 발명은 이러한 요구 및 기타 요구를 다룬다.
발명의 개요
본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 투여함으로써 비만을 치료하고, 식욕을 억제하고, 체중 감소를 촉진하거나 증진시키고, 요망되는 체중의 유지를 촉진하거나 증진시키고, 요망되지 않는 체중 증가를 방지하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 실시에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 다른 약리학적 작용제 없이 투여되거나, 다른 약리학적 작용제, 예를들어 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제와 함께 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 하나 이상의 항-비만제와 공동 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, M1R 선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제와 배합된 하나 이상의 M1R-선택적 길항제가 하나 이상의 항비만제와 공동 투여될 수 있다.
하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 24시간의 기간에서 소정 시간에 투여될 필요는 없다. 하나 이상의 M1R-선택적 길항제의 투여와 호르몬의 일주기성 진동의 피크 또는 최저점을 연관시키지 않고도 효과적인 결과가 달성될 수 있다. 하나 이상의 M1R-선택적 길항제의 투여는 하루의 특정 시간 또는 식사와 연관시킬 필요가 없다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제의 투여는 식사와 연관되도록, 예를들어 식사 전, 식사중 또는 식사 후에 이루어지도록 시간을 정할 수 있다.
따라서, 첫번째 양태에서, 본 발명은 체중 감소를 발생시키는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 체중 감소를 촉진하거나 안정적인 체중 유지를 촉진하는 것이 필요한 비만 또는 과체중 개체에게 투여함으로써 체중 감소가 촉진되거나 안정적인 체중의 유지가 촉진되는 것을 포함하는, 체중 감소를 촉진하거나 안정적인 체중의 유지를 촉진하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제, 및 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제의 혼합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항비만제의 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제, 및 하나 이상의 항비만제의 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제, 및 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제의 혼합물을 포함하는 키트를 제공한다. 몇몇 구체예에서, 키트는 치료적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항비만제의 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제, 및 하나 이상의 항비만제의 혼합물을 포함한다.
상기 방법을 수행하기 위한 구체예, 및 약제 조성물 및 키트와 관련하여, 한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 피렌제핀, 텔렌제핀 및 이의 배합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이다. 한 구체예에서, M1R-선택적 길항제는 피렌제핀이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 제 2의 약리학적 작용제 없이 투여된다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제와 함께 또는 이와 배합되어 투여된다. 한 구체예에서, 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 선택적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 항우울제는 SSRI이다. 한 구체예에서, SSRI는 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine) 및 세르트랄린(sertraline)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, SSRI는 시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴 및 플루옥세틴으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 항우울제는 SNRI이다. 한 구체예에서, SNRI는 밀나시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine) 및 시부트라민(sibutramine)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, SNRI는 벤라팍신이다.
본 발명의 방법은 항비만제를 투여할 필요 없이, 예를들어 식욕억제제를 투여할 필요 없이 효과적인 결과를 달성한다. 그러나, 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 하나 이상의 항비만제, 예를들어 하나 이상의 식욕억제제와 함께 또는 이와 배합되어 투여된다.
또한, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제의 시간을 정한 투여 없이 효과적인 결과가 달성될 수 있다. 항우울제, 항비만제 및 식욕억제제를 포함하는 공동 투여된 활성제는 또한 시간을 정한 투여 없이 효과적인 결과를 제공한다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체)이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 플루복사민이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 세르트랄린 또는 이의 S-거울상 이성질체인 졸로프트(Zoloft®)이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 시탈로프람(또는 에스시탈로프람)이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 파록세틴이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체)이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 데스벤라팍신이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 둘록세틴이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 시부트라민이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 밀나시프란이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 미르타자핀이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제는 부프로피온이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀(라세미체 또는 광학 이성질체)이고, 하나 이상의 항비만제는 펜테르민이다.
한 관련 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 함유하는, 비만을 치료하고, 식욕을 억제하고, 체중 감소를 촉진하거나 증진시키고, 요망되는 체중의 유지를 촉진하거나 증진시키고, 요망되지 않는 체중 증가를 방지하거나 감소시키기 위한 약제의 제조 방법 또는 이의 용도를 제공한다. 약제는 또한 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제를 임의로 함유할 수 있다. 약제는 또한 하나 이상의 항비만제를 임의로 함유할 수 있다. 약제에 대한 구체예는 본원에 기재되어 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 본원에 나열된 약리학적 작용제의 배합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 본질적으로 본원에 나열된 약리학적 작용제의 배합물로 구성된다.
정의
용어 "비만의" 또는 "비만"은 과도한 지방조직으로 인해 30 kg/m2 이상의 신체질량지수(BMI)를 지니는 개체를 의미한다. 비만은 또한, 남성에 대해서는 25%를 초과하는 신체 지방 함량 및 여성에 대해서는 30%를 초과하는 신체 지방 함량의 신체 지방 함량을 기초로 하여 정의될 수 있다. "고도 비만" 개체는 35 kg/m2을 초과하는 신체질량지수를 지닌다.
용어 "과체중"은 25 kg/m2 이상 및 30 kg/m2 미만의 신체질량지수를 지니는 개체를 의미한다.
용어 "신체질량지수" 또는 "BMI"는 개체의 질량이 이러한 개체의 키에 대해 적절한지의 여부를 측정하는 질량 대 키의 비의 치수를 의미한다. 본원에서 사용되는 개체의 신체질량지수는 다음과 같이 계산된다:
BMI = (파운드 x 700) / (키(인치))2 또는
BMI = (킬로그램) / (키(미터))2
용어 "기준선 체중"은 치료 시작시의 개체의 체중을 의미한다.
본원에서 사용되는 "투여하는"은 피검체로의 경구("po") 투여, 좌약으로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내("iv"), 복막내("ip"), 근내("im"), 병변내, 비내 또는 피하("sc") 투여, 또는 서방형 장치, 예를들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를들어, 경구, 비내, 질내, 직장내 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로를 통한다. 비경구 투여는, 예를들어 정맥내, 근내, 소동맥내, 피내, 피하, 복막내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 기타 투여 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치의 이용 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "전신 투여" 및 "전신적으로 투여된"은 포유동물에게 화합물 또는 조성물을 투여하여, 이러한 화합물 또는 조성물이 순환계를 통해 약학적 표적 작용 부위를 포함하는 신체의 부위에 전달되는 방법을 의미한다. 전신 투여는 비제한적인 예로 경구, 비내, 직장내 및 비경구(즉, 소화관을 통하는 것이 아닌 경로, 예를들어 근내, 정맥내, 동맥내, 경피 및 피하) 투여를 포함하나, 단, 본원에서 사용되는 전신 투여는 수막강내 주사 및 두개내 투여과 같이 순환계를 통하는 것이 아닌 수단에 의한 뇌 영역으로의 직접적인 투여를 포함하지 않는다.
용어 "공동 투여"는 개체의 혈액 내에 2개의 활성제가 동시에 존재하는 것을 의미한다. 공동 투여되는 활성제는 동시 전달되거나 순차적으로 전달될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 질환, 또는 이러한 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 지연시키거나, 이의 진행을 지체시키거나 역전시키거나, 이를 완화시키거나 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적 무스카린성 수용체 M1 길항제" 및 "M1R-선택적 길항제"는 무스카린성 수용체 아형 M2 및 M3에 비해 무스카린성 수용체 M1 아형과 우선적인 상호작용을 아타내는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제를 의미한다. 예시적인 M1R-선택적 길항제는 피렌제핀 및 텔렌제핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 우선적인 결합이 완전할 필요는 없다. 예를들어, M1 및 M4 수용체 아형에 대한 동등한 친화성에도 불구하고, 피렌제핀은 M1R-선택적 길항제로 분류된다.
M1R-선택적 길항제의 우선적 결합은 경쟁적 대체 분석으로 측정될 수 있다. M1R-선택적 길항제는 공지된 M2 (예를들어, 트리피트라민(tripitramine), 힘바신(himbacine), 메톡트라민(methoctramine)) 및 M3 (예를들어, 다리페나신(darifenacin), 헥사히드로실라디페니돌(hexahydrosiladiphenidol)) 선택적 리간드에 비해 공지된 M1R-선택적 리간드 (예를들어, 피렌제핀 및/또는 텔렌제핀)을 우선적으로 대체시킬 것이다. 대안적으로, M1R-선택적 길항제는 M2 및 M3 수용체 아형으로의 결합으로부터 비선택적 무스카린성 리간드를 대체시키는 것에 비해, M1 수용체 아형으로부터 비선택적 무스카린성 리간드(예를들어, 퀴누클리디닐 벤질레이트(quinuclidinyl benzilate, QNB), N-메틸스코폴라민(N-methylscopolamine, NMS))을 우선적으로 대체시킬 것이다. 방사선 표지된 경쟁자의 대체에 대한 상대 역가는 경쟁자의 50%가 대체되는 농도(IC50), 또는 평형 해리 상수(Kd)로 표현될 것이다. IC50 값 및/또는 평형 해리 상수는 표지되지 않은 시험 화합물의 적정된 양의 존재하에서 검출된 표지된 리간드의 값을 기입함으로써 시판되는 소프트웨어를 이용하여 계산될 수 있다 (LIGAND (Munson, P.J., and Rodbard, D., Anal. Biochem. (1980) 107:220-39 or DATAPLOT, National Technical Information Services). M1R-선택적 길항제는 M2 및 M3 수용체 아형으로의 결합에 대한 IC50 값 또는 Kd 값보다 적어도 약 3배 미만, 바람직하게는 적어도 약 10배 미만, 더욱 바람직하게는 적어도 약 30배 미만의 M1 수용체 아형으로의 결합에 대한 IC50 값 또는 Kd 값을 지닐 것이다. 방사선 표지된 NMS 또는 QNB를 이용하는 적용가능한 방사선리간드 결합 분석은 문헌[Buckley, et al., Molecular Pharmacology (1989) 35:469-76 and Bolden, et al., J Pharmacol Exp Ther. (1992) 260:576-80]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항비만제"는 일차적 목적이 체중 감소를 달성하기 위한 약학적 작용제를 의미한다. 예시적인 항비만제는 식욕억제제, 도파민 효능제, H3-히스타민 길항제, 5-HT2c 수용체 효능제, 베타-3 아드레날린성 수용체 효능제, 콜레시스토키닌 효능제, 항간질제, 렙틴, 렙틴 유사체 및 렙틴 수용체 효능제, 신경펩티드 Y (NPY) 수용체 길항제 및 조정자, 펩티드-YY (PYY) 수용체 효능제, 섬모 신경영양 인자, 티로이드 호르몬 수용체-베타 효능제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 췌장 및 위 리파아제 억제제, 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 및 이의 배합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "항비만제"는 특히 M1R 선택적 무스카린성 길항제 및 항우울제를 배제한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "식욕억제제" 또는 "식욕감퇴제"는 일차적 효과가 식욕을 억제하는 약학적 작용제를 의미한다. 식욕억제제는 교감신경성 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 교감신경성 아민은 널리 공지되어 있고, 예를들어 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), Chapter 10, pp. 237-263]에 상세하게 논의되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "식욕억제제" 또는 "식욕감퇴제"는 특히 M1R 선택적 무스카린성 길항제 및 항우울제를 배제한다.
