BRPI0713941A2 - composto, composição farmacêutica, e, método de tratar ou prevenir cáncer em um mamìfero em necessidade de tal tratamento - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL OU ESTEREOISÈMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a derivativos de 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta]1.2-b]piridina, que são úteis para tratar doenças proliferativas celulares, para tratar distúrbios associados com a atividade MET e para inibir a tirosina quinase receptora MET. A invenção também refere-se a composições que compreendem estes compostos e a métodos de utilizá-los, para tratar câncer em mamíferos.

Description

1
"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO DE TRATAR OU PREVENIR CÂNCER EM UM MAMÍFERO EM NECESSIDADE DE TAL TRATAMENTO" FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 5 Esta invenção refere-se a compostos de 5H-benzo[4,5]ciclo-
heptal[l,2-b]piridina que são inibidores das tirosina quinases, em particular a tirosina quinase receptora MET, e são úteis no tratamento de doenças proliferativas celulares, por exemplo, câncer, hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes e inflamação. 10 Estudos sobre trajetos de transdução de sinal geraram vários
alvos moleculares promissores para inibição terapêutica em terapia do câncer. As tirosinas quinases receptoras (RTK) representam uma importante classe de tais alvos terapêuticos. Recentemente, membros da família do proto-oncogene MET, uma subfamília de tirosinas quinases receptoras, atraiu especial atenção 15 para a associação entre invasão e metástase. A família MET, incluindo receptores MET (também referido como c-Met) e RON, pode funcionar como oncogenes como a maior parte das tirosinas quinases. MET foi mostrado ser superexpresso e/ou mutado em uma variedade de malignidades. Numerosas mutações ativadoras de MET, muitas das quais são localizadas no domínio da 20 tirosina quinase, foram detectados em vários tumores sólidos e estiveram implicadas na invasão e metástase de células tumorais.
O proto-oncogene c-Met codifica a tirosina quinase receptora MET. O receptor MET é um complexo dimérico glicosilado de 190 kDa, composto de uma cadeia alfa de 50 KDa ligada por dissulfeto a uma cadeia 25 beta de 145 kDa. A cadeia alfa é encontrada extracelularmente, enquanto cadeia beta contém domínios extracelulares, transmembrana e citossólicos. MET é sintetizado como um precursor e é proteoliticamente clivado para produzir subunidades alfa e beta maduras. Ele exibe similaridades estruturais com semáforo e plexinas, uma família de receptor-ligando, que está envolvida 2
em interação de célula-célula.
O ligando natural para MET é o fator de crescimento de hepatócito (HGF), um membro heterodimérico ligado a dissulfeto da família do fator de dispersão que é produzido predominantemente pelas células 5 mesenquimais e atua principalmente sobre as células epiteliais e endoteliais expressando-MET em um modo endócrino e/ou paraendócrino. O HGF tem alguma homologia com o plasminogênio. Sabe-se que a estimulação de MET via fator de crescimento de hepatócito (também conhecido como fator de dispersão, HGF/SF) resulta em uma pletora de efeitos biológicos e 10 bioquímicos na célula. A ativação da sinalização de c-Met pode resultar em uma larga formação de respostas celulares, incluindo proliferação, sobrevivência, angiogênese, cura de ferimento, regeneração de tecido, dispersão, motilidade, invasão e morfogênese ramificante. A sinalização de HGF/MET também representa um papel principal no crescimento invasivo 15 que é encontrado na maior parte dos tecidos, incluindo cartilagem, osso, vasos sangüíneos e neurônios.
Várias mutações c-Met foram bem descritas em múltiplos tumores sólidos e algumas malignidades hematológicas. Os exemplos de mutação c-Met prototípicas são vistas em carcinoma renal papilar humano 20 hereditário e esporádico (Schmidt, L. et al., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. ScL 1997, 94, 11445-11500). Outros exemplos informados de mutações c-Met incluem câncer ovariano, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço metastáticos e cânceres gástricos. HGF/MET mostraram inibir anoiquis, 25 morte celular programada induzida por suspensão (apoptose), em células de carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço.
A sinalização MET está implicada em vários cânceres, especialmente renal. O nexo entre MET e câncer colo-retal foi também estabelecido. Análise da expressão de c-Met durante a progressão do câncer 3
colo-retal mostrou que 50% dos espécimes de carcinoma analisados expressaram níveis 5-50-vezes mais elevados de mRNA MET transcritos e proteína versus a mucosa colônica normal adjacente. Além disso, quando comparado com o tumor primário, 70% da metástase de fígado de câncer 5 colo-retal apresentou superexpressão de MET.
