KR20090026187A - 티로신 키나제 억제제 - Google Patents

티로신 키나제 억제제 Download PDF

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매튜 에이치. 캐처
알랜 비. 노드럽
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 세포 증식성 질환의 치료, MET 활성와 관련된 장애의 치료 및 수용체 티로신 키나제 MET의 억제에 유용한 화학식 I의 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 포유동물에서 암을 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009001548629-PCT00109
세포 증식성 질환, 수용체 티로신 키나제, MET

Description

티로신 키나제 억제제{Tyrosine kinase inhibitors}
발명의 배경
본 발명은 티로신 키나제, 특히 수용체 티로신 키나제 MET의 억제제이고, 세포 증식성 질환, 예를 들면, 암, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 장애 및 염증의 치료에 유용한 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 화합물에 관한 것이다.
신호 전달 경로에 대한 연구는 암 치료법에서 치료상 억제를 위한 다양한 유망 분자 표적을 발생시켰다. 수용체 티로신 키나제(RTK)는 이러한 치료학적 표적의 하나의 중요한 부류를 대표한다. 최근, MET 원발암 유전자군의 일종인 수용체 티로신 키나제의 아과는 침습과 전이 사이의 관계에 대해 특별한 관심을 받고 있다. MET(c-Met이라고도 칭명됨)를 포함하는 MET군 및 RON 수용체는 대부분 티로신 키나제와 같은 종양 유전자로서 기능할 수 있다. MET는 다양한 악성 종양 내에서 과다발현 및/또는 변이되는 것이 관찰되어 왔다. 다수의 MET는 돌연변이를 촉진하는데 이들 중 다수는 티로신 키나제 영역에 위치하며, 다양한 고체 종양에서 검출되며 종양 세포의 침습 및 전이시 관련된다.
c-Met 원발암 유전자는 MET 수용체 티로신 키나제를 인코딩한다. MET 수용체는 145kDa 베타 쇄에 디설파이드 연결된 5OkDa 알파 쇄를 포함하는 대략적으로 19OkDa 글리코실화 이량체 복합물이다. 베타 쇄가 세포 밖 영역, 막관통 영역 및 세포질성 영역을 함유하는 반면 알파 쇄는 세포 밖에서 발견된다. MET는 선구체로서 합성되며 단백질 가수 분해적으로 분리되어 성숙한 알파 및 베타 아단위를 산출한다. 이는 세마포어화(semaphoring) 및 세포간 상호관계에 관련되는 리간드-수용체군인 플렉신(plexin)과 구조적 유사점을 나타낸다.
MET에 대한 천연 리간드는 간세포 성장 인자(HGF)이고, 이는 간엽 세포에 의해 주로 생성되고 내분비 및/또는 파라-내분비 방식으로 MET-발현 상피 및 내피 세포 상에서 주로 작용하는, 산란 인자군의 디설파이드 연결된 헤테로이량체 일종이다. HGF는 플라스미노겐과 일부 동질성을 갖는다.
간세포 성장 인자(또는 분산 인자로서 공지됨, HGF/SF)를 통한 MET의 자극은 세포 내의 생물학적 효과 및 생화학적 효과의 과잉을 야기한다. c-Met 신호화를 가동시켜 증식, 생존, 혈관 신생, 부상 치유, 조직 재생, 분산, 운동, 침습 및 분지 형태형성를 포함하는 광범위한 세포 반응을 야기할 수 있다. HGF/MET 신호화는 또한 연골, 뼈, 혈관 및 뉴런을 포함하는 대부분의 세포에서 침습적 성장의 주요 역할을 수행한다.
다양한 c-Met 돌연변이는 복합적인 고형 종양 및 몇몇의 혈액성 악성 종양에서 잘 기술되어 있다. 원형 c-Met 돌연변이의 예는 유전성이고 산발성 사람 유두형 신장암종에서 나타난다[참조: Schmidt, L. et al., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci, 1997, 94, 11445-11500]. c-Met 돌연변이의 공지된 다른 예들은 난소암, 소아 간세포암, 전이성 두경부 편평세포 암종 및 위암을 포함한다. HGF/MET는 두경부 편평세포 암세포에서 현탁-유도 예정 된 세포괴사(아폽토시스)인 아노이키스(anoikis)를 억제하는 것으로 나타났다.
MET 신호화는 다양한 종양, 특히 신장암에 관련된다. MET과 직결장암 사이의 관계(nexus) 또한 확증되었다. 직결장암 진행 동안 c-Met 발현을 분석한 결과, 인접한 정상 결장 점막에 비해, 암종 표본의 50%는 MET mRNA 전사 및 단백질의 5 내지 50배 높게 발현됨을 나타내었다. 또한, 원발종양과 비교시, 직결장암의 간 전이의 70%가 MET 과다발현을 나타내었다.
MET는 또한 교아세포종에도 관련된다. 높은 등급의 악성 신경아교종은 가장 일반적인 중추신경계 암이다. 수술 절제술, 방사선 요법 및 화학요법에 의한 치료에도 불구하고, 평균 생존율은 1.5년 미만이고, 소수의 환자만이 3년 이상 생존한다. 사람 악성 신경아교종은 종종 HGF 및 MET 둘 다를 발현하며, 이는 생물학적 중요성의 오토크린(autocrine) 고리를 정립할 수 있다. 신경아교종의 MET 발현은 신경아교종 등급과 관련되며, 사람 종양 표본 분석에 의하면 악성 신경아교종은 저급 신경아교종에 비해 7배 놓은 HGF 함량을 지니는 것으로 나타났다. 복수의 연구에 의해 사람 신경아교종은 종종 HGF 및 MET을 공통으로 발현하며 높은 등급의 발현은 악성 진행에 관한 것임이 증명되었다. HGF-MET가 시험관 내 및 생체 내 모두에서 Akt를 활성화시키고 아폽토시스 사멸로부터 신경아교종 세포주를 보호할 수 있음이 추가로 나타났다.
RON은 MET와 유사한 구조, 생화학적 특성 및 생물학적 특성을 공유한다. 연구에 의하면, RON은 유방암종 및 직결장 선암종의 상당한 부분에서 과다발현되나 일반적인 유방 상피 또는 양성 환부에서는 그러하지 않음을 보인다. 가교결합 실 험은 RON 및 MET가 세포 표면에 비-공유 착물을 형성하며, 세포내 신호화에 협조함을 보인다. RON 및 MET 유전자는 난소암 세포 운동성 및 침습에서 두드러지게 동시발현된다. 이들 2개의 관련된 수용체의 동시발현은 종양이 발병하는 동안 또는 종양이 진행하는 동안 모두의 경우에서, 난소 암종세포에 선택적인 이점을 제공한다.
종양 유전자로서의 MET 및 이의 성능에 대한 다수의 문헌이 최근에 발행되었다[참조: Cancer and Metastasis Review 22:309-325(2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925(2003); Nature Reviews/Cancer 2:289-300(2002)].
HGF/MET 신호화의 탈규칙화는 종양 형성시 및 다수의 종양에서 질환의 진행의 인자로서 포함되어 왔으며, 이러한 중요한 RTK 분자의 치료학적 억제를 위한 다른 전략이 연구되어야 한다. HGF/MET 신호화 및 RON/MET 신호화에 대항하는 특정 소분자 억제제는 종양의 치료를 위한 중요한 치료학적 가치를 지니며, 여기서 Met 활성은 침습성/전이성 표현형에 기여한다.
발명의 요지
본 발명은 세포 증식성 질환의 치료, MET 활성와 관련된 장애의 치료 및 수용체 티로신 키나제 MET의 억제에 유용한 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 시토크롬 P450 대사 효소의 감소된 시간 의존적인 억제, 특히 CYP3A4의 시간 의존적인 억제를 나타낸다. 본 발명의 화 합물은 화학식 I에 의해 예시될 수 있다.
Figure 112009001548629-PCT00001
본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 특히 수용체 티로신 키나제 MET의 억제에 유용하고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체에 의해 예시된다.
화학식 I
Figure 112009001548629-PCT00002
상기 화학식 I에서,
a는 독립적으로 0 또는 1이고;
b는 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, OH, -O-C1-6알킬, -O-아릴, -O-헤테로사이클릴, SH, -S-C1-6알킬, -S-아릴, -S-헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 할로, (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, ObC1-C6 퍼플루오로알킬 및 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OH, -O-C1-6알킬 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR8R9, S(O)mRa, S(O)2NR8R9, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R8R9 및 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 (C=O)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C1O 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소와 함께, 각각의 환이 5 내지 7원이고 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체에 의해 설명된다.
Figure 112009001548629-PCT00003
상기 화학식 II에서,
a는 독립적으로 0 또는 1이고;
b는 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, OH, -O-C1-6알킬, -O-아릴, -O-헤테로사이클릴, SH, -S-C1-6알킬, -S-아릴, -S-헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OH, -O-C1-6알킬 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로 (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR8R9, S(O)mRa, S(O)2NR8R9, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R8R9 또는 (C=O)aObC3- C8 사이클로알킬이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 (C=O)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소와 함께, 각각의 환이 5 내지 7원이고 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고,
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체에 의해 설명된다.
Figure 112009001548629-PCT00004
상기 화학식 III에서,
a는 독립적으로 0 또는 1이고;
b는 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 OH, -O-C1-6알킬, -O-아릴, -O-헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-6알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OH, -O-C1-6알킬 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로 (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR8R9, S(O)mRa S(O)2NR8R9, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R8R9 또는 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클 로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R6a는 C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, (C=O)bNR8R9, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 (C=O)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소와 함께, 각각의 환이 5 내지 7원이고 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 특정한 예는
N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-벤질-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1-페닐에틸)메탄설폰아미드;
N-(4-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(3-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(2-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클 로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(3-메톡시벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(4-메톡시벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(4-플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
N-(사이클로헥실메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-이소부틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(3-메틸부틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소- 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(3-푸릴메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-프로필메탄설폰아미드;
N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-3-일메틸)메탄-설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-4-일메틸)메탄설폰아미드;
1,1-디플루오로-N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-플루오로-N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2 -b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-3-일메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)메탄설폰아미드;
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일메틸)메탄설폰아미드;
N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(1H-인돌-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리 딘-7-일]-N-[(3-메틸피리딘-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(3-티에닐메틸)메탄설폰아미드;
N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리 딘-7-일]-N-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-피리딘-2-일이속사졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
N-[4-(1H-이미다졸-4-일)벤질]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(이소티아졸-4-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피 리딘-7-일]-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]메틸}-메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)메탄설폰아미드;
N~2~-({[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메틸}설포닐)글리신아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}메탄설폰아미드;
N-[(2-벤질-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-피라졸-3-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리다진-4-일메틸)메탄설폰아미드;
N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일메틸)메탄설폰아미드;
N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-피라졸-5-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리미딘-4-일메틸)메탄설폰아미드;
N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(이소티아졸-4-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피라진-2-일메틸)메탄설폰아미드;
N-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리미딘-5-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1-피리딘-2-일에틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리다진-3-일메틸)메탄설폰아미드;
N-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(6-브로모피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-에틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-4-일메탄-설폰아미드;
N-(2-하이드록시에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-2-일메탄설폰아미드;
N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄설폰아미드;
N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐에탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드 및
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 (문헌[참조: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]에 기재된 바와 같이) 비대칭 중심, 키랄 측 및 키랄 평면을 가질 수 있고, 광학 이성체를 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물과 함께 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 발생할 수 있고, 이러한 모든 입체이성체를 본 발명에 포함된다. 또한, 본원에 공지된 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있고, 심지어는 하나의 토오토머의 구조만이 기재되어 있더라도 두 토오토머 형태 모두 본 발명의 범위에 포함하고자 한다.
임의 변수(예: R7, R8, Rb 등)가 임의 구성물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에서 이의 정의는 모든 다른 발생에 대해 독립적이다. 또한, 치환체 및 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 치환체로부터 환 시스템으로 그려진 선은 지시된 결합이 임의의 치환가능한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다. 환 시스템이 폴리사이클릭인 경우, 결합은 인접 한 환에 있는 적합한 임의의 탄소 원자에만 결합되고자 한다.
본 발명의 화합물에 대한 치환체 및 치환 패턴은 당해 분야의 숙련가들에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고, 시중에서 구입할 수 있는 출발 물질로부터 용이하게 당해 분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있음이 이해된다. 치환체가 그 자체로 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 경우, 이들 여러 그룹은 안정한 구조를 야기하는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 있을 수 있다. "하나 이상의 치환체로 임의로 치환된"이라는 구절은 "1개 이상의 치환체로 임의로 치환된"이라는 구절과 동일하며, 이러한 경우 기타 양태는 0 내지 3개의 치환체를 가질 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 특정 탄소 원자 수를 갖는 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 포함하고자 한다. 예를 들면, "C1-C10 알킬"의 경우와 같이 C1-C10은 직쇄 또는 측쇄 배열에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, "C1-C10 알킬"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 특정 탄소 원자 수를 갖는 모노사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 본 발명의 양태에서, 용어 "사이클로알킬"은 바로 위에 기재된 그룹을 포함하고, 추가로 모노사이클릭 불포화 지방족 탄 화수소 그룹을 포함한다. 예를 들면, 당해 양태에서 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로부테닐 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 특정 탄소 원자 수를 갖는 탄화수소 이라디칼 그룹을 의미한다. 예를 들면, "알킬렌"은 -CH2-, -CH2CH2- 등을 포함한다.
"C1-C6 아르알킬" 및 "C1-C6 헤테로아르알킬"이라는 구절을 사용하는 경우, 용어 "C1-C6"은 잔기의 알킬 부분을 의미하고, 잔기의 아릴 및 헤테로아릴의 원자 수를 기재한 것이 아니다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 지시된 탄소 원자 수의 사이클릭 또는 비(non)-사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 따라서 "알콕시"는 상기 알킬과 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
탄소 원자 수가 특정되지 않은 경우, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 그룹이 지시된 경우, 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등을 포함한다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 그룹이 지시된 경우, 치환될 수 있다.
