KR20090033043A

KR20090033043A - 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20090033043A
Application number: KR1020080094127A
Authority: KR
Inventors: 히사노부 니시카와; 츠토무 아와무라
Original assignee: 코와 가부시키가이샤; 규큐 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2007-09-28
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2009-04-01
Also published as: HK1131886A1; JP2009084177A; CN101422447B; CN101422447A; JP5435853B2

Abstract

염산페닐에프린과, 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 조합하여, 구강 내에서 신속히 용해할 수 있는 필름 제제를 제공한다.

본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제 (1) 는, 수지 필름 (3) 과, 1 또는 2 이상의 차폐층 (5) 과, 1 또는 2 이상의 약물 함유층 (7) 을 구비하는 것을 특징으로 한다. 차폐층 (5) 은 수지 필름 (3) 상에 형성되어 있고, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 것이다. 또, 약물 함유층 (7) 은 차폐층 (5) 상에 형성되어 있고, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 것이다. 또, 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제 (1) 는 원하는 바에 따라 약물 함유층 (7) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층 (5) 을 구비하고 있어도 된다.

Description

염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제 및 그 제조 방법 {RAPIDLY SOLUBLE FILM PREPARATION CONTAINING PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 염산페닐에프린 함유 속용성 (速溶性) 필름 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

염산페닐에프린은 일본 약국방에 있어서 Phenylephrine Hydrochloride 또는 페닐에프린염산염으로도 불리우고 있으며, 교감 신경 말초 자극에 의한 말초 혈관의 수축에 의해 승압 작용을 나타내어, 교감 신경 흥분약, 승압약, 혈관 수축약, 산동약 등으로서 이용되고 있다.

종래, 염산페닐에프린을 함유하는 경구용 제제는 예를 들어 특허 문헌 1 ∼ 4 에 개시되어 있는 바와 같이, 타정기에 의해 압축 성형되는 것이 대부분이었다. 특허 문헌 1 의 실시예 2 에 있어서는, 염산페닐에프린을 함유하는 조성물을 과립상으로 조립한 후에, 타정기로 압축 성형하여 정제로 하고 있다. 또, 특허 문헌 2 ∼ 4 에 있어서는 약물로서 염산페닐에프린이 예시되어 있는데, 실시예 등에 있어서 염산페닐에프린의 투여를 목적으로 한 정제는 실질적으로 검토되어 있지 않 다.

최근, 염산페닐에프린을 함유하는 필름 제제가 제안되어 있다. 예를 들어 특허 문헌 5 에는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 메틸셀룰로오스 (MC) 를 함수(含水) 에탄올에 용해한 혼합액으로부터 용매를 증류 제거하여 형성된 균질한 1 층으로 이루어지는 시트상의 구강 내 첩부제가 제안되어 있고, 그 실시예 17 에 염산페닐에프린을 사용한 처방이 구체적으로 기재되어 있다. 또, 특허 문헌 6 에는 가식성 (可食性) 고분자 물질로서 풀루란을 함유하는 1 층으로 이루어지는 급속 용해성 구내 소모성 필름이 제안되어 있고, 실시예 21B, 21C, 22D 및 22G 에는 염산페닐에프린을 함유하는 필름 제제가 기재되어 있다.

[특허 문헌 1] 일본 공개특허공보 2000-95675호

[특허 문헌 2] 일본 특허공보 평6-88900호

[특허 문헌 3] 일본 공개특허공보 2003-290319호

[특허 문헌 4] 일본 공표특허공보 2002-517430호

[특허 문헌 5] 일본 공개특허공보 2006-316009호

[특허 문헌 6] 일본 공표특허공보 2002-525306호

그러나, 특허 문헌 5 의 실시예 17 의 처방에 따라 필름 제제의 제작을 시도한 결과 다음과 같은 문제가 발생하였다. 즉, 중합도가 낮은 HPC, PVP 및 MC 를 함수 에탄올에 용해한 도공액 (캐스팅액) 을 조제하고, 이것을 실리콘으로 표면이 박리 처리된 PET 필름에 도포하면, 도공액이 PET 필름 표면에서 튕겨져 균질한 필름 제제가 얻어지지 않는다. 또, 박리 처리되어 있지 않은 PET 필름에 도공액을 도공하고 건조시켜 얻어진 필름 제제는 PET 필름을 박리하기 어렵다는 문제가 발생하였다. 특허 문헌 5 에 기재된 방법에서는, 박리 처리된 PET 필름 상에, 중합도가 높은 HPC 등을 함유하는 도공액을 도공함으로써 비로소 균질한 필름 제제를 얻을 수 있는데, 필름 제제의 속용성이 손상된다 (후술하는 비교예 1 참조).

한편, 특허 문헌 6 에서는 가식성 고분자 물질로서 풀루란을 사용하는데, 풀루란은 수용성이기 때문에 에탄올이나, 에탄올-수계의 용매를 사용할 수 없다. 또, 염산페닐에프린은 쓴맛이 있기 때문에, 염산페닐에프린을 함유하는 경우에는 멘톨 등의 수불용성 교미제를 다용하는데, 이와 같이 풀루란을 사용하는 경우에는, 다른 유효 성분이 수용성인 것에 한정된다. 또한, 풀루란을 단독으로 PET 필름 상에 도공하여 필름을 형성할 때에 과잉 건조되면, 간단히 도막이 PET 필름으로부터 떠올라 부분 박리가 발생하기 쉬워진다. 그렇게 되면, 건조 후에 가공하는 것이 곤란해진다. 이와 같은 문제를 해소하기 위해서, 특허 문헌 6 에서는 플레이버 부여제 및 오일류 (예를 들어 청량감제, 멘톨, 올리브유) 를 첨가할 때에, 정제수에 계면 활성제 (polysorbate 80 NF, Atomos 300 등) 나, 잔탄검, 로커스트빈검 등의 검 물질을 첨가하여 필름에 유연함과 점착성을 부여하고 풀루란의 건조를 제어하고 있다. 그러나, 얻어진 필름 제제는 지나치게 부드러워 제형을 유지하기 어려운 데다가, 포장체에 부착되기 쉬워 실용에 견딜 수 있다고 말하기 어렵다 (후술하는 비교예 2 참조).

본 발명자는 상기 서술한 문제점을 감안하여 에탄올과 물의 양방의 용매를 사용할 수 있고, 폭넓은 첨가물의 배합이 가능한 HPC 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC, 별명 : 히프로멜로오스) 를 이용하여 염산페닐에프린을 함유하는 속용성의 필름 제제를 개발하기 위해서, 수지 필름 상에, 염산페닐에프린과, HPC 또는 HPMC 를 함유하는 도공액을 도공하고 건조시켜 필름 제제를 제작한 결과, 상기한 특허 문헌 5 와 동일한 문제가 발생하였다.

이와 같이 염산페닐에프린과, HPC 및/또는 HPMC 를 조합한 속용성의 필름 제제가 여전히 존재하지 않는 것이 실정이다.

따라서, 본 발명은 염산페닐에프린과, 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 조합하여 구강 내에서 신속히 용해할 수 있는 필름 제제를 제공하는 것에 있다. 본 발명은 또, 수지 필름을 용이하게 박리할 수 있고, 간편하게 제조할 수 있는 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 이러한 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 염 산페닐에프린과 HPC 및/또는 HPMC 를 함유하는 도공액을 수지 필름에 도공하고 건조시켜 얻어지는 필름 제제에 있어서, 수지 필름이 잘 박리되지 않게 되는 원인이 염산페닐에프린에 있다는 지견을 얻었다 (후술하는 실험 1 및 2 참조). 본 발명자는 더욱 상세히 연구를 진행시킨 결과, 염산페닐에프린과 HPC 및/또는 HPMC 를 함유하는 약물 함유층과 수지 필름 사이에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 차폐층을 형성함으로써 상기 과제가 해결되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 (i) 및 (ⅱ) 에 기재된 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제를 제공하는 것이다.

(i) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층과, 그 차폐층 상에 형성된, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 구비하는, 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제. 이 경우에 있어서, 상기 약물 함유층 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 추가로 구비하고 있어도 된다.

(ⅱ) 수지 필름과, 그 수지 필름 상에 형성된, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층과, 그 차폐층 상에 형성된, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 구비하는, 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제. 이 경우에 있어서도, 상기 약물 함유층 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 추가로 구비하고 있어도 된다. 또, 수지 필름은 적어도 차폐층의 형성면이 박리 처리되어 있지 않아도 된다.

또, 본 발명은 하기 (ⅲ) 및 (ⅳ) 에 기재된 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.

(ⅲ) 수지 필름 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 제 1 차폐층 형성 공정과, 상기 차폐층 상에, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 형성하는 약물 함유층 형성 공정과, 상기 수지 필름을 필요에 따라 박리하는 박리 공정을 구비하는, 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 방법. 이 경우에 있어서, 약물 함유층 형성 공정 후에, 상기 약물 함유층 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 제 2 차폐층 형성 공정을 추가로 구비하고 있어도 된다.

(ⅳ) 수지 필름 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 차폐층 형성 공정과, 상기 차폐층 상에, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 형성하는 약물 함유층 형성 공정과, 상기 차폐층 및 상기 약물 함유층이 형성된 2 개의 수지 필름을, 상기 약물 함유층이 대향하도록 중첩시켜 압착하는 압착 공정과, 상기 2 개의 수지 필름 중 적어도 일방을 박리하는 박리 공정을 구비하는, 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 방법.

본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제는, 구강 내에서 신속히 용해할 수 있기 때문에, 교감 신경 흥분약, 승압약, 혈관 수축약, 산동약 등으로서 유용하다. 또, 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제가 수지 필름을 갖는 경우, 수지 필름과 약물 함유층 사이에 차폐층을 구비하기 때문에 수지 필름을 용이하게 박리할 수 있다. 또한, 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제는 약물 함유층에 에탄올계 용매 (에탄올과 물의 혼합액을 포함한다) 와 물의 양방에 용해 가능한 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하기 때문에 폭넓게 첨가물을 선택할 수 있게 되고, 특히 멘톨 등의 수불용성 첨가제를 함유시킬 수 있다.

또, 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 방법에 따르면, 당해 필름 제제를 파손하지 않고 수지 필름을 용이하게 박리할 수 있기 때문에, 당해 필름 제제를 고수율로 간편하게 제조할 수 있다.

(염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제)

본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제 (이하, 간단히「필름 제제」라고도 한다) 는 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하 지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층과, 그 차폐층 상에 형성된, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층과, 원하는 바에 따라 그 약물 함유층 상에 형성된, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 구비하는 것을 특징으로 한다.

또, 본 발명의 필름 제제는 일방의 차폐층측에 수지 필름을 구비하고 있어도 되고, 그 경우, 수지 필름은 적어도 차폐층의 형성면이 박리 처리되어 있지 않아도 된다.

가식성 고분자 물질로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 풀루란, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스·나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 알긴산나트륨에서 선택되는 적어도 1 종이 바람직하다.

또, 가식성 고분자 물질로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 하기 (a), (b) 및 (c) 에서 선택되는 적어도 1 종이며, 히드록시프로필셀룰로오스가 하기 (d), (e) 및 (f) 에서 선택되는 적어도 1 종인 경우, 약물 함유층의 적어도 일방의 면에 형성된 차폐층의 두께 t¹ (㎛) 이 하기 식 (1) 로 나타내는 관계를 만족하는 것이 바람직하다.

(a) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 2.5 ∼ 3.5mPa·s 인 히드록시 프로필메틸셀룰로오스

(b) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 5.2 ∼ 7.0mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(c) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 12.5 ∼ 17.5mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(d) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 2.0 ∼ 2.9mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스

(e) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 3.0 ∼ 5.9mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스

(식 중, A 는 당해 제제의 면적 (㎠) 을, E¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (a) 의 함유량 (질량％) 을, R¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (b) 의 함유량 (질량％) 을, S¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (c) 의 함유량 (질량％) 을, E² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (d) 의 함유량 (질량％) 을, R² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (e) 의 함유량 (질량％) 을, W 는 약물 함유층 중의 염산페닐에프린의 함유량 (㎎) 을 각각 나타낸다)

또, 약물 함유층의 적어도 일방의 면에 형성된 차폐층이 당류 및/또는 부형 제를 추가로 함유하는 경우, 그 차폐층의 두께 t² (㎛) 는 하기 식 (2) 로 나타내는 관계를 만족하는 것이 바람직하다.

(식 중, M 은 차폐층의 전체 질량에 대한 당류의 함유량 (질량％) 을, T 는 차폐층의 전체 질량에 대한 부형제의 함유량 (질량％) 을 각각 나타내고, A, E¹, E², R¹, R², S¹ 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)

또, 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제는 구강 내에서 신속히 용해할 수 있는데, 예를 들어 구강 내에서 2 분 이내에 용해 또는 붕괴되는 것이 바람직하고, 또 일본 약국방 일반 시험법 붕괴 시험법에 따른 붕괴 시간을 5 분 이내로 하는 것이 바람직하다. 또한, 차폐층의 일방의 면에 형성되어 있는 수지 필름을 10㎝/min 의 속도로 박리했을 때의 박리 강도를 80gf/25㎜ 폭 (SI 단위 환산값 : 0.78N/25㎜ 폭) 이하로 하는 것이 바람직하다.

이하, 첨부 도면을 참조하면서 본 발명의 실시형태를 상세히 설명한다. 또한, 도면의 설명에 있어서 동일한 요소에는 동일한 부호를 부여하고, 중복된 설명을 생략한다. 또 도시의 편의상, 도면의 치수 비율은 설명한 것과 반드시 일치하지 않는다.

도 1 은 본 발명의 필름 제제의 일 실시형태를 나타내는 단면도이다. 도 2 는 본 발명의 필름 제제 이외의 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 1(a) 에 나타내는 필름 제제 (1a) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 차폐층 (5) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 약물 함유층 (7) 을 구비하는 것으로서, 차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 은 각각 하나의 층으로 구성되어 있다. 또, 도 2(a) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖고 있지 않아도 되고, 차폐층 (5) 과, 약물 함유층 (7) 으로 구성되는 2 층형의 필름 제제 (2a) 이어도 된다.

도 1(b) 에 나타내는 필름 제제 (1b) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 2 개의 차폐층 (5) (제 1 및 제 2 차폐층) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 약물 함유층 (7) 을 구비하는 것으로서, 차폐층 (5) 이 복수층으로 구성되고, 또한 차폐층 (5) 이 약물 함유층의 편면에 배치된 구조를 갖고 있다. 또, 도 2(b) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖지 않는, 2 개의 차폐층 (5) 과, 1 개의 약물 함유층 (7) 으로 구성되는 3 층형의 필름 제제 (2b) 이어도 된다.

도 1(c) 에 나타내는 필름 제제 (1c) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 3 개의 차폐층 (5) (제 1, 제 2 및 제 3 차폐층) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 약물 함유층 (7) 을 구비하는 것으로서, 차폐층 (5) 이 복수층으로 구성되고, 또한 차폐층 (5) 이 약물 함유층의 편면에 배치된 구조를 갖고 있다. 또, 도 2(c) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖지 않는, 3 개의 차폐층 (5) 과, 1 개의 약물 함유층 (7) 으로 구성되는 4 층형의 필름 제제 (2c) 이어도 된다.