MET está também implicado em gliobastoma. Os gliomas malignos de alto grau são os cânceres mais comuns do sistema nervoso central. Apesar do tratamento com ressecção cirúrgica, terapia de radiação e quimioterapia, a sobrevivência total média é de < 1,5 ano e alguns pacientes 10 sobrevivem por > 3 anos. Os gliomas malignos humanos freqüentemente expressam tanto HGF como MET, que pode estabelecer um Iupe autócrino de signifícância biológica. A expressão de MET glioma correlaciona-se com o grau de glioma e uma análise dos espécimes de tumor humanos mostrou que os gliomas malignos têm um teor de HGF 7-vezes mais elevado do que os 15 gliomas de baixo-grau. Múltiplos estudos demonstraram que os gliomas humanos freqüentemente co-expressam HGF e MET e que altos níveis de expressão são associados com a progressão maligna. Foi ainda mostrado que HGF-MET é capaz de ativar Akt e proteger as linhagens de células de glioma de morte apoptótica, tanto in vitro como in vivo. 20 RON compartilha uma estrutura similar, aspectos bioquímicos
e propriedades biológicas com MET. Estudos mostraram a superexpressão de RON em uma fração significativa de carcinomas da mama e adenocarcinomas colo-retais, porém não em lesões dos epitélios ou benignas normais da mama. Experimentos de reticulação mostraram que RON e MET formam um 25 complexo não-covalente na superfície celular e cooperam na sinalização intracelular. Os genes RON e MET são significativamente co-expressos na motilidade e invasividade celular do câncer ovariano. Isto sugere que a co- expressão destes dois receptores relacionados poderia conferir uma vantagem seletiva para as células de carcinoma ovarianas durante o início ou progressão do tumor.
Numerosas avaliações de MET e sua função como um oncogene foram recentemente publicadas: Câncer and Metastasis Review 22:309-325 (2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925 (2003); Nature Reviews/Cancer 2:289-300 (2002).
Uma vez que a desregulação da sinalização HGF/MET tem estado implicada como um fator em tumorgênese e progressão da doença em muitos tumores, diferentes estratégias para inibição terapêutica desta importante molécula RTK devem ser investigadas. Inibidores específicos de molécula pequena contra sinalização HGF/MET e contra sinalização RON/MET têm importante valor terapêutico para o tratamento de cânceres em que a atividade Met contribui para o fenótipo invasivo/metastático. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivativos de 5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridina, que são úteis para tratar doenças proliferativas celulares, para tratar distúrbios associados com a atividade MET e para inibir a tirosina quinase receptora MET. Os presentes compostos exibem reduzida inibição dependente do tempo das enzimas metabolizantes do citocromo P450, especialmente inibição dependente do tempo de CYP3A4, Os compostos da invenção podem ser ilustrados pela Fórmula I:
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos desta invenção são úteis na inibição das tirosina quinases, em particular da tirosina quinase receptora MET e são ilustrados por um composto de fórmula I: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que a é independentemente O ou 1; b é independentemente O ou 1; m é independentemente O, 1, ou 2;
R1 é selecionado de hidrogênio, OH, -0-Cr6alquila, -O-arila, - O-heterociclila, SH, -S-C]-6alquila, -S-arila, -S-heterociclila, arila,
^ O Q
heterociclila e NR R ; dito grupo alquila, arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R2 e R3 são independentemente selecionados de: hidrogênio, halo, (C=O)aObCi-C10 alquila, (C=0)a0barila, (C=O)aOb heterociclila, ObCr C6 perfluoroalquila, ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ditas alquila, arila,
heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três
•j
substituintes selecionados de R ;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6alquila, C2-io alquenila, C2-io alquinila, arila, heterociclila, OH, -0-Cr6alquila, (Ci-3)perfluoroalquila, cada alquila, alquenila, alquinila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente: (C=O)aObCi-Cio alquila, (C=0)a0barila, C2-io alquenila, C2-Ci0 alquinila, (C=O)aOb heterociclila, CO2H, halo, CN, OH, ObC1-C6 perfluoroalquila, Oa(C=O)bNR8N9' S(O)mRa, S(O)2NR8R9' 0S(=0)Ra, oxo, CHO, (N=O)R8R9' ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de 6
R7;