본원에서 사용되는 구문 "본질적으로 구성하는"은 방법 또는 조성물에 포함된 활성 약학적 작용제의 종류 또는 종, 뿐만 아니라 본 발명의 방법 또는 조성물의 의도하는 목적에 대해 비활성인 임의의 부형제를 의미한다. 몇몇 구체예에서, 구문 "본질적으로 구성하는"은 M1R-선택적 길항제 및 항우울제가 아닌 하나 이상의 추가 활성제의 포함을 배제한다. 몇몇 구체예에서, 배제될 수 있는 추가 활성제는 프롤락틴 억제제, 프롤락틴 자극제, 5-HT 수용체 길항제, 5-HT 수용체 효능제, NK-1 수용체 길항제 및/또는 디펩티딜펩티다아제 Ⅳ 억제제중 하나 이상을 포함한다.
상호교환적인 용어 "조절된 방출", "지효성 방출", "연장된 방출" 및 "시간이 정해진 방출"은 약물이 즉시 방출되지 않는 임의의 약물-함유 제형을 의미하고, "조절된 방출" 제형에 있어서, 경구 투여는 흡수 풀(pool)로의 약물의 즉각적인 방출을 발생시키지 않는다. 상기 용어는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2006)]에 정의된 "비즉시 방출"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 논의된 바와 같은, 즉시 및 비즉시 방출은 하기 식을 참고하여 동역학적으로 정의될 수 있다:
Figure 112009002359530-PCT00001
"흡수 풀"은 특정 흡수 부위에 투여된 약물의 용액을 나타내고, kr, ka 및 ke는 (1) 제형으로부터의 약물의 방출(release), (2) 흡수(adsorption), 및 (3) 제거(elimination) 각각에 대한 첫번째 문자의 속도 상수이다. 즉시 방출 투여 형태에 대해, 약물 방출에 대한 속도 상수 kr은 흡수 속도 상수 ka보다 크다. 조절 방출 제형에 대해서는, 반대의 경우가 해당되며, 즉 kr << ka이어서, 투여 형태로부터의 약물의 방출 속도가 표적 영역으로의 약물의 전달에서 속도-제한적 단계이다.
용어 "지효성 방출" 및 "연장된 방출"은 연장된 기간, 예를들어 12시간 이상에 걸쳐 약물을 점진적으로 방출하고, 필수적이지는 않지만 바람직하게는 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 약물의 정류-상태 혈액 수준을 발성시키는 약물 제형을 의미하는 통상적인 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "지연된 방출"은 위를 통해 손상되지 않고 통과하고 소장에서 용해되는 약학적 제조물을 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 2개의 활성제의 각각의 부가 효과보다 큰 2개 활성제의 배합된 효과를 의미한다. 상승작용은 또한 배합된 효력이 없는 용량의 2개의 활성제를 이용하여 효능이 있는 결과를 발생시킴으로써 달성될 수 있다. 상승작용의 측정은 통계적 유의성과는 독립적이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 4시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP)의 효과를 도시한다. 4개월된 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(n = 그룹당 9-10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg 또는 10.0 mg/kg의 용량으로 텔렌제핀이 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 15% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타낸다.
도 2는 4시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 시탈로프람(CIT) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 시탈로프람의 효과를 도시한다. 3개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 시탈로프람(25 mg/kg)이 단독으로 복막내 투여되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 시탈로프람(25 mg/kg)이 공동으로 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 37% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타내고, "b"는 p < 0.001 vs. CIT를 나타낸다.
도 3은 4시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 세르트랄린(SRT) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 세르트랄린의 효과를 도시한다. 3개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 세르트랄린(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)이 단독으로 복막내 투여되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 세르트랄린(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)이 공동으로 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 37% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.001 vs. SRT를 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타낸다.
도 4는 4시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 시부트라민(SBR) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 시부트라민의 효과를 도시한다. 4개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(30 mg/kg) 및 시부트라민(1.0 mg/kg)이 단독으로 경구 투여되거나, 텔렌제핀(30 mg/kg) 및 시부트라민(1.0 mg/kg)이 공동으로 경구 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 10% DMSO가 투여되었다. **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, "aa"는 p < 0.01 vs. SBR을 나타낸다.
도 5는 4시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 벤라팍신(VEN) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 벤라팍신의 효과를 도시한다. 2/3개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 11마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(1 mg/kg 또는 3 mg/kg) 및 벤라팍신(30 mg/kg)이 단독으로 복막내 투여되거나, 텔렌제핀(1 mg/kg 또는 3 mg/kg) 및 벤라팍신(30 mg/kg)이 공동으로 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 33% DMSO가 투여되었다. **는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타내고, "aa"는 p < 0.01 vs. TZP를 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. VEN을 나타내고, "bb"는 p < 0.01 vs. VEN을 나타낸다.
도 6은 24시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP)의 효과를 도시한다. 4개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 9-10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg 또는 10.0 mg/kg의 용량으로 텔렌제핀이 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 15% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타낸다.
도 7은 24시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 시탈로프람(CIT) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 시탈로프람의 효과를 도시한다. 3개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 시탈로프람(25 mg/kg)이 단독으로 복막내 투여되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 시탈로프람(25 mg/kg)이 공동으로 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 37% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.001 vs. TZP를 나타내고, "b"는 p < 0.001 vs. CIT를 나타낸다.
도 8은 24시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 세르트랄린(SRT) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 세르트랄린의 효과를 도시한다. 3개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 세르트랄린(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)이 단독으로 복막내 투여되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 세르트랄린(10 mg/kg 또는 30 mg/kg)이 공동으로 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 37% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타내고, "aa"는 p < 0.001 vs. TZP를 나타내고, "b"는 p < 0.001 vs. SRT를 나타낸다.
도 9는 24시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 시부트라민(SBR) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 시부트라민의 효과를 도시한다. 4개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(30 mg/kg) 및 시부트라민(1.0 mg/kg)이 단독으로 경구 투여되거나, 텔렌제핀(30 mg/kg) 및 시부트라민(1.0 mg/kg)이 공동으로 경구 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 10% DMSO가 투여되었다. ***는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "aaa"는 p < 0.001 vs. SBR을 나타낸다.
도 10은 24시간 동안 단식된 래트에서의 전체 고지방 식품 소모에 대한 텔렌제핀(TZP) 단독, 벤라팍신(VEN) 단독, 및 배합된 텔렌제핀과 벤라팍신의 효과를 도시한다. 2/3개월된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 11마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(1 mg/kg 또는 3 mg/kg) 및 벤라팍신(30 mg/kg)이 단독으로 복막내 투여되거나, 텔렌제핀(1 mg/kg 또는 3 mg/kg) 및 벤라팍신(30 mg/kg)이 공동으로 복막내 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 33% DMSO가 투여되었다. **는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타내고, "aa"는 p < 0.01 vs. TZP를 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. VEN을 나타내고, "bb"는 p < 0.01 vs. VEN을 나타낸다.
도 11은 고지방 식이에서 래트의 체중에 대한 텔렌제핀(TZP), 시탈로프람(CIT), 및 배합된 텔렌제핀과 시탈로프람의 만성 투여의 효과를 도시한다. 약 15주된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 시탈로프람(15 mg/kg)이 단독으로 피하 주입되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 시탈로프람(15 mg/kg)이 공동으로 피하 주입되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 10% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, ***는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "aa"는 p < 0.01 vs. CIT를 나타내고, "aaa"는 p < 0.001 vs. CIT를 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타낸다. 음영 영역은 처리 간격을 나타낸다.
도 12는 고지방 식이에서 래트의 체중에 대한 텔렌제핀(TZP), 세르트랄린(SRT), 및 배합된 텔렌제핀과 세르트랄린의 만성 투여의 효과를 도시한다. 약 15주된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 세르트랄린(15 mg/kg)이 단독으로 피하 주입되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 세르트랄린(15 mg/kg)이 공동으로 피하 주입되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군에는 10% DMSO(VEH1) 또는 N-메틸-2-피롤리돈 + DMSO + 물(1:2:2)("NMP:DMSO:물" 또는 VEH2)이 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, ***는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. SRT를 나타내고, "aa"는 p < 0.01 vs. SRT를 나타내고, "aaa"는 p < 0.001 vs. SRT를 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타내고, "bb"는 p < 0.01 vs. TZP를 나타내고, "bbb"는 p < 0.001 vs. TZP를 나타낸다. 음영 영역은 처리 간격을 나타낸다.
도 13은 고지방 식이에서 래트의 체중에 대한 텔렌제핀(TZP), 시부트라민(SBR), 및 배합된 텔렌제핀과 시부트라민의 만성 투여의 효과를 도시한다. 약 15주된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(1.0 mg/kg) 및 시부트라민(0.3 mg/kg)이 단독으로 경구 투여되거나, 텔렌제핀(1.0 mg/kg) 및 시부트라민(0.3 mg/kg)이 공동으로 경구 투여되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 물이 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. SBR을 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타낸다. 음영 영역은 처리 간격을 나타낸다.
도 14는 고지방 식이에서 래트의 체중에 대한 텔렌제핀(TZP), 벤라팍신(VEN), 및 배합된 텔렌제핀과 벤라팍신의 만성 투여의 효과를 도시한다. 약 15주된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 벤라팍신(30 mg/kg)이 단독으로 피하 주입되거나, 텔렌제핀(3 mg/kg) 및 벤라팍신(30 mg/kg)이 공동으로 피하 주입되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 10% DMSO가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, ***는 p < 0.001 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. VEN을 나타내고, "aa"는 p < 0.01 vs. VEN을 나타내고, "aaa"는 p < 0.001 vs. VEN을 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타내고, "bb"는 p < 0.01 vs. TZP를 나타내고, "bbb"는 p < 0.001 vs. TZP를 나타낸다. 음영 영역은 처리 간격을 나타낸다.