도 1(d) 에 나타내는 필름 제제 (1d) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 차폐층 (5) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 2 개의 약물 함유층 (7) 과, 약물 함유층 (7) 상에 형성된 차폐층 (5) 을 구비하는 것으로서, 약물 함유층 (7) 이 복수층으로 구성되고, 또한 약물 함유층 (7) 의 양측에 1 개의 차폐층 (5) 이 각각 배치된 구조를 갖고 있다. 또, 도 2(d) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖지 않는, 1 개의 차폐층 (5) 과, 2 개의 약물 함유층 (7) 과, 1 개의 차폐층 (5) 이 순차 적층된 4 층형의 필름 제제 (2d) 이어도 된다.

도 1(e) 에 나타내는 필름 제제 (1e) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 2 개의 차폐층 (5) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 약물 함유층 (7) 과, 약물 함유층 (7) 상에 형성된 차폐층 (5) 을 구비하는 것으로서, 약물 함유층 (7) 의 양측에 차폐층 (5) 이 배치되고, 또한 수지 필름 (3) 측에 배치된 차폐층 (5) 이 복수층에 의해 구성되어 있다. 또, 도 2(e) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖지 않는, 2 개의 차폐층 (5) 과, 1 개의 약물 함유층 (7) 과, 1 개의 차폐층 (5) 이 순차 적층된 4 층형의 필름 제제 (2e) 이어도 된다.

도 1(f) 에 나타내는 필름 제제 (1f) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 2 개의 차폐층 (5) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 2 개의 약물 함유층 (7) 과, 약물 함유층 (7) 상에 형성된 2 개의 차폐층 (5) 을 구비하는 것으로서, 차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 이 각각 복수층으로 구성되고, 또한 약물 함유층 (7) 의 양측에 차폐층 (5) 이 배치된 구조를 갖고 있다. 또, 도 2(f) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖지 않는, 2 개의 차폐층 (5) 과, 2 개의 약물 함유층 (7) 과, 2 개의 차폐층 (5) 이 순차 적층된 6 층형의 필름 제제 (2f) 이어 도 된다.

도 1(h) 에 나타내는 필름 제제 (1h) 는 수지 필름 (3) 과, 그 수지 필름 (3) 상에 형성된 3 개의 차폐층 (5) 과, 그 차폐층 (5) 상에 형성된 2 개의 약물 함유층 (7) 과, 약물 함유층 (7) 상에 형성된 3 개의 차폐층 (5) 을 구비하는 것으로서, 차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 이 복수층으로 구성되고, 또한 약물 함유층 (7) 의 양측에 복수층의 차폐층 (5) 이 배치된 구조를 갖고 있다. 또, 도 2(h) 에 나타내는 바와 같이 수지 필름을 갖지 않는, 3 개의 차폐층 (5) 과, 2 개의 약물 함유층 (7) 과, 3 개의 차폐층 (5) 이 순차 적층된 8 층형의 필름 제제 (2h) 이어도 된다.

이와 같이 본 발명의 필름 제제에는 차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 으로 구성되는 것뿐만 아니라, 그 일방의 면에 수지 필름 (3) 을 구비하는 것도 포함된다. 수지 필름 (3) 을 구비하는 필름 제제 (1) 의 경우, 차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 에는 형상을 획정하는 절단선이 형성되어 있어도 된다. 이로써, 환자가 필름 제제를 절단선을 따라 분리하여, 수지 필름 (3) 을 박리함으로써, 가식성의 필름 제제로서 복용할 수 있게 된다.

수지 필름 (3) 은 지지체로서 기능하여, 적당한 강도를 갖는 것이 선택된다. 수지 필름 (3) 의 재질로는 예를 들어 폴리에스테르, 폴리이미드, 폴리올레핀, 셀룰로오스계 수지, 비닐계 수지, 폴리카보네이트 등이 예시된다. 폴리에스테르로는 예를 들어 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 공중합 폴리에스테르 등이 예시되고, 폴리올레핀으로는 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등이 예시된다. 셀룰로오스계 수지로는 아세테이트, 트리아세테이트 등이 예시되고, 비닐계 수지로는 아세트산비닐 수지, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐 등이 예시된다. 그 중에서도 폴리에스테르가 바람직하고, 특히 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다. 또한, 수지 필름 (3) 의 크기는 적절히 선택할 수 있다.

수지 필름 (3) 은 수지 필름의 양면이 박리 처리되어 있지 않은 것뿐만 아니라, 수지 필름의 차폐층 형성면이 박리 처리되어 있지 않고, 차폐층 형성면의 반대면이 박리 처리되어 있는 것도 사용할 수 있다. 본 명세서에 있어서 「박리 처리」란, 수지 필름의 표면에 실리콘계나 불소계의 박리제를 코팅하고, 수지 필름의 표면을 박리제로 피복하여 처리하는 것을 말한다. 또한 「박리제」는 수지 필름의 표면을 형틀로서 파악하여 「이형제」라고도 불리고 있다. 또, 본 명세서에 있어서 「비박리 처리면」이란, 박리 처리를 하지 않은 수지 필름의 표면을 말한다. 또한, 실리콘 수지나 불소 수지는 박리 처리를 한 것과 동일한 작용을 갖기 때문에 「박리 처리를 하지 않은 수지 필름」에 포함되지 않는다.

차폐층 (5) 은 적어도 가식성 고분자 물질을 함유하고, 염산페닐에프린을 함유하지 않는 것이다.

가식성 고분자 물질로는 필름 형성능을 갖고, 또한 가식성이면 특별히 한정 되지 않는데, 에탄올 및/또는 물에 용해되는 것이 바람직하게 사용된다. 구체적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 풀루란, 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 카르복시메틸셀룰로오스·나트륨 (CMC- Na), 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘(CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨 (CMC-K), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 알긴산나트륨 (알긴산 Na) 이 예시되고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도 HPMC, HPC, CMC-Na, PVP, 알긴산 Na, 풀루란이 보다 바람직하고, HPMC, HPC 가 특히 바람직하다.

바람직하게 사용되는 HPMC 로는 메톡실기의 함유량이 예를 들어 19 ∼ 30 질량％ 정도이며, 히드록시프로폭실기의 함유량이 예를 들어 4 ∼ 32 질량％ 정도인 것이 예시된다. 구체적으로는,

일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1828 (메톡실기 함유량 16.5 ∼ 20 질량％, 히드록시프로폭실기 함유량 23 ∼ 32 질량％),

일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (메톡실기 함유량 19 ∼ 24 질량％, 히드록시프로폭실기 함유량 4 ∼ 12 질량％),

일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 (메톡실기 함유량 27 ∼ 30 질량％, 히드록시프로폭실기 함유량 4 ∼ 7.5 질량％),

일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 [메톡실기 함량 28 ∼ 30 질량％ (메톡실기의 평균 치환도 약 1.1 ∼ 2.0), 히드록시프로폭실기 함량 7 ∼ 12 질량％ (히드록시프로폭실기 평균 치환도 약 0.1 ∼ 0.34)] 등

이 예시되고, 그 중에서도 일본 약국방 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 이 바람직하다.

또, HPMC 는 2 질량％ 수용액의 동점도가 20℃ 에서 1 ∼ 100,000mPa·s 인, 각종 규격의 HPMC 를 상업적으로 입수할 수 있는데, 바람직하게 사용되는 HPMC 로는 동점도가 1 ∼ 60mPa·s 정도인 것이며, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20mPa·s 정도인 것이다. 이와 같은 저점도의 HPMC 를 이용함으로써, 필름 제제의 속용성을 보다 확실히 실현할 수 있다. 여기에서, 본 명세서에 있어서 「동점도」란 일본 약국방 일반 시험법 점도 측정법 제 1 법 (20℃, 2 질량％ 수용액) 에 있어서의 동점도를 말한다.

이와 같은 저점도의 HPMC 는 상업적으로 입수할 수 있고, 예를 들어 하기의 것이 예시된다.

HPMC 2910 TC-5E, TC-5EW (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 2.5 ∼ 3.5mPa·s, 평균 분자량 : 16,000),

HPMC 2910 TC-5MW (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 3.6 ∼ 5.1mPa·s, 평균 분자량 : 22,000),

HPMC 2910 TC-5R, TC-RW, TC-5RG (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 5.2 ∼ 7.0mPa·s, 평균 분자량 : 35,600),

HPMC 2910 TC-5S (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 12.5 ∼ 17.5mPa·s, 평균 분자량 : 60,000),

HPMC 2208 SB-4 (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 3.2 ∼ 4.8mPa·s), HPMC 2906 65SH-50 (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 동점도 : 40 ∼ 60mPa·s),

HPMC 2910 60SH-50 (상품명, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 40 ∼ 60mPa·s)

그 중에서도 하기 (a) ∼ (c) 가 바람직하다.

(a) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 2.5 ∼ 3.5mPa·s 인 것

(b) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 5.2 ∼ 7.0mPa·s 인 것

(c) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 12.5 ∼ 17.5mPa·s 인 것

HPC 는 셀룰로오스의 히드록시프로필에테르로서, 히드록시프로폭실기를 53.4 ∼ 77.5 질량％ 함유한다. HPC 는 일반적인 고분자 물질과 마찬가지로, 그 분자의 중합도에 따라 점도가 바뀐다. HPC 의 2 질량％ 수용액의 동점도가, 20℃ 에 있어서 2 ∼ 4000mPa·s 인, 각종 규격의 HPC 를 상업적으로 입수할 수 있고, 예를 들어 하기의 것이 예시된다.

HPC-SSL (상품명, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 2.0 ∼ 2.9mPa·s, 평균 분자량 : 약 30000),

HPC-SL (상품명, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 3.0 ∼ 5.9mPa·s, 평균 분자량 : 약 70000 ∼ 100000),

HPC-L (상품명, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 : 6.0 ∼ 10.0mPa·s, 평균 분자량 : 약 100000 ∼ 160000)

그 중에서도, 바람직하게 사용되는 HPC 는 동점도가 2 ∼ 10mPa·s 정도인 것이고, 보다 바람직하게는 2 ∼ 6mPa·s 정도인 것이며, 구체적으로는 하기의 것을 들 수 있다.

(d) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 2.0 ∼ 2.9mPa·s 인 것

(e) 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도가 3.0 ∼ 5.9mPa·s 인 것

이다. 이와 같은 저점도의 HPC 를 이용함으로써 필름 제제의 속용성을 보다 확실히 실현할 수 있다. 또, 수지 필름을 보다 확실히 용이하게 박리하는 관점에서 수지 필름의 바로 위에 형성되는 차폐층, 즉 수지 필름에 인접하는 차폐층은 HPC 이외의 가식성 고분자 물질에 의해 구성하는 것이 바람직하다.

차폐층 (5) 은 가식성 고분자 물질만으로 구성되어 있어도 된다. 또, 차폐층 (5) 이 원하는 바에 따라 후술하는 첨가제를 함유하는 경우, 가식성 고분자 물질의 함유량은 차폐층의 전체 질량 기준으로 바람직하게는 50 ∼ 98 질량％, 보다 바람직하게는 55 ∼ 95 질량％, 더욱 바람직하게는 59 ∼ 90 질량％ 이다.

약물 함유층 (7) 은 HPMC 및 HPC 에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유한다. HPMC 및 HPC 로는 차폐층 (5) 에 있어서 예시한 HPMC 및 HPC 와 동일한 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 그 중에서도, HPMC 로는 상기한 (a) ∼ (c) 가 특히 바람직하고, 또 HPC 로는 상기한 (d) 및 (e) 가 특히 바람직하다.

약물 함유층 (7) 중에 있어서의 염산페닐에프린의 함유량은 수지 필름을 박리할 때의 박리 강도에 큰 영향을 미친다. 그 때문에, 염산페닐에프린의 함유량은 약물 함유층의 전체 질량 기준으로 바람직하게는 50 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 40 질량％ 이하, 더욱 바람직하게는 30 질량％ 이하로 하는 것이 바람직하다. 또한, 염산페닐에프린의 함유량이 지나치게 적으면, 약리 효과를 충분히 얻는 것이 어려워지기 때문에, 이러한 함유량의 하한은 바람직하게는 0.5 질량％, 보다 바람직하게는 1 질량％, 더욱 바람직하게는 5 질량％ 로 하는 것이 바람직하다.

HPMC 및 HPC 의 합계 함유량은 약물 함유층의 전체 질량 기준으로 바람직하게는 10 ∼ 90 질량％, 보다 바람직하게는 25 ∼ 75 질량％, 더욱 바람직하게는 40 ∼ 60 질량％ 이다.

또, 약물 함유층 (7) 에는 염산페닐에프린 이외의 약물, 예를 들어 항히스타민제, 부교감 신경 차단제 등을 함유할 수도 있고, 항히스타민제로는 예를 들어 d-말레산클로로페닐아민 등이, 부교감 신경 차단제로는 예를 들어 벨라돈나 총 알카로이드 등이 예시된다.

차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 에는 원하는 바에 따라 가식성의 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제로는 예를 들어 붕괴제, 부형제, 난수용성 고분자 물질, 착색제, 가소제, 항산화제, 교미제, 정유, 향료 등이 예시된다. 이들 첨가제를 적절히 선택함으로써, 예를 들어 차폐층 (5) 에 지지층, 코팅층, 보호층, 교미제층 등으로서의 기능을 부여하여, 다기능으로 할 수 있다.

붕괴제로는 예를 들어 당류, 카르멜로오스 및 그 염, 셀룰로오스, 전분, 자당 지방산 에스테르, 젤라틴, 탄산수소나트륨, 덱스트린, 데히드로아세트산 및 그 염, 포비돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리솔베이트 (폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 이하, 동일), 폴리에틸렌글리콜 (일본 약국방명 : 마크로골, 이하, 동일) 등이 예시되고, 그 중에서도 당류, 마크로골이 바람직하다.

또한, 당류로는 예를 들어 자당, 과당, 포도당, 맥아당 (말토오스), 젖당, 백당, 당알코올 (말티톨 (환원 맥아당 물엿), 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 만니톨, 락티톨 등), 트레할로스, 환원 팔라티노스가 예시되고, 그 중에서도 당알코올이 바람직하다.

부형제로는 예를 들어 산화티탄, 수산화알루미나마그네슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄, 이산화규소, 무수 황산나트륨, 무수 인산수소칼슘, 염화나트륨, 함수 무정형 산화규소, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 중질 무수 규산, 산화마그네슘, 황산칼슘, 인산1수소칼슘, 인산수소칼슘, 인산수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산2수소칼슘, 인산2수소나트륨 등의 무기계 부형제, 사탕 분말, 전분, 과당, 캐러멜, 한천, 자일리톨, 글리세린, 파라핀, 셀룰로오스, 소르비톨, 젖당, 백당, 포도당, 풀루란, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 마크로골 (예를 들어 마크로골 400, 마크로골 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000), 말티톨, 말토오스 등의 유기계 부형제가 예시되고, 그 중에서도 무기계 부형제, 마크로골이 바람직하며, 특히 산화티탄이 바람직하다.

난수용성 고분자 물질로는 예를 들어 에틸셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (HPMCP, 별명 : 히프로멜로오스프탈산에스테르), 메틸셀룰로오스 (MC), 폴리비닐알코올 (PVA), 카르복시비닐 폴리머 등이 예시된다.

착색제로는 예를 들어 황색3이산화철, 갈색 산화철, 캐러멜, 흑산화철, 산화티탄, 3이산화철, 타르 색소, 알루미늄 레이크 색소, 구리클로로필린나트륨 등이 예시되고, 그 중에서도 산화티탄, 알루미늄 레이크 색소가 바람직하다.

가소제로는 예를 들어 글리세린, 참기름, 소르비톨, 피마자유, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리솔베이트 80 (상품명 : NIKKOL TO-10MV), 마크로골 400, 마크로골 600, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000 등이 예시되고, 그 중에서도 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골 400 이 바람직하다.