R7 é independentemente selecionado de: (C=0)a0b(Ci- Cio)alquila, Ob(Ci-C3)perfluoroalquila, oxo, OH, halo, CN, (C2-Ci0)alquenila, (C2-C ι o)alquinila, (C=O)aOb(C3-C6)Cicloalquila, (C=0)aOb(C0-C6)alquileno- 5 arila, (C=0)aOb(C0-C6)alquileno-heterociclila, (C=0)aOb(C0-C6)alquileno- N(Rb)2, C(O)Ra, (Co-C6)alquileno-C02Ra, C(O)H, (C0-C6)alquileno-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, e S(O)2NR8R9; dita alquila, alquenila, alquimia, cicloalquila, arila, e heterociclila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de Rb, OH, (Ci-C6)alcóxi, halogênio, CO2H, 10 CN, O(C=O)C1-C6 alquila, oxo, e N(Rb)2;
O Q
ReR são independentemente selecionados de: H, (C=O)ObC1-C10 alquila, (C=0)0bC3.C8 cicloalquila, (C=0)0barila, (C=O)ObIieterociclila, C1-C1O alquila, arila, C2-10 alquenila, C2-C1O alquinila, heterociclila, C3.C8 cicloalquila, SO2Ra, e (C=O)NRb2, dita alquila, 15 cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, e alquinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R6' ou
R8 e R9 podem ser tomados juntos com o nitrogênio a que são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e opcionalmente contendo, além do nitrogênio, um ou 20 dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de R7;
Ra é independentemente selecionado de: (CrC6)alquila, (C2-6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, arila, -(C1-C6)alquilenoarila, heterociclila 25 e -(Cj-C^alquileno heterociclila; e
Rb é independentemente selecionado de: H, (C1-C6^lquila, arila, -(CrC6)alquilenoarila, heterociclila, -(CrC6)alquileno heterociclila, (C3-C6)cicloalquila, (C=O)OC1-C6 alquila, (C=O)C1-C6 alquila ou S(O)2Ra.
Outra forma de realização da presente invenção é ilustrada por 7
um composto de fórmula II:
ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a é independentemente O ou 1; b é independentemente O ou 1; m é independentemente O, 1, ou 2;
5 R1 é selecionado de hidrogênio, OH, -0-Cr6alquila, -O-arila, -
O-heterociclila, SH, -S-Cr6alquila, -S-arila, -S-heterociclila, arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo alquila, arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
10 R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,
Ci-6alquila, C2-io alquenila, C2-io alquinila, arila, heterociclila, OH, -O-Ci- 6alquila, (Ci-C3)perfluoroalquila, cada alquila, alquenila, alquinila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
15 R6 é independentemente: (C=O)aObCi-Ci0 alquila,
(C=O)aObarila, C 2-io alquenila, C2-10 alquinila, (C-O)aOb heterociclila, CO2H, halo, CN, OH, ObC1-C6 perfluoroalquila, Oa(C=O)bNR8R95 S(O)mRa S(O)2NR8R9' 0S(=0)Ra oxo, CHO5 (N=O)R8R9' ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila,
20 dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e
cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes
•η
selecionados de R ;
R é independentemente selecionado de: (C=0)a0b(Ci- Cio)alquila, Ob(Ci-C3)perfluoroalquila, oxo, OH, halo, CN, (C2-Ci0)alquenila,
25 (C2-C10)alquinila, (C=O)aOb(C3-C6)Cicloalquila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno- 8
arila, (C=0)aOb(Co-C6)alquileno-heterociclila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno- N(Rb)2, C(O)Ra, (Co-C6)alquileno-C02Ra C(O)H3 (Co-C6)alquileno-C02H, C(O)N(Rb)2 S(O)lnRa, e S(O)2NR8R9; dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heterociclila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de Rb, OH, (Ci-C6)alcóxi, halogênio, CO2H, CN, O(C=O)CrC6 alquila, oxo, e N(Rb)2;
8 9
ReR são independentemente selecionados de: H, (C=O)ObC1-Ci0 alquila, (C=O)ObC3-C8 cicloalquila, (C=0)0barila, (C=O)ObIieterociclila, C1-C10 alquila, arila, C2-^ alquenila, C2-C1O alquinila, heterociclila, C3.C8 cicloalquila, SO2Ra, e (C=0)NRb2, dita alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, e alquinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R6 ou
8 9
ReR podem ser tomados juntos com o nitrogênio a que são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e opcionalmente contendo, além do nitrogênio, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de R7;
Ra é independentemente selecionado de: (C1-C6^lquila, (C2-6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, arila, -(CrC6)alquilenoarila, heterociclila e -(C1-C6)alquileno heterociclila; e
Rb é independentemente selecionado de: H, (CrC6)alquila, arila, -(C1-C6)alquilenoarila, heterociclila, -(CrC6)alquileno heterociclila, (C3-C6)cicloalquila, (C=O)OC1-C6 alquila, (C=O)C1-C6 alquila ou S(O)2Ra.