도 15는 고지방 식이에서 래트의 체중에 대한 텔렌제핀(TZP), 펜테르민(PHN), 및 배합된 텔렌제핀과 펜테르민의 만성 투여의 효과를 도시한다. 약 15주된 수컷 스프라그-돌리 래트(n = 그룹당 10마리)에 하기 실시예에 기재된 바와 같이 텔렌제핀(0.3 mg/kg) 및 펜테르민(4.0 mg/kg)이 단독으로 피하 주입되거나, 텔렌제핀(0.3 mg/kg) 및 펜테르민(4.0 mg/kg)이 공동으로 피하 주입되었다. 모든 활성제는 자유 염기 형태로 전달되었다. 대조군 래트(VEH)에는 염수가 투여되었다. *는 p < 0.05 vs. VEH를 나타내고, **는 p < 0.01 vs. VEH를 나타내고, "a"는 p < 0.05 vs. PHN을 나타내고, "b"는 p < 0.05 vs. TZP를 나타낸다. 음영 영역은 처리 간격을 나타낸다.
상세한 설명
1. 서문
상기 논의된 바와 같이, 래트 및 마우스에서의 초기 연구는 전신 투여된 피렌제핀이 임의의 행동 효과를 유발하는데 실패하고(Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, vol. 31, pp. 615-26), 피렌제핀이 설치류 및 인간을 포함하는 다양한 종에서의 혈액뇌장벽의 유의한 침투를 나타내지 않는 것(Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. Gastroenterol., Suppl, 1979, vol. 14, no. 57, pp. 1-6; Bymaster, F.P., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp. 16-24)을 입증하였다. 놀랍게도, 공개된 문헌과 대조적으로, 본 발명은 피렌제핀 및 텔렌제핀을 포함하는 M1R-선택적 길항제가 치료량으로 혈액뇌장벽을 통과하여 식욕 억제를 포함하는 유용한 약리학적 효과를 지닐 수 있음을 입증한다. 또한, 기존의 이해와는 대조적으로, M1R-선택적 길항제는 24시간의 기간에서 소정의 시간에서의 투여 없이 유효한 효과를 발생시킬 수 있다.
본 발명은 또한 특정 기타 치료제와 배합된 M1R-선택적 길항제의 사용이 비만 치료 및 체중 감소 촉진을 포함하는 약학적 적용에 이로운 예기치 않은 상승작용적 효과를 발생시키는 것을 입증한다.
본 발명은 과체중 또는 비만 개체에서 요망되는 체중 감소를 달성하기 위한 효과적인 약리학적 치료법을 제공하며, 상기 치료는 연장된 기간에 걸쳐 지속적인 체중 감소 및 체중 관리를 발생시킨다. M1R-선택적 길항제의 투여는 예기치 않게 체중 감소 또는 감소된 체중 증가를 발생시킨다. 또한, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제, 및 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제의 공동 투여는 예기치 않게 특히 항우울제의 장기 투여와 일반적으로 관련되는 체중 증가 부작용의 관점에서, 상기 부류중 임의의 부류의 약물을 단독으로 투여하여 달성되는 것보다 큰 체중 감소 또는 감소된 체중 증가를 발생시킨다(Masand and Gupta, Ann. Clin. Psych. 14:175 (2002); and Deshmukh and Franco, Cleve. Clin. J. Med. 70:614 (2003)). 몇몇 구체예에서, M1R-선택적 길항제는 항비만제와 공동투여될 수 있다.
2. 비만을 치료하고/하거나 체중 감소를 발생시키는 방법
a. 치료가 적용되는 질환
본 발명의 방법 및 조성물은 체중-관련 질환의 치료에 사용된다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료가능한 질환의 예시적인 일반적 부류는 특히 비만, 요망되지 않거나 과도한 체중의 유지, 및 포만 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
중추신경계에서의 무스카린성 수용체에 대한 아세틸콜린의 작용은 다양한 인지, 통찰, 경계, 정서, 감각-운동 관문, 및 역행성 및 규제 행동을 포함하는 행동에 영향을 준다(Bymaster et al., Curr Drug Targets CNS Neurol Disord (2002) 1:163-181). 무스카린성 수용체는 콜린성 뉴런과의 상호작용 뿐만 아니라 전뇌/중뇌의 도파민 작용성, GABA작용성 및 글루타메이트 작용성 뉴런의 활성의 조절을 통해 상기 기능에 영향을 준다. 뉴로로컬리제이션(Neurolocalization) 및 미세투석 연구는 상기 감응 무스카린성 수용체 및 이의 효능제 또는 길항제가 상기 시스템에서 특정 수용체 아형에 의존한 조절(자극/억제)의 방향성을 지니는 것을 확인하였다. 특히, M1/M4 우선적 길항제인 피렌제핀의 국소 미세주입은 선조체에서 감소된 도파민 유출을 발생시킨다(Smolders et al., J Neurochem (1997) 68:1942-1948). 유사하게, 중뇌로의 직접 주입시, M1/M4 수용체 우선적 길항제인 텔렌제핀은 감소된 GABA 유출을 발생시킨다(Smolders et al., 1997, 상기). 또한, 스코폴아민과 같은 비-아형 선택적 길항제는 전뇌에서 아세틸콜린 수준을 상승시킨다(Izurieta-Sanchez et al., Eur J Pharmacol (2000) 399:151-160).
탐욕 및 강박성 과식을 포함하는 의존성 장애와 관련하여, 중변연계 도파민 회로가 중독 행동의 형성 및 영구화에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Berridge and Robinson, Brain Res Brain Res Rev (1998) 28:309-369; Crespo et al., J Neurosci (2006) 26:6004-6010; Di Chiara and Imperato, Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85:5274-5278; Hernandez and Hoebel, Life Sci (1988) 42:1705-1712). 설치류를 이용한 연구는 선조체 내의 특정 구조인 중격의지핵(NAc)이 보상 및 혐오의 조절과 관련된 것을 밝혀내었다. NAc는 중복(medioventral) 선조체에 존재하고, 쉘, 코어 및 문극(rostral pole) 하위영역으로 추가로 해부될 수 있다(Zahm and Brog, Neuroscience (1992) 50:751-767).
래트는 NAc로 도파민 효능제를 자가 공급할 것이고(Hoebel et al., Psychopharmacology (Berl) (1983) 81:158-163), 인간에서 남용 및 습관화를 발생시키는 것으로 공지된 다수의 약물이 NAc에서 세포외 도파민 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(Di Chiara and Imperato, 1988, 상기; Hernandez and Hoebel, 1988, 상기; Rada et al., Pharmacol Biochem Behav (1996) 53:809-816). 역으로, 중격의지핵에서 감소된 세포외 도파민은 모르핀-유발 및 니코틴-유발 금단증상 동안 혐오를 동반하는 것으로 밝혀졌다(Acquas and Di Chiara, (1992) J Neurochem 58:1620-1625; Diana et al., J Pharmacol Exp Ther (1995) 272:781-785; Pothos et al., Brain Res (1991) 566:348-350; Rada et al., Psychopharmacology (Berl) (2001) 157:105-110). 도파민의 효과는 수용체 아형 D1 및 D2에 의해 매개되는 것으로 보인다. NAc 쉘(코어는 아님)로의 도파민 D1 또는 D2 효능제의 주입은 코카인에 대해 레버를 누르도록 작동적으로 제어된 래트에서 약물을 찾는 행동을 회복시키나, 코카인 대신 염수를 대체하면 상기 행동을 중단하였다(Schmidt et al., Eur J Neurosci (2006) 23:219-228).
NAc 콜린성 및 도파민성 회로는 약리학적으로 대립되는 것으로 보인다. 아트로핀(비특이적 무스카린성 길항제) 또는 메카밀아민(비특이적 니코틴성 길항제)의 국소적인 중격의지핵내 투여는 아편 강화의 획득을 차단(Crespo et al., 2006, 상기)하는 반면, 모르핀은 NAc 내의 아세틸콜린 수준을 감소시키고(Fiserova et al., Psychopharmacology (Berl) (1999) 142:85-94; Rada et al., Neuropharmacology (1991) 30:1133-1136), 날록손에 의해 유발된 아편 금단증상은 아세틸콜린 수준을 증가(Fiserova et al., 1999, 상기; Rada et al., 1991 상기; Rada et al., 1996, 상기)시키는 것으로 보고되었다. 유사한 현상이 니코틴 의존성 래트에서의 메카밀아민에 의해 유발된 금단증상과 관련하여 관찰되었다(Rada et al., 2001, 상기). 상승된 ACh와 불쾌 상태 사이의 광범위한 일반적인 연관성의 지지로, ACh는 습관화된 불쾌한 맛(Mark et al., Brain Res (1995) 688:184-188), 불쾌한 뇌 자극(Rada and Hoebel, Brain Res (2001) 888:60-65), 및 디아제팜(Rada and Hoebel, Eur J Pharmacol (2005) 508:131-138), 알코올(Rada et al., Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:599-605) 또는 당(Colantuoni et al., Obes Res (2002) 10, 478-488)의 금단증상에 의해 NAc에서 방출된다. 따라서, 콜린성 전달의 약화는 중독 및 습관화의 장애를 치료하기 위한 치료적으로 매력적인 방법이다. 이러한 장애는 수크로오스 금단증상을 예시로 한 발견에 따라 순수하게 약리적이지는 않다.
따라서, 우선적으로 M1 무스카린성 수용체를 조절하는 능력을 지니는 화합물에 대한 신경정신의학적 적용이 널리 보급되어 있다. 따라서, 본 발명은 손상된 ⅰ) 인지 과정, ⅱ) 정서적 과정, 및/또는 ⅲ) 식욕 유도로부터 발생하는 질환을 포함하는 다양한 질환을 치료하는데 사용된다. 이러한 부류에 속하는 질환은 비만 또는 과도하고/하거나 요망되지 않는 체지방의 보유를 발생시키는 충동 조절 장애 및 식욕 장애를 포함한다.
따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 비만을 치료하고, 식욕을 억제하고, 요망되는 체중 감소를 촉진하고, 요망되는 체중의 유지를 촉진하고, 요망되지 않는 체중 증가를 방지하거나 감소시키는데 사용된다.
b. 약리학적 작용제
본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 약리학적 작용제는 하나 이상의 약리학적 작용제의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 라세미 혼합물, 형태 이성질체 및/또는 광학 이성질체, 결정성 다형태 및 동위원소 변이체를 포함하는, 하기에 상세하게 기재되는 임의의 약학적으로 허용되는 형태의 하나 이상의 활성제를 포함한다.