항산화제로는 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르빈산, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 천연 비타민 E, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔 등이 예시되고, 그 중에서도 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔이 바람직하게 이용된다.

또한, 가식성의 붕괴제 및 부형제는 1 제제당, 합쳐서 바람직하게는 0 ∼ 49 질량％ 의 범위에서 첨가할 수 있다. 가식성의 난수용성 고분자 물질은 1 제제당 바람직하게는 0 ∼ 5 질량％ 의 범위에서 첨가할 수 있다. 가식성의 가소제는 1 제제당 바람직하게는 0 ∼ 10 질량％ 의 범위에서 첨가할 수 있다. 가식성의 항산화제는 1 제제당 바람직하게는 0 ∼ 10 질량％ 의 범위에서 첨가할 수 있다.

교미제란 산미제, 감미제 및 청량제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상인 것이다. 산미제로는 아스코르브산, 타르타르산, 시트르산, 말산 및 그들 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상을 사용할 수 있다. 감미제로는 아스파탐, 스테비아, 수크랄로스, 글리실리진산, 토마틴, 아세설팜칼륨, 사카 린 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상을 사용할 수 있다. 청량제는 회향유, 캠퍼, 박하유, 박하수, 민트, 페퍼민트 및 멘톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종류 이상을 사용할 수 있다. 교미제의 1 제제당 첨가량은 바람직하게는 1 ∼ 20 질량％, 보다 바람직하게는 2 ∼ 10 질량％ 이다.

정유(精油)로는 상기 청량제를 제거한 아니스유, 유칼리유, 오렌지유, 세이지유, 타임유, 레몬유 등을 예시할 수 있고, 첨가량은 적절히 선택할 수 있다.

향료로는 멘톨, 바닐라, 오렌지, 딸기, 라즈베리, 초콜릿, 그레이프후르츠, 크랜베리, 매실, 흑설탕, 허브, 커피, 홍차, 시나몬, 벌꿀 레몬 등의 플레이버가 예시되고, 그 중에서도 멘톨, 오렌지, 그레이프후르츠가 바람직하다.

본 발명자는 염산페닐에프린이 수지 필름의 박리를 저해하는 요인인 것을 명확히 하기 위해서 다음의 실험을 실시하였다. 또한, 본 실험에서 사용한 재료는 이하와 같다.

·HPMC (a) : HPMC 2910 (상품명 ; TC-5E, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 ; 2.5 ∼ 3.5mPa·s, 평균 분자량 ; 16000)

·HPMC (b) : HPMC 2910 (상품명 ; TC-5R, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 ; 5.2 ∼ 7.0mPa·s, 평균 분자량 ; 35600)

·HPMC (c) : HPMC 2910 (상품명 ; TC-5S, 신에츠 화학 공업 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 ; 12.5 ∼ 17.5mPa·s, 평균 분자량 ; 60000)

·HPC (d) : 상품명 : HPC SSL, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 2.0 ∼ 2.9mPa·s, 평균 분자량 : 약 30000

·향료 : 쿨링 플레이버 298306, 심라이즈 주식회사 제조

[실험 1]

차폐층/약물 함유층/약물 함유층/차폐층으로 이루어지는 4 층형의 필름 제제 (A, B, C 및 D) 를 하기와 같이 제작하였다.

1-1. 필름 제제 A 의 제작

(염산페닐에프린, d-말레산클로로페닐아민 및 벨라돈나 총 알카로이드를 유효 성분으로 한 필름 제제)

물 24g 에 염산페닐에프린 5.25g, d-말레산클로로페닐아민 2g, 벨라돈나 총 알카로이드 0.2g, 에리트리톨 1g, 사카린나트륨 1g 및 아황산수소나트륨 0.2g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 16g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 10.6g 및 향료 0.03g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

물 16.8g 에 분말 환원 맥아당 물엿 2.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.01g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에, 무수 에탄올 11.2g 에 산화티탄 1.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 6g 을 첨가하고 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (PET 필름) 을 도공기의 권출축에 세트하고, 댐부에 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 18㎛ 의 가식성의 차폐층을 형성하였다. 이어서, 차폐층을 형성한 PET 필름을 다시 권출축에 세트하고, 차폐층 상에 약물층 조제액을, 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜ ×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 10.14㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜, PET 필름 상에 차폐층 및 약물 함유층을 구비하는 중간 제품 1 을 얻었다.

이어서, 중간 제품 1 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 차폐층, 2 개의 약물 함유층, 차폐층이 순차 적층된 중간 제품 2 를 얻었다.

그리고 중간 제품 2 의 일방의 PET 필름만을 손으로 박리하고, 시험용의 필름 제제 A 를 얻었다. 또한, 일방의 PET 필름만을 벗겨도 타방의 PET 필름이 제제층을 서포트하고 있는 상태이기 때문에 강제적으로 박리할 수 있었다.

1-2. 필름 제제 B 의 제작

(필름 제제 A 로부터 유효 성분으로서 염산페닐에프린을 제거한 필름 제제)

물 24g 에 d-말레산클로로페닐아민 2g, 벨라돈나 총 알카로이드 0.2g, 에리트리톨 1g, 사카린나트륨 1g 및 아황산수소나트륨 0.2g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 16g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 10.6g 및 향료 0.03g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

물 16.8g 에 분말 환원 맥아당 물엿 2.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.01g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에 무수 에탄올 11.2g 에 산화티탄 1.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 6g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

상기에서 얻어진 각 층의 조제액을 사용하여, 약물층 조제액을 제제 1 장당 면적 (2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 7.52㎎ 이 되도록 차폐층 상에 도공한 것 이외에는, 필름 제제 A 와 동일한 방법에 따라 필름 제제 B 를 얻었다.

1-3. 필름 제제 C 의 제작

(필름 제제 A 로부터 유효 성분으로서 d-말레산클로로페닐아민을 제거한 필름 제제)

물 24g 에 염산페닐에프린 5.25g, 벨라돈나 총 알카로이드 0.2g, 에리트리톨 1g, 사카린나트륨 1g 및 아황산수소나트륨 0.2g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 16g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 10.6g 및 향료 0.03g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

상기에서 얻어진 각 층의 조제액을 사용하여, 약물 함유층 조제액을 제제 1 장당 면적 (2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 9.14㎎ 이 되도록, 차폐층 상에 도공한 것 이외에는 필름 제제 A 와 동일한 방법에 따라 필름 제제 C 를 얻었다.

1-4. 필름 제제 D 의 제작

(필름 제제 A 로부터 유효 성분으로서의 염산페닐에프린, d-말레산클로로페닐아민 및 벨라돈나 총 알카로이드 모두를 제거한 플라시보 필름 제제)

물 24g 에 에리트리톨 1g, 사카린나트륨 1g 및 아황산수소나트륨 0.2g 을 용 해하고, 이 액에 무수 에탄올 16g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 10.6g 및 향료 0.03g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

물 16.8g 에 분말 환원 맥아당 물엿 2.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.01g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에, 무수 에탄올 11.2g 에 산화티탄 1.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 6g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

상기에서 얻어진 각 층의 조제액을 사용하여, 약물 함유층 조제액을 제제 1 장당 면적 (2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 6.42㎎ 이 되도록, 차폐층 상에 도공한 것 이외에는 필름 제제 A 와 동일한 방법에 따라 필름 제제 D 를 얻었다.

또한, 얻어진 필름 제제 A, B, C 및 D 의 필름 제제 1 장 (2.72㎠) 당 성분량을 표 1 에 정리하여 나타낸다. 또한, 필름 제제 A 및 C 의 1㎠ 당 염산페닐에프린 함유량은 5.25㎎÷2.72㎠≒1.93㎎/㎠ 이다.

본 명세서에 있어서 차폐층의 두께란, 약물 함유층의 일방의 면에 형성된 차폐층의 두께를 말하고, 그 차폐층이 2 층 이상의 적층 구조를 갖는 경우에는, 그 적층 구조를 구성하는 각 층의 두께의 합계를 말한다.

필름 제제 A 및 C 는 흡착 패드에 의해 PET 필름으로부터 제제만을 빨아 들일 수 없었다. 손톱으로 제제의 일부를 긁어 손으로 PET 필름으로부터 벗길 수 있었는데, 필름 제제를 손톱으로 긁을 때에 흠집이 나는 경우가 있었다. 한편, 필름 제제 B 및 D 는 흡착 패드에 의해 PET 필름으로부터 빨아 들일 수 있어, 손으로 PET 필름으로부터 제제만을 용이하게 박리할 수 있었다.

필름 제제 A 및 C 는 모두 염산페닐에프린을 함유하는 것에 반해, 필름 제제 B 및 D 는 모두 염산페닐에프린을 함유하고 있지 않다. 이 점에서 제제를 PET 필름으로부터 잘 벗겨지기 않게 하는 원인은 염산페닐에프린에 있는 것이 명확해졌다.

다음으로 필름 제제의 단위 면적당 염산페닐에프린 함유량을 바꾸면 박리 특성이 어떻게 변화하는지 검토하였다.

[실험 2]

(시료의 제작)

실험 1 의 다이 롤로 커팅 하기 전의 필름 제제 A 및 제제 D 를 사용함과 함께, 새롭게 염산페닐에프린의 함유량을 2㎎ 으로 바꾼 필름 제제 E 를 제작하였다. 필름 제제 A 는 1 장 (14×20㎜, R=3㎜, 면적=2.72㎟) 중에 염산페닐에프린을 5.25㎎ 함유한다. 또, 필름 제제 D 는 유효 성분을 함유하지 않는 플라시보 필름 제제이다. 필름 제제 E 는 이하와 같이 하여 제작하였다.

필름 제제 E 의 제작

(염산페닐에프린을 2㎎ 함유하는 필름 제제)

제제 1 장당 염산페닐에프린의 함유량을 필름 제제 A 의 5.25㎎ 에서 2㎎ 이 되도록 변경하고, 제제 1 장당 면적 (2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 8.52㎎ 이 되도록, 차폐층 상에 도공한 것 이외에는 필름 제제 A 와 동일한 방법에 따라 필름 제제 E 를 제작하였다.

얻어진 필름 제제 A, E 및 D 의 제제 1 장당 성분량을 표 2 에 정리하여 나타낸다.

필름 제제 A 의 1㎠ 당 염산페닐에프린 함량 : 5.25㎎÷2.72㎠≒1.93㎎/㎠

필름 제제 E 의 1㎠ 당 염산페닐에프린 함량 : 2.00㎎÷2.72㎠≒0.74㎎/㎠

(박리 강도의 측정)

이하에 설명하는 장치를 이용하여, PET 필름으로부터 필름 제제를 박리하는 데 필요한 힘 (박리 강도) 을 측정하였다.

2-1. 측정 장치

박리 강도의 측정 장치로서 도 7 에 나타낸 레오 미터 (주식회사 레오텍 제조, RT-3020D-CW 형) 를 사용하였다. 측정 장치 본체 (40) 측면의 상방에 고정된 로드 셀 (41) 의 하단에는 끈 (42) 을 개재하여 시험편인 필름 제제의 단부를 협지하기 위한 클립 (43) 이 고정되어 있다. 측정 장치 본체 (40) 측면의 하방에는 이동 가대 (44) 가 원하는 일정 속도로 상하동 가능하게 설치되어 있다. 이동 가대 (44) 상에는 시험편의 PET 필름 단부를 고정시키키 위한 어댑터 (45) 가 장착되어 있다.

2-2. 측정 방법

PET 필름 상에, 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층 및 차폐층이 순차 적층된 4 층형의 필름 제제 A, E 및 D 를 각각 PET 필름마다 25×70㎜ 로 절단하여 시험편을 얻었다. 도 8 에 나타내는 바와 같이 25×70㎜ 로 절단한 시험편의 하단 20㎜ 를 PET 필름과 제제로 손으로 분리시키고, 박리면을 천 점착 테이프로 피복하였다. 클립 (43) 에 시험편의 제제측 단부를 고정시키고, 다음으로 이동 가대 (44) 를 상방향으로 이동시켜 어댑터 (45) 에 시험편의 PET 필름측 단부를 고정시켰다. 이어서, 이동 가대 (44) 를 10㎝/min 의 속도로 하강시켰다. 이로써, 1 분간에 10㎝ 의 속도로 연속적으로 시험편의 제제를 PET 필름으로부터 벗기는 상태가 된다. 시험편이 박리에 달할 때까지의 로드 셀 (41) 의 하중을 부속된 레코더로 기록하고, 그 최대 인장 강력을 구하였다. 동일한 조작을 3 회 반복하고, 최대 인장 강력의 평균값을 박리 강도로 하였다. 측정 결과를 표 3 에 나타낸다.

또한, 본 명세서에 있어서 박리 강도란, 상기 방법에 따라 측정되는 인장 강력을 말한다.

박리 강도의 크기는 필름 제제 A〉필름 제제 E〉필름 제제 D 로 되었다. 또, 염산페닐에프린 함유량을 X 축에, 박리 강도를 Y 축에 플롯한 그래프를 도 3 에 나타낸다. 그 결과, 제제를 PET 필름으로부터 잡아당겨 박리하는 박리 강도의 크기는 제제의 단위 면적당 염산페닐에프린의 함유량과 비례 관계에 있는 것을 알 수 있었다.

다음으로 차폐층을 HPMC 만으로 구성한 경우에 있어서, PET 필름을 용이하게 박리하기 위해서 필요한 차폐층의 두께는 HPMC 의 중합도의 차이에 의해 어떻게 변화하는지를 검토하였다.

[실험 3]

(시료의 제작)

차폐층/약물 함유층/약물 함유층/차폐층을 구비하는 4 층형의 필름 제제 F-1, F-2, F-3, G-1, G-2, G-3, G-4, H-1, H-2 및 H-3 을 하기와 같이 제작하였다.

3-1. 필름 제제 F-1 의 제작

(차폐층이 HPMC (a) 만으로 이루어지는 4 층형 필름 제제)

<도공액의 조제＞

물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

물 60g 에 무수 에탄올 240g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (a) 150g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고 댐부에 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 27㎛ 의 가식성의 차폐층을 형성하였다.

이어서, 차폐층을 형성한 PET 필름을 다시 권출축에 세트하고, 차폐층 상에 약물 함유층 조제액을, 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 10.14㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜, PET 필름 상에 차폐층 및 약물 함유층을 구비하는 제제 1 을 얻었다.

이어서, 중간 제품 1 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 차폐층, 2 개의 약물 함유층, 차폐층이 순차 적층된 제제 2 를 얻었다.

그리고 중간 제품 2 의 일방의 PET 필름만을 손으로 벗기고, 25㎜×70㎜ 로 절단하여 필름 제제 F-1 을 얻었다.

3-2. 필름 제제 F-2 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 36㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 F-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 F-2 를 얻었다.

3-3. 필름 제제 F-3 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 44㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 F-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 F-3 을 얻었다.

3-4. 필름 제제 G-1 의 제작

(차폐층이 HPMC (b) 만으로 이루어지는 4 층형 필름 제제)

필름 제제 G-1 의 약물 함유층 조제액은 상기한 제제 F 군의 약물 함유층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

한편, 필름 제제 G-1 의 차폐층 조제액은 상기한 제제 F 군의 차폐층 조제액과 상이하다. 즉, 물 90g 에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 150g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이 차폐층 조제액을 이용하여 도공 건조 후의 차폐층의 두께를 26㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 F-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 G-1 을 제작하였다.