Uma outra forma de realização da presente invenção é ilustrada por um composto de Fórmula III: ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a é independentemente O ou 1; b é independentemente O ou 1; m é independentemente O, 1, ou 2;
R1 é selecionado de OH, -O-Cróalquila, -O-arila, -O- heterociclila, arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo alquila, arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R4 é selecionado de hidrogênio, Ci-galquila, C2-10 alquenila, C2-Io alquinila, arila, heterociclila, OH, -0-Ci-6alquila, (Cr C3)perfluoroalquila, cada alquila, alquenila, alquinila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente: (C=O)aObCrCi0 alquila, (C=O)3Obarila, C2-io alquenila, C2-10 alquinila, (C=O)aOb heterociclila, CO2H, halo, CN, OH, ObCrC6 perfluoroalquila, Oa(C=O)bNR8R9' S(O)mRa S(O)2NR8R9' 0S(=0)Ra, oxo, CHO, (N=O)R8R9' ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de
R7;
R6a é selecionado de: Ci-Ci0 alquila, arila, C2-I0 alquenila, C2-I0 alquinila, heterociclila, C3-Cg cicloalquila, CrC6 perfluoroalquila, (C=O)bNR8R9,, S(O)mRaOuS(O)2NR8R9' dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R9; 10
R7 é independentemente selecionado de: (C=0)a0b(Cr Cio)alquila, Ob(Ci-C3)perfiuoroalquila, oxo, OH, halo, CN, (C2-Ci0) alquenila, (C2-Cio)alquinila, (C=O)aOb(C3-C6)Cicloalquila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno- arila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno-heterociclila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno- N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)alquileno-C02Ra, C(O)H, (C0-C6)alquileno-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, e S(O)2NR8R9; dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heterociclila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de Rb, OH, (Ci-C6)alcóxi, halogênio, CO2H, CN, O(C=O)CrC6 alquila, oxo, e N(Rb)2;
8 9
ReR são independentemente selecionados de: Hs (C=O)ObCrCio alquila, (C=O)ObC3-C8 cicloalquila, (C=0)0barila, (C=O)Obheterociclila, C1-C10 alquila, arila, C2-Ci0 alquenila, C2-Cio alquinila, heterociclila, C3-C8 cicloalquila, SO2Ra, e (C=O)NRb2, dita alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, e alquinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R6' ou
8 9 ·
ReR podem ser tomados juntos com o nitrogênio a que são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e opcionalmente contendo, além do nitrogênio, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de R ;
Ra é independentemente selecionado de: (Ci-C6)alquila, (C2-6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, arila, -(Ci-C6)alquilenoarila, heterociclila e -(Ci-C6)alquileno heterociclila; e
Rb é independentemente selecionado de: H, (Ci-C6)alquila, arila, -(Ci-C6)alquilenoarila, heterociclila, -(CrC6)alquileno heterociclila, (C3-C6)cicloalquila, (C=O)OCrC6 alquila, (C=O)C1-C6 alquila ou S(O)2Ra.
Exemplos específicos dos compostos da presente invenção
incluem: 11
N,N-Dimetil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo
hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
l-[3-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-fenilmetanossulfonamida; 5 l-[3-(l-metil-lH^irazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]metanossulfonamida;
N-metil-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [ 1,2 b]-b piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-benzil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2- 10 b]piridin-7- il]metanossulfonamida;
N-(l,4-dioxan-2-ilmetil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-d] piridin 7-il]-N-( 1 -feniletil)metanossulfonamida; 15 N-(4-metilbenzil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-(3-metilbenzil)-1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-(2-metilbenzil)-1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo 20 hepta[l,2- 6]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-(3-metoxibenzil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(4-metoxibenzil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 25 N-(4-fluorobenzil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo- hepta[ 1,2-7]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-(3.4-difluorobenzil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo
[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossuIfonamida;
N-(2.4-difluorobenzil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H:-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo- 12
[4,5]ciclo-hepta[l,2-]piridin-7-il]metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-6]piridin-
7-il]-N-(2-feniletil)metanossulfonamida;
N-(ciclo-hexilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H -benzo[4,5]- 5 ciclo-hepta[ 1,2-6]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-isobutil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N-(3 -metilbutil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 10 N-[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(3-furilmetil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-l-H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 15 7-il]-N-propilmetanossulfonamida;
N-[( 1.5 -dimetil-1 H-pirazol-3 -il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-(piridin-3-ilmetil)metanossulfonamida; 20 l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-[(3- metilpiridin-2-il)metil]metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- 7-il]-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] 25 piridin-7-il]-N-(piridin-4-ilmetil)metanossulfonamida;
1,1 -Difluoro-N,N-dimetil-1 -[3-(1-metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 1 -Fluoro-N,N-dimetil-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l ,2- 6]piridin-7-il]metanossulfonamida; 13
N-metil- l-[3-(l -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il)-N-fenilmetanossulfonamida;