ⅰ. 선택적 무스카린성 수용체 M 1 길항제
본 발명의 방법은 치료량의 하나 이상의 선택적 무스카린성 수용체 M1 길항제를 비만을 치료하고 체중 감소 및 식욕 억제를 촉진하는 것이 필요한 개체에게 투여함으로써, 비만을 치료하고 체중 감소 및 식욕 억제를 촉진한다. 무스카린성 길항제는 일반적으로 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 상기]의 7장에 개관되어 있다. 예시적인 선택적 무스카린성 수용체 M1 길항제는 피렌제핀 및 텔렌제핀을 포함하고, 이의 구조는 하기와 같다:
Figure 112009002359530-PCT00002
피렌제핀(5,11-디히드로-11-[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온)은 아주파르마(Azupharma)(Stuttgart, Germany), 뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)(Ingelheim, Germany; 가스트로제핀(Gastrozepin®)으로 시판), 돌로르기에트(Dolorgiet)(Bonn, Germany)를 포함하는 여러 약제 업체에서 피렌제핀 디히드로클로라이드로 제조되고 시판된다. 피렌제핀은 약 50 mg/일 내지 약 200 mg/일, 예를들어 약 100-150 mg/일, 또는 50, 100, 150 또는 200 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 피렌제핀은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 일반적으로 약 0.7 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 피렌제핀의 유사체가 또한 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된다. 피렌제핀의 화학적 유사체는 예를들어 미국 특허 제 3,660,380호; 제 3,743,734호; 및 제 5,324,832호에 기재되어 있고, 이들 각각의 전체 기재내용은 모든 목적상 참조로서 본원에 포함된다. 피렌제핀을 위한 추가의 투여 요법은 예를들어 미국 특허 제 5,668,155호에 기재되어 있다.
텔렌제핀(4,9-디히드로-3-메틸-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-10H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온)은 예를들어 토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience)(Ellisville, MO) 및 시그마-알드리치, 인크(Sigma-Aldrich, Inc.)(St. Louis, MO)로부터 텔렌제핀 디히드로클로라이드로서 시판된다. 또한, 텔렌제핀의 합성은 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 제 4,381,301호에 기재되어 있다. 텔렌제핀은 약 0.5 mg/일 내지 약 10 mg/일, 예를들어 약 1-5 mg/일, 또는 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 텔렌제핀의 유사체가 또한 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된다. 텔렌제핀의 화학적 유사체 및 거울상 이성질체가 예를들어 미국 특허 제 3,953,430호; 제 4,168,269호; 제 4,172,831호; 제 4,381,301호; 제 5,140,025호 및 제 5,324,832호에 기재되어 있고, 이들 각각의 전체 기재내용은 모든 목적상 참조로서 본원에 포함된다.
몇몇 구체예에서, (+) 및 (-) 거울상 이성질체의 혼합물을 함유하는 텔렌제핀의 라세미 제조물이 투여된다. 몇몇 구체예에서, 텔렌제핀의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체가 투여된다. 텔렌제핀은 35.5 kcal/mol의 활성화 장벽에 의해 분리되는 두개의 별개의 키랄 상태로 존재한다(Eveleigh et al., Mol Pharmacol (1989) 35:477-483; and Schudt et al., Eur J Pharmacol (1989) 165:87-96). 텔렌제핀의 (+) 형태는 효능있는 항무스카린성 활성을 지니는 반면, (-) 형태는 현저히 적은 활성을 지닌다. 텔렌제핀의 선택성은 상이한 해부학적 부위에서 다양한 것으로 보이며, (+) 형태는 (-) 이성질체에 비해 피질 수용체에 대해 400배 더 효과적이고; 심장 수용체에 대해서는 선택성이 덜하고, (+) 형태가 (-) 형태보다 50배 더 효능이 있다(Eveleigh et al., 상기). 2개의 형태는 90℃에서 약 200시간의 절반의 시간으로 천천히 상호전환된다(Eveleigh et al., 상기). 다수의 연구로 상기 2개의 형태가 별개의 활성을 지니는 것을 확인하였다(Eltze, Eur J Pharmacol (1990) 180:161-168; Eveleigh et al., 상기; Feifel et al., Eur J Pharmacol (1991) 195:115-123; Kilian et al., Agents Actions Suppl 34:131-147; Schudt et al., 상기).
ⅱ. 항우울제
본 발명에 사용되는 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제는 이의 작용 메커니즘에 의해 제한되지 않고, 임의의 부류의 항우울제가 적용가능하다. 예를들어, 트리시클릭 항우울제(TCA) 및 이의 유사체, 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI), 세로토닌 효능제 및 이의 프로드러그, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 및 세로토닌 재흡수 촉진제가 모두 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 함께 투여될 수 있다. 세로토닌 재흡수 억제제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 둘 모두를 포함한다. 노르에피네프린 재흡수 억제제는 특정한 노르에피네프린 재흡수 억제제 뿐만 아니라 혼합된 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI) 둘 모두를 포함한다. 세로토닌-노르에피네프린-도파민, 또는 "삼중 재흡수 억제제"가 또한 본 발명에 사용된다. 기타 부류의 항우울제, 예를들어 테트라시클릭 항우울제인 마프로틸린(maprotiline) 또는 미안세린(mianserin), 또는 작용제 트라조돈(trazodone), 네파조돈(nefazodone), 또는 부스피론(buspirone); 코르티코트로핀 방출 인자 수용체 1(CRF1) 길항제, 및 아목사핀(amoxapine), 클로자핀(clozapine), 리스페리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine), 퀘티아핀(quetiapine) 및 아리피프라졸(aripiprazole)을 포함하는 정신병 또는 양극성 장애의 상황에서 활성을 지니는 것으로 밝혀진 화합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 트리시클릭 항우울제는 아미넵틴(amineptine), 아미트립틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 도티에핀(dothiepin), 이미프라민(imipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트리미프라민(trimipramine), 아목사핀(amoxapine) 및 근육 이완제인 시클로벤자프린(cyclobenzaprine)을 포함한다. 기타 언급되지 않은 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체가 또한 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제가 유효량의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 공동 투여된다. 예시적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체), 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린(및 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)를 포함하나, 언급되지 않은 SSRI도 적용가능하다. 한 구체예에서, 시탈로프람(또는 에스시탈로프람)이 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체)가 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 플루복사민이 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 세르트랄린(또는 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)가 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 파록세틴이 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 둘록세틴이 공동 투여된다.
한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제가 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 공동 투여된다. 예시적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제는 밀나시프란, 미르타자핀, 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체), 둘록세틴, (-)-1-(1-디메틸아미노메틸-5-메톡시벤조-시클로부탄-1-일)시클로헥산올(S33005), DVS-233(데스벤라팍신), DVS-233 SR 및 시부트라민을 포함하나, 언급되지 않은 SNRI가 또한 사용될 수 있다. 미르타자핀의 작용 메커니즘은 기타 SNRI의 작용 메커니즘과 상이할 수 있으나, 이의 명백한 이중의 세로토닌성 및 노르아드레날린성 작용으로 인해, 본원에서 항우울제의 SNRI 부류의 일원으로 간주된다. 한 구체예에서, 유효량의 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체)가 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 데스벤라팍신이 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 시부트라민이 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 둘록세틴이 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 밀나시프란이 공동 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 미르타자핀이 공동 투여된다.
기타 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제가 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 공동 투여된다. 예시적인 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제는 레복세틴(reboxetine) 및 아토목세틴(atomoxetine)을 포함한다.
한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제가 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 공동 투여된다. 예시적인 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 아미넵틴, 모다피닐(modafinil), GW353162 및 부프로피온(bupropion)을 포함한다. 부프로피온의 경우, 대사산물이 노르아드레날린성 재흡수 차단을 책임지는 것으로 생각된다. 한 구체예에서, 유효량의 부프로피온이 공동 투여된다.
한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 삼중(세로토닌-노르에피네프린-도파민) 재흡수 억제제가 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 공동 투여된다. 예시적인 삼중 재흡수 억제제는 인다트랄린(indatraline), SEP-225289, DOV 216,303 및 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산 히드로클로라이드(DOV 21,947)를 포함한다.
본 발명에 사용되는 모노아민 옥시다아제 억제제는 베플록사톤(befloxatone), 브로파로민(brofaromine), 데프레닐(deprenyl), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 모클로베미드(moclobemide), 파르길린(pargyline), 페넬진(phenelzine), 셀레길린(selegiline) 및 트라닐시프로민(tranylcypromine)과 함께, 이의 지효성 전달 및 경피 전달 형태를 포함한다.
M1R-선택적 길항제와 공동 투여될 수 있는 항우울제는 마프로틸린(maprotiline), 티아넵틴(tianeptine), 네파조돈(nefazodone) 및 트라조돈(trazodone)을 포함한다.
항우울제에 대한 적절한 투여량은 기타 요인 중에서 선택된 투여 경로 및 조성물의 제형에 좌우될 것이다. 예를들어, 트리시클릭 항우울제는 약 25 내지 약 600 mg/일, 일반적으로 약 75 내지 약 300 mg/일의 용량으로 투여된다.
세로토닌-재흡수 억제제는 약 5 내지 약 400 mg/일, 일반적으로 약 20 내지 약 250 mg/일의 용량으로 투여된다. 특히, 본 발명의 실시에서, 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체)는 용량당 약 9 mg 내지 약 225 mg 으로 투여될 수 있고, 일반적으로 용량당 약 37.5 mg, 75 mg, 150 mg 또는 225 mg으로 투여된다. 벤라팍신은 통상적으로 약 25-550 mg/일, 일반적으로 약 37.5-375 mg/일, 더욱 통상적으로 약 75-225 mg/일, 가장 통상적으로 약 37.5, 75, 150, 225 또는 300 mg/일로 투여된다. 개별적 환자에 대해 적절한 바에 따라, 벤라팍신의 일일 투여량은 나누어질 수 있고, 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 이상으로 투여된다. 데스벤라팍신은 약 50-600 mg/일, 예를들어 약 50, 100, 200, 400 또는 600 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 세르트랄린(또는 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)은 약 50-200 mg/일, 일반적으로 약 100-150 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체)는 약 5-50 mg/일, 일반적으로 약 20-40 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 플루복사민은 약 50-300 mg/일, 일반적으로 약 100-200 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 파록세틴은 약 10-50 mg/일, 일반적으로 약 20-40 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 수행에 있어서, 시탈로프람(또는 에스시탈로프람)은 약 5-60 mg/일, 바람직하게는 약 10, 20 또는 30 mg/일로 투여될 수 있다. 보통, 시탈로프람은 하루에 1회, 예를들어 아침 또는 저녁에 투여된다. 그러나, 몇몇 환자는 하루에 2회 이상 시탈로프람의 투여량이 제공된다. 미르타자핀은 약 5-100 mg/일, 예를들어 약 7.5, 15, 30, 45 또는 90 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 밀나시프란은 약 25-200 mg/일, 예를들어 약 25, 50, 100, 150 또는 200 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
부프로피온, 네파조돈 및 트라조돈을 포함하는 통상적인 항우울제는 약 50-600 mg/일, 일반적으로 약 150-400 mg/일의 용량으로 투여된다. 부프로피온은 약 25-300 mg/일, 예를들어 약 25, 50, 100, 150, 200, 300 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 모노아민 옥시다아제 억제제는 통상적으로 약 5-90 mg/일, 일반적으로 약 10-60 mg/일의 용량으로 투여된다.