3-5. 필름 제제 G-2 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 35㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 G-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 G-2 를 제작하였다.

3-6. 필름 제제 G-3 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 38㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 G-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 G-3 을 제작하였다.

3-7. 필름 제제 G-4 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 54㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 G-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 G-4 를 제작하였다.

3-8. 필름 제제 H-1 의 제작

(차폐층이 HPMC (c) 만으로 이루어지는 4 층형 필름 제제)

필름 제제 H-1 의 약물 함유층 조제액은 상기한 필름 제제 F 군 및 필름 제제 G 군의 약물 함유층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

한편, 필름 제제 H-1 의 차폐층 조제액은 상기한 필름 제제 F 군 및 필름 제제 G 군의 차폐층 조제액과 상이하다. 즉, 물 120g 에 무수 에탄올 480g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (c) 150g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이 차폐층 조제액을 이용하여 도공 건조 후의 차폐층의 두께를 22㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 F-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 H-1 을 제작하였다.

3-9. 필름 제제 H-2 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 28㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 H-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 H-2 를 제작하였다.

3-10. 필름 제제 H-3 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 40㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 H-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 H-3 을 제작하였다.

얻어진 필름 제제 F-1, F-2, F-3, G-1, G-2, G-3, G-4, H-1, H-2 및 H-3 의 필름 제제 1 장당 성분량을 표 4 에 정리하여 나타낸다. 또한, 각 제제 1㎠ 당의 염산페닐에프린 함유량은 5.25㎎÷2.72㎠≒1.93㎎/㎠ 이다.

(박리 강도의 측정)

실험 2 와 동일한 방법에 따라 박리 강도를 측정하였다. 즉, 필름 제제와 PET 필름으로 분리되기에 이르기까지의 로드 셀 (41) 의 하중을 부속된 레코더로 기록하고, 그 최대 인장 강력을 구하였다. 동일한 조작을 3 회 반복하고, 최대 인장 강력의 평균값을 박리 강도로 하였다. 그 결과를 표 5 에 나타낸다.

필름 제제 F-1 ∼ F-3, 필름 제제 G-1 ∼ G-4 및 필름 제제 H-1 ∼ H-3 에 있어서의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계를 도 4 에 나타낸다.

필름 제제 F 군, 필름 제제 G 군 및 필름 제제 H 군의 차폐층은 그것을 구성하는 HPMC 의 중합도가 상이하다. 필름 제제 F 군의 HPMC 는 가장 중합도가 낮고, 필름 제제 G 군, 필름 제제 H 군의 순서로 높아진다. 도 4 로부터 명확하듯이 박리 강도를 소정의 값에 고정시키면, 필름 제제 F 군, 필름 제제 G 군, 필름 제제 H 군의 순서로, 즉 중합도가 높아질수록 차폐층이 얇아도 되는 것을 이해할 수 있다. 이 관계로부터, 필름 제제의 박리 강도는 차폐층을 구성하는 가식성 고분자 물질의 중합도에 의존하여, 중합도가 높을수록 박리 강도가 작아지는 경향이 있다.

PET 필름을 박리할 때의 박리 강도 (인장 속도 10㎝/min) 가 바람직하게는 80gf/25㎜ 폭 이하, 보다 바람직하게는 50gf/25㎜ 폭 이하, 더욱 바람직하게는 30gf/25㎜ 폭이면, 사용시 또는 공업적 제조에 있어서 PET 필름을 용이하게 박리할 수 있는 것이 실험을 통해 명확해졌다.

다음으로 도 4 의 세로축의 박리 강도 80gf/25㎜ 폭, 50gf/25㎜ 폭 및 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 차폐층 두께를 알아내었다. 그리고 필름 제제 F 군, G 군 및 H 군에 대하여, 알아낸 차폐층 두께를, 필름 제제 1㎠ 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당으로 환산하였다. 그 결과를 표 6 에 나타낸다. 표 6 중의 단위는 ㎛/염산페닐에프린 함유량 (㎎)/필름 제제의 면적 (㎠) 이다.

표 6 으로부터, 차폐층이 HPMC (a) 로 구성되는 경우, PET 필름과 약물 함유층 사이에 존재하는 차폐층의 두께는, 필름 제제의 단위 면적 (1㎠) 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당 바람직하게는 17.7㎛ 이상, 보다 바람직하게는 18.2㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 18.6㎛ 이상이면 용이하게 PET 필름을 박리할 수 있다.

또, 차폐층이 HPMC (b) 로 구성되는 경우, PET 필름과 약물 함유층 사이에 존재하는 차폐층의 두께는, 필름 제제의 단위 면적 (1㎠) 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당 바람직하게는 14.3㎛ 이상, 보다 바람직하게는 16.2㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 17.4㎛ 이상이면, 용이하게 PET 필름을 박리할 수 있다.

또한, 차폐층이 HPMC (c) 로 구성되는 경우, PET 필름과 약물 함유층 사이에 존재하는 차폐층의 두께는, 필름 제제의 단위 면적 (1㎠) 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당 바람직하게는 10.1㎛ 이상, 보다 바람직하게는 12.2㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 13.6㎛ 이상이면, 용이하게 PET 필름을 박리할 수 있다.

이 결과로부터, 각 HPMC 1 질량％ 당 차폐층의 두께를 구하면 이하와 같이 된다.

차폐층이 HPMC (a) 로 구성되는 경우, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서 17.7÷100=0.177㎛ 의 두께가 필요하고, 또 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서 18.2÷100=0.182㎛ 의 두께가 필요하고, 또한 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서 18.6÷100=0.186㎛ 의 두께가 필요하다.

차폐층이 HPMC (b) 로 구성되는 경우, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서 0.143㎛ 의 두께가 필요하고, 또 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서 0.162㎛ 의 두께가 필요하고, 또한 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서 0.174㎛ 의 두께가 필요하다.

차폐층이 HPMC (c) 로 구성되는 경우, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서 0.101㎛ 의 두께가 필요하고, 또 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서 0.122㎛ 의 두께가 필요하고, 또한 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서 0.136㎛ 의 두께가 필요하다.

따라서, PET 필름의 박리를 용이하게 하기 위해서 필요한 차폐층의 두께 t¹ 은 하기 식 (1) 에 따라 구할 수 있다. 또한, HPC 에 있어서도 HPMC 와 마찬가지로 박리 강도는 필름 제제의 단위 면적당 염산페닐에프린 함유량과 비례 관계에 있어, 하기 식 (1) 로 나타내는 관계가 성립하는 것이 확인되었다 (후술하는 실험 5 참조).

상기 식 중, A 는 필름 제제의 면적 (㎠) 을, E¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 HPMC (a) 의 함유량 (질량％) 을, R¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 HPMC (b) 의 함유량 (질량％) 을, S¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 HPMC (c) 의 함유량 (질량％) 을, E² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 HPC (d) 의 함유량 (질량％) 을, R² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 HPC (e) 의 함유량 (질량％) 을, W 는 약물 함유층 중의 염산페닐에프린의 함유량 (㎎) 을 각각 나타낸다.

이 경우에 있어서, PET 필름을 한층 더 용이하게 박리하기 위해서, 차폐층의 두께 t¹ 을 바람직하게는 하기 식 (1-2), 보다 바람직하게는 하기 식 (1-3) 에 따라 구하는 것이 바람직하다. 하기 식 (1-2) 의 경우, 박리 강도를 50gf/25㎜ 폭 (SI 단위 환산값 : 0.49N/25㎜ 폭) 이하로 할 수 있고, 하기 식 (1-3) 의 경우, 박리 강도를 30gf/25㎜ 폭 (SI 단위 환산값 : 0.29N/25㎜ 폭) 이하로 할 수 있다. 또한, 식 중의 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.

다음으로 차폐층 중에 첨가물을 함유하는 경우, 그 첨가물이 박리 강도에 미치는 영향을 검토하였다.

[실험 4]

(시료의 제작)

실험 3 의 필름 제제 G-1, G-2, G-3 및 G-4 를 이용함과 함께, 새롭게 차폐층/약물 함유층/약물 함유층/차폐층을 구비하는 4 층형의 필름 제제 I-1, I-2, I-3, J-1, J-2, J-3, J-4 및 J-5 를 하기와 같이 제작하였다.

4-1. 필름 제제 I-1 의 제작

(차폐층이 HPMC (b) 및 당류를 함유하여 이루어지는 4 층형 필름 제제)

물 252g 에 분말 환원 맥아당 물엿 (별명 : 말티톨) 60g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에 무수 에탄올 168g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 90g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 23㎛ 로 한 것 이외에는 실험 3 의 필름 제제 F-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 I-1 을 제작하였다.

4-2. 필름 제제 I-2 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 33㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 I-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 I-2 를 제작하였다.

4-3. 필름 제제 I-3 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 49㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 I-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 I-3 을 제작하였다.

4-4. 필름 제제 J-1 의 제작

(차폐층이 HPMC (b) 및 산화티탄을 함유하여 이루어지는 4 층형 필름 제제)

필름 제제 J-1 의 약물 함유층 조제액은 필름 제제 I 군의 약물 함유층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

한편, 필름 제제 J-1 의 차폐층 조제액은 필름 제제 I 군의 차폐층 조제액과 상이하다. 즉, 물 252g 에, 무수 에탄올 168g 에 산화티탄 60g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 90g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이 차폐층 조제액을 이용하여 도공 건조 후의 차폐층의 두께를 5㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 I-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 J-1 을 제작하였다.

4-5. 필름 제제 J-2 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 7㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 J-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 J-2 를 제작하였다.

4-6. 필름 제제 J-3 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 21㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 J-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 J-3 을 제작하였다.

4-7. 필름 제제 J-4 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 28㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 J-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 J-4 를 제작하였다.

4-8. 필름 제제 J-5 의 제작

도공 건조 후의 차폐층의 두께를 37㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 J-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 J-5 를 제작하였다.

또한, 얻어진 필름 제제 I-1, I-2, I-3, J-1, J-2, J-3, J-4, J-5, G-1, G-2, G-3 및 G-4 의 필름 제제 1 장당 성분량을 표 7 에 정리하여 나타낸다. 각 제제 1㎠ 당의 염산페닐에프린 함유량은 5.25㎎÷2.72㎠≒1.93㎎/㎠ 이다.

(박리 강도의 측정)

실험 2 와 동일한 방법에 따라 박리 강도를 측정하였다. 즉, 필름 제제와 PET 필름으로 분리되기에 이르기까지의 로드 셀 (41) 의 하중을 부속된 레코더로 기록하고, 그 최대 인장 강력을 구하였다. 동일한 조작을 3 회 반복하고, 최대 인장 강력의 평균값을 박리 강도로 하였다. 그 결과를 표 8 에 나타낸다.

필름 제제 G 군의 차폐층은 HPMC 만으로 구성되어 있는 것에 반해, 필름 제제 I 군은 필름 제제 G 군의 차폐층의 40 질량％ 를 분말 환원 맥아당 물엿 (별명 : 말티톨) 으로 바꾼 것으로서, 필름 제제 J 군은 필름 제제 G 군의 차폐층의 40 질량％ 를 산화티탄으로 바꾼 것이다. 필름 제제 I-1 ∼ I-3, 필름 제제 J-1 ∼ J-5 및 필름 제제 G-1 ∼ G-4 는 각각 차폐층의 두께만이 상이하다. 필름 제제 I-1 ∼ I-3, 필름 제제 J-1 ∼ J-5 및 필름 제제 G-1 ∼ G-4 에 있어서의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계를 도 5 에 나타낸다.

필름 제제 G 군과 필름 제제 I 군을 비교하면, 필름 제제 G 군이 보다 차폐층이 얇은 상태에서도 박리 강도는 작아도 되는 것을 이해할 수 있다. 이 점에서 분말 환원 맥아당 물엿 (별명 : 말티톨) 의 차폐 능력은 HPMC 보다 작은 것을 알 수 있다.

또, 필름 제제 J 군과 필름 제제 G 군을 비교하면, 필름 제제 J 군이 차폐층이 얇은 상태에서도 박리 강도는 작아도 되는 것을 이해할 수 있다. 이 점에서 산화티탄은 HPMC 보다 차폐 능력이 높은 것을 알 수 있다.

전술한 바와 같이 PET 필름을 박리할 때의 박리 강도 (인장 속도 10㎝/min) 가 바람직하게는 80gf/25㎜ 폭 이하, 보다 바람직하게는 50gf/25㎜ 폭 이하, 더욱 바람직하게는 30gf/25㎜ 폭이면, 사용시 또는 제조시에 있어서 용이하게 박리할 수 있다는 지견이 얻어졌기 때문에, 도 5 의 세로축의 박리 강도 80gf/25㎜ 폭, 50gf/25㎜ 폭 및 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 차폐층 두께를 알아내었다. 그리고 필름 제제 G 군, I 군 및 J 군에 대하여, 알아낸 차폐층 두께를, 필름 제제 1㎠ 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당으로 환산하였다. 그 결과를 표 9 에 나타낸다. 표 9 중의 단위는 ㎛/염산페닐에프린 함유량 (㎎)/필름 제제의 면적 (㎠) 이다.

표 9 로부터 차폐층이 60 질량％ 의 HPMC (b) 와 40 질량％ 의 분말 환원 맥아당 물엿 (별명 : 말티톨) 으로 구성되는 필름 제제 I 군은, PET 필름과 약물 함유층 사이에 존재하는 차폐층의 두께가, 필름 제제의 단위 면적 (1㎠) 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당 바람직하게는 20.1㎛ 이상, 보다 바람직하게는 24.9㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 28.0㎛ 이상이면, 용이하게 PET 필름을 박리할 수 있다.

또, 차폐층이 60 질량％ 의 HPMC (b) 와 40 질량％ 의 산화티탄으로 구성되는 필름 제제 J 군은, 필름 제제의 단위 면적 (1㎠) 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당 바람직하게는 2.2㎛ 이상, 보다 바람직하게는 4.2㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 8.4㎛ 이상이면, 용이하게 PET 필름을 박리할 수 있다.

이 결과로부터, 분말 환원 맥아당 물엿 및 산화티탄의 각 1 질량％ 당 차폐층의 두께를 구하면 이하와 같이 된다.

먼저, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서의 분말 환원 맥아당 물엿 첨가에 의한 차폐층의 두께를 구한다. 필름 제제 I 군의 차폐층에는 60 질량％ 의 HPMC (b) 가 첨가되어 있기 때문에, 실험 3 에서 얻어진 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서의 HPMC (b) 의 1 질량％ 당 차폐층의 두께 0.143㎛ 를 이용하면, 40 질량％ 의 분말 환원 맥아당 물엿을 첨가한 것에 의한 차폐층의 두께는 20.1-0.143×60=20.1-8.58=11.52㎛ 가 된다. 따라서, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭 중에 있어서의 분말 환원 맥아당 물엿 1 질량％ 당 차폐층의 두께는 11.52÷40=0.288㎛ 가 된다.

마찬가지로, 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서는, 실험 3 에서 얻어진 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서의 HPMC (b) 의 1 질량％ 당 차폐층의 두께 0.162㎛ 를 이용하면, 40 질량％ 의 분말 환원 맥아당 물엿을 첨가한 것에 의한 차폐층의 두께는 15.18㎛ 가 된다. 따라서, 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서의 분말 환원 맥아당 물엿 1 질량％ 당 차폐층의 두께는 0.380㎛ 가 된다.