특정 예에서, 치환체는 (C0-C6)알킬렌-아릴처럼 0을 포함하는 탄소 범위로 정의될 수 있다. 아릴이 페닐인 경우, 당해 정의는 페닐 그 자체 뿐만 아니라 -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 각각의 환이 7개 이하의 원자이고 하나 이상의 환이 방향족인 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미한다. 이러한 아릴 원소의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 비페닐을 포함한다. 아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비-방향족인 경우, 방향족 환을 통해 결합됨이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 각각의 환이 7개 이하의 원자이고 하나 이상의 환이 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미한다. 당해 정의의 범위에 속하는 헤테로아릴 그룹은, 이로써 제한되지는 않지 만, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함한다. 하기 헤테로사이클의 정의와 함께, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함함이 이해된다. 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 환 또는 헤테로원자 함유 환을 통해 결합됨이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 바이사이클릭 그룹을 포함하는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하고자 한다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 "헤테로사이클릭"은 또한 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"과 동의어로 간주되며, 또한 본원에 기재된 정의를 갖는 것으로 이해된다. 따라서 "헤테로사이클릴"은 상기 언급된 헤테로아릴 뿐만 아니라 이의 디하이드로 및 테트라하이드로 유사체를 포함한다. "헤테로사이클릴"의 추가의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라 닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐, 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다. 헤테로사이클릴 치환체의 결합은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로 원자를 통해 일어날 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 따라서, 상기 양태에서, "헤테로사이클릴"은 디하이드로 및 이들의 테트라하이드로 유사체 뿐만 아니라 헤테로아릴을 포함한다. "헤테로사이클릴"의 추가의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조이미다졸릴, 벤 조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐, 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다. 헤테로사이클릴 치환체의 결합은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로 원자를 통해 일어날 수 있다.
또 다른 양태에서는, 헤테로사이클은 2-아제피논, 벤즈이미다졸릴, 2-디아자 피논, 이미다졸릴, 2-이미다졸리디논, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피롤리디닐, 2-피페리디논, 2-피리미디논, 2-피롤리디논, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 티에닐로부터 선택된다.
당해 분야의 숙련가들에게 인지된 바와 같이, 본원 명세서에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함하고자 한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는, 달리 언급되지 않는 경우, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들면, (C1-C6)알킬은 OH, 옥소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, 및 모르폴리닐, 피페리디닐 등과 같은 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 상기의 경우, 하나의 치환체가 옥소이고 다른 하나가 OH이면, -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) 등이 정의에 포함된다.
동일한 탄소 원자의 2개의 R8 또는 2개의 R9를 결합하여 -(CH2)u- 을 형성하는데, 이때 형성된 잔기는 다음 화학식에 의해 예시된다:
Figure 112009001548629-PCT00005
또한, 이러한 사이클릭 잔기는 임의로 하나 또는 2개의 헤테로원자(들)을 포함할 수 있다. 이러한 헤테로원자-함유 사이클릭 잔기는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다:
Figure 112009001548629-PCT00006
특정 예에서는, R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 각각의 환 내의 원자수가 5 내지 7개인 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 임의로 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로사이클은 임의로 R8로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 따라서 형성될 수 있는 헤테로사이클의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음을 포함하며:
Figure 112009001548629-PCT00007
헤테로사이클은 임의로 R8로부터 선택된 하나 이상(또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개)의 치환체로 치환됨을 유의해야 한다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, R1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, R2 및 R3은 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서,
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
R1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (CO)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=C)aOb 헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR8R9,
14) OS(=O)Ra,
15) 옥소,
16) CHO,
17) (N=O)R8R9,
18) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 또는
19) ObSiRa 3이고,
상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서,
R1은 1-메틸피라졸-4-일이고;
R2 및 R3은 수소이고;
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=O)aOb 헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR8R9,
14) OS(=O)Ra,
15) 옥소,
16) CHO,
17) (N=O)R8R9,
18) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 또는
19) ObSiRa 3이고,
상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 하나의 양태에서, R1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임 의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 하나의 양태에서,
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에서,
R1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 C1-6알킬으로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=O)aOb 헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa
13) S(O)2NR8R9,
14) OS(=O)Ra,
15) 옥소,
16) CHO,
17) (N=O)R8R9,
18) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 또는
19) ObSiRa 3이고,
상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 추가의 양태에서, R1은 1-메틸피라졸-4-일이고;
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=O)aOb 헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa
13) S(O)2NR8R9,
14) OS(=O)Ra,
15) 옥소,
16) CHO,
17) (N=O)R8R9,
18) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 또는
19) ObSiRa 3이고,
상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 하나의 양태에서, R1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물의 하나의 양태에서, R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물의 하나의 양태에서, R6a는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물의 또 다른 양태에서, R1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=C)aOb 헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR8R9,
14) OS(=O)Ra,
15) 옥소,
16) CHO,
17) (N=O)R8R9,
18) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 또는
19) ObSiRa 3이고,
상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 추가의 양태에서, R1은 1-메틸피라졸-4-일이고;
R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 독립적으로
1) (C=O)aObC1-C10 알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10 알케닐,
4) C2-C10 알키닐,
5) (C=O)aOb 헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6 퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR8R9,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR8R9,
14) OS(=O)Ra,
15) 옥소,
16) CHO,
17) (N=O)R8R9,
18) (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬 또는
19) ObSiRa 3이고,
상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명에 포함된 것은 화학식 I, II 및 III의 화합물의 유리 형태 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 입체 이성체이다. 본원에 예시된 일부 특정 화합물은 아민 화합물의 양자화 염이다. 용어 "유리 형태"는 염이 아닌 형태의 아민 화합물을 나타낸다. 포함된 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 특정 화합물에 예시된 염 뿐만이 아니라 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 모든 통상적인 약제학적으로 허용되는 염이다. 기재된 특정 염 화합물의 유리 형태는 당해 분야에 공지된 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 유리 형태는 염을 희석된 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적합한 희석된 염기 수용액으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 형태는 극성 용매 내의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 이들 각각의 염 형태에 따라 상이할 수 있으나, 산성 염 및 염기성 염은 본원 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 형태와 약제학적으로 동등하다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 잔기 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로는, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제조되거나 유리 염기를 적합한 용매 또는 다양한 용매의 조합물에서 화학양론적 과량의 목적하는 염형성 무기산 또는 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게는, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 형성된 통상적인 본 발명의 화합물의 무독성 염을 포함한다. 예를 들면, 통상적인 무독성 염은 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 및 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염 뿐만 아니라 염산, 수소화브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성일 경우, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 유도된 제조된 형태의 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민 염, 자연 발생된 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민, 예를 들면, 아르기닌, 베타인 카페인, 콜린, N,N1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 용어 "유리 형태"는 이의 염이 아닌 형태의 화합물을 나타내며 따라서 산성 작용기가 여전히 양자화된다.
상기한 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 통상적인 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci, 1977:66:1-19]에 더욱 충분히 기재되어 있다.
생리적 조건하에서 카복시 그룹과 같은 화합물 내의 탈양성자화 산성 잔기는 음이온성일 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물이 잠재적으로 내부 염 또는 양성 이온일 수 있음을 또한 주의해야 하며, 이들 전자 전하는 따라서 4급 질소 원자와 같은 양성자화 또는 알킬화 염기성 잔기의 양이온성 전하에 내부적으로 대항하여 평형에서 벗어난다. 내부적으로 평형 전하를 지니는 분리된 화합물은 화합물의 "유리 형태"로도 간주될 수 있으며, 따라서 분자내 짝이온과 결합되지 않을 수 있다.
반응식 및 실시예에서 사용되는 특정 약어는 하기와 같다.
APCI 대기압 화학적 이온화
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분광기
MPLC 중간압 액체 크로마토그래피
NBS N-브로모석신아미드
NFSI N-플루오로벤젠설폰아미드
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
본 발명의 화합물은 문헌 또는 실험 공정에 예시되어 공지된 다른 표준 처리방법 이외에 다음의 반응식에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다. 따라서 하기 기재된 반응식은 열거된 화합물 또는 예시적 목적에 사용된 모든 특정 치환체에 의해 제한되지 아니한다. 반응식에 나타낸 치환체 번호화는 청구항 및 청구항에서 사용된 것과 필수적으로 상호관련되지 않으며, 명확성을 위해 단일 치환체는, 다중 치환체가 상기한 화학식 I의 정의 하에 허용되는 경우 화합물에 첨부되어 나타난다.
반응식
반응식 A에 나타낸 것과 같이, 적합하게 치환된 2-메틸니코티네이트(A-1)와 강염기를 반응시킨 후 적합하게 치환된 브로모벤즈알데하이드와 반응시켜 올레핀 중간 생성물(A-2)을 제공한다. 이어서 폴리포스폰산 매개 고리화시켜 본 발명의 중간 생성물/화합물(A-3)을 제공한다.
반응식 B는 주요 중간체(B-3)의 합성을 설명한다.
반응식 C는 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 환 시스템 상의 아미노설포닐메틸의 도입을 설명한다. 따라서, 메틸아미노설포닐 아세테이트(C-2)는 중간체(B-3)와 반응하여 중간체(C-3)를 제공한다. 화합물(C-3)을 비누화시켜 화합물(C-4)를 제공하고, 이를 적절하게 치환된 붕산 또는 붕산 에스테르와 스즈키(Suzuki) 커플링되어 본 발명의 화합물(C-5)을 제공할 수 있다.
반응식 D는 화합물(C-5)의 아미노설포닐메틸 잔기의 유도체화를 설명한다. 따라서, 적절하게 치환된 아민에 의해 아민기전이는 본 발명의 화합물(D-1)를 제공한다. 디플루오르화 및 메틸렌 스페이서에 대한 메틸 그룹의 도입이 또한 설명된 다(각각 D-2 및 D-3).
본 발명의 화합물의 메틸렌 스페이서의 선택적 모노플루오르화가 반응식 E에서 설명된다.
본 발명의 화합물의 적합하게 치환된 아미노설포닐 잔기의 도입을 위한 대안적인 합성 방법이 반응식 F에서 설명된다.
반응식 G는 본 발명의 화합물의 트리사이클릭 환 시스템을 형성하기 위한 대안적인 방법을 설명한다. 따라서, 적합하게 치환된 니코티노일 클로라이드(G-1)를 중간체(G-2)로 변환시키고, 이는 적합하게 치환된 붕산과 반응하여 벤즈알데히드(G-3)를 제공한다. 그 다음, 중간체(G-3)를 염기 매개된 환화시켜 본 발명의 화합물(G-4)을 제공한다.
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유용성
본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 특히 수용체 티로신 키나제의 활성을 결 합시키고/시키거나 조절하는데 유용하다. 하나의 양태에서, 수용체 티로신 키나제는 MET 아과 구성원이다. 추가의 양태의 MET는 사람 MET이지만, 다른 유기체로부터 수용체 티로신 키나제의 활성이 또한 본 발명의 화합물로 조절될 수 있다. 이러한 맥락에서, "조절한다"란 MET의 키나제 활성을 증가시키거나 감소시킴을 의미한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 MET의 키나제 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은 각종 용도에서 사용을 발견한다. 당해 분야의 숙련가들에게 인지되는 바와 같이, MET의 키나제 활성은 여러가지 방식으로 조절될 수 있고, 즉 하나는 단백질의 초기 포스포릴화를 조절함으로써 또는 단백질의 기타 활성 부위의 자가포스포릴화를 조절함으로써 MET의 포스포릴화/활성화에 영향을 미칠 수 있다. 대안적으로, MET의 키나제 활성은 MET 포스포릴화의 기질의 결합에 영향을 미침으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 세포 증식 질환을 치료하거나 예방한다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 질환 상태는 암(이하 추가로 토의된다), 자가면역 질환, 관절염, 이식 거부, 염증성 장 질환, 외과수술, 혈관형성술 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 의학 절차 후 유도된 증식을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 경우에, 세포는 과다증식 상태 또는 생성부전 상태(이상 상태)로 존재하지 않을 수 있고, 여전히 치료를 필요로 하는 것으로 이해된다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 이들 질환 또는 상태 중의 하나로 고통받고 있거나 결국에는 이들 질환 또는 상태 중의 하나로 고통받게 될 세포 또는 개체로의 적용을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 고체 종양, 예를 들어, 피부암, 유방암, 뇌암, 경부암종, 고환암종 등을 포함하는 암의 치료 및 예방에 특히 유용하다고 간주된다. 하나의 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은, 심장: 육종(맥관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지암종(편피상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 비-소세포, 선암), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선암, 육종, 림프종, 연골종 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종); 위장: 식도(편피세포암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, VIP종(vipoma)), 소장(선암, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암, 관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장(선암, 빌름스 종양[신경아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편피세포암종, 이행세포암종, 선암), 전립선(선암, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형 암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유샘종, 지방족); 간: 간암(간세포성 암종), 담관암, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 선종, 혈관종: 뼈: 골 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 척삭종, 골연골종(외골연성), 양성 척삭종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형뼈염), 수막(수막종, 수막육 종(meningiosarcoma), 신경아교종종), 뇌(별아세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 다형성 아교모세포종, 희소돌기세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수(신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막암), 자궁목(자궁경부암, 예비종양 자궁경부 이형성), 난소(난소암종[장액 낭샘암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립층-난포막 세포 종양(granulosa-thecal cell tumor), 세르톨리-라이디그(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 음문(편평세포 암종, 상피내 종양, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상육종(배아성 횡문근육종), 난관(암종); 혈액: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프성모구성 백혈병, 만성 림프성모구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 몰 형성이상 모반, 지방종, 관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암 세포"는 상기 확인된 상태 중의 하나로 감염된 세포를 포함한다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 상기 기재된 암 이 외에, 폐: 기관지암(비-소세포 폐); 위장: 직장, 직결장장 및 결장; 비뇨생식관: 신장(유두상 신장세포 암종); 및 피부: 두경부 편평세포 암종을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 두경부 편평세포 암종, 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 유두상 신장세포 암종, 간 암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암종으로부터 선택되는 암을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암으로부터 선택되는 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 양태에서 본 발명의 화합물은 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암으로부터 선택되는 암을 치료하는데 유용하다.