ⅲ. 항비만제
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 함께 하나 이상의 항비만제를 투여하는 것을 고려한다. 또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 하나 이상의 항우울제의 배합물과 함께 임의로 하나 이상의 항비만제를 추가로 함께 투여하는 것을 고려한다. (ⅰ) 하나 이상의 M1R-선택적 길항제와 함께 사용하거나, (ⅱ) M1R-선택적 길항제와 항우울제의 배합물과 추가로 함께 사용하기에 적합한 항비만제의 예는 식욕억제제, 도파민 효능제, H3-히스타민 길항제, 5-HT2c 수용체 효능제, 베타-3 아드레날린성 수용체 효능제, 콜레시스토키닌 효능제, 항간질제, 렙틴, 렙틴 유사체 및 렙틴 수용체 효능제, 신경펩티드 Y(NPY) 수용체 길항제 및 조정자, 펩티드-YY(PYY) 수용체 효능제, 섬모 신경영양 인자, 티로이드 호르몬 수용체-베타 효능제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 췌장 및 위 리파아제 억제제, 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 및 이의 배합물을 포함한다.
예시적인 식욕억제제는 암페타민(amphetamine), 메탐페타민(methamphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 펜테르민(phentermine), 벤즈페타민(benzphetamine), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 디에틸프로피온, 마진돌(mazindol), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 페닐프로판올아민, 에페드라(ephedra) 등을 포함한다. 식욕억제제는 교감신경성 아민일 수 있다.
예시적인 도파민 효능제는 ER-230, 도프렉신(doprexin), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate) 등을 포함한다.
예시적인 H3-히스타민 길항제는 임펜타민(impentamine), 티오페라미드(thioperamide), 시프록시판(ciproxifan), 클로벤프로피트(clobenpropit), GT-2331, GT-2394, A-331440 등을 포함한다.
예시적인 5-HT2c 수용체 효능제는 1-(m-클로로페닐)피페라진(m-CPP), 미르타자핀, APD-356(로르카세린(lorcaserin)), SCA-136 (바비카세린(vabicaserin)), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 등을 포함한다(Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034).
예시적인 베타-3 아드레날린성 수용체 효능제는 L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 등을 포함한다.
예시적인 콜레시스토키닌 효능제는 SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, A-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823 등을 포함한다.
예시적인 췌장 및 위 리파아제 억제제는 오를리스타트(orlistat), 세틸리스타트(cetilistat)(ATL-962) 등을 포함한다.
예시적인 항간질제는 토피라메이트(topiramate), 조니사미드(zonisamide) 등을 포함한다.
사용되는 기타 항비만제는 렙틴, 렙틴 유사체 및 렙틴 수용체 효능제(LY-355101 등을 포함), 신경펩티드 Y(NPY) 수용체 길항제 및 조정자(SR-120819-A, PD- 160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 등을 포함), 펩티드-YY(PYY) 수용체 효능제(PYY(3-36) 등을 포함), 섬모 신경영양 인자(악소카인(Axokine) 등을 포함), 티로이드 호르몬 수용체-베타 효능제(KB-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 등을 포함), 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제(리모나반트(rimonabant), SR147778, SLV 319 등을 포함(참조: Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016)), 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 803430X, 글락소스미스클라인 856464, SNAP-7941, T-226296 등을 포함(참조: Handlon AL and Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), 멜라노코르틴-4 수용체 효능제(PT-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 등을 포함(참조: Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)), 및 이의 배합물을 포함한다.
ⅳ. 약리학적 작용제의 배합물
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제와 공동 투여되거나 공동 제형화된다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 하나 이상의 항비만제와 공동 투여되거나 공동 제형화된다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제 및 하나 이상의 항비만제와 공동 투여되거나 공동 제형화된다. M1R-선택적 길항제, 항우울제 및 항비만제는 상기 기재된 바와 같다.
ⅴ. 이성질체
치료제의 모든 형태 이성질체(예를들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예를들어, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 라세미체, 부분입체 이성질체 및 상기 이성질체의 기타 혼합물, 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형, 다형태 및 호변이성질체가 본 발명의 범위에 해당된다.
ⅵ. 동위원소
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 특정한 원자량 또는 원자량 번호를 지니는 하나 이상의 원자로 대체된, 치료제의 동위원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 치료제의 동위원소적으로 표지된 변형체 및 이의 프로드러그, 뿐만 아니라 치료제의 동위원소적으로 표지된 약학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드러그가 본 발명의 범위에 해당된다. 특정 상황에서, 중수소(2H)와 같은 보다 무거운 동위원소를 이용한 치환은 대사 안정성을 증가시켜, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 필요조건과 같은 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 치료제의 동위원소적으로 표지된 변형체 및 이의 프로드러그는 일반적으로 동위원소적으로 표지되지 않은 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체함으로써 당업자에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
c. 투여
ⅰ. 투여 지속기간
보통, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제가 연장된 기간에 걸쳐 개체에게 투여된다. 본 발명의 방법은 20일 이상, 몇몇 구체예에서 40, 60, 80 또는 100일 이상, 몇몇 구체예에서 150, 200, 250, 300, 350일, 1년 이상 동안 수행될 수 있다. 특정 개체는 1년 이상, 예를들어 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900 또는 1000일 이상 본 발명의 치료 방법으로 치료될 수 있다. 그러나, 개체는 2년, 3년, 4년 이상 동안 본 발명의 방법으로 성공적으로 치료될 수 있다.
보통, 본 발명에 따라 치료된 피검체는 치료후 약 50 내지 70일 후에 약 5 내지 15 파운드 이상, 치료후 약 90 내지 150일 후에 약 10 내지 25 파운드 이상, 치료후 약 200 내지 400일 후에 약 15 내지 45 파운드 이상이 체중 감소될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 개체는 기준선 체중의 약 5% 이상, 더욱 일반적으로 약 10%, 15% 또는 20% 이상 감소될 수 있고, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900 또는 1000일 이상 동안 치료 요법을 수행함으로써 상기 요망되는 체중 감소가 안정적으로 유지될 수 있다. 중요하게는, 연장된 기간에 걸쳐 유효량의 하나 이상의 항우울제를 투여하는 것은 연장된 치료 기간을 통해 안정적인 체중 상태, 및 요망되지 않는 체중 증가의 방지를 촉진한다. 본 발명의 배합 치료는 비만 및 과체중 개체에 특히 적합하나, 체중을 감소시키거나, 안정적인 체중을 유지시키거나, 원치않는 체중 증가를 방지하길 원하는 임의의 개체에도 투여될 수 있다.
ⅱ. 스케줄링
일반적으로, 본 발명의 방법의 실시에서, 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 단독 투여되거나 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제와 공동 투여된다. 몇몇 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 하나 이상의 항비만제와 공동 투여된다. 몇몇 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제 및 하나 이상의 항비만제와 공동 투여된다. 공동 투여되는 약리학적 작용제는 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 투여되는 경우, M1R-선택적 길항제, 항우울제 및 항비만제는 독립적으로 필요에 따라 하루에 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 이 이상 또는 이하로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 약리학적 작용제는 하루에 1회 투여된다. 바람직하게는, 투여되는 활성제는 동시에 또는 동시로 수회, 예를들어 혼합물로서 투여된다. 하나 이상의 약리학적 작용제는 지효성-방출 제형으로 투여될 수 있다.
특정 환자에 대해, 본 발명의 방법은 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 투여하고, 치료 개시로부터 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제를 투여함으로써 동시에 수행된다. 특정 환자에 대해, 본 발명의 방법은 우선 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 투여한 후, 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제를 공동 투여함으로써 수행된다. 환자는 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 투여를 개시하기 전에 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 20일 또는 30일 동안 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 단독으로 투여받을 수 있다.
체중 감소를 촉진하거나 식욕을 억제하기 위한 목적으로 투여되는 경우, 단독이거나 배합된 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 요망되지 않는 체중 증가를 방지하고 안정적인 체중을 유지하기 위해 예방적으로 투여될 수 있거나, 지속적인 기간 동안 요망되는 체중 감소를 달성하고 상기 체중 감소를 유지시키기 위해 치료적으로 투여될 수 있다.
ⅲ. 투여 경로
이와 같이, 단독 또는 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제와 배합된 하나 이상의 M1R-선택적 길항제의 투여는 다양한 경로, 예를들어 경구, 협측, 비경구, 예를들어 정맥내, 피내, 피하, 근내, 경피, 경점막, 비내 등의 투여로 달성될 수 있다. 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제와 공동 투여되는 경우 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 단독 또는 배합된 하나 이상의 M1R-선택적 길항제는 진신적 방식이 아닌 국소적 방식, 예를들어 데포(depot) 또는 지효성 방출 제형으로 투여될 수 있다.
ⅳ. 적절한 투여량을 결정하는 방법
M1R-선택적 길항제, 항우울제 및 항비만제에 대한 투여량은 당업자에 의해 실시되는 투여 방법 및 스케줄링 방법에 따른다. 본 발명의 방법에 사용되는 모든 약리학적 작용제의 적절한 투여량에 대한 일반적인 지침은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, 상기] 및 [Physicians' Desk Reference (PDR), for example, in the 59th (2005) or 60th (2006) Eds., Thomson PDR]에 제공되며, 이러한 문헌 각각은 참조로서 본원에 포함된다. M1R-선택적 길항제에 대해 공개된 투여량은 비만을 치료하거나 체중 감소를 촉진하거나 체중 증가를 억제하는 치료와는 별개의 적응증에 대한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법에서, 본 발명을 실시하기 위한 M1R-선택적 길항제, 항우울제 및 항비만제의 효과적인 투여량은 기타 적응증에 대해 공개된 투여량과 동등하거나 이보다 적을 수 있다(예를들어, 약 25, 50, 75 또는 100%).
