KR20090039775A - 감염 병태를 치료하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도 - Google Patents
감염 병태를 치료하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 노화가 진행중인 포유동물 피검체, 혈청 DHEAS 값이 낮은 포유동물 피검체, 혈청 코르티졸/DHEA 비가 높은 포유동물 피검체 또는 호중성 백혈구 수가 높은 포유동물 피검체에서 감염 또는 감염 병태의 예방 또는 치료와 같은 면역 자극용 약제를 제조하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
특히, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 US6329534 및 WO200116128에 정의 및/또는 예시된 디벤조일피라닐 유도체, 미페프리스톤, 및 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
Description
본 발명은 포유동물 피검체에서의 면역 자극 효과를 위한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 길항체의 용도와, GR 길항제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예컨대 감염 또는 감염 병태의 예방 또는 치료를 위해, 면역 자극을 제공하는 방법에 관한 것이다.
면역 체계는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 및 교감신경-부신 수질 (SAM) 축에 의해 영향받는다는 것이 공지되어 있다. HPA 축은 글루코코르티코이드 수용체 작동제(인간에서의 코르티졸) 및 데하이드로에피안드로스테론(황산염)(DHEA(S))의 방출을 야기시키며, 이들은 각각 면역 기능을 억제하고 자극한다. 반면, SAM 축은 면역을 억제하는 카테콜아민의 방출을 야기시킨다.
건강한 청년으로부터 스트레스를 앓는 중년의 피검체까지, 염증 및 항염증 매개물질 사이에는 생리학적인 균형이 존재한다. 나이가 많은 경우, 면역 반응은 면역 체계에서의 수개의 성분의 감소(면역 노화)와 만성 염증 상태로의 전이의 결과로 둔화된다(소위 "인플라메이징(inflammaging)" 효과 (Butcher and Lord, (2004) Aging Cell, pp. 151-160)). DHEA 및 DHEAS의 합계 수준은 30대부터 점차로 감소하여 80대에는 이들의 최고치의 10-20%에 이르게 되는 반면 코르티졸의 생성은 나이가 들어도 대체로 일정하게 유지되므로, Butcher와 Lord (2004, supra)는 스트레스 중에 상승된 코르티졸 방출과 조합되는 코르티졸 대 DHEAS 비율에서의 나이와 관련된 증가가 노화가 진행중인 피검체에서 면역의 유의적인 감소를 초래한다고 하는 나이 및 스트레스에 대한 모델을 제시한다. 이것은 노화가 진행중인 피검체는 스트레스 조건 하에서 감염되기 매우 쉽다는 것을 설명하기 위해 제안된다.
나이든 고관절 골절 환자로부터의 백혈구로 얻어진 실험 데이터에 근거하여, 스트레스 시에 DHEA 및/또는 DHEAS의 보충은 감염을 예방하는 척도로서 제안된다(Butcher and Lord (2004, supra); Butcher et al. (2005, Aging Cell 5, pp. 319-324).
본 발명은 인간 피검자와 같은 노화가 진행중인 포유동물 피검체에서 감염 또는 감염 병태의 예방 또는 치료와 같은 면역 자극용 약제의 제조를 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 글루코코르티코스테로이드 호르몬을 방해하는 면역 자극 효과에 대한 선행 제안(Regelson 1990a; 1990b; 1992; Daynes and Araneo 1989; Emilie et al., 1984; Zhang et al., 1998; Morfin et al., US5,763,433; Hampl et al 1998; Lathe, R. et al: WO97/37664; Nakamori et al JP2005213156 참조) 및 직접적인 작용을 하는 GR 수용체의 길항제, 미페프리스톤(RU 486)의 장기간 지속되는 유효성에도 불구하고, GR 길항제로 얻어지는 정상 포유동물 피검체에서 면역 자극 효과에 관한 보고는 없었다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 본 발명에 의해 제공되는 선택된 피검체에서의 효과는 정상 피검체에서의 면역 체계에 대한 코르티졸 및 DHEAS의 균형잡힌 효과와 비교하여 나이든 군에서의 증가된 코르티졸/DHEAS 비의 불균형한 면역억제 역할에 의해 설명되어질 수 있다고 여겨진다. '포유동물 피검체'라는 용어는 인간 피검자와 관련된 것을 포함하며, 이것은 본 발명에 의해 제공된 대상물에서 및 대상물에 대해 바람직한 피검체이다.