또 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 암 세포 전이 및 암을 예방하거나 조절하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 난소암, 소아 간암, 전이성 두경부 편평세포 암종, 위암, 유방암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 비인두암, 췌장암, 교아세포종 및 육종의 전이를 예방하거나 조절하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라, 포유동물, 예를 들어, 사람에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 당해 화합물은 경구 또는, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여 비경구로 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 유액, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭서제로 존재할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물이 제조 분야에 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 아취가 있고 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있고, 또는 이들은 공지된 기법으로 피복되어 약물의 불쾌한 맛을 차폐시키거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간 동안 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질, 예를 들어, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 사용할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로서 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무; 천연적으로 존재하는 인지질일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐이다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 중에 현탁됨으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제형을 제공하기 위해 가해질 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제, 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것에 의해 예시된 다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 발생하는 인지질, 예를 들면, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 희석제, 보존제, 감미제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 살균 주사가능 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다.
살균 주사가능 제형은 또한 살균 성분이 유성상에 용해된 살균 주사가능 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 대두유와 레시틴의 혼합물 중에 먼저 용해될 수 있다. 그 다음, 유성 용액을 물에 도입시키고, 마이크로에멀젼을 형성하도록 공정시킨다.
주사가능 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류 에 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이와 같이 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍(Deltec) CADD-PLUS™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여용 살균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사가능 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 또한, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위하여, 비독성 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사가능 제형에서 사용할 수 있음이 발견된다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴레에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국소 사용을 위하여, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다(당해 적용 목적을 위하여, 국소 적용은 구강 세 척제 및 가글액을 포함할 수 있다).
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소적인 사용을 통한 비내 형태, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위하여 투여되는 용량은 당연히 투여 방식을 간헐성 보다 연속성이 될 수 있다. 본 발명은 또한 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴레에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기재를 이용하는 좌제로서 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투여 계획은 치료되는 종류, 종, 연령, 체중 성별, 치료되는 암의 종류, 치료되는 암의 중증도(즉, 단계), 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 사용되는 특정한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 숙련된 의사 또는 수의사는 치료, 예를 들면, 질병의 진행의 예방, (완전하거나 부분적인) 억제 또는 중단에 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
하나의 예시적인 적용에서, 적합한 양의 화합물의 암 치료를 받고 있는 포유류에게 투여된다. 1일 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 60mg/kg체중, 바람직하게는 1일0.5mg/kg 체중 내지 약 40mg/kg 체중의 양이 투여된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 1000mg 이하의 총 1일 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 1회(QD)로 투여되거나, 1일 2회(BID) 및 1일 3회(TID)와 같이 1일 수회로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 총 용량 1000mg 이하, 예를 들면, 200mg, 300mg, 400mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg로 투여될 수 있고, 상기 기재된 바와 같이 1일 1회로 투여되거나, 1일 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또한, 투여는 연속적, 즉 매일, 또는 간헐적일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단하고 개시하는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 간헐적 투여는 1주일 당 1 내지 6일 투여일 수 있거나, 주기적인 투여(예: 2 내지 8주 연속 1일 투여 후, 1주 이상 투여하지 않는 휴지기)를 의미할 수 있거나, 격일로 투여됨을 의미할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 임의의 스케줄에 따라 수 주 동안 연속적으로 투여된 후 휴지기를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 스케줄에 따라 2 내지 8주 동안 투여된 다음, 1주의 휴지기를 가질 수 있거나, 1주일 중 3 내지 5일 동안 100 내지 500mg의 용량으로 1일 2회 투여될 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 2주 연속 1일 3회 투여된 다음, 1주 휴지기를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와 병용물로서 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제와의 병용물로 유용하다. 본 발명의 화합물과 다른 항암제 또는 화학요법제와의 병용물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 제제의 예는 문헌[참조: Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition(February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 약물 및 관련된 암의 특성을 기준으로 어떠한 제제 병용물이 유용한지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는, 이로써 제한되지는 않지만, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 기타 혈관신생 억제제, 세포증식 및 생존신호전달 억제제, 아폽토시스 유도제 및 세포 주기 검사점을 방해하는 제제를 포함한다. 본 발명은 특히 방사능 요법와 공투여되는 경우 유용하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 공지된 항암제와 병용되어 사용된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 억제제 및 기타 혈관신생 억제제.
"에스트로겐 수용체 조절제"는 기작에 관계없이 수용체에 대한 에스트로겐 결합을 방해하거나 억제하는 화합물이다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존 및 SH646을 포함한다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 기작에 관계없이 수용체에 대한 안드로겐의 결 합을 방해하거나 억제하는 화합물이다. 안드로겐 수용체 억제제의 예는 피나스테리드 및 기타 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리라졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절제"는 기작에 관계없이 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물이다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예는 벡사로텐, 트레티오인, 13-시스-레틴산, 9-시스-레틴산, α- 디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제/세포증식억제제"는, 주로 세포 기능을 직접적으로 간섭하거나 세포 유사분열을 억제하거나 간섭함으로써 세포 사멸을 유도하거나 세포 증식을 억제하는 화합물이며, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 키네신 억제제, 유사분열 진행과 관여된 키나제 억제제, 항대사물; 생물학적 반응 개질제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클론 항체 표적 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 포함한다.
세포독성제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 무미테파, 포바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시 스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-백금(H)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카미노미신, 안나미신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신(참조: WO 00/50032)을 포함한다.
저산소증 활성화 화합물의 예는 트리아파자민이다.
프로테아좀 억제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 락타시스틴 및 보르테조밉을 포함한다.
미세소관 억제제/미세소관 안정제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR 109881, BMS 184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론계(예를 들면, 미국 특허원 제6,284,781호 및 제6,288,237호 참조) 및 BMS 188797을 포함한다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루 비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-0-엑소-벤질리덴-카트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카복사미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2:3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소구이놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디멘사이다.
유사분열 키네신, 특히 사람 유사분열 키네신 KSP의 억제제는 PCT 특허공보 제WO 01/30768호, 제WO 01/98278호, 제WO 03/050,064호, 제WO 03/050,122호, 제WO 03/049,527호, 제WO 03/049,679호, 제WO 03/049,678호, 제WO 04/039774호, 제WO 03/079973호, 제WO 03/099211호, 제WO 03/105855호, 제WO 03/106417호, 제WO 04/037171호, 제WO 04/058148호, 제WO 04/058700호, 제WO 04/126699호, 제WO 05/018638호, 제WO 05/019206호, 제W O05/019205호, 제WO 05/018547호, 제WO 05/017190호, US 제2005/0176776호에 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 유사분열 키네신 억제제는, 이로써 제한되지는 않지만, KSP 억제제, MKLP1 억제제, CENP-E 억제제, MCAK 억제제, Kifl4 억제제, Mphosph1 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함한다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98, 발프로산 및 스크립타이드를 포함한다. 추가로 언급되는 기타 히스톤 데아세틸라제 억제제는 문헌[참조: Miller, T. A. et al., J. Med. Chem. 46(24): 5097-5116(2003)]에서 찾을 수 있다.
"유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제"는, 이로써 제한되지는 않지만, 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사(Polo-like) 키나제(PLK)의 억제제(특히 PLK-I의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함한다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오타이드, 예를 들면, G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물, 예를 들면, 에노시타빈, 카모푸르, 데카푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉사에이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈, 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 하이드라이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 몰라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로 페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루타르산, 아미노프테린, 5-플루로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카복스알데히드 티오세미카바존을 포함한다.
모노클론 항체 표적된 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클론 항체에 결합된 세포독성제 또는 방사성 동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 예는 벡사르를 포함한다.
"HMG-CoA 환원효소 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소의 억제제를 의미한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 로바스타틴(MEVACORR; 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호 참조), 심바스타틴(ZOCORR; 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호 참조), 프라바스타틴(PRAVACHOLR; 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호 참 조), 플루바스타틴(LESCOLR; 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호) 및 아토르바스타틴(LIPITORR; 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호 참조)을 포함한다. 이들의 구조 화학식 및 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 추가의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 문헌[참조: M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89(5 February, 1996)]의 87쪽 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 기재되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 모든 약제학적으로 허용되는 락톤 및 개방-산 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리 산을 형성하는 형태) 뿐만 아니라 HMG-CoA 환원효소 억제 활성을 갖는 염 및 에스테르 형태를 포함하여, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방-산 및 락톤 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
"프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스페라제(FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스페라제 타입 I(GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스페라제 타입 II(GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase라고도 지칭됨)을 포함하는 임의의 프레닐-단백질 트랜스페라제 효소 중 하나 또는 이의 조합물을 억제하는 화합물을 의미한다.
프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제의 예는 하기 문헌 및 특허에서 찾을 수 있다: 제WO 96/30343호, 제WO 97/18813호, 제WO 97/21701호, 제WO 97/23478호, 제WO 97/38665호, 제WO 98/28980호, 제WO 98/29119호, 제WO 95/32987호, 미국 특허 제5,420,245호, 미국 특허 제5,523,430호, 미국 특허 제5,532,359호, 미국 특허 제5,510,510호, 미국 특허 제5,589,485호, 미국 특허 제5,602,098호, 유럽 특허공개공보 제0 618 221호, 유럽 특허공개공보 제0 675 112호, 유럽 특허공개공보 제0 604 181호, 유럽 특허공개공보 제0 696 593호, 제WO 94/19357호, 제WO 95/08542호, 제WO 95/11917호, 제WO 95/12612호, 제WO 95/12572호, 제WO 95/10514호, 미국 특허 제5,661,152호, 제WO 95/10515호, 제WO 95/10516호, 제WO 95/24612호, 제WO 95/34535호, 제WO 95/25086호, 제WO 96/05529호, 제WO 96/06138호, 제WO 96/06193호, 제WO 96/16443호, 제WO 96/21701호, 제WO 96/21456호, 제WO 96/22278호, 제WO 96/24611호, 제WO 96/24612호, 제WO 96/05168호, 제WO 96/05169호, 제WO 96/00736호, 미국 특허 제5,571,792호, 제WO 96/17861호, 제WO 96/33159호, 제WO 96/34850호, 제WO 96/34851호, 제WO 96/30017호, 제WO 96/30018호, 제WO 96/30362호, 제WO 96/30363호, 제WO 96/31111호, 제WO 96/31477호, 제WO 96/31478호, 제WO 96/31501호, 제WO 97/00252호, 제WO 97/03047호, 제WO 97/03050호, 제WO 97/04785호, 제WO 97/02920호, 제WO 97/17070호, 제WO 97/23478호, 제WO 97/26246호, 제WO 97/30053호, 제WO 97/44350호, 제WO 98/02436호 및 미국 특허 제5,532,359호. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제의 역할의 예는 문헌[참조: European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401(1999)]을 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 기작에 관계없이 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물이다. 혈관신생 억제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 수용체 Flt-I(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제 제, 상피-유도된 억제제, 섬유아세포 유도된 억제제, 혈소판 유도된 성장인자의 억제제, MMP(매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 포함할 뿐만 아니라 셀레콕십 및 로페콕십을 포함하는 선택적 사이클로옥시-게나제-2 억제제[참조: PNAS, Vol., 89, p. 7384(1992); JNCI, Vol. 69, p. 475(1982); Arch. Opthalmol, Vol. 108, p.573(1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68(1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83(1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76(1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107(1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105(1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625(1997); Cell, Vol. 93, p. 705(1998); Intl. J. Mol Med., Vol. 2, p. 715(1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116(1999)], 스테로이드성 소염제(예: 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐)-푸마질롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제[참조: Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141 -145(1985)] 및 VEGF에 대한 항체[참조: Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968(October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844(1993); WO 00/44777; and WO 00/61186]를 포함한다.
혈관신생을 조절하거나 억제하고 본 발명의 화합물과 병용물로 사용될 수 있는 기타 치료제는 응고 및 섬유소 분해 시스템을 조절하거나 억제하는 제제를 포함 한다[참조: Clin. Chem. La. Med. 38:679-692(2000)]. 이러한 응고 및 섬유소 분해 경로를 조절하거나 억제하는 제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 헤파린[참조: Thromb. Haemost. 80:10-23(1998)], 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다제 U 억제제(또한 활성 트롬빈 활성가능한 섬유소 분해 억제제[TAFIa][참조: Thrombosis Res. 101:329-354(2001)]로도 알려짐)를 포함한다. TAFIa 억제제는 PCT 공보 제WO 03/013,526호 및 미국 특허원 제60/349,925호(2002년 1원 18일에 제출)에 기재되어 있다.
"세포 주기 검사점을 방해하는 제제"는 세포 주기의 검사점 신호를 변환하는 단백질 키나제를 억제하고, 따라서 DNA 손상제에 대한 암 세포의 감수성을 높히는 화합물이다. 이러한 제제는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하고, 특히 그 예로서 7-하이드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(사이클라셀) 및 BMS-387032가 있다.
"수용체 티로신 키나제(RTK)를 방해하는 제제"는 RTK을 억제하고 따라서 발암 및 종양 진행에 관련된 기작을 억제하는 화합물이다. 이러한 제제는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제를 포함한다. 추가의 제제는 문헌[참조: Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411: 355-365, 2001]에 의해 기재된 바와 같이 RTK의 억제제를 포함한다.
"세포 증식 및 생존 신호화 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체 및 이러한 표면 수용체의 신호 변환 케스케이드 하류를 억제하는 약제학적 제제이다. 이러한 제제는 EGFR의 억제제의 억제제(예를 들면, 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2의 억 제제(예를 들면, 트라스투주맙), IGFR의 억제제, 시토킨 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K의 억제제(예를 들면, LY294002), 세린/트레오닌 키나제(이로써 제한되지는 않지만, 제WO 02/083064호, 제WO 02/083139호, 제WO 02/083140, US 2004-0116432호, 제WO 02/083138호, 제US 2004-0102360호, 제WO 03/086404호, 제WO 03/086279호, 제WO 03/086394호, 제WO 03/084473호, 제WO 03/086403호, 제WO 2004/041162호, 제WO 2004/096131호, 제WO 2004/096129호, 제WO 2004/096135호, 제WO 2004/096130호, 제WO 2005/100356호 및 제WO 2005/100344호에 기재된 Akt의 억제제를 포함한다), Raf 키나제의 억제제(예를 들면, BAY-43-9006), MEK의 억제제(예를 들면, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제(예를 들면, Wyeth CCI-779)를 포함한다. 이러한 제제는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제를 포함한다.