또한 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서는, 실험 3 에서 얻어진 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 HPMC (b) 의 1 질량％ 당 차폐층의 두께 0.174㎛ 를 이용하면, 40 질량％ 의 분말 환원 맥아당 물엿을 첨가한 것에 의한 차폐층의 두께는 17.56㎛ 가 된다. 따라서, 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 분말 환원 맥아당 물엿 1 질량％ 당 차폐층의 두께는 0.439㎛ 가 된다.

마찬가지로 하여, 산화티탄의 1 질량％ 당 차폐층의 두께를 구한다.

먼저, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서의 산화티탄 첨가에 의한 차폐층의 두께를 구한다. 필름 제제 J 군의 차폐층에는 60 질량％ 의 HPMC (b) 가 첨가되어 있기 때문에, 실험 3 에서 얻어진 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서의 HPMC (b) 의 1 질량％ 당 차폐층의 두께 0.143㎛ 를 이용하면, 40 질량％ 의 산화티탄을 첨가한 것에 의한 차폐층의 두께는 2.2-0.143×0=2.2-8.58=-6.38㎛ 가 된다. 따라서, 박리 강도 80gf/25㎜ 폭에 있어서의 산화티탄의 1 질량％ 당 차폐층의 두께는 -6.38÷0=-0.160㎛ 가 된다.

마찬가지로, 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서는 실험 3 에서 얻어진 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서의 HPMC (b) 의 1 질량％ 당 차폐층의 두께 0.162㎛ 를 이용하면, 40 질량％ 의 산화티탄을 첨가한 것에 의한 차폐층의 두께는 -5.52㎛ 가 된다. 따라서, 박리 강도 50gf/25㎜ 폭에 있어서의 산화티탄 1 질량％ 당 차폐층의 두께는 -0.138㎛ 가 된다.

또한 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서는, 실험 3 에서 얻어진 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 HPMC (b) 의 1 질량％ 당 차폐층의 두께 0.174㎛ 를 이용하면, 40 질량％ 의 산화티탄을 첨가한 것에 의한 차폐층의 두께는 -2.04㎛ 가 된다. 따라서, 박리 강도 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 산화티탄 1 질량％ 당 차폐층의 두께는 -0.051㎛ 가 된다. 따라서, PET 필름의 박리를 용이하게 하기 위해서 필요한 차폐층의 두께 t² 는 하기 식 (2) 에 따라 구할 수 있다.

상기 식 중, M 은 차폐층의 전체 질량에 대한 당류의 함유량 (질량％) 을, T 는 차폐층의 전체 질량에 대한 부형제의 함유량 (질량％) 을 각각 나타내고, A, E¹, E², R¹, R², S¹ 및 W 는 상기와 동일한 의미이다.

이 경우에 있어서, PET 필름을 한층 더 용이하게 박리하기 위해서, 차폐층의 두께 t² 를, 바람직하게는 하기 식 (2-2) 에 따라, 보다 바람직하게는 하기 식 (2-3) 에 따라 구하는 것이 바람직하다. 하기 식 (2-2) 의 경우, 박리 강도를 50gf/25㎜ 폭 이하로 할 수 있고, 하기 식 (2-3) 의 경우, 박리 강도를 30gf/25㎜ 폭 이하로 할 수 있다. 또한, 식 중의 각 기호는 상기와 동일한 의미이다. 또, 당류와 부형제의 함유량은 차폐층의 전체 질량 기준으로, 각각 바람직하게는 60 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 40 질량％ 이하이다.

다음으로 차폐층이 복수층으로 구성되는 경우의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계를 검토하였다. 아울러, 저중합도의 HPC 에 의한 차폐층 효과를 검토하였다.

[실험 5]

(시료의 제작)

실험 1 및 실험 2 의 필름 제제 A 를 이용함과 함께, 새롭게 차폐층/차폐층/약물 함유층/약물 함유층/차폐층/차폐층을 구비하는 6 층형의 필름 제제 K-1, K-2, K-3, L-1, L-2, M-1, M-2 및 M-3 을 하기와 같이 제작하였다.

5-1. 필름 제제 K-1 의 제작

(제 1 차폐층이 HPMC (b), 당류, 산화티탄 및 색소를 함유하여 이루어지고, 제 2 차폐층이 HPMC 2910 (a) 만으로 구성되는 6 층형 필름 제제)

물 150g 에 무수 에탄올 150g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (a) 100g 을 첨가하여 제 2 차폐층 조제액을 얻었다.

물 252g 에 분말 환원 맥아당 물엿 37.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.15g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에, 무수 에탄올 168g 에 산화티탄 22.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 90g 을 첨가하여 제 1 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고, 댐부에 제 1 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 제 1 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 18㎛ 의 가식성의 제 1 차폐층을 형성하였다.

이어서, 제 1 차폐층을 형성한 PET 필름을 다시 권출축에 세트하고, 제 1 차폐층 상에 제 2 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 7㎛ 의 제 2 차폐층을 형성하여 중간 제품 4 를 얻었다.

이어서, 중간 제품 4 를 다시 권출축에 세트하고, 중간 제품 4 상에 약물 함유층 조제액을, 중간 제품 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 10.14㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜, PET 필름 상에 제 1 차폐층과, 제 2 차폐층과, 약물 함유층을 구비하는 중간 제품 5 를 얻었다.

이어서, 중간 제품 5 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 제 1 차폐층, 제 2 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층, 제 2 차폐층, 제 1 차폐층을 구비하는 중간 제품 6 을 얻었다.

그리고 중간 제품 6 의 일방의 PET 필름만을 손으로 박리하고 25㎜×70㎜ 로 절단하여 필름 제제 K-1 을 얻었다.

5-2. 필름 제제 K-2 의 제작

도공 건조 후의 제 1 차폐층 두께를 18㎛ 로 하고, 제 2 차폐층의 두께를 16㎛ 로 하고, 차폐층의 두께를 34㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 K-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 K-2 를 제작하였다.

5-3. 필름 제제 K-3 의 제작

도공 건조 후의 제 1 차폐층의 두께를 18㎛ 로 하고, 제 2 차폐층의 두께를 26㎛ 로 하고, 차폐층의 두께를 44㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 K-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 K-3 을 제작하였다.

5-4. 필름 제제 L-1 의 제작

(제 1 차폐층이 HPMC (b), 당류, 산화티탄 및 색소를 함유하여 이루어지고, 제 2 차폐층이 HPMC 2910 (c) 만으로 구성되는 6 층형 필름 제제)

필름 제제 L-1 의 약물 함유층 조제액은 상기 필름 제제 K 군의 페닐에프린 함유층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

필름 제제 L-1 의 제 1 차폐층 조제액도 필름 제제 K 군의 제 1 차폐층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 252g 에 분말 환원 맥아당 물엿 37.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.15g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에, 무수 에탄올 168g 에 산화티탄 22.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 90g 을 첨가하여 제 1 차폐층 조제액을 얻었다.

한편, 필름 제제 L-1 의 제 2 차폐층 조제액은 필름 제제 K 군의 제 2 차폐층 조제액과 상이하다. 즉, 물 200g 에 무수 에탄올 200g 을 첨가하고, 이 액에 HPMC (c) 100g 을 첨가하여 제 2 차폐층 조제액을 얻었다. 이 HPMC (c) 는 필름 제제 K 군에서 이용한 HPMC (a) 보다 중합도가 높다.

각 층의 조제액을 이용하여 도공 건조 후의 제 1 차폐층 두께를 18㎛ 로 하고, 제 2 차폐층의 두께를 5㎛ 로 하고, 차폐층의 두께를 23㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 K-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 L-1 을 제작하였다.

5-5. 필름 제제 L-2 의 제작

도공 건조 후의 제 1 차폐층의 두께를 18㎛ 로 하고, 제 2 차폐층의 두께를 13㎛ 로 하고, 차폐층의 두께를 31㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 L-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 L-2 를 제작하였다.

5-6. 필름 제제 M-1 의 제작

(제 1 차폐층이 HPMC (b), 당류, 산화티탄 및 색소를 함유하여 이루어지고, 제 2 차폐층이 HPC (d) 만으로 구성되는 6 층형 필름 제제)

필름 제제 M-1 의 약물 함유층 조제액은 필름 제제 K 군 및 필름 제제 L 군의 약물 함유층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

필름 제제 M-1 의 제 1 차폐층 조제액도, 필름 제제 K 군 및 필름 제제 L 군의 제 1 차폐층 조제액과 완전히 동일하다. 즉, 물 252g 에 분말 환원 맥아당 물엿 37.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.15g 을 첨가하였다. 이어서, 이 액에, 무수 에탄올 168g 에 산화티탄 22.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 그리고 이 액에 HPMC (b) 90g 을 첨가하여 제 1 차폐층 조제액을 얻었다.

한편, 필름 제제 M-1 의 제 2 차폐층 조제액은 필름 제제 K 군 및 필름 제제 L 군의 제 2 차폐층 조제액과 상이하다. 즉, 물 15g 에 무수 에탄올 135g 을 첨가하고, 이 액에 HPC (d) 75g 을 첨가하여 제 2 차폐층 조제액을 얻었다.

각 층의 조제액을 이용하여 도공 건조 후의 제 1 차폐층 두께를 18㎛ 로 하고, 제 2 차폐층의 두께를 4㎛ 로 하고, 차폐층의 두께를 22㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 K-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 L-1 을 제작하였다.

5-7. 필름 제제 M-2 의 제작

도공 건조 후의 수지상 차폐층 두께를 18㎛ 및 중간 차폐층의 두께를 15㎛ 로 하고, 중간 제품 4 의 총 차폐층 두께를 33㎛ 로 한 것 이외에는, 필름 제제 M-1 과 동일하게 하여 필름 제제 M-2 의 시험편을 조제하였다.

5-8. 필름 제제 M-3 의 제작

도공 건조 후의 제 1 차폐층 두께를 18㎛ 로 하고, 제 2 차폐층의 두께를 31㎛ 로 하고, 차폐층의 두께를 49㎛ 로 한 것 이외에는 필름 제제 M-1 과 동일한 방법에 따라 필름 제제 M-3 을 제작하였다.

또한, 얻어진 필름 제제 A, K-1, K-2, K-3, L-1, L-2, M-1, M-2 및 M-3 의 필름 제제 1 장당 성분량을 표 10 에 정리하여 나타낸다. 또한, 각 제제 1㎠ 당 염산페닐에프린 함유량은 5.25㎎÷2.72㎠≒1.93㎎/㎠ 이다.

(박리 강도의 측정)

실험 2 와 동일한 방법에 따라 박리 강도를 측정하였다. 즉, 시험편의 제제와 PET 필름을 분리되기에 이르기까지의 로드 셀 (41) 의 하중을 부속된 레코더로 기록하고, 그 최대 인장 강력을 구하였다. 동일한 조작을 3 회 반복하고, 최대 인장 강력의 평균값을 박리 강도로 하였다. 그 결과를 표 11 에 나타낸다.

필름 제제 A 는 차폐층과 약물 함유층으로 구성되어 있다. 이 필름 제제 A 의 차폐층과 약물 함유층은, 필름 제제 K-1 ∼ K-3, 필름 제제 L-1 ∼ L-2 및 필름 제제 M-1 ∼ M-3 의 제 1 차폐층과 약물 함유층과 공통된다. 따라서, 필름 제제 A 에 제 2 차폐층을 형성하면 필름 제제 K-1 ∼ K-3, 필름 제제 L-1 ∼ L-2 및 제제 M-1 ∼ M-3 이 된다. 제 2 차폐층은 필름 제제 K-1 ∼ K-3 의 경우, HPMC (a) 로 구성되어 있고, 필름 제제 L-1 ∼ L-2 의 경우, HPMC (c) 로 구성되어 있고, 필름 제제 M-1 ∼ M-3 의 경우, HPC (d) 로 구성되어 있다. 필름 제제 K-1 ∼ K-3, 필름 제제 L-1 ∼ L-2 및 필름 제제 M-1 ∼ M-3 에 있어서의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계를 도 6 에 나타낸다.

전술한 바와 같이 PET 필름을 박리할 때의 박리 강도 (인장 속도 10㎝/min) 가 바람직하게는 80gf/25㎜ 폭 이하, 보다 바람직하게는 50gf/25㎜ 폭 이하, 더욱 바람직하게는 30gf/25㎜ 폭이면, 사용시 또는 제조시에 있어서 용이하게 박리할 수 있다는 지견이 얻어졌기 때문에, 도 6 의 세로축의 박리 강도 80gf/25㎜ 폭, 50gf/25㎜ 폭 및 30gf/25㎜ 폭에 있어서의 차폐층 두께를 알아내었다. 그리고 필름 제제 K 군, L 군 및 M 군에 대하여, 알아낸 차폐층 두께를, 필름 제제 1㎠ 중의 염산페닐에프린 함유량 1㎎ 당으로 환산하였다. 그 결과를 표 12 에 나타낸다. 표 12 중의 단위는 ㎛/염산페닐에프린 함유량 (㎎)/필름 제제의 면적 (㎠) 이다.

필름 제제 K 군, M 군 및 L 군은 제 1 차폐층 상에 제 2 차폐층이 적층되고, 추가로 그 위에 약물 함유층을 구비하는 중간 제품을 부착한 6 층형의 필름 제제인데, 어느 필름 제제에 있어서도 차폐층을 두껍게 하면 박리 강도가 작아지고, 차폐 능력은 복수층이거나 단층이거나 토탈 두께에 의존한다.

필름 제제군 M 은 제 2 차폐층이 HPC 이다. 필름 제제 M 군의 박리 강도는 필름 제제 K 군과 필름 제제 L 군 사이에 위치한다. 이 필름 제제 M 군의 제 2 차폐층을 구성하는 HPC (d) 의 차폐 능력은, 필름 제제 K 군의 제 2 차폐층을 구성하는 HPMC (a) 와, 필름 제제 L 군의 제 2 차폐층을 구성하는 HPMC (c) 사이에 있기 때문에, 실험 3 에서 차폐 능력이 명확해진 HPMC (b) 와 거의 동등하다.

본 명세서에 있어서, 「속용성」이란 필름 제제가 구강 내에서 신속히 용해 또는 붕괴되어 물 없이 복용할 수 있는 것을 말하는데, 필름 제제는 예를 들어 구강 내에서 2 분 이내, 바람직하게는 1 분 이내에 용해 또는 붕괴될 수 있고, 또 일본 약국방 일반 시험법 붕괴 시험법에 따른 붕괴 시간을 5 분 이내, 바람직하게는 2 분 이내로 할 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서 구강 내에서의 용해·붕괴 시간 및 소정의 시험 방법에 따른 붕괴 시간은 하기 방법에 따라 측정한 것이다.

<구강내 용해 시간 시험 방법>

소정의 크기 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 로 재단한 필름 제제를 건강한 성인의 구강 내에 물 없이 함유시키고, 필름 제제가 구강 내의 타액만으로 완전히 붕괴 분산될 때까지의 시간을 측정하였다. 시험은 5 명 이상의 패널리스트의 복용에 필요로 한 시간을 평균하고, 그 값을 구강내 용해 시간으로 하였다.