1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H-benzo [4,5] ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-piridin-3-ilmetanossulfonamida; 5 l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-(l,3-tiazol-2-ilmetil)metanossulfonamida; N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H- 10 benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(lH- l,2.4-triazol-5-ilmetil)metanossulfonamida; N-( 1 H-benzimidazo 1 -2-ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 15 N-( 1 H-imidazo 1 -2-ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-( 1 H-indol-2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] 20 piridin-7-il]-N-(l,3-tiazol-5-ilmetil)metanossulfonamida;
1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H-benzo [4,5] ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-[(3- metilpiridin-4-il)metil]metanossulfonamida; 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H-benzo [4,5 ] ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-(3-tienilmetil)metanossulfonamida; 25 N-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(3 -metilisoxazo 1 -5-il)metil]-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)-5-oxo-5H- 14
benzo[4,5] ciclo-hepta[l ,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(3,5 -dimetil-1 H-pirazo 1 -4-il)metil]-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(l metil-1 H-benzimidazo 1 -2-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- 5 benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida;
N-(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(imidazo [2,1 -b] [ 1,3]tiazol-6-ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 10 N- [(3-metilimidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazol-6-il)metil]-1 -(3-metil-1 H-pirazol-4-il)- 5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 15 7-il]-N-[(2-fenil-l ,3-tiazol-4-il)metil]metanossulfonamida;
1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin 7-il]-N-[(2-metil-l,3-tiazol-4-il)metil]metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin 7-il]-N-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metil]metanossulfonamida; 20 l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N-[(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil] metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-[(3-piridin~2-ilisoxazol-5-il)metil] metanossulfonamida; N-[4-(lH-imidazol-4-il)benzil]-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- 25 benzo[4,5] ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
N- [(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(isotiazol-4-ilmetil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 15
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[l,2-b]piridin 7-il]-N-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-metanossulfonamida; 1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin 7-il]- {[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} -metanossulfonamida; 5 l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-{[6-(trifluorometil)-pm
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N-(2- morfolin-4-i 1 -2-oxoetil)metanossulfonamida; N-2-({[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2- 10 b]piridin-7-il]metil} sulfonil)glicinamida;
1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-{[2-(2-tienil)-l,3-tiazol-4-il]metil} metanossulfonamida; N-[(2-benzi 1 -1,3-tiazol-4-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 15 l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N-(lH- pirazol-3-ilmetil)metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N-(1.2.3-tiadiazol-4-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 20 7-il]-N-(piridazin-4-ilmetil)metanossulfonamida;
N-[(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 25 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-S-ilmetil) metanossulfonamida;
N- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 16
N-[(S-ciclopropil-lH-pirazol-S-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-(l,3-oxazol-2-ilmetil)metanossulfonamida; 5 l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 7-il]-N-[(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 7-il]-N-[(3-fenil-lH-pirazol-4-il)metil]metanossulfonamida; N-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilmetil)-l-[3-(l -metil- lH-pirazol-4- 10 il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l ,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida; N- [(1 -eti 1 -1 H-pirazol-4-il)metil]-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-( 1 H-pirazol-5-ilmetil)metanossulfonamida; 15 l-[3-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-(lH-l,2,3-triazol-4-ilmetil)metanossulfonamida; N- [(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3 -il)metil] -1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H-benzo [4,5] ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 20 7-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 7-il]-N-(pirimidin-4-ilmetil)metanossulfonamida;
N- [(4.6-dimetilpirimidin-2-il)metil] -1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 25 N-(isotiazol-4-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 17
7-il]-N-(l,3-tiazol-4-ilmetil)metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N-(pirazin-2-ilmetil)metanossulfonamida;
N-(imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-
benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin
7-il]-N-(l,3-oxazol-4-ilmetil)metanossulfonamida;
1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin 7-il]-N- (pirimidin-5-ilmetil)metanossulfonamida;
1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin
7-il]-N-[(2-fenil-l,3-tiazol-5-il)metil]metanossulfonamida;
1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin
7-il]-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]metanossulfonamida;
1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-
7-il]-N-(5,6,7,8-tetraidro-l,8-nafliridim-2-ilmetil) metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin
7-il]-N-(l-piridin-2-iletil)metanossulfonamida;
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin 7-il]-N- (piridazin-3-ilmetil)metanossulfonamida; N-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(3-fIuoropiridin-2-il)metil]-l - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(6-bromopiridin-2-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 18
N- [(6-cloropiridin-2-il)metil] -1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-eti 1 -1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [1,2-b] piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; 5 l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N- piridin-4-ilmetanossulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 10 7-il]-N-piridin-2-ilmetanossulfonamida;
N-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)etanossulfonamida; 15 N-metil-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il]-N-feniletanossulfonamida;
l-[3-( I-Metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida;
l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5 .H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] 20 piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; e
1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-
7-il]-N-[( 1 -oxidopiridin-2-il)metil]metanossulfonamida
ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da presente invenção podem ter centros 25 assimétricos, eixos geométricos quirais e planos quirais (como descrito em: EX. Eliel e S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), e ocorrem como racematos, misturas racêmicas e como diastereômeros individuais, com todos possíveis isômeros e suas misturas, incluindo isômeros ópticos, todos tais 19
estereoisômeros sendo incluídos na presente invenção. Além disso, os compostos descritos aqui podem existir como tautômeros e ambas as formas tautoméricas são destinadas a serem englobadas pelo escopo da invenção, mesmo embora somente uma estrutura tautomérica seja representada.
η o t_ β
Quando qualquer variável (p. ex., R'' R°' R0 etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, sua definição em cada ocorrência é independente em cada outra ocorrência. Também combinações de substituintes e variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis. As linhas traçadas dentro dos sistemas de anel de substituintes representam que a ligação indicada pode ser ligada a qualquer um dos átomos de anel substituíveis. Se o sistema de anel for policíclico, tenciona-se que a ligação seja ligada a qualquer um dos átomos de carbono adequados do anel proximal somente.
Entende-se que os substituintes e padrões de substituição dos compostos da presente invenção podem ser selecionados por uma pessoa de habilidade comum na arte para prover compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na arte, bem como aqueles métodos expostos abaixo, de materiais de partida prontamente disponíveis. Se um substituinte for ele próprio substituído por mais do que um grupo, entende-se que estes múltiplos grupos podem ser no mesmo carbono ou em diferentes carbonos, contanto que resulte uma estrutura estável. A frase "opcionalmente substituído por um ou mais substituintes" deve ser entendida como sendo equivalente à frase "opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte" e em tais casos outra forma de realização terá de zero a três substituintes.
Como aqui usado, "alquila" é destinado a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e reta, tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci-Cio como em "Ci-Cio alquila" é definido como incluindo grupos tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 20
9 ou 10 carbonos em um arranjo linear ou ramificado. Por exemplo, "Ci-Cio alquila" especificamente inclui metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t- butila, i-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, e assim em diante. O termo "cicloalquila" significa um hidrocarboneto alifático saturado monocíclico, tendo um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "cicloalquila" inclui ciclopropila, metil-ciclopropila, 2,2-dimetil- ciclobutila, 2-etil-ciclopentila, ciclo-hexila, e assim em diante. Em uma forma de realização da invenção, o termo "cicloalquila" inclui os grupos descritos imediatamente acima e inclui ainda grupos hidrocarboneto alifáticos insaturados monocíclicos. Por exemplo, "cicloalquila" é definida nesta forma de realização como incluindo ciclopropila, metil-ciclopropila, 2,2-dimetil- ciclobutila, 2-etil-ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila, ciclobutenila e assim em diante.
O termo "alquileno" significa um grupo di-radical hidrocarboneto, tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "alquileno" inclui -CH2-, -CH2CH2- e similares.
Quando usado nas frases "CrC6 aralquila" e "CrC6 heteroaralquila" o termo "Ci-C6" refere-se à parte alquila do componente e não descreve o número de átomos na parte de arila e heteroarila do componente.
"Alcóxi" representa um grupo alquila cíclico ou não-cíclico de número indicado de átomos de carbono fixados através de uma ponte oxigênio. "Alcóxi", portanto, abrange as definições de alquila e cicloalquila acima.
Se nenhum número de átomos de carbono for especificado, o termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto não-aromático, reto, ramificado ou cíclico, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação carbono com carbono. Preferivelmente, uma dupla ligação carbono com carbono está presente e até quatro duplas ligações carbono com 21
carbono estão presentes. Assim, "C2-C6 alquenila" significa um radical alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenila incluem etenila, propenila, butenila, 2-metilbutenila e ciclo-hexenila. A parte reta, ramificada ou cíclica do grupo alquenila pode conter duplas ligações e pode ser substituída se um grupo alquenila substituído for indicado.
O termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto reto, ramificado ou cíclico, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma tripla ligação carbono com carbono. Até três triplas ligações carbono- carbono podem estar presentes. Assim, "C2-C6 alquinila" significa um radical alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquinila incluem etinila, propinila, butinila, 3-metilbutinila e assim em diante. A parte reta, ramificada ou cíclica do grupo alquinila pode conter triplas ligações e pode ser substituída se um grupo alquinila substituído for indicado.
Em certos exemplos, os substituintes podem ser definidos com uma faixa de carbonos que inclui zero, tais como (C0-C6)alquileno-arila. Se a arila for considerada ser fenila, esta definição incluiria a própria fenila bem como -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph, e assim em diante.
Como aqui usado, "arila" é destinada a significar qualquer anel carbono monocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais elementos arila incluem fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila e bifenila. Em casos em que o substituinte arila é bicíclico e um anel é não-aromático, entende-se que a ligação é via o anel aromático.
O termo heteroarila, como aqui usado, representa um anel monocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, N e S. Grupos heteroarila dentro do escopo desta definição incluem mas não são limitados a: acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, 22
benzotienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetraidroquinolina. Como com a definição de heterociclo abaixo, "heteroarila" é também entendida incluir o derivativo de N-óxido de qualquer heteroarila 5 contendo nitrogênio. Em casos em que o substituinte heteroarila for bicíclico e um anel for não aromático ou não conter heteroátomos, é entendido que a ligação é via o anel aromático ou via o anel contendo heteroátomo, respectivamente.
O termo "heterociclo" ou "heterociclila" como aqui usado 10 significa um heterociclo aromático ou não-aromático de 3 a 10 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, N e S e inclui grupos bicíclicos. Para fins desta invenção, o termo "heterocíclico" é também considerado ser sinônimo dos termos "heterociclo" e "heterociclila" e é entendido como também tendo as definições expostas aqui. 15 "Heterociclila", portanto, inclui as heteroarilas acima mencionadas, bem como seus análogos diidro e tetraidro. Outros exemplos de "heterociclila" incluem mas não são limitados aos seguintes: azetidinila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, fiiranila, 20 imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 25 tetraidroisoquinolinila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazotila, tiazolila, tienila, triazolila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila,
diidrobenzoimidazolila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotiofenila, diidrobenzoxazolila, diidrofiiranila, diidroimidazolila, diidroindolila, 23
diidroisooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirazinila, diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidropirrolila, diidroquinolinila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, diidroazetidinila, 5 metilenodioxibenzoíla, tetraidrofuranila, e tetraidrotienila, e seus N-óxidos. A ligação de um substituinte heterociclila pode ocorrer via um átomo de carbono ou via um heteroátomo.
Em uma forma de realização, o termo "heterociclo" ou "heterociclila" como aqui usado é destinado a significar um heterociclo 10 aromático ou não-aromático de 5 a 10 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, N e S e inclui grupos bicíclicos. "Heterociclila" nesta forma de realização, portanto, inclui as acima mencionadas heteteroarilas, bem como seus análogos diidro e tetraidro. Outros exemplos de "heterociclila" incluem mas não são limitados aos 15 seguintes: benzoimidazolila, benzoíuranila, benzofiirazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxaxolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofiiranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, 20 piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidroisoquinolinila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4- dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, 25 pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, diidrobenzoimidazolila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotiofenila, diidrobenzoxazolila, diidrofuranila, diidroimidazolila, diidroindolila, diidroisooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirazinila, diidropirazolila, diiropiridinila, diidropirimidadinila, diidropirrolila, diidroquinolinila, 24
diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, diidroazetidinila, metilenodioxibenxoíla, tetraidrofuranila e tetraidrotienila e seus N-óxidos. A ligação de um substituinte heterociclila pode ocorrer via um átomo de carbono ou via um heteroátomo.
5 Em outra forma de realização, o heterociclo é selecionado de
2-azepinona, benzimidazolila, 2-diazapinona, imidazolila, 2-imidazolidinona, indolila, isoquinolinila, morfolinila, piperidila, piperazinila, piridila, pirrolidinila, 2-piperidinona. 2-pirimidinona, 2- pirolidinona, quinolinila, tetraidrofurila, tetraidroisoquinolinila, e tienila. 10 Como apreciado por aqueles hábeis na arte, "halo" ou
"halogênio", como aqui usado, inclui cloro, fluoro, bromo e iodo.