"아폽토시스 유도제"는 TNF 수용체군 일종(TRAIL 수용체 포함)의 활성화제를 포함한다.
본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와 병용물을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위하여, COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 미생물 분석에 의해 측정된 COX-1의 IC50에 대한 COX-2의 IC50의 비율에 의하면 COX-1에 비해 COX-2를 100배 이상 억제하는 특징을 갖는 것으로 정의된다. 이러한 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 본원에서 참조로 도입된 미국 특허 제5,474,995호, 미국 특허 제5,861,419호, 미국 특허 제6,001,843호, 미국 특허 제6,020,343호, 미국 특허 제5,409,944호, 미국 특허 제5,436,265호, 미국 특허 제5,536,752호, 미국 특허 제5,550,142호, 미국 특허 제5,604,260호, 미국 특허 제5,698,584호, 미국 특허 제 5,710,140호, 제WO 94/15932호, 미국 특허 제5,344,991호, 미국 특허 제5,134,142호, 미국 특허 제5,380,738호, 미국 특허 제5,393,790호, 미국 특허 제5,466,823호, 미국 특허 제5,633,272호 및 미국 특허 제5,932,598호에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 치료 방법에서 특히 사용되는 COX-2의 억제제는 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-플라논 및 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)-페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특정 COX-2 억제제로 기재되고 따라서 본 발명에 사용된 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 파레콕십, 셀레브렉스(CELEBREXR) 및 벡스트라(BEXTRAR) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
혈관신생 억제제의 기타 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)-페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 설페이트화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논(SU5416)을 포함한다.
상기에서 사용되는 "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항작용하거나 억제하거나 방해하는 화합물, αvβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항작용하거나 억제하거나 방해하는 화합물, αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 둘 다에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항작용하거나 억제하거나 방해하는 화합물, 및 모세내피 세포에서 발현되는 특정 인테그린(들)의 활성을 선택적으로 길항작용하거나 억제하거나 방해하는 화합물이다. 당해 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 의미한다. 당해 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합물의 길항제를 의미한다.
티로신 키나제 억제제의 일부 특정 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복사미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 제니스테인, 이마티닙(STI571), CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메 틸)-1-프탈라진아민 및 EMD 121974을 포함한다.
항암 화합물 이외의 화합물과의 병용이 또한 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들면, 본 발명에서 청구된 화합물과 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 효능제의 병용물은 특정 악성도의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포에서 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생에서 이의 연관은 문헌[참조: J. Cardiovasc. Pharmacol 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317]에 보고되어 있다. 보다 최근에, PPAR-γ 효능제는 시험관 내에서 VEGF에 대한 길항적 반응을 억제하고, 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트는 마우스에서 망막의 신혈관형성의 발달을 억제함을 보여주었다[참조: Arch. Ophithamol. 2001; 119:709-717]. PPAR-γ 효능제 및 PPAR- γ/α 효능제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 티아졸리딘디온(예: DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 젬피브로질, 글로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산(USSN 09/782,856에 기재되어 있다) 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카복실산(USSN 60/235,708 및 60/244,697에 기재되어 있다)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암 치료를 위한, 유전자 요법의 병행된 본원에 기 재된 화합물의 용도이다. 암 치료를 위한 유전자 전략의 개요를 위하여 홀(Hall) 등의 문헌[참조: Am J Hum Genet 61:785-789, 1997] 및 쿠프(Kufe) 등의 문헌[참조: Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000]을 참조한다. 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는데 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 재조합 바이러스-매개된 유전자 이동을 통해 전달될 수 있는 p53[참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,069,134호], uPA/uPAR 길항제[참조: "Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13] 및 인터페론 감마[참조: J Immunol 2000;164:217-222]을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 고유 다약제 내성(MDR), 특히 트랜스포터 단백질의 높은 발현 수치와 관련된 MDR의 억제제와 병용물로 투여될 수 있다. 이러한 MDR 억제제는 p-글리코프로테인(P-gp)의 억제제, 예를 들면, LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833(발스포다르)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 단독 사용 또는 방사선 요법과의 사용으로 야기될 수 있는, 급성, 지연된, 후기 및 예상 구토를 포함하는 메스꺼움 또는 구토를 치료하는 항구토제와 결합되어 사용될 수 있다. 구토의 예방 및 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 기타 항구토제, 예를 들면, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 효능제, 예를 들면, 바클로펜, 코르티스테로이드, 예를 들면, 데카드론(덱사메타손), 케나로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 기타 미국 특허 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기재된 것들, 항도파민제, 예를 들면, 페노티아진(예: 프로클로페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 결합되어 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 항구토제는 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제는 본 발명의 화합물의 투여로 인해 야기될 수 있는 구토의 치료 또는 에방을 위한 보조제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 결합되어 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호, 제5,719,147호; 유럽특허공개공보 EP 제0 360390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제특허공보 WO 제90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제 96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호 및 제97/21702호; 및 영국 특허 공보 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293 168호, 제2 293 169호 및 제2 302 689호에 충분히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 제조는 본원에 참조로서 인용되는 상기 언급된 특허 및 공보에 충분히 기재되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물과 결합되어 사용되기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 미국 특허 제5,719,147호에 기재된 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트(비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해된다)과 결합되어 골암을 포함한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에티드로네이트(Didronel), 파미드로네이트(Aredia), 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트(Actonel), 졸레드로네이트(Zometa), 이반드로네이트(Boniva), 인카드로네이트 또는 키마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트 및 이의 임의의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈증의 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있 다. 이러한 빈혈증 치료제는, 예를 들면, 연속 적혈구 생성 수용체 활성제(예: 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중구감소증의 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를 들면, 사람 과립구 군체 자극 인자(G-CSF)와 같은 호중성 백혈구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역-증강 약물, 예를 들면, 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트(비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해된다)과 결합되어 골암을 포함한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에티드로네이트(Didronel), 파미드로네이트(Aredia), 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트(Actonel), 졸레드로네이트(Zometa), 이반드로네이트(Boniva), 인카드로네이트 또는 키마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트 및 이의 임의의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 아로마타제 억제제와 병용되어 유방암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 siRNA 치료제와 병용되어 암 치료 또는 예방에 유 용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 γ-세크라타제 억제제 및/또는 NOTCH 신호화의 억제제와 병용되어 투여될 수 있다. 이러한 억제제는 제WO 01/90084호, 제WO 02/30912호, 제WO 01/70677호, 제WO 03/013506호, 제WO 02/36555호, 제WO 03/093252호, 제WO 03/093264호, 제WO 03/093251호, 제WO 03/093253호, 제WO 2004/039800호, 제WO 2004/039370호, 제WO 2005/030731호, 제WO 2005/014553, USSN 10/957,251호, 제WO 2004/089911호, 제WO 02/081435호, 제WO 02/081433호, 제WO 03/018543호, 제WO 2004/031137호, 제WO 2004/031139호, 제WO 2004/031138호, 제WO 2004/101538호 및 제WO 02/47671호(LY-450139 포함)에 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 PARP 억제제와 병용되어 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 치료제 중의 하나 이상과 병용되어 암 치료에 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depotR); 알데슬류킨(ProkineR); 알데슬루킨(ProleukinR); 알렘투주맙(CampathR); 알리트레티노인(PanretinR); 알로푸리놀(ZyloprimR); 알트레타민(HexalenR); 아미포스틴(EthyolR); 아나스트로졸(ArimidexR); 삼산화비소(TrisenoxR); 아스파라기나제(ElsparR); 아자시니딘(VidazaR); 베바쿠지맙(AvastinR); 벡사로텐 캡슐(TargretinR); 벡사로텐 겔(TargretinR); 블레오미신(BlenoxaneR); 보르테조미브(VelcadeR); 정맥내 투여용 부설판(BusulfexR); 경구 투여용 부설판(MyleranR); 칼루스테론(MethosarbR); 카펙시타빈(XelodaR); 카보플라틴(ParaplatinR); 카무스틴(BCNUR, BiCNUR); 카무스틴(GliadelR); 폴리페프로산 20 이식편(Gliadel WaferR)을 갖는 카무스틴; 셀레콕시브(CelebrexR); 세툭시맙(ErbituxR); 클로람부실(LeukeranR); 시스플라틴(PlatinolR), 클라드리빈(LeustatinR), 2-CdAR; 클로파라빈(ClolarR); 사이클로포스파미드(CytoxanR, NeosarR); 사이클로포스파미드(Cytoxan InjectionR); 사이클로포스파미드(Cytoxan TabletR); 시타라빈(Cytosar-UR); 시타라빈 리포조말(DepoCytR); 다카바진(DTIC-DomeR); 닥티노미신, 악티노미신 D(CosmegenR); 다르베포에틴 알파(AranespR); 다우노루비신 리포조말(DanuoXomeR); 다우노루비신, 다우노미신(DaunorubicinR); 다우노루비신, 다우노미신(CerubidineR); 데니류킨 디프티톡스(OntakR); 덱스라족산(ZinecardR); 도세탁셀(TaxotereR); 독소루비신(Adriamycin PFSR); 독소루비신(AdriamycinR, RubexR); 독소루비신(Adriamycin PFS InjectionR); 독소루비신 리포조말(DoxilR)); 드로모스타놀론 프로피오네이 트(DROMOSTANOLONER); 드로모스타놀론 프로피오네이트(MASTERONE INIECTIONR); 엘리어트 B 용액(Elliott's B SolutionR); 에피루비신(EllenceR); 에포에틴 알파(epogenR); 에를로티니브(TarcevaR); 에스트라무스틴(EmcytR); 에토포사이드 포스페이트(EtopophosR); 에토포사이드, VP-16(VepesidR); 엑세메스탄(AromasinR); 필그라스팀(NeupogenR); 플록수리딘(동맥내)(FUDRR); 플루다라빈(FludaraR); 플루오로우라실, 5-FU(AdrucilR); 풀베스트란트(FaslodexR); 게피티니브(IressaR); 겜시타빈(GemzarR); 겜투주맙 오조가미신(MylotargR); 고세렐린 아세테이트(Zoladex ImplantR); 고세렐린 아세테이트(ZoladexR); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implantR); 하이드록시우레아(HydreaR); 이브리투모맙 티욱세탄(ZevalinR); 이다루비신(IdamycinR); 이포스파미드(IFEXR); 이마티니브 메실레이트(GleevecR); 인터페론 알파 2a(Roferon AR); 인터페론 알파-2b(Intron AR); 이리노테칸(CamptosarR); 레날리도미드(RevlimidR); 레트로졸(FemaraR); 류코보린(WellcovorinR, LeucovorinR); 루프롤리드 아세테이트(EligardR); 레바미졸(ErgamisolR); 로무스틴, CCNU(CeeBUR); 메클로레타민, 질소 무스타드(MustargenR); 메게스트롤 아세테이 트(MegaceR); 멜팔란, L-PAM(AlkeranR); 머캅토푸린, 6-MP(PurinetholR); 메스나(MesnexR); 메스나(Mesnex tabsR); 메토트렉세이트(MethotrexateR); 메톡스살렌(UvadexR); 미토마이신 C(MutamycinR); 미토탄(LysodrenR); 미톡산트론(NovantroneR); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50R); 넬라라빈(ArranonR); 노페투모맙(VerlumaR); 옵렐베킨(NeumegaR); 옥살리플라틴(EloxatinR); 파클리탁셀(PaxeneR); 파클리탁셀(TaxolR); 파클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneR); 팔리페르민(KepivanceR); 파미드로네이트(ArediaR); 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)R); 페가스파르가제(OncasparR); 페그필그라스팀(NeulastaR); 페메트렉세드 이나트륨(AlimtaR); 펜토스타틴(NipentR); 피포브로만(VercyteR); 플리카마이신, 미트라마이신(MithracinR); 포르피머 나트륨(PhotofrinR); 프로카바진(MatulaneR); 퀴나크린(AtabrineR); 라스부리카제(ElitekR); 리툭시맙(RituxanR); 사르그라모스팀(LeukineR); 사르그라모스팀(ProkineR); 소라페니브(NexavarR); 스트렙토조신(ZanosarR); 수니티니브 말리에이트(SutentR); 활석(SclerosolR); 타목시펜(NolvadexR); 테모졸로미드(TemodarR); 테니포시드, VM-26(VumonR); 테스토락 톤(TeslacR); 티오구아닌, 6-TG(TH1oguanineR); 티오테파(ThioplexR); 토포테칸(HycamtinR); 토레미펜(FarestonR); 토시투모맙(BexxarR); 토시투모맙/I-131 토시투모맙(BexxarR); 트라스투주맙(HerceptinR); 트레티노인, ATRA(VesanoidR); 우라실 무스타드(Uracil Mustard CapsulesR); 발루비신(ValstarR); 빈블라스틴(VelbanR); 빈크리스틴(OncovinR); 비노렐빈(NavelbineR); 및 졸레드로네이트(ZometaR).
따라서, 본 발명의 범위는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 고유 다약제 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 제제, 호중구감소증 치료에 유용한 제제, 면역-증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호의 억제제, 아폽토시스 유도제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제(RTK)의 방해제, 세포주기 검사점을 방해하는 제제 및 상기 열거된 임의의 치료제로부터 선택된 제2 화합물과 병용된, 본원에서 청구된 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 화합물의 임의의 하나 이상의 특정 용량 및 투여 스케줄이 또한 병용 치료에서 사용될 하나 이상의 치료제(이후, "제2 치료제"라고 함)에 적용될 수 있다.