<붕괴 시험법>

시험액으로서 정제수를 이용하여, 제 15 개정 일본 약국방 [B] 일반 시험법 6. 제제 시험법 6.09 붕괴 시험법에 준하여 실시하였다. 즉, 소정의 크기 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 로 재단한 필름 제제를, 제 15 개정 일본 약국방 [B] 일반 시험법 6. 제제 시험법 6.10 용출 시험법의 도 6.10-2a 에 나타나 있는 싱커에 넣고, 필름 제제를 수용한 싱커를 붕괴 시험법에서 사용하는 시험기의 하단이 망면이고, 상단이 개구되어 있는 관에 삽입한 상태에서 한다. 붕괴 시험법에서 규정되어 있는 바와 같이, 이 시험기를 정제수가 소정량 들어있는 비커 내에서 소정의 상하 운동을 시켰다. 그 때, 최초로 시험기의 저면이 수면에 접했을 때에 측정을 개시하여, 육안으로 필름 제제가 붕괴 분산되어 싱커의 내측과 외측에서 동일한 분산 상태가 되었을 때를 종점으로 하고, 그 경과 시간을 용해·붕괴 시간으로 하였다. 시험은 5 회 실시하고 그 평균값을 붕괴 시간으로 하였다.

필름 제제의 용해 시간 또는 붕괴 시간에 영향을 미치는 요인으로서, 필름 제제의 두께와, 부형제나 붕괴제 등의 차폐층 (5) 에 대한 첨가를 들 수 있다. 여기에서 말하는 필름 제제의 두께란 도 2 에 나타내는 차폐층 (5) 및 약물 함유층 (7) 으로 구성되는 필름 제제 2 전체의 두께를 말한다.

필름 제제의 두께를 바람직하게는 10 ∼ 1000㎛, 보다 바람직하게는 20 ∼ 500㎛, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 300㎛ 로 하는 것이 바람직하다. 이로써, 구강 내에 있어서 신속히 용해되고, 염산페닐에프린의 물리 화학적 성질에 의해 소화관 흡수가 이루어져, 염산페닐에프린의 약리 작용이 신속히 발현된다.

구강 내에서의 용해 또는 붕괴 시간을 2 분 이내, 또는 상기 시험 방법에 따른 붕괴 시간을 5 분 이내로 하기 위해서는, 부형제나 붕괴제 등을 첨가하지 않는 경우, 필름 제제의 두께를 10 ∼ 100㎛ 로 하는 것이 바람직하고, 부형제나 붕괴제 등을 차폐층 (5) 에 첨가하는 경우, 필름 제제의 두께를 30 ∼ 1000㎛ 로 하는 것이 바람직하다. 또, 약물 함유층 (7) 의 두께는 필름 제제의 두께가 상기 범위내가 되도록 차폐층 (5) 의 두께에 기초하여 결정된다.

(염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 방법)

다음으로 본 발명의 필름 제제의 제조 방법에 대하여 설명한다.

본 발명의 필름 제제의 제조 방법은 차폐층 형성 공정과, 약물 함유층 형성 공정과, 박리 공정을 구비하거나, 또는 차폐층 형성 공정과, 약물 함유층 형성 공정과, 압착 공정과, 박리 공정을 구비하는 것이다.

(차폐층 형성 공정 및 약물 함유층 형성 공정)

차폐층 형성 공정은 수지 필름 상에 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 공정이며, 약물 함유층 형성 공정은 차폐층 상에 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 형성하는 공정이다.

차폐층 및 약물 함유층의 형성에는 도공액을 사용할 수 있다. 그리고 이들 도공액을 수지 필름 상에 순차 도공하여 건조시킴으로써 형성할 수 있다. 본 명세서에 있어서 「도공」이란, 「도포」나 「전연(展延)」과 동일한 의미로 해석하기로 하며, 가장 넓은 의미로 해석한다.

도공액으로는 상기 서술한 가식성의 각 성분을 용매에 용해 또는 분산시킨 것을 이용할 수 있다. 용매로는 예를 들어 물, 에탄올, 아세트산, 1-부탄올, 2-부탄올, 아세트산에틸, 포름산, 1-프로판올, 2-프로판올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있는데, 그 중에서도 에탄올, 물, 또는 이들 혼합 용매 (예를 들어 에탄올-물 혼합물) 가 바람직하게 사용된다.

HPC 및 HPMC 는 에탄올계 용매 (에탄올과 물의 혼합액을 포함하고, 에탄올 농도 30 질량％ 이상인 것) 와, 물의 양방의 용매에 용해 또는 팽윤되는 고분자 화합물이다. HPMC, 또는 HPMC 와 HPC 의 혼합물은 무수 에탄올에 용해되지 않는데, 수분이 다소 있으면 에탄올에 용해 또는 팽윤되어 사용할 수 있게 된다. 따라서, 차폐층 또는 약물 함유층을 형성하는 데에는 에탄올계 용매와 물의 양방의 용매가 사용할 수 있게 되어, 폭넓은 첨가물의 선택할 수 있게 된다. 특히, 멘톨 등의 수불용성 교미제 등의 첨가가 간단해진다.

이 특성을 이용하여 차폐층 및 약물 함유층을 형성하는 경우, 에탄올계 용매와, 수용매를 구분하여 사용할 수 있다.

예를 들어 약물 함유층의 형성에 에탄올계 용매 (에탄올과 물의 혼합액을 포함한다) 를 사용하는 경우, 차폐층을 형성해야 할 용매로서 에탄올계 용매 및 수용매 모두 사용할 수 있다. 이로써, 에탄올계 용매에 멘톨 등의 알코올 혼화계의 첨가제를 단순히 첨가하는 것만으로, 약물 함유층에 용이하게 당해 첨가물을 함유시킬 수 있다. 한편, 약물 함유층의 형성에 물을 사용하는 경우, 차폐층을 형성해야 할 용매로서 에탄올계 용매를 이용하면 된다. 이로써, 멘톨 등의 알코올 혼화계의 첨가제를 용이하게 차폐층에 함유시킬 수 있고, 또 약물 함유층에 멘톨 등의 알코올 혼화계의 첨가제를 첨가한 경우와 거의 동등한 작용 효과를 얻을 수 있다.

차폐층 형성 공정 및 약물 함유층 형성 공정에는 공지된 도공 장치를 사용할 수 있다. 도 19 는 도공 장치의 일례를 나타내는 모식도이다. 도공 장치 (10) 에 있어서는, 권출축 (11) 으로부터 풀려나온 수지 필름 (12) 이 건조로 (13) 를 통과하여 권취축 (14) 에서 감김으로써 수지 필름이 연속적으로 이동할 수 있도록 구성되어 있고, 이 사이에, 도공액 공급용 댐부 (15) 에 저장된 도공액 (16) 이 소정의 두께가 되도록 수지 필름 상에 도공되어 건조된다. 이와 같이 하여, 차폐층 및 약물 함유층이 수지 필름 표면에 형성된다. 도공액의 도포량의 제어는 댐부 (15) 에 있어서의 닥터 롤 (17) 과, 수지 필름의 클리어런스를 조정함으로써 실시할 수 있다.

차폐층 및/또는 약물 함유층을 복수층 형성하는 경우에는, 도공 장치 (10) 를 이용하여 도공액의 도공·건조를 복수 회 반복하면 된다. 또, 동일 성분 또는 이종 성분의 도공액을 사용하여, 도공·건조를 복수 회 반복함으로써 원하는 두께를 조정하기 쉬워지고, 또 층마다 상이한 특성을 부여할 수 있다. 또한, 도공·건조의 횟수가 지나치게 많으면, 도공액의 도포량이 부정확해지고, 또 건조에 필요로 하는 시간이 길어지기 때문에 도공·건조의 반복을 2 ∼ 3 회 정도로 하는 것이 바람직하다.

전술한 바와 같이, 차폐층의 두께는 수지 필름의 박리에 큰 영향을 미친다. 수지 필름의 박리 강도는 필름 제제의 단위 면적당 염산페닐에프린 함유량과 비례 관계에 있고, 또 차폐층을 구성하는 가식성 고분자 물질의 중합도나 첨가제의 종류에 의존한다. 그 때문에, 원하는 박리 강도가 얻어지는 바와 같이 상기 식 (1) 또는 (2) 에 기초하여 차폐층의 두께를 결정하는 것이 바람직하다.

이와 같이 하여 차폐층 및 약물 함유층이 형성된 수지 필름 (18) 은 권취축 (14) 에서 롤상으로 감겨 롤 필름이 된다. 그리고 롤 필름은 후술하는 압착 공정이나 박리 공정에 제공된다.

(압착 공정)

압착 공정은 차폐층 및 약물 함유층이 형성된 2 개의 수지 필름을 약물 함유층이 대향되도록 중첩시켜 압착하는 공정이다. 압착 공정에는 공지된 압착 장치를 이용할 수 있다. 도 20 은 압착 장치의 일례를 나타내는 모식도이다.

압착 장치 (20) 는 예를 들어 도 19 의 도공 장치 (10) 를 이용하여 제조된 롤 필름 (21) 의 하나를 상부 권출축 (23) 에 세트하고, 또 하나의 롤 필름 (22) 을 하부 권출축 (24) 에 세트한다. 이들 롤 필름 (21, 22) 을 각각 소정 속도로 권출하여, 약물 함유층이 서로 대향되도록 중첩시킨 상태에서 1 쌍의 히터를 내장한 가압 롤 (25) 사이를 통과시킴으로써, 수지 필름의 이면측이 가압되어 약물 함유층끼리가 밀착된다. 그 결과, 2 개의 수지 필름 사이에, 차폐층 및 약물 함유층을 갖는 압착품 (26) 이 얻어진다.

이 압착 장치 (20) 의 원리는 적어도 열가소성의 성질을 나타내는 고분자 물질을 1 종류 이상 함유하고, 또한 그 열가소성 물질의 유리 전이점보다 조금 높은 온도로 가온하면, 약물 함유층이 고무상 탄성역에 도달한다. 이 상태에서 약물 함유층을 서로 대향시킨 상태에서 수지 필름의 이면을 가압하면, 약물 함유층끼리가 밀착하여 다층 구조의 적층체가 형성되는 것에 따른다. 열가소성 물질로는 아밀로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 알긴산알킬에스테르, 알긴산나트륨, 에틸셀룰로오스, 오이드라킷, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 셀락, 덱스트란, 덱스트린, 전분, 트라간트, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오스프탈레이트 등을 들 수 있다.

(박리 공정)

압착 공정에서 얻어진 압착품 (26) 을 필름 박리 롤 (27) 에 통과시켜 일방의 수지 필름 (26a) 만을 박리한다. 그리고 박리한 수지 필름의 선단을 권취축 (28) 에 의해 권취한다. 이로써, 압착품 (26) 으로부터 일방의 수지 필름만을 연속적으로 박리할 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 압착품 (26b), 즉 차폐층 및 약물 함유층을 1 또는 2 이상 구비하는 수지 필름은, 권취축 (29) 에 의해 롤상으로 감겨 롤 필름 (30) 이 된다. 그리고 롤 필름 (30) 은 후술하는 성형 공정에 제공된다.

(성형 공정)

도 21, 도 22 및 도 23 은 성형 장치의 일례를 나타내는 모식도이다.

차폐층 및 약물 함유층 형성 공정에서 얻어진 롤 필름, 또는 박리 공정에서 얻어진 롤 필름은, 필요에 따라 슬리터 등에 의해 길이 방향으로 절단되어 좁은 폭의 롤 필름 (71) 이 된다. 그리고 롤 필름 (71) 은 성형 장치에 의해 필름 제제로서 소정의 치수로 커팅된다.

도 21 에 나타내는 성형 장치 (70) 에 있어서는, 롤 필름 (71) 이 간헐적으로 풀려나가고, 남겨진 수지 필름 (3) 을 필름 박리 롤 (73) 에 의해 박리하여 차폐층 및 약물 함유층으로 이루어지는 가식성층 (72) 으로 한다.

이어서, 이 가식성층 (72) 을 펀칭 장치 (74) 에 의해, 예를 들어 직경 15㎜ 의 원형으로 펀칭한다. 펀칭 장치 (74) 는 상하로 왕복 이동하는 절단날 (74a) 과, 이 절단날 (74a) 이 관통하는 관통 구멍을 구비한 고정판 (74b) 으로 이루어지고, 간헐 이동해 온 가식성층 (72) 이 펀칭 장치 (74) 의 위치에서 정지했을 때에, 절단날 (74a) 이 상방으로 이동하여 고정판 (74b) 의 관통 구멍을 관통함으로써 가식성층 (72) 으로부터 직경 15㎜ 의 원형의 필름 제제가 펀칭된다. 필름 제제는 고정판 (74b) 의 상방에 배치 형성된 흡착 패드 (75) 에 의해 빨아 들여지고, 컨베이어 (도시하지 않음) 상에 떨어져 포장 공정에 보내진다. 필름 제제가 박리된 후의 잔여 (72b) 는 권취롤 (76) 에 권취된다.

도 22 에 나타내는 성형 장치 (80) 에 있어서는, 롤 필름 (71) 이 연속적으로 풀려나와 펀칭 장치 (81) 에 보내진다. 펀칭 장치 (81) 는 회전하는 롤 외주면에, 예를 들어 직경 15㎜ 의 원형의 절단날 (82a) 이 돌출되어 있는 절단날 롤 (82) 과, 앤빌 롤 (83) 로 이루어지고, 이들 롤 (82, 83) 사이에 롤 필름 (71) 이 연속적으로 삽입되어, 롤 (82 과 83) 사이에 협지된 상태에서 롤 필름 (71) 이 정지했을 때에, 절단날 롤 (82) 로부터 돌출되는 절단날 (82a) 에 의해, 수지 필름 (3) 의 이면까지 도달하지 않도록 가식성층 (72) 만을 펀칭한다. 절단날 (82a) 에 의한 절단 깊이는 절단날 롤 (82) 과 앤빌 롤 (83) 의 클리어런스를 조정함으로써 제어할 수 있다. 도 22 에 있어서는 이해하기 쉽게 하기 위해서 절단날 롤 (82) 과 앤빌 롤 (83) 의 거리를 떨어뜨려 나타내고 있는데, 실제의 절단 동작은 절단날 롤 (82) 을 일점 쇄선으로 나타내는 위치에 배치하여 이루어진다. 절단날 (82a) 에 의해 가식성층 (72) 만이 펀칭된 상태는 절단날의 형상에 대응하는 원형의 절단 자국 (72a) 이 가식성층 (72) 에 형성되어 있을 뿐이고, 가식성층 (72) 은 수지 필름 (3) 의 표면에 유지된 채이다. 이 상태에서, 수지 필름 (3) 과 가식성층 (72) 이 앤빌 롤 (83) 의 회전에 수반하여 회전 운동하고, 흡착 패드 (84) 의 배치 형성 위치까지 이동했을 때에 흡착 패드 (84) 가 앤빌 롤 (83) 방향으로 이동하여, 원형의 절단 자국 (72a) 으로 둘러싸인 가식성층 (72) 을 빨아 들여 수지 필름 (71) 을 박리하여 필름 제제가 제조된다. 필름 제제는 컨베이어 (도시하지 않음) 상에 떨어져 포장 공정에 보내진다. 필름 제제가 박리된 후의 잔여 (72b) 는 수지 필름과 함께 잔여물 권취롤 (85) 로서 권취된다.

이와 같이 성형 장치 (70 이나 80) 에 의해 제조된 가식성층 (72) 은 수지 필름이 모두 박리되면 필름 제제가 된다.

또, 도 23 에 나타내는 바와 같이 가식성층 (72) 을 갖는 수지 필름 (3) 을, 적당한 커팅기에 이용하여 수지 필름 (3) 을 파손하지 않고, 가식성층 (72) 중에 형상을 확정하는 절단선 (93) 을 형성해도 된다. 예를 들어 12 개의 가식성층 (72a) 을 하나의 그룹이 되도록 커팅하고, 이것을 포장 재료 내에 봉입하여 최종 제품으로 할 수 있다. 이로써, 절단선 (93) 이 형성된 가식성층 (72a) 을 복용시에 꺼낼 수 있게 한 필름 제제로 할 수 있다.