M1R-선택적 길항제, 항우울제 및 항비만제의 적절한 투여량은 선택 투여 경로, 조성물의 제형, 환자의 반응, 질환의 중증도, 피검체의 체중, 및 처방하는 전문의의 판단을 포함하는 여러 요인에 따라 다양할 수 있다. 투여량은 개별적 환자에 요청에 따라 시간 경과에 따라 증가되거나 감소될 수 있다. 보통, 환자는 처음 적은 투여량으로 투여받고, 이는 이후 환자에 의해 용인되는 효과적인 투여량으로 증가된다.
유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 설명의 견지에서 당업자의 능력에 해당된다. 일반적으로, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물의 효과적인 양 또는 유효량은 치료되는 피검체에서 독성 부작용이 최소이거나 독성 부작용이 없이 요망되는 효과가 관찰될때까지, 먼저 적용 용량 또는 소량의 M1R-선택적 길항제를 단독으로 투여한 후, 투여되는 용량 또는 투여량을 증식적으로 증가시키고, 필요에 따라 제 2 또는 제 3의 약제를 추가함으로써 결정된다. 본 발명의 배합물의 투여를 위한 적절한 용량 및 투여 스케줄을 결정하는데 적용가능한 방법은 예를들어 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, 상기; in a Physicians' Desk Reference (PDR), 상기; in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2006, 상기; 및 in Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press., and in Martindale, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition., 1996, Amer Pharmaceutical Assn]에 기재되어 있고, 이들 문헌 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
투여량 및 투여 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 바람직하게는, 치료학적 유효 혈청 수준은 단일한 일일 용량을 투여함으로써 달성될 것이나, 효과적인 다수의 일일 용량이 본 발명에 포함된다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 연관되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 치료학적 유효 국소 투여량을 최족화시킬 수 있을 것이다.
3. 약제 조성물
본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 혼합물을 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 몇몇 구체예에서, M1R-선택적 길항제는 텔렌제핀, 피렌제핀 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 약제 조성물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 촉진제, 세로토닌 효능제 및 이의 프로드러그인 하나 이상의 항우울제를 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체), 둘록세틴, 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체), 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, S33005, DVS-233(데스벤라팍신), DVS-233 SR, 부프로피온, GW353162, 시부트라민, 아토목세틴 및 세르트랄린(또는 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항우울제를 포함한다.
한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 SSRI를 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 시탈로프람(또는 에스시탈로프람)을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 세르트랄린(또는 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)를 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체)를 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 플루복사민을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 파록세틴을 포함한다.
한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 SNRI를 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체)을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 데스벤라팍신을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 둘록세틴을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 밀나시프란을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 미르타자핀을 포함한다.
한 구체예에서, 약제 조성물은 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 부프로피온을 포함한다.
하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물이 독립적으로, 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 화합물이 치료적 유효량, 예를들어 요망되는 체중 감소 또는 유지를 달성하고 요망되지 않는 체중 증가를 방지하는데 효과적인 양으로 적절한 담체 또는 부형제(들)과 혼합된 약제 조성물의 형태로 함께 피검체, 예를들어 인간 환자, 가축, 예를들어 고양이 또는 개에 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물은 치료적 투여를 위한 다양한 제형에 통합될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 배합물은 적절한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 지니는 제형에 의해 함께 또는 개별적으로 약제 조성물로 제형화될 수 있고, 고형, 반고형, 액체 또는 기체 형태의 제조물, 예를들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 당의정, 젤, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 제형은 예를들어 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2006, 상기; Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press.; Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, 2004, CRC Press; and Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interpharm Press]에 기재되어 있다. 본원에 기재된 약제 조성물은 당업자에게 공지된 방식, 즉 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 피막화, 엔트래핑(entrapping) 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 바가 아니다.
한 구체예에서, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물이, 예를들어 치료제를 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로 지효성-방출, 조절 방출, 연장-방출, 시간이 정해진 방출 또는 지연-방출 제형으로 전달되도록 제조된다. 다양한 유형의 지효성-방출 물질이 확립되어 있고, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 현재의 연장-방출 제형은 필름이 코팅된 정제, 다중입자 또는 펠렛 시스템, 소수성 또는 친수성 물질을 이용하는 매트릭스 기술 및 다공-형성 부형제를 지니는 왁스-기재 정제를 포함한다(Huang, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); and Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). 지효성-방출 전달 시스템은 이의 디자인의 따라 수시간 또는 수일, 예를들어 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 시간 이상에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 보통, 지효성 방출 제형은 천연-발생 또는 합성 중합체, 예를들어 중합 비닐 피롤리돈, 예를들어 폴리비닐 피롤리돈(PVP); 카르복시비닐 친수성 중합체; 소수성 및/또는 친수성 수성콜로이드, 예를들어 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 카르복시폴리메틸렌을 이용하여 제조될 수 있다.
지효성 방출 또는 연장 방출 제형은 또한 천연 성분, 예를들어 광물, 예를들어 이산화티타늄, 이산화규소, 산화아연 및 점토를 이용하여 제조될 수 있다(참조: U.S. Patent 6,638,521, 참조로서 본원에 포함됨). 본 발명의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물을 전달하는데 사용될 수 있는 예시적인 연장 방출 제형은 미국 특허 제 6,635,680호; 제 6,624,200호; 제 6,613,361호; 제 6,613,358호, 제 6,596,308호; 제 6,589,563호; 제 6,562,375호; 제 6,548,084호; 제6,541,020호; 제 6,537,579호; 제 6,528,080호 및 제 6,524,621호에 기재된 것을 포함하며, 상기 특허 각각은 참조로서 본원에 포함된다. 특히 관심있는 조절 방출 제형은 미국 특허 제 6,607,751호; 제 6,599,529호; 제 6,569,463호; 제 6,565,883호; 제 6,482,440호; 제 6,403,597호; 제 6,319,919호; 제 6,150,354호; 제 6,080,736호; 제 5,672,356호; 제 5,472,704호; 제 5,445,829호; 제 5,312,817호 및 제 5,296,483호에 기재된 것을 포함하며, 상기 특허 각각은 참조로서 본원에 포함된다. 당업자는 다른 적용가능한 지효성 방출 제형을 용이하게 인지할 것이다.
경구 투여에 대해, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물은 당 분야에 널리 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 배합시킴으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료되는 환자의 경구 섭취를 위해 화합물이 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친지질 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능케 한다. 경구 사용을 위한 약학적 제조물은 화합물과 고형 부형제를 혼합시키고, 생성된 혼합물을 임의로 제분시키고, 과립의 혼합물을 처리한 후, 요망시 적절한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히 충전제, 예를들어 당, 예를들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제조물, 예를들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 요망시, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를들어 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약학적 제조물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연성의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 충전제, 예를들어 락토오스, 결합제, 예를들어 전분, 및/또는 윤활제, 예를들어 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 배합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를들어 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 확인 및 활성 화합물 용량의 다양한 배합을 특성규명하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
화합물은 주사, 예를들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위해, 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물이 이를 수성 또는 비수성 용매, 예를들어 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 보다 지방족인 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜; 및 요망시 통상적인 첨가제, 예를들어 용해화제, 등장화제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 보존제에 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조물로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 배합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 양립되는 완충제, 예를들어 행크액(Hanks's solution), 링거액, 또는 생리학적 염수 완충제 중에서 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를들어 앰풀 또는 다중투여 용기로부터의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 작용제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 제형은 수-가용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 친지질 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를들어 에틸 올리에이트 또는 트리클리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능케 하기 위해 화합물의 용해성을 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를들어 멸균된 발열원을 함유하지 않는 물을 이용한 구성을 위해 분말 형태로 존재할 수 있다.
전신 투여가 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 장벽이 침투가능하게 되도록 하기에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 국소 투여를 위해, 작용제는 연고, 크림, 고약, 분말 및 젤로 제형화된다. 한 구체예에서, 경피 전달제는 DMSO일 수 있다. 경피 전달 시스템은, 예를들어 패치를 포함할 수 있다. 경점막 투여를 위해, 장벽이 침투가능하게 되도록 하기에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 예시적인 경점막 전달 제형은 미국 특허 제 6,589,549호; 제 6,544,548호; 제 6,517,864호; 제 6,512,010호; 제 6,465,006호; 제 6,379,696호; 제 6,312,717호 및 제 6,310,177호에 기재된 것을 포함하며, 상기 특허 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
상기 기술된 제형 외에, 본 발명의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제의 배합물은 또한 데포 제조물로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식(예를들어, 피하 또는 근내) 또는 근내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를들어 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를들어, 허용가능한 오일중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 드물게는 가용성 유도체, 예를들어 드물게는 가용성 염으로서 제형화될 수 있다.
약제 조성물은 또한 적절한 고형 또는 젤 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예를들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
4. 키트
본 발명의 약제 조성물은 키트에 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 키트는 별개의 제형 중에 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항비만제를 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 동일한 제형 내에 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항 비만제를 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 치료 과정을 통해 균일한 투여량의 제형으로 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항 비만제를 독립적으로 제공한다. 특정 구체예에서, 키트는 개체의 필요조건에 따라 효과적인 투여량 수준을 증가시키거나 감소시키나, 보통은 증가시키면서 치료 과정에 걸쳐 등급화된 투여량으로 하나 이상의 M1R-선택적 길항제 및 하나 이상의 항우울제 및/또는 하나 이상의 항 비만제를 독립적으로 제공한다.
한 구체예에서, 키트는 텔렌제핀 및 피렌제핀으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다.
특정 구체예에서, 키트는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항우울제를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체), 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체), 둘록세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, S33005, DVS-233(데스벤라팍신), DVS-233 SR, 부프로피온, GW353162, 시부트라민, 아토목세틴 및 세르트랄린(또는 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항우울제를 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다.
한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 SSRI를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 시탈로프람(또는 에스시탈로프람)을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 세르트랄린(또는 이의 S-거울상 이성질체, 졸로프트®)를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 플루옥세틴(라세미체 또는 광학 이성질체)를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 플루복사민을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 파록세틴을 포함한다.
한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 SNRI를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 벤라팍신(라세미체 또는 광학 이성질체)를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 데스벤라팍신을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 둘록세틴을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 밀나시프란을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 미르타자핀을 포함한다.
한 구체예에서, 키트는 치료학적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 부프로피온을 포함한다.