더욱이, 상기 제2 치료제의 특정 용량 및 투여 스케줄은 추가로 변경될 수 있으며, 최적 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로는 사용되는 특정 제2 치료제에 따라 결정될 것이다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 제2 치료제의 투여 경로와는 무관하다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여방법은 경구 투여이다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물의 투여방법은 정맥내 투여이다. 따라서, 이러한 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 경구 투여되거나 정맥내 투여되며, 제2 치료제는 경구 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 경피 투여, 설하 투여, 근육내 투여, 직장 투여, 경구 투여, 비강내 투여, 리포솜에 의한 투여, 흡입을 통한 투여, 질 투여, 안내 투여 또는 카테터나 스텐트에 의한 국소 전달을 통한 투여, 피하 투여, 지방내 투여, 관절내 투여, 협막내 투여되거나 서방출 용량형으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물과 제2 치료제는 동일한 투여 방식으로 투여될 수 있으며, 즉 둘 다 경구 투여, 정맥내 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 한 가지 투여 방식으로, 예를 들면, 경구 투여하고, 제2 치료제는 또 다른 투여 방식으로, 예를 들면, 정맥내 투여 또는 상기한 투여 방식들 중의 다른 어느 하나로 투여하는 것도 본 발명의 범위내에 포함된다.
제1 치료 과정, 즉 본 발명의 화합물의 투여는 제2 치료 과정, 즉, 제2 치료제 전, 제2 치료제에 의한 치료 후, 제2 치료제에 의한 치료와 동시에 또는 이의 조합으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 총 치료 기간은 본 발명의 화합물에 의해 결정될 수 있다. 제2 치료제는 본 발명의 화합물에 의한 치료가 개시되기 전 또는 본 발명의 화합물의 치료 후에 투여될 수 있다. 또한, 항암 치료는 본 발명의 화합물의 투여 기간 동안 투여될 수 있지만, 본 발명의 화합물의 총 치료 기간에 걸쳐 수행할 필요는 없다.
본 발명의 화합물과 관련된 용어 "투여" 및 이의 변형(예를 들면, 화합물을 "투여하는")은 상기 화합물 또는 이의 프로드러그를 치료가 필요한 동물의 시스템에 도입시킴을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그가 하나 이상의 기타 활성제(예: 세포독성제 등)와 함께 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각, 상기 화합물 또는 이의 프로드러그와 기타 제제의 동시 도입 및 후속 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 제품을 포함할 뿐만 아니라 특정 성분들을 특정 양으로 조합한 것으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품도 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 연구되는 조직, 계통, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "암 치료" 또는 "암의 치료"는 암 상태를 겪는 포유 동물에 대한 투여를 지칭하며, 암 세포를 사멸시킴으로써 암 상태를 완화시키는 효과 뿐만 아니라 암의 성장 및/또는 전이를 억제시키는 효과를 지칭한다.
한 양태에서, 제2 화합물로서 사용되는 혈관 신생성 억제제는 티로신 키나제 억제제, 표피-유도된 성장 인자 억제제, 섬유아세포-유도된 성장 인자 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 억제제, MMP(매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알아민, 6-O-클로로아세틸-카보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1 또는 VEGF에 대한 항체로부터 선택된다. 한 양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 타목시펜 또는 랄록시펜이다.
또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 방사선 요법 및/또는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 고유 다약제 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 제제, 호중구감소증 치료에 유용한 제제, 면역-증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호의 억제제, 아폽토시스 유도제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제 및 세포주기 검사점을 방해하는 제제로부터 선택되는 화합물과 병용하여 투여함을 포함하는 암의 치료 방법이 청구의 범위에 포함된다.
본 발명의 매우 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 파클리탁셀 또는 트라스투주맙과 병용하여 투여함을 포함하는 암의 치료 방법이다.
본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 COX-2 억제제와 병용하여 투여함을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 세포 증식 및 생존 신호의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, 및 세포 주기 검사점을 방해하는 제제로부터 선택되는 화합물을 포함하는 암의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다.
추가로, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 혈관신생과 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는, 혈관신생과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본 발명의 범위에 포함된다. 기타 MET 억제제는 또한 당해 치료 방법을 위해 투여될 수 있다. 특정 형태의 실명을 야기할 수 있는 안구 혈관신생 질환은 야기되는 조직 손상의 대부분이 눈의 혈관이 변종 침윤에 의한 것일 수 있는 상태의 예이다. 목적하지 않은 침윤이 허혈성 망막증에 의해 촉발될 수 있고, 예를 들면, 이는 당뇨병성 망막증, 조산의 망막증, 망막 정맥 폐쇄 등으로 인한거나 퇴행성 질환, 예를 들면, 노화와 관련된 시력 감퇴에서 관찰되는 맥락막 신혈관형성에 의한 것이다. 따라서 본 발명의 화합물의 투여에 의한 혈관 성장 억제는 혈관의 침윤을 예방하거나, 혈관신생과 관련된 질환, 예를 들면, 망막 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 노화와 관련된 시력 감퇴 등과 같은 안과 질환을 예방하거나 치료할 것이다.
상기 기재된 본 발명의 화합물의 전신적 투여 경로는 안과 신혈관형성 질환 의 치료에서 사용될 수 있다. 기타 안과 투여 경로, 예를 들면, 국소적, 안내, 유리체내 등이 또한 사용될 수 있다. 약물중합체 매트릭스로 피복된 유리체내 주입물이 또한 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 약과용 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 크림 또는 고체 삽입물의 형태일 수 있다. 당해 화합물의 안과용 제형은 약제를 0.01ppm 내지 1%, 특히 0.1ppm 내지 1%로 함유할 수 있다. 단일 적용을 위하여, 0.01 내지 5000ng, 바람직하게는 0.1 내지 500ng, 특히 1 내지 100ng의 화합물을 사람 눈에 적용할 수 있다. 유리체내 투여에 유용한 제형은 상기 정맥내 투여를 위해 기재된 식염수 용액과 유사하다.
이러한 발명의 측면 및 또 다른 발명의 측면은 본 명세서에 함유된 교시사항으로부터 명백해질 것이다.
분석
실시예에 기재된 본 발명의 화합물을 아래에 기재된 분석법으로 시험하여 MET 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 분석법들은 문헌에 공지되어 있으며 당해 기술분야의 숙련가들이 쉽게 실시할 수 있다[참조: 미국 특허 제2005/0075340 A1호, 2005년 4월 7일, 제18면 내지 제19면 및 국제 특허공보 제WO 2005/028475호, 3월 31일, 제236면 내지 제248면].
I. 시험관내 키나제 분석
사람 c-Met의 재조합 GST-표지된 사이토솔성 도메인 및 마우스 c-Met, 사람 Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrKA 및 Tie2를 포함한 다른 수용체 티로신 키나제를 사용하여, 본 발명의 화합물이 이러한 키나제의 효소 활성을 조절하는지를 측정한다.
c-Met의 가용성 재조합 GST-표지된 사이토솔성 도메인 및 다른 수용체 티로신 키나제를 제조자가 권장하는 프로토콜에 따라 바쿨로바이러스 시스템[제조원; Pharmingen]에서 발현시킨다. 각각의 사이토솔성 도메인을 인코딩하는 c-DNA를 프레임에 6x 히스티딘 태그와 GST 태그를 함유하는 바쿨로바이러스 발현 벡터(pGcGHLT-A, B 또는 C, 제조원; Pharmingen)로 서브클로닝한다. 생성된 플라스미드 구성체와 바쿨로골드 바쿨로바이러스 DNA(Pharmingen)를 사용하여 Sf9 또는 Sf21 곤충 세포를 동시-형질감염시킨다. GST-표지된 키나제 융합의 발현을 확인한 후, 고농도의 재조합 바쿨로바이러스 스톡을 제조하고, 발현 조건을 최적화하며, 랫트 KDR-GST 융합의 발현을 일정 비율의 증가시킨다. 이어서, 융합 키나제를 글루타티온 아가로즈(Pharmingen)를 사용한 친화력 크로마토그래피에 의해 곤충 세포 용리물로부터 정제한다. 정제된 단백질을 50% 글리세롤, 2mM DTT, 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에서 투석시키고, -20℃에서 저장한다. 융합 단백질의 단백질 농도는 표준 물질로서 BSA를 사용하는 쿠마씨 플러스 단백질 분석(Coomassie Plus Protein Assay, 제조원; Pierce)을 사용하여 측정한다.
c-Met 및 다른 키나제의 키나제 활성은 문헌[참조; Park et al., 1999, Anal. Biochem. 269: 94-104]에 기재된 균일한 시간-분해된 티로신 키나제 분석의 변형된 버젼을 사용하여 측정한다.
c-Met 키나제를 억제하는 화합물의 효능을 측정하기 위한 과정은 다음의 단계들을 포함한다:
1. 96웰 플레이트 속에서 목적하는 최종 농도의 20배로 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 3배 연속 희석된 화합물 용액을 제조한다.
2. 6.67mM MgCl2, 133.3mM NaCl, 66.7mM Tris-HCl(pH 7.4), 0.13mg/㎖ BSA, 2.67mM 디티오트레이톨, 0.27nM 재조합 c-Met 및 666.7nM 비오틴화 합성 펩타이드 기질(비오틴-ahx-EQEDEPEGDYFEWLECONH2)(서열번호 1)을 함유하는 마스터 반응 혼합물을 제조한다.
3. 블랭크 분석 플레이트에서, 웰당 화합물 용액(또는 DMSO) 2.5㎕와 마스터 반응 혼합물 37.5㎕를 가한다. 웰당 0.25mM MgATP 10㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시한다. 반응은 실온에서 80분 동안 계속되도록 한다. 반응의 최종 조건은 0.2 nM c-Met, 0.5μM 기질, 50μM MgATP, 5mM MgCl2, 10mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/㎖ BSA, 50mM Tris(pH 7.4) 및 5% DMSO이다.
4. 10mM EDTA, 25mM HEPES, 0.1% TRITON X-100, 0.126㎍/㎖ Eu-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체 PY20(cat. # AD0067, 제조원; PerkinElmer) 및 45㎍/㎖ 스트렙타비딘-알로피코시아닌 접합체(cat. # PJ25S, 제조원; Prozyme)를 함유하는 중단/검지 완충액 50㎕로 키나제 반응을 중단시킨다.
5. 60분 후 HTRF 방식에서 빅터 판독기(PerkinElmer)에서 HTRF 신호를 판독 한다.
6. 4-파라미터 기호 논리 방정식으로 화합물 농도와 HTRF 신호 간의 관찰된 관계를 적용시켜 IC50을 구한다.
효소의 농도를 각각의 분석에서 달리하는 것(0.2nM 마우스 c-Met, 2.5nM Ron, 8nM KDR, 0.24nM IGFR, 0.24nM EGFR, 0.14nM FGFR, 16nM Mer, 8nM TrKA 및 8nM Tie2)을 제외하고는, 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 마우스 c-Met, 사람 Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrKA 및 Tie2를 억제하는 화합물의 효능을 측정하였다.
본 발명의 화합물을 상기 분석법으로 시험할 수 있고, 억제 활성을 측정할 수 있다. 실시예에서 화합물 2-4, 3-1 내지 3-26, 4-1, 4-2, 5-5, 6-1 내지 6-76, 7-1 및 8-2를 상기한 분석법으로 시험한 결과 IC50 ≤ 50μM인 것으로 밝혀졌다.
II. 세포계 c-Met 자동포스포릴화 분석
샌드위치 ELISA 분석을 사용하여 MKN45 위암 세포에서의 MET 자동포스포릴화를 평가하며, 여기서 MET는 구조상 활성화된다. 간략히, 단층의 세포를 화합물 또는 비히클로 예비처리한 다음 용리시킨다. 세포 용리물 중의 MET를 플라스틱 표면에 고정화된 항-MET 항체에 포획시킨다. 이어서, 일반적인 항-포스포티로신 항체, 또는 몇가지 특정 항-포스포-MET 항체 중의 하나를 포획된 MET에 결합시키고, HRP-접합된 2차 항체를 사용하여 검지한다. MKN45 세포에서 MET 자동포스포릴화를 억 제하는 화합물의 효능을 측정하는 과정은 다음의 단계들을 포함한다:
1일째
1. 96웰 ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 1㎍/㎖ 포획 항체 용액(Af276, R&D) 100㎕/웰로 피복시킨다.
2. 개별적인 96웰 배양 플레이트를 성장 배지(RPMI 1640, 10% FBS, 100ug/㎖ Pen-Strep, 100ug/㎖ L-글루타민 및 10mM HEPES) 0.1㎖ 속에서 90,000세포/웰로 MKN45세포로 접종하고, 컨플루언스(confluence)가 80 내지 90%로 되도록 37℃/5% CO2에서 밤새 배양한다.
2일째
1. ELISA 플레이트를 세척 완충액(TBST + 0.25% BSA) 200㎕/웰로 4회 세척한다. ELISA 플레이트를 블록킹 완충액(TBST + 1.5% BSA) 200㎕/웰에 3-5시간 동안 실온에서 배양한다.
2. DMSO 속에서 200X 화합물의 이분 길이의 희석 시리즈를 제조한다. 이들 시리즈를 10X로 되도록 분석 배지(RPMI 1640, 10% FBS 및 10mM HEPES)로 희석시킨다.
3. 10X 화합물 용액(11㎕/웰)을 MKN45 세포를 함유하는 배양 플레이트에 가한다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 60분 동안 배양한다.
4. 세포를 4℃에서 90분 동안 용리 완충액(30mM Tris, pH 7.5, 5mM EDTA, 50mM NaCl, 30mM 나트륨 피로포스페이트, 50mM NaF, 0.5mM Na3VO4, 0.25mM 칼륨 비 스퍼옥소(1,10-페난트롤린)-옥소바나데이트, 0.5% NP4O, 1% Triton X-100, 10% 글리세롤 및 프로테아제 억제제 칵테일) 100㎕/웰로 용리시킨다.
5. 블록킹 완충액을 ELISA 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 200㎕/웰의 세척 완충액으로 4회 세척한다. MKN45 세포 용리물 90㎕/웰을 배양 플레이트에서 ELISA 플레이트로 옮긴다. 밀봉된 분석 플레이트를 4℃에서 밤새 가볍게 진탕시키면서 배양한다.