도 9 ∼ 18 은 본 발명의 필름 제제의 제조 공정을 나타내는 단면도이다. 도 9 ∼ 18 을 참조하면서 필름 제제의 제조 방법에 대하여 설명한다.

도 9 는 필름 제제 (1a, 2a) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(1) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다.

(2) 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다.

(3) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서. 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

도 10 은 필름 제제 (1b, 2b) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(1) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 제 1 차폐층 (5) 을 형성한다.

(2) 제 1 차폐층 (5) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 추가로 도공하고 건조시켜 소정 두께의 제 2 차폐층 (5) 을 형성한다.

(3) 제 2 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다.

(4) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

필름 제제 (1b, 2b) 는 도 11 에 나타내는 공정에 따라서도 제조할 수 있다.

(2) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다.

(3) 공정 (1) 에서 형성된 차폐층 (5) 과, 공정 (2) 에서 형성된 차폐층 (5) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 차폐층 (5) 끼리를 밀착시킨 후, 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다.

(4) 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다.

(5) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

도 12 는 필름 제제 (1c, 2c) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(1) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(2) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(3) 공정 (1) 에서 형성된 차폐층 (5) 과, 공정 (2) 에서 형성된 차폐층 (5) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 차폐층 (5) 끼리를 밀착시킨 후, 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(4) 공정 (3) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(5) 공정 (4) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(6) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

도 13 은 필름 제제 (1d, 2d) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(3) 공정 (1) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(4) 공정 (2) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(5) 공정 (3) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 과, 공정 (4) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 약물 함유층 (7) 끼리를 밀착시킨다 ;

(6) 최외층에 배치된 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(7) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

도 14 는 필름 제제 (1e, 2e) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(1) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 제 1 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(2) 제 1 차폐층 (5) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 추가로 도공하고 건조시켜 소정 두께의 제 2 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(3) 제 2 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(4) 약물 함유층 (7) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 추가로 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

필름 제제 (1e, 2e) 는 도 15 에 나타내는 공정에 따라서도 제조할 수 있다.

(4) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(5) 공정 (3) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 과, 공정 (4) 에서 형성된 차폐층 (5) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 약물 함유층 (7) 과 차폐층 (5) 을 밀착시킨다 ;

도 16 은 필름 제제 (1f, 2f) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(4) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 제 1 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(5) 제 1 차폐층 (5) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하고 도공액을 추가로 도공하고 건조시켜 소정 두께의 제 2 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(6) 제 2 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(7) 공정 (3) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 과, 공정 (6) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 약물 함유층 (7) 끼리를 밀착시킨다 ;

(8) 최외층에 배치된 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(9) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

필름 제제 (1f, 2f) 는 도 17 에 나타내는 공정에 따라서도 제조할 수 있다.

(4) 공정 (3) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(5) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(6) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(7) 공정 (5) 에서 형성된 차폐층 (5) 과, 공정 (6) 에서 형성된 차폐층 (5) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 차폐층 (5) 끼리를 밀착시킨 후, 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(8) 공정 (7) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(9) 공정 (4) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 과, 공정 (8) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 약물 함유층 (7) 끼리를 밀착시킨다 ;

(10) 최외층에 배치된 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(11) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

도 18 은 필름 제제 (1h, 2h) 의 제조 공정을 나타내는 도면이다.

(7) 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 수지 필름 (3) 상에 직접 도공하고 건조시켜 소정 두께의 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(8) 공정 (6) 에서 형성된 차폐층 (5) 과, 공정 (7) 에서 형성된 차폐층 (5) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 차폐층 (5) 끼리를 밀착시킨 후, 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(9) 공정 (8) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 차폐층 (5) 을 형성한다 ;

(10) 공정 (9) 에서 형성된 차폐층 (5) 상에, HPC 및/또는 HPMC 와, 염산페닐에프린을 함유하는 도공액을 소정량 도공하고 건조시켜 약물 함유층 (7) 을 형성한다 ;

(11) 공정 (5) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 과, 공정 (10) 에서 형성된 약물 함유층 (7) 을 서로 대향하도록 중첩시켜 수지 필름 (3) 의 이면으로부터 가압함으로써 약물 함유층 (7) 끼리를 밀착시킨다 ;

(12) 최외층에 배치된 2 개의 수지 필름 (3) 중 일방의 수지 필름 (3) 을 박리한다 ;

(13) 차폐층 (5) 과 약물 함유층 (7) 을 일체적으로 유지한 상태에서, 소정의 치수로 커팅하여 수지 필름 (3) 을 박리한다.

본 실시형태에 있어서는, 설명의 편의상 약물 함유층이 복수층으로 구성되는 경우에 대하여 각 층이 독립된 것으로서 설명하였는데, 본 발명에 있어서는 이것에 한정되지 않고, 각 층이 서로 밀착하여 일체가 되어 실질적으로 1 층의 약물 함유층을 구성하고 있어도 된다. 또한, 차폐층에 대해서도 마찬가지이다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이하의 실시예에 전혀 한정되지 않는다. 또한, 본 실시예에서 사용한 재료는 이하와 같다.

·HPC (e) : 상품명 : HPC SL, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 3.0 ∼ 5.9mPa·s, 평균 분자량 : 약 70000 ∼ 100000

·HPC (f) : 상품명 : HPC L, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 6.0 ∼ 10.0mPa·s, 평균 분자량 : 약 100000 ∼ 160000

·HPC (g) : 상품명 : HPC M, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 150 ∼ 400mPa·s, 평균 분자량 : 약 400000 ∼ 800000

·HPC (h) : 상품명 : HPC H, 닛폰 소다 제조, 20℃ 에서의 2 질량％ 수용액의 동점도 1000 ∼ 4000mPa·s, 평균 분자량 : 약 1200000

·풀루란 : 상품명 ; PI20, 하야시바라 제조

·PVP (K-90) : 폴리비닐피롤리돈, 상품명 ; 코리돈 90F, BASF 재팬 제조

·PVP (K-30) : 폴리비닐피롤리돈, 상품명 ; 아이후타크토 K-30PH, 다이이치 공업 제약 제조

·알긴산 Na : 알긴산나트륨, 상품명 : ULV-1, 키미카 제조

·CMC : 카르복시메틸셀룰로오스, 상품명 ; 1105, 다이셀 화학 공업 제조

·CMC-Na : 카르복시메틸셀룰로오스·나트륨, 상품명 ; 세로겐 F-5A, 다이이치 공업 제약 제조

·MC : 메틸셀룰로오스, 상품명 ; SM-15, 신에츠 화학 공업 제조

·향료 : 쿨링 플레이버 298306, 심라이즈 주식회사 제조

[실시예 1]

6 층형 필름 제제의 제조

물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해시키고, 이 액에 무수 에탄올 360g 을 첨가하였다. 이 액에 HPC (d) 318g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

물 168g 에 분말 환원 맥아당 물엿 25g 을 용해하였다. 이 액에 산화티탄 15g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.1g 을 무수 에탄올 112g 에 분산시킨 액을 첨가하고, 추가로 HPMC (b) 60g 을 첨가하여 제 1 차폐층 조제액을 얻었다.

무수 에탄올 150g 에 l-멘톨 6g 을 용해시키고, 이 액에 물 150g 을 첨가하였다. 이 액에 HPMC (a) 97g 을 첨가하여 제 2 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (PET 필름) 을 도공기의 권출축에 세트하고, 댐부에 제 1 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 제 1 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 18㎛ 의 가식성의 제 1 차폐층을 형성하여 중간 제품 1 을 얻었다.

이어서, 중간 제품 1 을 다시 권출축에 세트하고, 댐부에 제 2 차폐층 조제액을 공급하여, 제 1 차폐층의 표면에 제 2 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 제 1 차폐층 상에 두께 16㎛ 의 가식성의 제 2 차폐층을 형성하여 중간 제품 2 를 얻었다. 이로써, 두께 34㎛ 의 차폐층이 형성되었는데, 차폐층의 두께는 상기 식 (2) 로부터 29.02㎛ 이상 필요한 것에 기초하여 결정하였다.

이어서, 중간 제품 2 를 다시 권출축에 세트하고, 제 2 차폐층 상에 약물 함유층 조제액을, 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 10.14㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜 제 2 차폐층 상에 약물 함유층을 형성하여 중간 제품 3 을 얻었다.

이어서, 중간 제품 3 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 제 1 차폐층, 제 2 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층, 제 2 차폐층, 제 1 차폐층이 순차 적층된 중간 제품 4 를 얻었다. 제제의 처방을 표 13 에 나타낸다.

이어서, 중간 제품 4 의 일방의 PET 필름만을 손으로 박리하였다. 또한, PET 필름의 박리는 어떠한 영향도 받지 않고 원활히 이루어졌다.

이어서, PET 필름이 편면에 부착된 상태에서, 펀칭 커터에 의해 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜ 의 사이즈로 펀칭되었다. 그리고 PET 필름을 흡인 패드에 의해 박리하여 두께 128㎛ 의 속용성 필름 제제를 얻었다. 또한, PET 필름은 흡인 패드로 용이하게 박리할 수 있었다. 이 점에서 차폐층의 두께 t² 를 구하는 상기 식 (2) 의 유효성이 확인되었다.

[실시예 2]

4 층형 필름 제제의 제작

물 540g 에 염산페닐에프린 157.5g, d-말레산클로로페닐아민 60g, 벨라돈나 총 알카로이드 6g, 에리트리톨 30g, 사카린나트륨 30g 및 아황산수소나트륨 6g 을 용해하고, 이 액에 무수 에탄올 360g 및 l-멘톨 1.8g 을 첨가하였다. 이 액에 HPC (d) 316.2g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

물 40g 에 풀루란 20g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고 댐부에 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 20㎛ 의 가식성의 차폐층을 형성하였다.

이어서, 차폐층을 형성한 PET 필름을 다시 권출축에 세트하고, 차폐층 상에 약물 함유층 조제액을, 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 10.14㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜 중간 제품 1 을 형성하였다.

이어서, 중간 제품 1 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층, 차폐층이 순차 적층된 중간 제품 2 를 얻었다.

이어서, 중간 제품 2 의 일방의 PET 필름만을 손으로 박리하였다. 또한, PET 필름의 박리는 어떠한 영향도 받지 않고 원활히 이루어졌다.

이어서, PET 필름이 편면에 부착된 상태에서, 펀칭 커터에 의해 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜ 의 사이즈로 펀칭하였다. 그리고 PET 필름을 흡인 패드에 의해 박리하여 두께 100㎛ 의 속용성 필름 제제를 얻었다. 또한, PET 필름은 흡인 패드로 용이하게 박리할 수 있었다.

[실시예 3]

4 층형 필름 제제의 제작

물 80g 에 PVP (K-90) 20g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고 댐부에 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 25㎛ 의 가식성의 차폐층을 형성하였다.

이어서, 차폐층을 형성한 PET 필름을 다시 권출축에 세트하고, 차폐층 상에 약물 함유층 조제액을, 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 10.14㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜 중간 제품 1 을 얻었다.

이어서, 중간 제품 1 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층, 차폐층이 순차 적층된 중간 제품 2 를 얻었다.

이어서, PET 필름이 편면에 부착된 상태에서, 펀칭 커터에 의해 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜ 의 사이즈로 펀칭하였다. 그리고 PET 필름을 흡인 패드에 의해 박리하여 두께 110㎛ 의 속용성 필름 제제를 얻었다. 또한, PET 필름은 흡인 패드로 용이하게 박리할 수 있었다.

[실시예 4]

4 층형 필름 제제의 제작

물 80g 에 알긴산 Na 20g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

[실시예 5]

4 층형 필름 제제의 제작

물 80g 에 CMC 20g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

중간 제품 2 의 일방의 PET 필름만을 손으로 박리하였다. 또한, PET 필름의 박리는 어떠한 영향도 받지 않고 원활히 이루어졌다.

[실시예 6]

4 층형 필름 제제의 제작

물 80g 에 CMC-Na 20g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

[실시예 7]

4 층형 필름 제제의 제작

무수 에탄올 30g 및 물 12g 의 혼합액에 HPC (d) 7g, HPMC (b) 7g 및 산화티탄 6g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고 댐부에 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 45㎛ 의 가식성의 차폐층을 형성하였다. 차폐층의 두께는 상기 식 (2) 로부터 10.06㎛ 이상 필요한 것에 기초하여 결정하였다.

이어서, 중간 제품 1 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층, 차폐층이 순차 적층된 중간 제품 2 를 얻었다. 제제의 처방을 표 14 에 나타낸다.

이어서, PET 필름이 편면에 부착된 상태에서, 펀칭 커터에 의해 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜ 의 사이즈로 펀칭하였다. 그리고 PET 필름을 흡인 패드에 의해 박리하여 두께 150㎛ 의 속용성 필름 제제를 얻었다. 또한, PET 필름은 흡인 패드로 용이하게 박리할 수 있었다. 이 점에서 차폐층의 두께 t² 를 구하는 상기 식 (2) 의 유효성이 확인되었다.

[실시예 8]

4 층형 필름 제제의 제작

물 252g 에 분말 환원 맥아당 물엿 37.5g 및 식용 청색 1 호 알루미늄 레이크 0.15g 을 첨가하였다. 이 액에 무수 에탄올 168g 에 산화티탄 22.5g 을 분산시킨 액을 첨가하였다. 이 액에 HPMC (b) 90g 을 첨가하여 차폐층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고 댐부에 차폐층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 차폐층 조제액을 도공한 후, 온풍으로 건조시켜 두께 46㎛ 의 가식성의 차폐층을 형성하였다. 이로써, 두께 46㎛ 의 차폐층이 형성되었는데, 차폐층의 두께는 상기 식 (2) 로부터 25.80㎛ 이상 필요한 것에 기초하여 결정하였다.

이어서, 중간 제품 1 의 약물 함유층끼리가 대향하도록 부착하고 압착시켜, 2 개의 PET 필름 사이에, 차폐층, 약물 함유층, 약물 함유층, 차폐층이 순차 적층된 중간 제품 2 를 얻었다. 제제의 처방을 표 15 에 나타낸다.

이어서, 중간 제품 2 의 일방의 PET 필름만을 손으로 박리하였다. 실험 2 와 동일한 방법으로 속용성 필름 제제의 박리 강도를 측정하였다. 측정의 결과, 박리 강도는 29.6gf/㎜ 폭이었다. PET 필름은 용이하게 박리할 수 있는 것이 확인되었다.

이어서, PET 필름이 편면에 부착된 상태에서, 펀칭 커터에 의해 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜ 의 사이즈로 펀칭하였다. 그리고 PET 필름을 흡인 패드에 의해 박리하여 두께 152㎛ 의 속용성 필름 제제를 얻었다. 또한, PET 필름은 흡인 패드로 용이하게 박리할 수 있었다. 이 점에서 차폐층의 두께 t² 를 구하는 상기 식 (2) 의 유효성이 확인되었다.

[비교예 1]

특허 문헌 5 (일본 공개특허공보 2006-316009호) 의 실시예 17 에 기재된 필름 제제가 속용성이 아닌 것을 명확히 하기 위해서 하기 실험을 실시하였다.

먼저, 특허 문헌 5 의 실시예 17 에 준하여 하기 5 개의 캐스팅 용액을 조제하였다.