'글루코코르티코이드 수용체(GR) 길항제'라는 용어를 보다 명확하게 할 필요가 있다면, GR 길항제는 GR 수용체에서의 길항제의 직접적인 효과로 인해 덱사메타손의 생리학적인 효과를 방지할 수 있는 화합물이라는 정의를 사용할 수 있다. 따라서, Sacco 등의 2002년도 참고문헌에서, '글루코코르티코이드 수용체 길항제'라는 용어는 글루코코르티코이드 작용에 대한 DHEA의 영향을 설명하기 위해 특별한 방식으로 이용된다. GR 길항제의 직접적인 상호작용은 일반적으로 화합물이 pKa 가 6 이상인 GR 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는 것을 의미한다. 글루코코르티코이드 수용체 친화성에 대한 표준 분석에서 pKa 에 대한 최저 한계치는 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 또는 9로 설정하는 것이 보다 명확할 수 있다. 만일 길항제가 길항제의 부분적 작동제로서 잔류하는 작동제 효과를 가진다면, 최대 작동제 효과는 덱사메타손의 최대 작동제 효과의 50 % 미만이어야 한다.
'노화가 진행중인 피검체' 또는 '노화된 피검체'라는 용어의 의미는 본 발명에 따른 용도의 문맥에서 잘 이해될 것이다. 비록 정확한 하한 연령과 연관되어 지지는 않더라도, 이러한 일반적인 개념은 인간의 상황에서는 통상 55세 이상의 사람을 지칭하는 것이나, 최저 하한 연령은 60, 65, 70 또는 75세에 설정하는 것이 보다 명확하다.
GR 길항제는 US6329534 및 WO200116128에 정의 및/또는 예시되어 있는 디벤조일피라닐 유도체, 미페프리스톤, 및 ORG 34517으로도 지칭될 수 있으며 특히 EP 763 541에 개시되어 있는 화합물인 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. ORG 34517는 선택성이 높다는 점에서 가장 바람직하다. 또한, ORG 34517는 코르티졸 및 DHEA(S) 수준을 모두 증가시킨다. 따라서, ORG 34517는 코르티졸의 효과에 길항하고 DHEA(S)의 효과를 증가시키며, 이로써 노화가 진행중인 포유동물 피검체에서 감염 또는 감염 병태의 예방 또는 치료와 같은 면역 자극을 제공하기 위한 GR 길항제로 선택된다. 상기 GR 길항제, 특히 ORG 34517의 이로운 효과는 코르티졸/DHEA(S) 비에 대한 이들의 교정 영향에 근거하여 설명될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라, 본 발명은 스트레스의 조건 하에서 노화가 진행중인 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제를 제조하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도를 제공한다. 본원의 문맥에서, '스트레스'라는 표현은 물리적 및 정신적 스트레스를 모두 포함하며, 이들은 급성 또는 만성일 수 있다. 물리적 스트레스는 수술 또는 골절과 같은 임의의 물리적 외상 또는 손상에 의해 초래될 수 있다. 정신적 스트레스는 사별과 같은 감정적 부담의 발생으로 인해 초래될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 혈청 DHEAS 값이 낮은 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제의 제조를 위한 글르코코르티코이드 수용체 길항제의 용도를 제공한다. 특히 외상 후에 상기 값은 특히 인간 피검자에서는 통상 6 μM 미만이다. 면역 자극용 길항제의 용도는 혈청 값이 4 μM 미만인 피검체, 특히 인간 피검자에서 보다 바람직하고, 혈청 값이 2 μM 미만인 피검체에서 가장 바람직하다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 몰 기준으로 혈청 코르티졸/DHEAS 비가 높은 포유동물 피검체, 특히 인간 피검자에서의 면역 자극용 약제를 제조하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도를 제공한다. 보다 명확하게 하기 위해, 이 비율은 0.2를 초과하는 것으로 더 특정될 수 있다. 면역 자극용 GR 길항제의 용도는 혈청비가 0.3을 초과하는 피검체에서 보다 바람직하며, 혈청비가 0.4를 초과하는 피검체에서 가장 바람직하다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 호중성 백혈구 수가 높은 포유동물 피검체, 특히 인간 피검자에서의 면역 자극용 약제를 제조하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도를 제공한다. 보다 명확하게 하기 위해, 상기 호중성 백혈구 수는 6.5x109 ℓ-1 를 초과하는 것으로 보다 특정될 수 있다. 면역 자극용 GR 길항제의 용도는 호중성 백혈구 수가 12x109 ℓ-1를 초과하는 피검체에서 바람직하고, 호중성 백혈구 수가 14x109 ℓ-1를 초과하는 피검체에서 가장 바람직하다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본 발명은 수퍼옥시드(superoxide) 발생이 감소되는 것(발광량 측정법(luminometry)을 이용하여 시험관 내에서 측정가능함)과 같이 호중성 백혈구 기능이 손상된 피검체에서의 면역 자극용 약제를 제조하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도를 제공한다. 명확하게 하기 위해, 상기 수퍼옥시드 발생의 감소는 20% 초과의 감소량으로 보다 특정될 수 있다. 면역 자극용 GR 길항제의 용도는 수퍼옥시드 발생의 감소량이 정상 수퍼옥시드 발생량의 40%를 초과하는 피검체, 특히 인간 피검자에서 바람직하며, 감소량이 정상 수퍼옥시드 발생의 50%를 초과하는 피검체에서 가장 바람직하다.