3일째
1. ELISA 플레이트를 세척 완충액 200㎕/웰로 4회 세척한다.
2. 100㎕/웰의 1차 검지 항체(TBST + 1% BSA 중의 1㎍/㎖)와 함께 1.5시간 동안 주위 온도에서 배양한다. 다음의 1차 항체를 사용한다: 4G10(UpState), 항-pMet(1349) 및 항-pMet(1369)(Biosource).
3. ELISA 플레이트를 세척 완충액으로 4회 세척한다. 100㎕/웰의 2차 항체(4G10의 경우 TBST + 1% BSA에서 희석된 1:10000 항-마우스 IgG-HRP 또는 항-pMet(1349) 및 항-pMet(1365)의 경우 1:1000 항-래빗 IgG-HRP). 실온에서 1.5시간 동안 부드럽게 혼합하면서 배양한다. 세척 완충액 200ul/㎖로 4회 세척한다.
4. 100㎕/웰의 Quanta Blu 시약(Pierce)을 첨가하고 실온에서 8분 동안 배양한다. 스펙트라맥스 제미니 EM 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 형광(여기 파장: 314nm, 방출 파장: 425nm)을 판독한다.
5. 4-파라미터 기호 논리 방정식으로 화합물 농도와 형광 신호 간의 관계를 적용시켜 IC50을 구한다.
III. MKN45 세포 증식/생존력 분석
MKN45 사람 위암 세포는 구조적으로 활성화된 c-Met으로 과발현되어 공지되었다. c-Met의 siRNA-매개 부분적 녹-다운(knock down)이 MKN45 세포 내의 성장 억제 및 아폽토시스를 유발시킴이 밝혀졌으며, 이는 상기 세포주 내의 c-Met의 중요한 역할을 시사한다. 본원에 기재된 분석은 MKN45 세포의 증식/생존력에서의 c-Met 억제제 효과를 측정한다. MKN45 증식/생존력을 억제하기 위한 화합물의 잠재력을 측정하는 상기 절차는 다음의 단계를 포함한다.
1일째에는, MKN45 세포를 96 웰 플레이트 내의 웰 하나당 3000 세포/95㎕ 배지(RPMI/10% FCS, 100mM HEPES, 페니실린 및 스트렙토마이신)에 위치시킨다. 플레이트를 37℃/5%CO2의 배양기에서 유지시킨다. DMSO 내에서 목적하는 최종 농도의 1000배의 3-배 연속 희석 화합물 용액을 준비한다.
2일째에는, 배지로 1000배의 화합물 용액을 희석시켜 50배의 화합물 용액을 준비한다. 웰당 2O배 화합물 용액 5㎕를 상기한 MKN45 배양세포에 가한다. 플레이트를 배양기로 회기시킨다.
5일째에는, 용리 완충액(ViaLight Reagents Kit, Catalog No. LT07-221 , Cambrex) 50㎕를 웰마다 가한다. 실온에서 상기 세포들을 15분 동안 용해시킨다. 이후 검출 시약(ViaLight Reagents Kit) 50㎕을 첨가하고 3분 동안 배양시킨다. 상기 플레이트를 형광 방식 내에서 TOPCOUNT(PerkinElmer)에서 판독한다. IC50을 화합물 농도와 형광 신호 사이의 관계를 적용하여 4-변수 논리 방정식으로 계산한다.
IV. HGF-유발 세포 이동 분석
HPAF 췌장암 세포의 HGF-유발된 이동을 BD 팔톤(Falcon) 플루오로블록 96-다중웰 삽입 플레이트(Cat # 351164, BD Discovery Labware)를 사용하여 평가하였다. 상기 플레이트는 미세 공극막에 의해 상부 및 하부 쳄버로 분리된 웰들로 이루어져 있다. 췌장암 세포는 막의 상부에 위치하며 화학적 유인제에 반응하여 하부 쳄버로 가해져 막의 하부로 이동한다. 막 하부의 세포는 형광 염료로 표지되며 형광 플레이트 판독기에 의해 검출된다. 화합물의 세포 이동을 저해하는 잠재력을 측정하는 공정은 다음의 단계를 포함한다.
1. 100% DMSO 내에서 최종 농도의 1000배의 화합물 시험 용액을 준비한다.
2. 상기 용액을 DMEM/10% FCS로 50배로 희석시켜 최종 농도의 2O배의 화합물 용액을 수득한다.
3. 플루오로블록 96-다중웰 삽입 플레이트의 각각의 하부 쳄버를 DMEM/10% FCS 180㎕로 채우고, 각각의 상부 쳄버 내의 50ul DMEM/10% FCS 내에 HPAF 췌장암 세포 8,000개를 위치시킨다.
4. 위치시키고 1 내지 2시간 후, 2O배의 화합물 용액 2.5㎕ 및 10㎕를 상부 쳄버 및 하부 쳄버에 각각 가한다. 플레이트를 60분 동안 37℃에서 배양시키고 이후, 농축된 HGF를 하부 쳄버에 가해 최종 HGF 농도를 15ng/㎖로 한다. 삽입 플레 이트를 밤새 20시간 동안 배양시킨다.
5. 농축된 칼세인(Calcein) 염료(Molecular Probes)의 약수를 각각의 하부 쳄버에 첨가하여 최종 염료 농도 5㎍/㎖로 만들고 세포를 1시간 동안 표지하였다. 각각의 하부 쳄버를 DMEM/10% FCS 200㎕로 세척한다.
6. 기저 판독 방식의 빅터 판독기(PerkinElmer)로 형광물질을 판독한다(여기 파장 길이: 485nm, 방출 파장 길이: 535nm).
7. IC50을 화합물 농도와 형광 신호 사이의 관계를 적용하여 4-변수 논리 방정식으로 계산한다.
V. CYP3A4의 시간-의존 억제에 대한 Ki 및 kinact 측정
CYP3A4에 대한 시간-의존 억제 분석은 시험 화합물을 사람 간 마이크로좀에서 배양하는 예비배양 단계 및 CYP3A4 기질, 데스토스테론을 예비배양물에 첨가하여 잔여 CYP3A4 활성을 측정하는 제2 배양 기간으로 이루어진 2 단계로 수행하였다. 웰은 인산칼륨 완충액(50mM, pH 7.4) 중의 스톡(20mg/㎖)으로부터 희석된 사람 간 마이크로좀(42.5㎕, 2.35mg/㎖)을 함유하고, 예비배양물 50㎕ 중의 최종 농도는 2mg/㎖이었다. 웰은 또한 DMSO:물:메탄올(10:50:40)의 용매 혼합물 중의 시험 화합물(배양 농도의 20배에서 2.5㎕)을 함유하고, 시험 화합물이 없는 동일한 용액을 대조군으로서 사용하였다. 예비배양물 중 시험 화합물의 최종 농도는 1.56, 3.13, 6.25, 12.5, 25, 50 및 100μM이었다. 사용된 예비배양 시간은 0, 5, 10, 15 및 20분이었다. 개별 예비배양물을 각각의 예비배양 시간점에서 사용하였다. 웰을 함유하는 랙을 부드럽게 진탕되는 배양기에서 37℃에서 미리 가온시키고, 온도는 배양 동안 37℃로 유지하였다. 예비배양 기간은 37℃에서 10분 동안 미리 가온시킨 NADPH(5㎕, 10mM)를 첨가함으로써 개시되었다. 예비배양 단계 후, 제2 배양을 인산칼륨(50mM, pH 7.4) 중의 NADPH(1mM) 및 테스토스테론(222μM)의 미리 가온된(37℃) 용액 450㎕를 사용하여 예비배양물을 10배 희석함으로써 개시하였다. 500㎕ 배양물 중의 NADPH와 테스토스테론의 최종 농도는 각각 1mM 및 200μM 이었다. 10분 배양 후, 각각의 웰을 내부 표준 코르티손(0.6㎍/㎖)을 함유하는 아세토니트릴 1㎖로 켄칭시키고, 얼음 위에 두었다. 랙을 10분 동안 3202g으로 원심분리시키고, 상청액 200㎕를 물 100㎕로 희석하고, 웰을 혼합하고, LC/MS-MS로 분석하였다.
시료(10㎕)를 C18 컬럼(2.0mm x 30mm, 3μm 입자 크기)에 주입하고, 하기 구배 표에 따라, 수성 이동상(A)으로서 0.1% 포름산을 함유하는 물과 유기 상(B)으로서 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 용리시켰다.
Figure 112009001548629-PCT00015
컬럼으로부터의 용리액은 테스테론 대사물질을 위하여 질량 분광계 및 특정 다중 반응 모니터링 변환기에 보내고, 6β-OH 테스토스테론(305m/z > 269m/z) 및 코르티손(361m/z > 185m/z)은 MS/MS 검출에 사용하였다. 분석물(6β-OH 테스토스테론) 대 국내 표준(코르티손)의 통합된 면적 비를 비선형 회귀로 분석하여 Ki 및 kinact을 계산하였다.
제공된 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다. 사용된 특정 물질, 종 및 조건은 번 발명을 설명하고자 하는 것이며, 본 발명의 적당한 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
Figure 112009001548629-PCT00016
단계 1: 2-[(E/Z)-2-(4-브로모페닐)비닐]-3-카복시-5-클로로피리디늄 클로라이드
칼륨 3급-부톡사이드(THF 중의 1M 용액, 60㎖, 60mmol)를 0℃에서 THF 200㎖ 중의 4-브로모벤즈알데히드(5.6g, 30mmol) 및 메틸 5-클로로-2-메틸니코티네이트[참조: Marcoux, J.-F.; Marcotte, F.-A.; Wu, J.; Dormer, P.G.; Davies, I.W.; Hughes, D.; Reider, P.J. J. Org. Chem. 2001, 66, 4194-4199](5.6g, 30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가온시켜 상온으로 만들고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 슬러리를 농축시켜 황색/오렌지색 고체를 수득한 다음, 물 50㎖ 및 6N HCl 50㎖를 첨가하였다. 수득된 슬러리를 30분 동안 교반한 다음, EtOH 200㎖를 첨가하고, 슬러리를 4시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 8.76(d, 1H); 8.22(d, 1H); 8.02(d, 1H); 7.79(d, 1H); 7.60-7.54(m, 4H). LRMS(APCI) C14H10BrClNO2 [M+H]+에 대한 계산치 338.0; 관측치 337.9.
단계 2: 7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(화합물 1).
2-[(E/Z)-2-(4-브로모페닐)비닐]-3-카복시-5-클로로피리디늄 클로라이드(11.2g, 29.9mmol)를 폴리인산 50㎖를 첨가하고, 200℃로 가열하였다. 12시간 후, 용액을 얼음에 붓고, 5N 수산화나트륨 용액 250㎖를 가한 다음, 5N 수산화나트륨 용액을 가해 pH 10으로 맞추었다. 혼합물을 디클로로메탄 2L에 희석시키고, 셀라이트 100g을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 고체를 소결유리 깔대기로 여과하고 제거하였다. 액체 상을 분리 깔대기에 붓고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 1을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.82(d, 1H); 8.50(d, 1H); 8.41(d, 1H); 7.80(dd, 1H); 7.48(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.20(d, 1H). LRMS(APCI) C14H8BrClNO [M+H]+에 대한 계산치 320.0; 관측치 320.0.
실시예 2
N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드(화합물 2-4)
Figure 112009001548629-PCT00017
단계 1: 메틸[(디메틸아미노)설포닐]아세테이트(화합물(2-1)
THF 중의 디메틸아민(57.9㎖, 116mmol)을 디클로로메탄(29.0㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 메틸(클로로설포닐)아세테이트(문헌[참조: Szymonifka, M. J.; Heck, J. V. Tet. Lett. 1989, 30, 2869-72.]에 따라 제조한다)(10.0g, 57.9mmol)를 용액으로서 디클로로메탄(29.0㎖)에 적가하고, 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 수득된 용액을 실온으로 2시간 이상 가온시켰다. 그 다음, 염수(200㎖)를 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(EtOAc/헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 4.25(s, 2H); 3.68(s, 3H); 2.78(s, 6H). LRMS(APCI) C5H12NO4S [M+H]+에 대한 계산치 182.0; 관측치 182.0.
Figure 112009001548629-PCT00018
단계 2: 메틸 (3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)[(디메틸아미노)설포닐]아세테이트(화합물 2-2)
200㎖들이 둥근 바닥 플라스크를 메틸[(디메틸아미노)설포닐]아세테이트(5.26g, 29.0mmol) 및 디옥산(77㎖)으로 채우고, 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨(2.321g, 58.0mmol)을 한번에 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(6.2Og, 19.34mmol)을 가한 다음, Pd2(dba)3(0.708g, 0.774mmol) 및 트리페닐포스핀(1.217g, 4.64mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 30분 동안 질소를 살포하여 탈기시켰다. 그 다음, 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수(500㎖)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 150㎖)으로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔(EtOAc/헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체화시키면 그대로 황색 고체가 되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.00(d, 1H); 8.49(d, 1H); 8.47(d, 1H); 8.07(dd, 1H); 7.88(d, 1H); 7.48(d, 1H); 7.34(d, 1H); 6.05(s, 1H); 3.75(s, 3H); 2.68(s, 6H). LRMS(APCI) C19H18ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치 421.1; 관측치 421.0.
Figure 112009001548629-PCT00019
단계 3: 1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄설폰아미드(화합물 2-3)
메틸(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)[(디메틸아미노)설포닐]아세테이트(2.04g, 4.85mmol)를 AcOH(24.24㎖) 및 6M HCl(24.24㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 염기성화시키고, 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔(EtOAc/헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 8.99(d, 1H); 8.48(d, 1H); 8.21(s, 1H); 7.84(m, 2H); 7.49(d, 1H); 7.33(d, 1H); 4.63(s, 2H); 2.74(s, 6H). LRMS(APCI) C17H16ClN2O3S [M+H]+에 대한 계산치 363.1; 관측치 363.1.