특정 구체예에서, 키트는 식욕억제제, 도파민 효능제, H3-히스타민 길항제, 5-HT2c 수용체 효능제, 베타-3 아드레날린성 수용체 효능제, 콜레시스토키닌 효능제, 항간질제, 렙틴, 렙틴 유사체 및 렙틴 수용체 효능제, 신경펩티드 Y(NPY) 수용체 길항제 및 조정제, 펩티드-YY(PYY) 수용체 효능제, 섬모 신경영양 인자, 티로이드 호르몬 수용체-베타 효능제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 췌장 및 위 리파아제 억제제, 멜라노코르틴-4 수용체 효능제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항비만제를 포함한다.
한 구체예에서, 키트는 치료적 유효량의 텔렌제핀 또는 피렌제핀 및 펜테르민을 포함한다.
하기 실시예는 청구되는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 제공되며, 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
식욕 억제: 3개월(300-350g)된 수컷 스프라그-돌리 래트(개별적으로 사육)를 식욕 억제제 효과에 대해 화합물을 평가하기 위해 사용하였다. 래트를 시험 전 2주 동안 "고지방" 식이(BioServ Diet #F3282 or Research Diets #12451)에 순응시켰다(식품 및 물에 자유롭게 접근하도록 함). 실험 하루전(5:00 PM), 식품을 우리로부터 분리시켜, 식품이 다음날 아침에 반환되는 경우에 급식을 유발시켰다(물은 실험 전반에 걸쳐 이용가능하게 두었다). 식품 제공 전, 래트(n = 그룹당 8-10마리)에 연구중인 화합물을 복막내(ip) 또는 경구(po) 투여하고, 우리로 복귀시키고, 사전-칭량된 양의 식품을 즉시 제공하였다. 투여 4시간 후, 우리로부터 식품을 분리시켜, 칭량하고, 기록하고 (4-시간 소모), 다음날 아침까지 래트에게 반환시켰다. 투여 24시간 후, 잔여 식품을 다시 칭량하고, 기록하였다 (24-시간 소모). 4시간 및 24시간 간격 둘 모두에 대해 축적적인 소모(g으로 나타냄)를 계산하였다. 이 연구에서, 비히클-처리된 래트는 통상적으로 4시간의 간격에 걸쳐 약 8g을 소모하였고, 24시간 간격에 걸쳐 약 25g을 소모하였다.
처리 효과를 표 1 및 도 1-5(4-시간 소모) 및 표 2 및 도 6-10(24-시간 소모)에 나타내었다. 효과를 가공되지 않은 소모량(g ± SEM [1 평균 표준 오차]), 및 4-시간 또는 24-시간 소모 = [1-(약물 처리 후의 소모 / 비히클 처리 후의 소모)] x 100%의 감소% 둘 모두로 제공하였다. 표 1 및 2의 용량 컬럼에서의 유사한 위첨자는 동일 실험으로부터 유래된 값을 나타낸다(개별적 처리와 공동 투여 사이의 비교를 촉진함). 1-원 ANOVA(분산 분석) 후, 0.05로 설정된 전체 알파를 이용한 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 시험을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 표 1 및 2에서, 별표(*)는 비히클-처리된 래트에 비한 유의한 효과를 나타내고, 문자 (a 또는 b)는 단일한 화합물로 처리된 래트에 비한 유의한 효과를 나타낸다("a"는 항우울제로부터의 유의성을 나타내고, "b"는 텔렌제핀으로부터의 유의성을 나타낸다). 표 1 및 2에서, 하나의 기호는 p<0.05를 나타내고, 두개의 기호는 p<0.01을 나타내고, 세개의 기호는 p<0.001을 나타낸다. 통계적 유의성을 나타내는데 사용된 기호는 대응하는 도면에서 상이할 수 있다.
표 1: 4시간 소모
Figure 112009002359530-PCT00003
Figure 112009002359530-PCT00004
표 2: 24시간 소모
Figure 112009002359530-PCT00005
Figure 112009002359530-PCT00006
효과에 대한 기재:
24-시간 소모 결과는 지효성 작용 기간을 보다 잘 반영하고, 4-시간 소모 결과보다 나은 식욕감퇴 결과의 표본이다. 시험된 텔렌제핀의 모든 용량(ip)은 단독으로 제공되는 경우 소모를 현저하게 감소시켰다 (도 1 및 6). 또한, 24시간 후, 거의 모든 배합물이 단지 추가물로부터 예상되는 것보다 큰 소모의 감소를 야기시켰다.
예를들어, 25 mg/kg의 시탈로프람은 4시간에 걸쳐 온건한 소모의 감소를 발생(31%, p<0.05)시켰으나, 24시간에 걸쳐서는 본질적으로 효과가 없었다(4%, n.s.). 3 mg/kg 텔렌제핀은 4시간에 걸쳐 소모를 크게 감소(45%, p<0.001)시켰고, 이는 24시간에 걸쳐서도 유의하였다(27%, p<0.01). 상기 화합물의 공동 투여는 4 시간(73%, p<0.001) 및 24시간(60%, p<0.001)에 걸쳐 현저한 소모의 감소를 발생시켰다(4-시간 및 24-시간의 효과에 대해서는 각각 도 2 및 7 참조). 24시간 효과의 크기는 추가 효과로부터 예상되는 것 보다 큰 상승작용을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 30 mg/kg의 벤라팍신은 4시간에 걸쳐 현저하지 않은 소모의 감소를 발생시켰고(13%), 24시간에 걸쳐서는 본질적으로 효과가 없었다(0%, n.s.). 3 mg/kg의 텔렌제핀은 4시간에 걸쳐 큰 소모의 감소를 발생시켰고(35%, p<0.001), 이는 24시간에 걸쳐서도 현저하였다(22%, p<0.001). 상기 화합물의 공동 투여는 4시간(56%, p<0.001) 및 24시간(38%, p<0.001)에 걸쳐 현저한 소모를 발생시켰다(4-시간 및 24-시간의 효과에 대해서는 각각 도 5 및 10 참조). 4시간 및 24시간 효과 둘 모두의 크기는 추가 효과로부터 예상되는 것 보다 큰 상승작용을 나타낸다. 유사하게, 30 mg/kg의 벤라팍신과 적은 투여량의 텔렌제핀(1 mg/kg)의 공동투여는 또한 상기 둘 모두의 간격을 능가하는 소모의 상승작용적 효과를 발생시켰다.
한 추가 실시예에서, 30 mg/kg의 세르트랄린은 4시간에 걸쳐 온건한 소모의 감소를 발생시켰고(27%, p<0.05), 이는 24시간에 걸쳐서도 유지(28%, p<0.001)된 반면, 적은 투여량(10 mg/kg)은 보다 적은 효능 및 지속기간을 나타내었다(4시간 및 24시간에 걸쳐 각각 21% 및 2%의 현저하지 않은 감소). 3 mg/kg의 텔렌제핀은 4시간에 걸쳐 큰 소모의 감소를 발생시켰고(45%, p<0.001), 이는 24시간에 걸쳐서도 현저하였다(27%, p<0.01). 텔렌제핀과 "높은 용량"의 세르트랄린의 공동 투여는 4시간(73%, p<0.001) 및 24시간(63%, p<0.001)에 걸쳐 현저한 소모의 감소를 발 생시켰다. 또한, 텔렌제핀과 "적은 용량"의 세르트랄린의 공동 투여는 4시간(69%, p<0.001) 및 24시간(47%, p<0.001)에 걸쳐 현저한 소모의 감소를 발생시켰다(4-시간 및 24-시간의 효과에 대해서는 각각 도 3 및 8 참조). 4시간 및 24시간 효과 둘 모두의 크기는 추가 효과로부터 예상되는 것보다 큰 상승작용을 나타낸다.
본 실시예의 거의 모든 배합물에서, 배합물에 의해 발생된 감소는 비히클 처리된 래트 뿐만 아니라 화합물이 단독으로 투여된 래트의 효과와는 현저하게 상이하였다. 거의 모든 배합물 실험에서, 소모는 둘 모두의 간격에 비해 50%를 초과하여 감소하였다. 임상 참조인 시부트라민은 또한, 현저한 감소를 발생시키기 위해 경구 투여가 필요하였으나, 단독으로 투여시 효과적이었다(ip 데이터는 제공되지 않음). 또한, 30 mg/kg의 텔렌제핀이 공동 투여되는 경우, 시부트라민의 유효량은 1 mg/kg으로 감소될 수 있으며, 이는 3배(4시간 소모) 내지 10배(24시간 소모)의 용량 감소를 나타낸다.
실시예 2
체중 증가의 감소: 3 내지 4개월(475-550g)된 수컷 스프라그-돌리 래트(개별적으로 사육)를 화합물의 체중 증가를 방지하는 능력을 평가하기 위해 사용하였다. 만성 실험의 시작시, 래트를 약 1개월 동안 "고지방" 식이(BioServ Diet #F3282 or Research Diets #12451)에서 유지시켰다. 개별적 체중 및 물 소모를 실험 기간에 걸쳐 1주일에 3회 기록하였다. 데이터 수집 약 2주 후, 래트를 동등한 평균 체중으로 처리군을 발생시키도록 균형을 맞추었다. 이소플루오란을 이용한 마취하에서, 래트에 적절한 약물 농도(평균 체중 및 계산된 전달 기간에 기초함)를 함유하 는 삼투성 미니-펌프(Alzet 2ML2)를 외과적으로 이식(어깨밑, 피하[sc] 배치)하였다. 대안적으로, 경구 투여 경로를 이용한 연구를 위해, 래트에 3 mL/kg의 양을 14일에 걸쳐 매일 위관영양법으로 투여하였다. 약 2주 이상 동안 약물 처리하에서 데이터 수집을 지속시켰다. 체중(g으로 표현함)의 변화를 처리 간격에 대해 계산하였다. 이러한 분석에서, 비히클-처리된 래트는 통상적으로 2주 간격에 걸쳐 약 35-40g(+ 9%) 체중이 증가하였다. 처리 효과를 비히클 및 처리 그룹 둘 모두에 대해, 체중 증가% = [(약물 주입 종료시의 체중 - 기준선 체중) / 기준선 체중] x 100%, 및 감소% = (처리 그룹의 체중 증가% - 비히클 그룹의 체중 증가%)으로 표 3에 나타내었다. 치료 기간에 걸친 체중을 기준선 체중의 백분율로 도 11-15에 나타내었다. 표 3의 용량 컬럼의 유사한 윗첨자는 동일한 실험으로부터 유래된 값을 의미한다(개별적 처리와 공동 투여 사이의 비교를 촉진함). 1-원 ANOVA(분산 분석) 후, 0.05로 설정된 전체 알파를 이용한 본페로니 다중 비교 시험을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 표 3에서, 별표(*)는 비히클-처리된 래트에 비한 유의한 효과를 나타내고, 문자 (a 또는 b)는 단일한 화합물로 처리된 래트에 비한 유의한 효과를 나타낸다("a"는 항우울제로부터의 유의성을 나타내고, "b"는 텔렌제핀으로부터의 유의성을 나타낸다). 표 3에서, 하나의 기호는 p<0.05를 나타내고, 두개의 기호는 p<0.01을 나타내고, 세개의 기호는 p<0.001을 나타낸다. 통계적 유의성을 나타내는데 사용된 기호는 대응하는 도면에서 상이할 수 있다.