바람직하게는, GR 길항제는 호중성 백혈구 수가 많으면서 호중성 백혈구 기능이 손상된 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제의 제조에 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 감염 또는 감염 병태는 수개의 임의의 병원체, 예컨대 박테리아, 바이러스 또는 진균류에 의해 유발될 수 있다. 또한, 본 발명의 문맥에서, '감염 병태'라는 표현은, 무증상 감염 또는 준임상적 감염, 뿐만 아니라 감염성 질환이 명백하게 나타난 것은 아니지만 백혈구(예컨대, 호중성 백혈구, 호염기성 백혈구 또는 호산 백혈구) 수 또는 일부 항체 또는 일부 시토킨의 수준과 같은 감염성 질환과 관련된 하나 이상의 파라미터가 정상보다 높은 병태를 의미한다. 정상 수치는 전문가에게 공지되어 있으며 표준 의약 매뉴얼에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 특정한 용도는 외상의 결과 스트레스에 수반하는 감염 또는 감염 병태를 앓는 노화가 진행중인 피검체와 관련된다. 본 발명은 특히 피검체가 고관절 골절 및/또는 고관절 수술의 결과를 앓는 경우에 있어서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 정신적 스트레스, 특히 급성 감정적 스트레스에 수반하는 감염 또는 감염 병태를 앓는 경우에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 예방 또는 치료될 수 있는 특정한 감염은 상기도 감염 및 요로 감염이다.
골다공증과 같은 상태의 결과로서 노화가 진행중인 여성 피검체가 골절에 의해 유발되는 스트레스의 결과에 대해 특히 영향받기 쉽고 RU 486과 같은 GR 길항제가 청년 또는 성인 여성에게 사용하는 것이 적절하지 않은 항프로게스타겐성 작용을 가지므로(RU 486은 의약적 낙태에 대해 승인받았음), 이것을 노화가 진행중인 여성 피검체에 사용하는 경우 본 발명이 더욱 이점이 있다. 또한, ORG 34517의 항프로게스타겐성 효과는 단지 잔류한다.
또한, 본 발명은 노화가 진행중인 포유동물 피검체, DHEAS 값이 낮은 피검체, 코르티졸/DHEAS 비가 높은 피검체 및 호중성 백혈구 수가 높은 피검체를 포함하는 군에서 선택된 포유동물 피검체에서 감염 또는 감염 병태의 예방 또는 치료와 같은 면역 자극용 약학 조성물로서, US6329534 및 WO200116128에 정의 및/또는 예시된 디벤조피라닐 유도체, 미페프리스톤 및 바람직한 글루코코르티코이드 수용체 길항제인 ORG 34517로 이루어진 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한 노화가 진행중인 포유동물 피검체, DHEAS 값이 낮은 피검체, 코르티졸/DHEAS 비가 높은 피검체 및 호중성 백혈구 수가 높은 피검체를 포함하는 군에서 선택된 포유동물 피검체에서 감염 또는 감염 병태의 예방 또는 치료와 같은 면역 자극을 제공하는 방법으로서, US6329534 및 WO200116128에 정의 및/또는 예시된 디벤조피라닐 유도체, 미페프리스톤 및 바람직한 글루코코르티코이드 수용체 길항제인 ORG 34517로 이루어진 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 GR 길항제는 장으로 또는 장관외로, 바람직하게는 체중 kg 당 0,001-10 mg의 1일 투여량으로 인간에게 투여되어질 수 있다. 약학적으로 적절한 보조제와 혼합하여 GR 길항제는 환약 및 정제와 같은 고형 투여 단위로 압착되거나, 캡슐 또는 좌약으로 가공될 수 있다. 약학적으로 적절한 액체에 의해, GR 길항제는 또한 용액, 분산액, 에멀션의 형태인 주사제로서, 또는 비강 분무제와 같은 분무제로 적용될 수 있다. 투여 단위, 예컨대 정제의 제조는 충전제, 착색제, 중합체 바인더 등과 같은 통상적인 첨가제를 이용하는 것이 고려될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용할 수 있다. 조성물을 투여할 수 있는 적절한 담체로는 적절한 양으로 사용되는 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예시되며, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않아야 한다.