Figure 112009001548629-PCT00020
단계 4: N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드(화합물 2-4)
1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄설폰아미드(1.44g, 3.97mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.239g, 5.95mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.104g, 0.357mmol), Pd2(dba)3(0.145g, 0.159mmol) 및 플루오르화칼륨(0.761g, 13.10mmol)을 고체로서 배합한 다음, 질소 기체하에 두었다. DMF(39.7㎖)를 첨가하고, 수득된 현탁액을 130℃에서 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(250㎖)과 디클 로로메탄(250㎖)으로 분배시켰다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카(EtOAc + 10% MeOH/헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.21(d, 1H); 8.54(d, 1H); 8.47(s, 1H); 8.19(s, 1H); 8.14(s, 1H); 7.81(m, 2H); 7.40(d, 1H); 7.32(d, 1H); 4.63(s, 2H); 3.88(s, 3H); 2.74(s, 6H). LRMS(APCI) C21H21N4O3S [M+H]+에 대한 계산치 409.1; 관측치 409.1.
실시예 3
Figure 112009001548629-PCT00021
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드(화합물 3-1)
탄산세슘(80mg, 0.245mmol)을 0.5 내지 2㎖들이 마이크로웨이브 바이알에서 디옥산(1113㎕) 및 물(111㎕) 중의 N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸--1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드(50mg, 0.122mmol) 및 아닐린(559㎕, 6.12mmol) 용액에 첨가하였다. 그 다음, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.84(br s, 1H); 9.22(d, 1H); 8.51(d, 1H); 8.48(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.04(d, 1H); 7.76(d, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.38(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.27(m, 2H); 7.16(dd, 2H); 7.00(m, 1H); 4.68(s, 2H); 3.89(s, 3H). LRMS(APCI) C25H21N4O3S [M+H]+에 대한 계산치 457.1; 관측치 457.1.
하기 표 1에 열거된 화합물은 N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-lH-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드(상기 참조)로부터 화합물 3-1을 제조하는 것과 동일하게 제조하였다.
화합물 구조 번호 명칭 [M+H]+ [M+H]+ 계산치 관측치
Figure 112009001548629-PCT00022
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 381.1 381.1
Figure 112009001548629-PCT00023
 N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 395.1 395.1
Figure 112009001548629-PCT00024
 N-벤질-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 471.2 471.1
Figure 112009001548629-PCT00025
 N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 481.2 481.1
Figure 112009001548629-PCT00026
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1-페닐에틸)메탄설폰아미드; TFA 염으로서 분리됨 485.2 485.1
Figure 112009001548629-PCT00027
 N-(4-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 485.2 485.1
Figure 112009001548629-PCT00028
 N-(3,4-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드; TFA 염으로서 분리됨 485.2 485.1
Figure 112009001548629-PCT00029
 N-(2-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드; TFA 염으로서 분리됨 485.2 485.1
Figure 112009001548629-PCT00030
 N-(3-메톡시벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 501.2 501.1
Figure 112009001548629-PCT00031
 N-(4-메톡시벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 501.2 501.1
Figure 112009001548629-PCT00032
 N-(2-플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 489.2 489.1
Figure 112009001548629-PCT00033
 N-(3,4-디플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 507.1 507.1
Figure 112009001548629-PCT00034
 N-(2,4-디플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드; TFA 염으로서 분리됨 507.1 507.1
Figure 112009001548629-PCT00035
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드; TFA 염으로서 분리됨 485.2 485.1
Figure 112009001548629-PCT00036
 N-(사이클로헥실메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 477.2 477.2
Figure 112009001548629-PCT00037
 N-이소부틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 437.2 437.1
Figure 112009001548629-PCT00038
 N-(3-메틸부틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 451.2 451.1
Figure 112009001548629-PCT00039
 N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 475.2 475.1
Figure 112009001548629-PCT00040
 N-(3-푸릴메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 461.1 461.1
Figure 112009001548629-PCT00041
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-프로필메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 423.2 423.1
Figure 112009001548629-PCT00042
 N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 489.2 489.1
Figure 112009001548629-PCT00043
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-3-일메틸)메탄설폰아미드 472.1 472.1
Figure 112009001548629-PCT00044
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 486.2 486.1
Figure 112009001548629-PCT00045
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[(3-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}메탄설폰아미드 TFA 염으로서 분리됨 540.1 540.1
Figure 112009001548629-PCT00046
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-4-일메틸)메탄설폰아미드 472.1 472.1
실시예 4
Figure 112009001548629-PCT00047
Figure 112009001548629-PCT00048
1,1-디플루오로-N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]메탄설폰아미드(화합물 4-1) 및 1-플루오로-N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드(화합물 4-2).
THF(2066㎕) 중의 N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드(21.1mg, 0.052mmol) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드(40.7mg, 0.129mmol)의 -78℃로 냉각된 용액을 THF(114㎕, 0.114mmol) 중의 NaHMDS 1.0M에 30분 동안 시린지 펌프로 적가하였다. -78℃에서 2시간 후, 반응물을 2시간 동안 실온으로 만들었다. 그 다음, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(75㎖)으로 산성화시키고, 디클로로메탄(3 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 보다 천천히 용리되는 화합물(4-1)을 황색 고체로서 수득하고, 보다 빨리 용리되는 화합물(4-2)을 황색 고체로서 수득하였다.
LRMS(APCI) 화합물(4-1) C21H19F2N4O3S [M+H]+에 대한 계산치 445.1; 관측치 445.1.
LRMS(APCI) 화합물(4-2) C21H20FN4O3S [M+H]+에 대한 계산치 427.1; 관측치 427.1.
실시예 5
N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드(화합물 5-5)
Figure 112009001548629-PCT00049
단계 1: 메틸{[메틸(페닐)아미노]설포닐}아세테이트(화합물 5-1)
30℃ 미만의 내부 온도를 유지하기 위하여 얼음/물 욕조에 넣어 냉각시키면서, 염소 기체를 얼음 230g, CH2Cl2(457㎖) 및 메틸 티오글리콜레이트(86㎖, 942mmol)의 현탁액을 통해 통과시켰다. 약 6시간 후, 기체 흐름이 중단된 후 30분 동안 지속된 황색/녹색의 용해된 염소 및 추가의 통과 염소 기체가 더 이상 발열하지 않았다. 그 다음, 냉욕을 제거하고, 2상 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 20분 동안 질소를 분무하였다. 그 다음, 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 메틸(클로로설포닐)아세테이트(160g, 927mmol)를 황색 오일로서 수득하였다. 중간체 메틸(클로로설포닐)아세테이트(100g, 579mmol)의 분획을 CH2Cl2(290㎖) 중의 용액으로서 CH2Cl2(290㎖)에 용해된 N-메틸아닐린(124g, 1159mmol)의 교반 중인 -15℃의 용액에 적가하였다. 첨가 속도는 내부 온도보다 5℃ 미만을 유지하도록 조절하였다. 첨가가 완료된 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고, 1M HCl(1000㎖)를 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 오일을 씨드(seed) 결정화하여 갈색 고체를 수득하였다. 뜨거운 에탄올(320㎖)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 7.40(m, 4H); 7.31(m, 1H); 4.30(s, 2H); 3.65(s, 3H); 3.26(s, 3H). LRMS(APCI) C25H21N4O3S [M+H]+에 대한 계산치 244.1; 관측치 244.0.
Figure 112009001548629-PCT00050
단계 2: 메틸(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일){[메틸(페닐)아미노]설포닐}아세테이트(화합물 5-2)
나트륨 3급-부톡사이드(8.99g, 94mmol)를 실온에서 메틸 {[메틸(페닐)아미노]설포닐}아세테이트(7.59g, 31.2mmol) 및 디옥산(125㎖)를 함유하는 250㎖들이 플라스크에 한번에 첨가하였다. 15분 후, 7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-6]피리딘-5-온(10.00g, 31.2mmol)을 가한 다음, 팔라듐(II) 아세테이트(0.350g, 1.560mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(1.358g, 4.68mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 질소를 분무하여 수득된 현탁액을 탈기시켰다. 그 다음, 혼합물을 예열된 욕조에서 90℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(100㎖)로 산성화시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(400㎖)으로 염기성화시키고, 디클로로메탄(3 x 250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물은 실리카겔(EtOAc/헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 8.99(d, 1H); 8.46(d, 1H); 8.42(d, 1H); 8.03(dd, 1H); 7.81(d, 1H); 7.44(d, 1H); 7.33(d, 1H); 7.22(m, 2H); 7.17(m, 2H); 7.11(m, 1H); 6.10(s, 1H); 3.71(s, 3H); 3.20(s, 3H). LRMS(APCI) C24H20ClN2O5S [M+H]+에 대한 계산치 483.1; 관측치 483.0.
Figure 112009001548629-PCT00051
단계 3: 1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N-메틸-N-페닐메탄설폰아미드(화합물 5-3).
나트륨 3급-부톡사이드(47.4g, 493mmol)를 메틸{[메틸(페닐)아미노]설포닐}아세테이트(40.0g, 164mmol)를 함유하는 1L들이 플라스크에 한번에 첨가하고, 0℃에서 디옥산(658㎖) 중에 용해시켰다. 15분 후, 7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(52.7g, 164mmol)을 가한 다음, 팔라듐(II) 아세테이트(1.846g, 8.22mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(7.16g, 24.66mmol)를 첨가하였다. 질소를 30분 동안 분무하여 수득된 현탁액을 탈기시켰다. 그 다음, 혼합물을 예열된 욕조에서 90℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 플라스크를 50℃로 냉각시키고, 1M NaOH(500㎖)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨(800㎖) 중에 희석시키고, 디클로로메탄(3 x 500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 8.99(d, 1H); 8.47(m, 1H); 8.17(s, 1H); 7.81(s, 2H); 7.47(d, 1H); 7.32(m, 5H); 7.21(m, 1H); 4.75(s, 2H); 3.24(s, 3H). LRMS(APCI) C22H18ClN2O3S [M+H]+에 대한 계산치 425.1; 관측치 425.0.
Figure 112009001548629-PCT00052
단계 4: N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드(화합물 5-4).
1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-6]피리딘-7-일)-N-메틸-N-페닐메탄설폰아미드(4.4g, 10.36mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸(2.59g, 12.43mmol), 플루오르화칼륨(1.985g, 34.2mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.270g, 0.932mmol) 및 Pd2(dba)3(0.379g, 0.414mmol)를 고체로서 배합하고, 질소 기체하에 두었다. DMF(104㎖)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시킨 다음, 반응물을 2시간 동안 교반하면서 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 수성 탄산수소나트륨(포화, 250㎖)에 붓고, 디클로로메탄(4 x 250㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 그 다음, 잔여물을 뜨거운 디옥산(500㎖)에 용해시켰다. 침전물이 형성될 때까지 헥산을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 둔 다음, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.22(d, 1H); 8.53(d, 1H); 8.47(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.14(d, 1H); 7.78(m, 2H); 7.39(d, 1H); 7.32(m, 5H); 7.20(m, 1H); 4.75(s, 2H); 3.88(s, 3H); 3.23(s, 3H). LRMS(APCI) C21H21N4O3S [M+H]+에 대한 계산치 409.1; 관측치 409.1.
Figure 112009001548629-PCT00053
단계 5: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-3-일메탄설폰아미드(화합물 5-5)
N-메틸-2-피롤리디논(3㎖)을 바이알 중의 N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드(150mg, 0.319mmol) 및 피리딘-3-아민(150mg, 1.594mmol)에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득된 용액을 교반하면서 180℃로 가열하였다. 2.25시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, DMSO 및 물로 희석하였다. 수득된 용액을 여과하고, 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.21(d, 1H); 8.52(d, 1H); 8.48(s, 1H); 8.33(d, 1H); 8.16(d, 1H); 8.15(s, 1H); 8.07(s, 1H); 7.77(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.52(m, 1H); 7.35(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.25(m, 1H); 4.77(s, 2H); 3.89(s, 3H). LRMS(APCI) C24H19N5O3S [M+H]+에 대한 계산치 458.1 ; 관측치 458.1.
실시예 6
Figure 112009001548629-PCT00054
1-[3-(1-메틸-lH-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)메탄설폰아미드(화합물 6-1)
N-메틸-2-피롤리디논(13.3㎖)을 N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드(627mg, 1.33mmol) 및 2-아미노메틸티아졸 디클로라이드(1004mg, 6.66mmol)에 첨가하였다. 트리에틸아민(1.86㎖, 13.3mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 수득된 용액을 교반하에 180℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 및 물 중에서 희석하였다. 수득된 용액을 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.22(d, 1H); 8.54(d, 1H); 8.48(s, 1H); 8.16(m, 3H); 7.81(d, 1H); 7.78(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.41(d, 1H); 7.33(d, 1H); 4.67(s, 2H); 4.43(d, 2H); 3.88(s, 3H). LRMS(APCI) C24H19N5O3S [M+H]+에 대한 계산치 478.1; 관측치 478.0.