1. 캐스팅 용액 A 의 조제

염산페닐에프린 10g, 말레산클로로페닐아민 4g, 벨라돈나 총 알카로이드 0.2g, 아스파탐 0.02g, 자일리톨 3g, 사카린나트륨 5g 을 물 70g 에 용해하였다. 이 액에 무수 카페인 26.7g, 유칼리유 3g, 레몬유 4g, 페퍼민트유 3g, l-멘톨 15g, 폴리솔베이트 80 1g, 모노스테아린산데카글리세릴 2g 및 무수 에탄올 520g 을 첨가하였다. 추가로 이 액에 HPC (d) 20g, PVP (K-30) 25g, MC 4g 을 첨가하여 캐스팅 용액 A 를 얻었다.

2. 캐스팅 용액 B 의 조제

캐스팅 용액 A 의 HPC (d) 를 HPC (e) 로 변경한 것 이외에는 캐스팅 용액 A와 동일한 방법에 따라 캐스팅 용액 B 를 얻었다.

3. 캐스팅 용액 C 의 조제

캐스팅 용액 A 의 HPC (d) 를 HPC (f) 로 변경한 것 이외에는 캐스팅 용액 A와 동일한 방법에 따라 캐스팅 용액 C 를 얻었다.

4. 캐스팅 용액 D 의 조제

캐스팅 용액 A 의 HPC (d) 를 HPC (g) 로 변경한 것 이외에는 캐스팅 용액 A와 동일한 방법에 따라 캐스팅 용액 D 를 얻었다.

5. 캐스팅 용액 E 의 조제

캐스팅 용액 A 의 HPC (d) 를 HPC (h) 로 변경한 것 이외에는 캐스팅 용액 A와 동일한 방법에 따라 캐스팅 용액 E 를 얻었다.

이어서, 캐스팅 용액 A ∼ E 를 PET 필름의 실리콘 비박리 처리면 및 실리콘 박리 처리면에, 건조 후의 두께가 200㎛ 가 되도록 도공하고, 도공 적성을 하기의 기준으로 평가하였다. 또 도공 적성이 양호한 경우, PET 필름으로부터의 박리성을 하기의 기준으로 평가하였다. 그 결과를 표 16 에 나타내었다.

(도공성)

A : 용액의 균일한 도공이 가능하였다.

B : 용액이 튕겨나와 도공할 수 없었다.

(박리성)

A : 수지 필름을 용이하게 박리할 수 있었다.

B : 수지 필름의 박리가 곤란하였다.

- : 도공 적성이 나쁘기 때문에 평가할 수 없었다.

이상의 결과로부터, 특허 문헌 5 에 기재된 처방 중에서, 캐스팅 용액 D 를 PET 필름의 실리콘 박리 처리면에 도공 건조시키는 경우가, 가장 빠르게 용해 가능한 필름 제제가 되는 것으로 추찰된다. 붕괴 시험을 실시하기 위해서 캐스팅 용액 D 를 PET 필름의 실리콘 박리 처리면에 도공하고 건조시켜 필름 제제를 얻었다. 또한, 실시예 1 과 비교하기 위해서 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서 도공 건조 후의 질량이 133㎎ 이 되도록 도공하고 건조시켰다.

(구강내 용해·붕괴 시험)

실시예 1 및 비교예 1 에서 얻은 필름 제제를 14×20㎜ (R=3㎜, 면적 2.72㎠) 의 사이즈로 컷하고, 그것을 5 명 패널리스트의 구강 내에 물 없이 함유시키고, 필름 제제가 구강 내의 타액만으로 완전히 붕괴 분산될 때까지의 시간 (구강내 용해 시간) 을 측정하여 평균값을 산출하였다. 또, 동일 사이즈의 컷 제제를 싱커에 넣고, 일본 약국방 일반 시험법 붕괴 시험법에 준하여 필름 제제의 붕괴 시간을 측정 (n=5) 하여 평균값을 산출하였다. 이들 측정 결과를 표 17 에 나타낸다.

비교예 1 의 필름 제제는 구강내 용해 시간이 7 분 이상, 붕괴 시간이 19 분 이상으로서, 속용성이 아닌 것이 확인되었다. 따라서, 특허 문헌 5 의 실시예 17 에 기재된 처방에서는, 속용성의 제제를 제작할 수 없는 것이 판명되었다. 또, 천공된 필름 제제를 알루미늄 봉투에 봉입하고, 80℃ 의 항온조에 12 시간 보관한 결과, 보관 후의 필름 제제는 알루미늄 봉투의 내면에 부착된 것도 확인되었다.

[비교예 2]

특허 문헌 6 (일본 공표특허공보 2002-525306호) 의 실시예 21B 에 기재된 필름 제제의 특성을 확인하기 위해 하기 실험을 실시하였다.

특허 문헌 6 의 실시예 21B 의 처방에 따라 조제액을 제작하였다. 즉, 벤조산나트륨 0.0954g, 아세설팜칼륨 0.6814g, 아스파탐 1.9078g 을 물 100g 에 용해하였다. 이 액에 산화티탄 0.3407g 및 염산페닐에프린 10.0000g 을 첨가하였다. 추가로 이 액에 로커스트빈검 0.0954g, 잔탄검 0.0818g 및 카라기난 0.4088g 을 첨가하였다. 이어서 청량감제 (쿨링 플레이버) 0.1363g, l-멘톨 2.7255g, 폴리솔베이트 80 0.4770g, 엑셀 P-40 (카오 주식회사 제조) 0.4770g, PG 4.0882g, 올리브유 0.6814g 을 이 액에 첨가하였다. 마지막으로 풀루란 21.8036g 을 첨가하고 교반하여 조제액을 얻었다.

이어서, 조제액을 PET 필름의 비박리 처리면에 300㎛ 의 클리어런스로 도공한 후, 온풍 건조시켜 PET 필름 상에 약물 함유층을 형성하여 필름 제제를 얻었다.

특허 문헌 6 의 실시예 21B 의 처방으로 약물 함유층을 형성할 수 있었는데, 펀칭 커터를 이용하여 필름 제제를 소정의 크기 (14㎜×20㎜, r=3㎜) 로 펀칭을 시도한 결과, 약물 함유층이 날에 달라붙기 쉽고, 또 날에 달라붙은 약물 함유층을 무리하게 떼어내고자 하면 약물 함유층이 지나치게 부드러워 늘어나 버렸다. 이 점에서 비교예 2 의 필름 제제는 형태 유지성이 매우 나쁜 것을 알 수 있었다. 또, 천공된 필름 제제를 알루미늄 봉투에 봉입하고, 80℃ 의 항온조에 12 시간 보관한 결과, 보관 후의 필름 제제는 알루미늄 봉투의 내면에 달라붙은 것도 확인되었다.

[비교예 3]

HPMC 로 구성되는 약물 함유층만으로 이루어지는 1 층형 제제의 제작

염산페닐에프린 5.25g, d-말레산클로로페닐아민 2.00g, 벨라돈나 총 알카로이드 0.20g, 사카린나트륨 1.00g, 아황산수소나트륨 0.20g 및 에리트리톨 1.00g 을 정제수 18.00g 에 용해하였다. 이 액에 무수 에탄올 12.00g 및 HPMC (a) 10.60g 을 첨가하여 약물 함유층 조제액을 얻었다.

이어서, 이면을 실리콘 박리 처리한 PET 필름을 도공기의 권출축에 세트하고, 댐부에 약물 함유층 조제액을 공급하여, PET 필름의 비박리 처리면에 약물 함유층 조제액을 제제 1 장당 면적 (직사각형 14㎜×20㎜, 사각 모서리 r=3㎜, 면적 2.72㎠) 에 있어서의 건조 후의 질량이 20.28㎎ 이 되도록 도공하고, 온풍으로 건조시켜 중간 제품 1 을 얻었다.

이어서, 중간 제품 1 을 흡착 패드로 흡인하여, PET 필름으로부터 약물 함유층의 박리를 시도했는데, 흡착 패드에 의해 PET 필름으로부터 필름 제제만을 빨아 들일 수 없었다. 손톱으로 필름 제제의 일부를 긁어 억지로 손으로 PET 필름으로부터 벗기면, 필름 제제는 손톱으로 긁을 때에 흠집이 발생하고, 또 손으로 억지로 벗기면 늘어나 버려 제형을 유지할 수 없으며, 일부는 끊어져 버리는 것도 있었다.

도 1 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 일 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 2 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 다른 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 3 은 염산페닐에프린 함유 필름 제제 중의 염산페닐에프린 함유량과 박리 강도의 관계를 나타내는 도면이다.

도 4 는 염산페닐에프린 함유 필름 제제의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계의 일례를 나타내는 도면이다.

도 5 는 염산페닐에프린 함유 필름 제제의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계의 일례를 나타내는 도면이다.

도 6 은 염산페닐에프린 함유 필름 제제의 차폐층의 두께와 박리 강도의 관계의 일례를 나타내는 도면이다.

도 7 은 박리 강도의 측정 방법의 설명도이다.

도 8 은 박리 강도의 측정에 사용하는 시험편을 나타내는 도면이다.

도 9 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 10 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 11 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 12 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 13 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 14 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 15 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 16 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 17 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 18 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조 공정의 일례를 나타내는 도면이다.

도 19 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조에 사용하는 도공 장치의 일례를 나타내는 설명도이다.

도 20 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조에 사용하는 압착 장치의 일례를 나타내는 설명도이다.

도 21 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조에 사용하 는 성형 장치의 일례를 나타내는 설명도이다.

도 22 는 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조에 사용하는 성형 장치의 일례를 나타내는 설명도이다.

도 23 은 본 발명의 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제의 제조에 사용하는 성형 장치의 일례를 나타내는 설명도이다.

부호의 설명

1(1a ∼ 1h), 2(2a ∼ 2h) : 염산페닐에프린 함유 속용성 필름 제제

3 : 수지 필름

5 : 차폐층

7 : 약물 함유층

Claims

가식성 (可食性) 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층과,

그 차폐층 상에 형성된, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 구비하는 염산페닐에프린 함유 속용성 (速溶性) 필름 제제.
제 1 항에 있어서,

상기 약물 함유층 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 추가로 구비하는 것인 제제.
수지 필름과,

그 수지 필름 상에 형성된, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층과,

그 차폐층 상에 형성된, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 구비하는 염산페닐에프린함유 속용성 필름 제제.
제 3 항에 있어서,

상기 약물 함유층 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 추가로 구비하는 것인 제제.
제 3 항에 있어서,

상기 수지 필름은, 적어도 상기 차폐층의 형성면이 박리 처리되어 있지 않은 것인 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 가식성 고분자 물질이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 풀루란, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스·나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 알긴산나트륨에서 선택되는 적어도 1 종인 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 가식성 고분자 물질로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하고.

상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 하기 (a), (b) 및 (c) 에서 선택되는 적어도 1 종이며, 상기 히드록시프로필셀룰로오스가 하기 (d) 및 (e) 에서 선택되는 적어도 1 종이며,

(a) 동점도가 2.5 ∼ 3.5mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(b) 동점도가 5.2 ∼ 7.0mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(c) 동점도가 12.5 ∼ 17.5mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(d) 동점도가 2.0 ∼ 2.9mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스

(e) 동점도가 3.0 ∼ 5.9mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스

상기 약물 함유층의 적어도 일방의 면에 형성된 차폐층의 두께 t¹ (㎛) 이 하기 식 (1) ;

(식 중,

A 는 당해 제제의 면적 (㎠) 을 나타내고,

E¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (a) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

R¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (b) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

S¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (c) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

E² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (d) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

R² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (e) 의 함유량 (질량％) 을 나타내며,

W 는 약물 함유층 중의 염산페닐에프린의 함유량 (㎎) 을 나타낸다)

로 나타내는 관계를 만족하는 제제.
제 7 항에 있어서,

상기 약물 함유층의 적어도 일방의 면에 형성된 차폐층이 당류 및/또는 부형제를 추가로 함유하고, 또한 그 차폐층의 두께 t² (㎛) 가 하기 식 (2) ;

(식 중,

M 은 차폐층의 전체 질량에 대한 당류의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

T 는 차폐층의 전체 질량에 대한 부형제의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

A, E¹, E², R¹, R², S¹ 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)

로 나타내는 관계를 만족하는 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

구강 내에서 2 분 이내에 용해 또는 붕괴되는 것인 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

일본 약국방 일반 시험법 붕괴 시험법에 따른 붕괴 시간이 5 분 이내가 되는 제제.
수지 필름 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 제 1 차폐층 형성 공정과,

상기 차폐층 상에, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 형성하는 약물 함유층 형성 공정과.

상기 수지 필름을 필요에 따라 박리하는 박리 공정을 구비하는, 염산페닐에프린함유 속용성 필름 제제의 제조 방법.
제 11 항에 있어서,

약물 함유층 형성 공정 후에 있어서, 상기 약물 함유층 상에 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 제 2 차폐층 형성 공정을 추가로 구비하는 제조 방법.
수지 필름 상에, 가식성 고분자 물질을 함유하고, 또한 염산페닐에프린을 함유하지 않는 1 또는 2 이상의 차폐층을 형성하는 차폐층 형성 공정과,

상기 차폐층 상에, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 1 종과, 염산페닐에프린을 함유하는 1 또는 2 이상의 약물 함유층을 형성하는 약물 함유층 형성 공정과.

상기 차폐층 및 상기 약물 함유층이 형성된 2 개의 수지 필름을 상기 약물 함유층이 대향하도록 중첩시켜 압착하는 압착 공정과,

상기 2 개의 수지 필름 중 적어도 일방을 박리하는 박리 공정을 구비하는, 염산페닐에프린함유 속용성 필름 제제의 제조 방법.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 가식성 고분자 물질이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 풀루란, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스·나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스·칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 알긴산나트륨에서 선택되는 적어도 1 종인 제조 방법.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 가식성 고분자 물질로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하고,

그 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 하기 (a), (b) 및 (c) 에서 선택되는 적어도 1 종이며, 그 히드록시프로필셀룰로오스가 하기 (d) 및 (e) 에서 선택되는 적 어도 1 종이며,

(a) 동점도가 2.5 ∼ 3.5mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(b) 동점도가 5.2 ∼ 7.0mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(c) 동점도가 12.5 ∼ 17.5mPa·s 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스

(d) 동점도가 2.0 ∼ 2.9mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스

(e) 동점도가 3.0 ∼ 5.9mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스

상기 차폐층의 두께 t¹ (㎛) 이 하기 식 (1) ;

(식 중,

A 는 당해 제제의 면적 (㎠) 을 나타내고,

E¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (a) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

R¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (b) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

S¹ 은 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (c) 의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

E² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (d) 의 함유량 (질량％) 을 나타내 고,

R² 는 차폐층의 전체 질량에 대한 상기 (e) 의 함유량 (질량％) 을 나타내며,

W 는 약물 함유층 중의 염산페닐에프린의 함유량 (㎎) 을 나타낸다)

로 나타내는 관계를 만족하는 제조 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 약물 함유층의 적어도 일방의 면에 형성된 차폐층이 당류 및/또는 부형제를 추가로 함유하고, 또한 그 차폐층의 두께 t² (㎛) 가 하기 식 (2) ;

(식 중,

M 은 차폐층의 전체 질량에 대한 당류의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

T 는 차폐층의 전체 질량에 대한 부형제의 함유량 (질량％) 을 나타내고,

A, E¹, E², R¹, R², S¹ 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)

로 나타내는 관계를 만족하는 제조 방법.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

10㎝/min 의 속도로 상기 수지 필름을 박리했을 때의 박리 강도가 80gf/25㎜ 폭 이하로 되는 제조 방법.