실시예
환자 및 적절한 대조군으로부터 얻어지는 백혈구(특히 호중성 백혈구)로 임상적 관찰 및 시험을 본 발명의 효과를 입증하는데 사용할 수 있다. 세포 고유의 면역 체계 및 특히 이의 호중성 백혈구 성분은 스트레스에 수반하는 감염의 주된 형태로 나타나는 세균 감염에 대한 방어의 제1 선이다. 호중성 백혈구는 일종의 과립성 백혈구이다(그 자체는 백혈구의 군). 이들의 중요한 살균 메커니즘은 독소 과립상 효소의 방출에 의한 세포내 사멸 및 식균 작용과 매우 유독한 반응성 산소종(예컨대 효소 수퍼옥시드 디스뮤타아제를 통한 수퍼옥시드)의 발생을 포함한다. 활성 산소종의 생성은 발광량 측정법에 의해 매우 정밀하고 재현성있게 측정할 수 있다.
호중성 백혈구의 기능을 측정하고 평가하는 발광량 측정 분석법을 사용하는 주된 이점은 실제 환자의 주된 면역 방어 세포 및 제어는 시험관내 관찰과 함께 시험관내 잘 제어된 조건 하에서 연구할 수 있다는 것이다.
호중성 백혈구를 실험 피검체 및 대조군의 아래팔의 정맥 천자에 의해 얻어지는 (항 응고제와 함께) 혈액으로부터 단리한다. 분획 원심분리 단계 -Nycomed 사에서 제조한 "Lymphoprep"을 통한 마지막 단계- 후, 주로 호중성 백혈구를 포함하는 과립성 백혈구로 이루어진 세포 분획을 얻는다. 세포 분획의 수 및 조성은 쿨터 카운터(Coulter Counter)를 이용하여 측정한다. 호중성 백혈구는 세균성 단백질을 모방한 올리고펩티드 FMLP로 자극시킨다. 세포에 의해 산소 라디칼의 최종 생산의 결과로서 방사된 빛을 루미놀에 의해 "증폭"하고 루미노메타(Berthold)로 측정한다. 얻어진 피크의 높이는 호중성 백혈구의 생리학적 상태의 표지로서 사용될 수 있다. 또한, 호중성 백혈구의 생리학적 상태에 대한 영향을 관찰하기 위해 호중성 백혈구를 자극 및 측정 전에 실험 화합물과 접촉시킬 수 있다.
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Zhang et al J. Neuro Immunol 92, pp 139-151 (1998)
EP 763 541.
US6329534
WO200116128
Claims (10)
- 노화가 진행중인 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제의 제조를 위한, GR 수용체에 대한 결합 친화성을 가지는 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 혈청 DHEAS 값이 낮은 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제의 제조를 위한, GR 수용체에 대한 결합 친화성을 가지는 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 혈청 코르티졸/DHEAS 비가 높은 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제의 제조를 위한, GR 수용체에 대한 결합 친화성을 가지는 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 호중성 백혈구 수가 높은 포유동물 피검체에서의 면역 자극용 약제의 제조를 위한, GR 수용체에 대해 결합 친화성을 가진 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (a), (b) 또는 (c) 중 하나 이상을 가지며 스트레스 조건 하에서 노화가 진행중인 인간 피검자에서의 면역 자 극을 위한 용도:a) 6 μM 미만의 혈청 DHEAS 값;b) 0.2를 초과하는 몰 기준의 혈청 코르티졸/DHEAS 비;c) 6.5x109 ℓ-1를 초과하는 호중성 백혈구 수.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미페프리스톤 또는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온인 용도.
- 제6항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온인 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체는 고관절 골절 및/또는 고관절 수술에 수반하는 감염 또는 감염 병태를 앓는 것인 용도.
- 노화가 진행중인 포유동물 피검체, 혈청 DHEAS 값이 낮은 피검체, 혈청 코르티졸/DHEAS 비가 높은 피검체 및 호중성 백혈구 수가 높은 피검체로부터 선택된 포유동물 피검체에 면역 자극을 제공하는 방법으로서,GR 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는 글루코코르티코이드 수용체의 치료적 으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온인 방법.
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