표 2의 화합물의 합성(일반적인 방법):
표 2의 화합물을 하기 화합물(5-6) 및 화합물(6-1)의 제조에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다: 화합물(5-4)(1.0당량) 또는 화합물(7-1)(1.0당량) 및 아민(1.0 내지 5.0당량) 또는 아민 염(1.0 내지 5.0 당량)을 충분한 N-메틸-2-피롤리디논과 바이알 중에서 배합하여 화합물(5-4) 또는 화합물(7-1)의 0.1M 용액을 발생시켰다. 그 다음, 트리에틸아민(아민 염에 대해 1:1 몰비율)을 1:1 비율의 아민과 산으로 이루어진 아민 염을 사용하는 반응물에 첨가하였다. 그 다음, 트리에틸아민(아민 염에 대해 2:1 몰비율)을 1:2 비율의 아민과 산으로 이루어진 아민 염을 사용하는 반응물에 첨가하였다. 아민 유리염기가 사용된 경우, 트리에틸아민을 첨가하지 않았다. 그 다음, 바이알을 밀봉하고, 수득된 용액 또는 현탁액을 가열하고, 통상적인 가열하에 180℃에서 교반하였다. LCMS 분석에 의해 반응이 완료된다고 판단된 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, DMSO 및 물로 냉각시켰다. 수득된 용액을 여과하고, 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009001548629-PCT00055
Figure 112009001548629-PCT00056
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-[(3-메틸피리딘-4-일)-메틸]메탄설폰아미드 486.2 486.1
Figure 112009001548629-PCT00057
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(3-티에닐메틸)메탄설폰아미드 477.1 477.1
Figure 112009001548629-PCT00058
 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 511.2 511.1
Figure 112009001548629-PCT00059
 N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 489.2 489.1
Figure 112009001548629-PCT00060
 N-[(3-메틸-이속사졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 476.1 476.1
Figure 112009001548629-PCT00061
 N-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 489.2 489.1
Figure 112009001548629-PCT00062
 N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 525.2 525.1
Figure 112009001548629-PCT00063
 N-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 512.2 512.1
Figure 112009001548629-PCT00064
 N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 517.1 517.1
Figure 112009001548629-PCT00065
 N-[(3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]-티아졸-6-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 531.1 531.1
Figure 112009001548629-PCT00066
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드 538.2 538.1
Figure 112009001548629-PCT00067
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-메탄설폰아미드 554.1 554.1
Figure 112009001548629-PCT00068
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-메탄설폰아미드 492.1 492.1
Figure 112009001548629-PCT00069
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-메탄설폰아미드 492.1 492.1
Figure 112009001548629-PCT00070
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-메탄설폰아미드 476.2 476.1
Figure 112009001548629-PCT00071
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-[(3-피리딘-2-일이속사졸-5-일)-메틸]-메탄설폰아미드 539.2 539.2
Figure 112009001548629-PCT00072
 N-[4-(1H-이미다졸-4-일)벤질]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 537.2 537.1
Figure 112009001548629-PCT00073
 N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 475.2 475.1
Figure 112009001548629-PCT00074
Figure 112009001548629-PCT00075
Figure 112009001548629-PCT00076
 N-[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 501.2 501.1
Figure 112009001548629-PCT00077
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-메탄설폰아미드 462.1 462.1
Figure 112009001548629-PCT00078
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-메탄설폰아미드 539.2 539.1
Figure 112009001548629-PCT00079
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-메탄설폰아미드 537.2 537.1
Figure 112009001548629-PCT00080
 N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 512.2 512.1
Figure 112009001548629-PCT00081
 N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 489.2 489.1
Figure 112009001548629-PCT00082
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(1H-피라졸-5-일메틸)-메탄설폰아미드 461.1 461.1
Figure 112009001548629-PCT00083
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드 462.1 462.1
Figure 112009001548629-PCT00084
 N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 477.1 477.1
Figure 112009001548629-PCT00085
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-[(피리미딘-2-일-메틸)메탄설폰아미드 473.1 473.1
Figure 112009001548629-PCT00086
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-4-일메틸)메탄설폰아미드 473.1 473.1
Figure 112009001548629-PCT00087
 N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 501.2 501.1
Figure 112009001548629-PCT00088
 N-(이소티아졸-4-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 478.1 478.0
Figure 112009001548629-PCT00089
 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 508.1 508.1
Figure 112009001548629-PCT00090
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드 478.1 478.0
Figure 112009001548629-PCT00091
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(피라진-2-일메틸)-메탄설폰아미드 473.1 473.0
Figure 112009001548629-PCT00092
 N-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 511.2 511.0
Figure 112009001548629-PCT00093
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-메탄설폰아미드 462.1 462.0
Figure 112009001548629-PCT00094
 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-7-일]-N-(피리딘-5-일메틸)메탄설폰아미드 473.1 473.0
Figure 112009001548629-PCT00095
Figure 112009001548629-PCT00096
Figure 112009001548629-PCT00097
 N-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 N-[(6-브로모피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 490.1 490.1 550.1 550.0
Figure 112009001548629-PCT00098
 N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 506.1 506.1
Figure 112009001548629-PCT00099
 N-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-메탄설폰아미드 506.1 506.1
Figure 112009001548629-PCT00100
실시예 7
Figure 112009001548629-PCT00101
N-메틸-1-[3-(1-메틸-lH-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐에탄설폰아미드(화합물 7-1)
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1063㎕, 1.063mmol, THF 중의 1M)를 -78℃에서 THF(5.3㎖) 중의 N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드(250mg, 0.531mmol) 용액에 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 용액을 실온으로 가온한 다음, -78℃로 냉각시킨 다음, THF(3.75㎖) 중의 요오드화메틸(100㎕, 1.594mmol) 용액에 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 수성 염화암모늄(포화) 및 물(75㎖)로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖ x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LRMS(APCI) C27H24N4O3S [M+H]+에 대한 계산치 485.2; 관측치 485.1.
실시예 8
1-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드(화합물 8-2)
Figure 112009001548629-PCT00102
단계 1: 1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드(화합물 8-1)
2-아미노메틸피리딘(55.9㎖, 546mmol)을 실온에서 N-메틸-2-피롤리디논(1214㎖) 중의 1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N-메틸-N-페닐메탄설폰아미드(51.6g, 121mmol) 용액에 첨가하였다. 그 다음, 용액을 2시간 동안 예열된 오일 욕조에서 130 내지 135℃에서 가열하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨(포화, 3.0L) 및 빙수 500㎖에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔(EtOAc/헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 8.99(d, 1H); 8.47(d, 1H); 8.46(m, 1H); 8.16(d, 1H); 7.81(m, 3H); 7.76(m, 1H); 7.49(d, 1H); 7.38(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.25(m, 1H); 4.63(s, 2H); 4.22(d, 2H). LRMS(APCI) C21H17ClN3O3S [M+H]+에 대한 계산치 426.1; 관측치 426.0.
Figure 112009001548629-PCT00103
단계 2: 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드(화합물 8-2)
1-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드(31.0g, 72.8mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(22.72g, 109mmol), 플루오르화칼륨(13.96g, 240mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(2.112g, 7.28mmol) 및 Pd2(dba)3(3.33g, 3.64mmol)를 아르곤 대기하에 플라스크에 넣었다. DMF(364㎖)를 첨가하고, 아르곤을 수 분 동안 용액을 통해 발포시켰다. 그 다음, 용액을 6시간 동안 130℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨(포화, 2000㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.21(d, 1H); 8.53(d, 1H); 8.47(m, 1H); 8.46(m, 1H); 8.15(d, 1H); 8.14(s, 1H); 7.78(m, 4H); 7.39(m, 2H); 7.32(d, 1H); 7.24(m, 1H); 4.63(s, 2H); 4.22(d, 1H); 3.88(s, 3H). LRMS(APCI) C25H21N5O3S [M+H]+에 대한 계산치 472.1; 관측치 472.1.
실시예 9
Figure 112009001548629-PCT00104
단계 1: 1-(2,4-디메톡시페닐)-N-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)메탄아민
1,2-디클로로에탄(13.1㎖) 중의 1,2,3-티아디아졸-4-카복사알데히드(750mg, 6.57mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민(1086㎕, 7.23mmol) 용액에 0℃에서 분자 체(분말화, 4Å)(2.5Og, 6.57mmol)를 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1950mg, 9.20mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하에 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 수득된 현탁액을 디클로로메탄(75㎖) 및 수성 탄산수소나트륨(포화, 75㎖)에 부었다. 층을 혼합한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 다음, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔(EtOAc/헥산 + 1% 트리에틸아민 구배) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 액체를 수득하였다.
LRMS(APCI) C12H16N3O2S [M+H]+에 대한 계산치 266.1; 관측치 266.1.
단계 2: 1-(1,2,3-티아디아졸-4-일)메탄아민(화합물 9-1).
트리플루오로아세트산(2.91㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(4.37㎖) 중의 1-(2,4-디메톡시페닐)-N-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)메탄아민(0.483g, 1.820mmol) 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온에서 가온하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 밀봉된 튜브에서 96시간 동안 60 내지 70℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄(20㎖)에 흡입시키고, 일련의 세븐 스트라토스페어스 SPE PL-HCO3 MP SPE 컬럼(0.9mmol HCO3/튜브)을 통과시키고, 메탄올로 헹구었다. 여과물을 배합하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.21(d, 1H); 8.53(d, 1H); 8.47(m, 1H); 8.46(m, 1H); 8.15(d, 1H); 8.14(s, 1H); 7.78(m, 4H); 7.39(m, 2H); 7.32(d, 1H); 7.24(m, 1H); 4.63(s, 2H); 4.22(d, 1H); 3.88(s, 3H). LRMS(APCI) C3H6N3S [M+H]+에 대한 계산치 116.0; 관측치 116.1.
실시예 10
Figure 112009001548629-PCT00105
1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드(화합물 10-1)
3-클로로퍼옥시벤조산(26.1mg, 0.106mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(1.06㎖) 중의 1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드(50mg, 0.106mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 수성 탄산수소나트륨(포화, 50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 탄산수소나트륨(포화, 2 x 75㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴/물 + 0.05% TFA로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-D6) δ 9.21(d, 1 H); 8.53(d, 1H); 8.47(s, 1H); 8.25(d, 1H); 8.17(s, 1H); 8.14(s, 1H); 7.80(m, 3H); 7.46(d, 1H); 7.40(d, 1H); 7.34(m, 3H); 4.71(s, 2H); 4.27(d, 2H); 3.88(s, 3H). LRMS(APCI) C25H21N5O4S [M+H]+에 대한 계산치 488.1; 관측치 488.1.
<110> Merck & Co., Inc. <120> TYROSINE KINASE INHIBITORS <130> 22234 <150> US 60/819,764 <151> 2006-07-10 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Amino Acid Sequence <221> AMIDATION <222> (15)...(15) <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
    화학식 I
    Figure 112009001548629-PCT00106
    상기 화학식 I에서,
    a는 독립적으로 0 또는 1이고;
    b는 독립적으로 0 또는 1이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    R1은 수소, OH, -O-C1-6알킬, -O-아릴, -O-헤테로사이클릴, SH, -S-C1-6알킬, -S-아릴, -S-헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R3은 수소, 할로, (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, ObC1-C6 퍼플루오로알킬 및 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선 택되고, 상기 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-6알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OH, -O-C1-6알킬 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR8R9, S(O)mRa, S(O)2NR8R9, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R8R9 및 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은 (C=O)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C1O 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소와 함께, 각각의 환이 5 내지 7원이고 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
    화학식 II
    Figure 112009001548629-PCT00107
    상기 화학식 II에서,
    a는 독립적으로 0 또는 1이고;
    b는 독립적으로 0 또는 1이고;
    m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소, OH, -O-C1-6알킬, -O-아릴, -O-헤테로사이클릴, SH, -S-C1-6알킬, -S-아릴, -S-헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-6알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OH, -O-C1-6알킬 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 독립적으로 (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR8R9, S(O)mRa, S(O)2NR8R9, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R8R9 또는 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은 (C=O)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소와 함께, 각각의 환이 5 내지 7원이고 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사 이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고,
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
    화학식 III
    Figure 112009001548629-PCT00108
    상기 화학식 III에서,
    a는 독립적으로 0 또는 1이고;
    b는 독립적으로 0 또는 1이고;
    m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R1은 OH, -O-C1-6알킬, -O-아릴, -O-헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, C1-6알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, OH, -O-C1-6알킬 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 R6으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 독립적으로 (C=O)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클릴, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR8R9, S(O)mRa S(O)2NR8R9, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R8R9 또는 (C=O)aObC3-C8 사이클로알킬이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R6a는 C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, (C=O)bNR8R9, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은 (C=O)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)알킬렌-C02Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=O)ObC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클릴, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사 이클릴, C3-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 R6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R8 및 R9는, 이들에 결합된 질소와 함께, 각각의 환이 5 내지 7원이고 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R7로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra로부터 독립적으로 선택된다.
  4. N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-벤질-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1-페닐에틸)메탄설폰아미드;
    N-(4-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(3-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(2-메틸벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(3-메톡시벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로벤질)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
    N-(사이클로헥실메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-이소부틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(3-메틸부틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(3-푸릴메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-프로필메탄설폰아미드;
    N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-3-일메틸)메탄-설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    1,1-디플루오로-N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-플루오로-N,N-디메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-3-일메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(1H-인돌-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-메틸피리딘-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(3-티에닐메틸)메탄설폰아미드;
    N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-피리딘-2-일이속사졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
    N-[4-(1H-이미다졸-4-일)벤질]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(이소티아졸-4-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]메틸}-메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)메탄설폰아미드;
    N~2~-({[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메틸}설포닐)글리신아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-{[2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}메탄설폰아미드;
    N-[(2-벤질-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-피라졸-3-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리다진-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]메탄설폰아미드;
    N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1H-피라졸-5-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리 딘-7-일]-N-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리미딘-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(이소티아졸-4-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피라진-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리 딘-7-일]-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리미딘-5-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(1-피리딘-2-일에틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리다진-3-일메틸)메탄설폰아미드;
    N-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(6-브로모피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤 조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-에틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-4-일메탄-설폰아미드;
    N-(2-하이드록시에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-피리딘-2-일메탄설폰아미드;
    N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄설폰아미드;
    N-메틸-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-페닐에탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리 딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드;
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(피리딘-2-일메틸)메탄설폰아미드 및
    1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]메탄설폰아미드로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  5. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 암의 치료가 필요한 포유동물에게 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 암의 치료 또는 예방 방법.
  7. 제6항에 있어서, 암이 뇌암, 비뇨생식관암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암으로부터 선택되는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  8. 제6항에 있어서, 암이 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암종(breast carcinoma)으로부터 선택되는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  9. 암의 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는데 유용한 약제의 제조를 위하여 제1항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  10. 치료가 필요한 포유동물에서 수용체 티로신 키나제 MET를 억제하는데 유용한 약제의 제조를 위하여 제1항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  11. 암 전이에 대한 치료가 필요한 포유동물에서 암의 전이를 예방하거나 조절하는데 유용한 약제의 제조를 위하여 제1항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 암이 난소암, 소아 간세포 암종, 전이성 두경부 편평세포 암종, 위암, 유방암, 직결장암, 자궁경부암, 폐암, 비인두암, 췌장암, 교아세포종 및 육종으로부터 선택되는 방법.
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