표 3
Figure 112009002359530-PCT00007
효과에 대한 기재:
단독으로 제공(po 또는 sc)된 텔렌제핀은 비히클 처리된 대조군과 비교시 고지방 식이에 대해 래트의 체중 증가를 현저하게 감소시켰다(기준선으로부터 3% 내 지 7% 감소)(도 11-15 참조). 임상 참조 화합물인 시부트라민 또한 비히클 처리된 대조군과 비교시 체중 증가를 현저하게 감소시켰다(기준선으로부터 6% 감소)(도 13 참조). 또한, 높은 용량(5 mg/kg가 아닌, 10 및 15 mg/kg)의 세르트랄린 또한 비히클 처리된 대조군과 비교시 체중 증가를 현저하게 감소시켰다(기준선으로부터 3% 내지 7% 감소)(도 12 참조). 배합 연구에 사용된 모든 기타 화합물/용량은 단독으로 투여시 체중에 대해 효과를 발생시키지 않았다.
세르트랄린 + 텔렌제핀, 및 벤라팍신 + 텔렌제핀의 배합물은 비히클 처리로 관찰되는 것 뿐만 아니라 상기 화합물 단독으로 관찰되는 것보다 현저하게 큰, 상승작용적인 체중의 감소를 발생시켰다.
세르트랄린 + 텔렌제핀(도 12)의 경우, 15 mg/kg의 세르트랄린 단독은 비히클 처리된 래트에 비해 현저한 체중 감소(6.8%, p<0.001)를 발생시켰고, 3 mg/kg의 텔렌제핀 단독은 또한 비히클 처리된 래트에 비해 현저한 체중 감소(3.8%, p<0.05)를 발생시켰다. 그러나, 상기와 동일한 용량의 세르트랄린과 텔렌제핀의 공동 투여는 비히클 처리(p<0.001) 뿐만 아니라 세르트랄린 단독(p<0.001) 또는 텔렌제핀 단독(p<0.05)의 처리에 비해 현저한, 기준선으로부터의 11.3%의 감소를 발생시켰다.
벤라팍신 + 텔렌제핀(도 14)의 경우, 30 mg/kg의 벤라팍신 단독은 비히클 처리된 래트에 비해 현저한 체중 감소를 발생시키는데 실패(0.7%)한 반면, 3 mg/kg의 텔렌제핀 단독은 비히클 처리된 래트에 비해 현저한 체중 감소(3.8%, p<0.05)를 발생시켰다. 그러나, 상기와 동일한 용량의 벤라팍신과 텔렌제핀의 공동 투여는 비 히클 처리(p<0.001) 뿐만 아니라 벤라팍신 단독(p<0.001) 또는 텔렌제핀 단독(p<0.001)에 비해 현저한, 기준선으로부터의 9.1%의 감소를 발생시켰다. 상기 둘 모두의 실시예에서, 공통 투여하에서의 전체 체중 감소의 증가된 크기에 의해 상승작용적 효과가 입증되었다.
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단시 예시를 위한 것으로, 이의 견지에서 다양한 변형 및 변화가 당업자에게 암시될 것이며, 이는 본 출원 및 첨부된 청구의 범위의 사상 및 범위에 포함되는 것이 이해되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 이의 모든 내용이 모든 목적상 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (25)

  1. 체중 감소를 발생시킬 수 있는, 치료학적 유효량의 텔렌제핀(telenzepine), 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 선택적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)로 구성된 군으로부터 선택된 항우울제를, 체중 감소를 촉진하거나 안정적인 체중의 유지를 촉진할 필요가 있는 비만 또는 과체중 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 투여 결과 체중 감소가 촉진되거나 안정적인 체중의 유지가 촉진되는, 체중 감소를 촉진하거나 안정적인 체중의 유지를 촉진하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 항우울제가 SSRI인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 SSRI가 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine) 및 세르트랄린(sertraline)으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 SSRI가 시탈로프람인 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 SSRI가 세르트랄린인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 항우울제가 SNRI인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 SNRI가 밀나시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine) 및 시부트라민(sibutramine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 SNRI가 벤라팍신인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 항비만제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 식욕억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 체중 감소를 발생시킬 수 있는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 M1R-선택적 길항제를 체중 감소를 촉진하거나 안정적인 체중의 유지를 촉진할 필요가 있는 비만 또는 과체중 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 투여 결과 체중 감소가 촉진되거나 안정적인 체중의 유지가 촉진되는, 체중 감소를 촉진하거나 안정적인 체중의 유지를 촉진하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 하나 이상의 M1R-선택적 길항제가 피렌제핀(pirenzepine), 텔렌제핀 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, M1R-선택적 길항제가 아닌 하나 이상의 항우울제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 항우울제가 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 촉진제, 세로토닌 효능제 및 이의 프로드러그, 모노아민 옥시다아제 억제제, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 11항에 있어서, 하나 이상의 항비만제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 11항에 있어서, 하나 이상의 식욕억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 치료학적 유효량의 M1R-선택적 길항제, 및 SSRI 및 SNRI로 구성된 군으로부터 선택된 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제가 텔렌제핀이고, 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 세르트랄린인 약제 조성물.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제가 텔렌제핀이고, 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 벤라팍신인 약제 조성물.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제가 텔렌제핀이고, 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 시탈로프람인 약제 조성물.
  21. 제 17항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제, 및 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 지효성 방출로 전달되는 약제 조성물.
  22. 치료학적 유효량의 M1R-선택적 길항제, 및 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제의 배합물을 포함하는 키트.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제가 텔렌제핀이고, 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 세르트랄린인 키트.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제가 텔렌제핀이고, 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 벤라팍신인 키트.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 M1R-선택적 길항제가 텔렌제핀이고, 상기 M1R-선택적 길항제가 아닌 항우울제가 시탈로프람인 키트.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110021507A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Theracos, Inc. Inhibiting antipsychotic-induced weight gain
WO2011163231A2 (en) * 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2655688T3 (es) * 2010-10-25 2018-02-21 University Of Manitoba Composiciones terapéuticas para polineuropatía simétrica diabética
WO2013151596A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Finch Linda Duerler System and method of losing weight
WO2017158355A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Queen Mary University Of London Method of treatment of obesity

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
US4172831A (en) 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
US3953430A (en) 1975-02-24 1976-04-27 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use
US4168269A (en) 1978-04-12 1979-09-18 American Cyanamid Company Substituted thieno-benzodiazepines
US4381301A (en) 1980-05-07 1983-04-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments
US4933438A (en) 1984-02-29 1990-06-12 University Of Florida Brain-specific analogues of centrally acting amines
US6150354A (en) 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
EP0386145A1 (de) 1987-12-22 1990-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienotricyclen zur behandlung von erkrankungen der bronchien
US5668155A (en) * 1988-05-10 1997-09-16 The General Hospital Corporation Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders
US5344832A (en) 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
US5585347A (en) 1988-05-10 1996-12-17 Ergo Science Incorporated Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5126324A (en) * 1990-06-07 1992-06-30 Genentech, Inc. Method of enhancing growth in patients using combination therapy
EP0515301A3 (en) 1991-05-14 1993-06-16 Ernir Snorrason Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5324832A (en) 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
FR2710265B1 (fr) 1993-09-22 1995-10-20 Adir Composition pharmaceutique bioadhésive pour la libération contrôlée de principes actifs.
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
US6245347B1 (en) 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
DE19541260A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
DK0863136T3 (da) 1997-02-25 2004-02-02 Akzo Nobel Nv Azetidin- og pyrrolidinderivater
US5795895A (en) * 1997-06-13 1998-08-18 Anchors; J. Michael Combination anorexiant drug therapy for obesity using phentermine and an SSRI drug
AU9062998A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
SE9703375D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6248864B1 (en) 1997-12-31 2001-06-19 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods and modulating tissue permeability
ES2288807T1 (es) 1998-02-02 2008-02-01 Trustees Of Tufts College Uso de inhibidores de dipeptidasa para regular el metabolismo de la glucosa.
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
ES2237163T3 (es) 1998-10-01 2005-07-16 Novartis Ag Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2792527B1 (fr) 1999-04-22 2004-08-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6541020B1 (en) 1999-07-09 2003-04-01 Trimeris, Inc. Methods and compositions for administration of therapeutic reagents
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
ES2295062T3 (es) 1999-09-02 2008-04-16 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Formulacion granulada de liberacion sostenida.
US6544548B1 (en) 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
US6403657B1 (en) * 1999-10-04 2002-06-11 Martin C. Hinz Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity
US6080736A (en) 1999-10-27 2000-06-27 Janus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam
US6461631B1 (en) 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
AU2463701A (en) 1999-12-29 2001-07-09 Nanodelivery, Inc. Drug delivery system exhibiting permeability control
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
AU2001288972A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6524615B2 (en) 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
CN1320886C (zh) 2002-05-17 2007-06-13 杜克大学 安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途
WO2004078113A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
US20050143350A1 (en) 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
US20050226920A1 (en) 2004-04-13 2005-10-13 Kirk Voelker Method of decreasing nicotine withdrawal symptoms during smoking cessation.
BRPI0506807A (pt) * 2004-04-22 2007-05-29 Mor Research Applic Ltd método de gerenciamento de consumo de alimento e composição farmacológica
AU2005271513A1 (en) 2004-08-05 2006-02-16 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
WO2006113557A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Board Of Trustees Of Michigan State University Gpcr modulators
US8859585B2 (en) 2005-05-25 2014-10-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Scopolamine for the treatment of depression and anxiety
US9697668B2 (en) 2006-03-14 2017-07-04 Nxp B.V. Automatically configurable smart card and method of automatically configuring a smart card
CN101472571B (zh) 2006-06-16 2012-11-14 泰拉科斯有限公司 毒蕈碱型受体m1拮抗剂在制备治疗心理学病况药物中的应用
US7893053B2 (en) 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists

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