Os substituintes alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser substituídos ou não substituídos, exceto se especificamente definido de outro modo. Por exemplo, uma (Ci-Có)alquila 15 pode ser substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de OH, oxo, halogênio, alcóxi, dialquilamino, ou heterociclila, tais como morfolinila, piperidinila, e assim em diante. Neste caso, se um substituinte for oxo e o outro for OH, os seguintes são incluídos na definição:
-C=0)CH2CH(0H)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O), e 20 assim em diante.
• 8
O componente formado quando na definição de dois R s ou dois R9S do mesmo átomo de carbono são combinados para formar -(CH2)u- é ilustrado pelo seguinte:
Além disso, tais componentes cíclicos podem opcionalmente 25 incluir um ou dois heteroátomo(s). Exemplos de tais componentes cíclicos contendo heteroátomo incluem mas não limitados a: 25
10
<
O-
r
/
Λ
s-
J
Ό"
r
,S—
' N L
H 0
Jl
,S
V V ' yf O "'O J V / . 1 Γι N'
CO -C1-Ci alquila
Em certos exemplos, R10 e R11 são definidos de modo que eles possam ser tomados juntos com o nitrogênio a que eles são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e, opcionalmente, contendo, além do nitrogênio, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ' Exemplos dos heterociclos que podem assim ser formados incluem mas não são limitados ao seguinte, tendo-se em mente que o heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais (e em outra forma de realização, um, dois ou três) substituintes escolhidos de R :
-N > I-N 0
r
-N
/ \
-N
V
N_/
-N
N_/
N-H
H
Em uma forma de realização do composto de fórmula I, R1 é selecionado de arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo arila e heterociclila 26
opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6.
Em uma forma de realização do composto de fórmula I, R e
R3
são independentemente selecionados de: hidrogênio, halo e Ci-Cio alquila.
Em uma forma de realização do composto de fórmula I, R4 é selecionado de hidrogênio e Q-C6 alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; e R5 é selecionado de hidrogênio, CrC6 alquila, arila, heterociclila, (Ci-C3)perfluoroalquila, cada alquila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6.
Em outra forma de realização dos compostos de Fórmula I, R1 é selecionado de arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R2 e R3
são independentemente selecionados de: hidrogênio,
halo e Ci-Cio alquila;
R4 é selecionado de hidrogênio e CpC6 alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, CpC6 alquila, arila, heterociclila, (C1-C3) perfluoroalquila, cada alquila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 independentemente é:
1) (C=O)aObC1-Ci0 alquila, 2) (CO)aObarila, 3) C2-I0 alquenila, 4) C2-I0 alquinila, 5) (C=COaOb heterociclila, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6 perfluoroalquila, 11) Oa(C=O)bNR8R9' 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR8R9' 14) 0S(=0)Ra, 15) oxo, 16) CHO, 17) (N=O)R8R9' 18) 27
(C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ou 19) ObSiRa3, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R7.
Em uma outra forma de realização dos compostos de Fórmula I, R1 é 1 -metilpirazol- 4-ila;
2 3
R e R são: hidrogênio;
R4 é selecionado de hidrogênio, e Ci-6alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, CpC6 alquila, arila, heterociclila, (Ci-C3)perfluoroalquila, cada alquila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente: 1) (C=O)aObCi-Cio alquila, 2) (C=0)a0barila, 3) C 2-io alquenila, 4) C2-10 alquinila, 5) (C-O)aOb heterociclila, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObCrC6 perfluoroalquila, 11) Oa(C=O)bNR8R9' 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR8R9' 14) 0S(-0)Ra, 15) oxo, 16) CHO, 17) (N=O)R8R9' 18) (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ou 19) ObSiRa3, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados de R7.
Em uma forma de realização do composto de Fórmula II, R1 é selecionado de arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo arila e heterociclila opcionalmente substituídos por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6'
Em uma forma de realização do composto de Fórmula II, R4 é selecionado de hidrogênio, e CrC6 alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; e R5 é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila, arila, 28
heterociclila, e (Ci-C3)Perfluoroalquila, cada alquila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6.
Em outra forma de realização dos compostos de Fórmula II, R1
• ___η Q
5 é selecionado de arila, heterociclila e NR R ; dito grupo arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R4 é selecionado de hidrogênio, e Ci-6alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte 10 independentemente selecionado de R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila, arila, heterociclila, (Ci-C3)perfluoroalquila, cada alquila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; 15 R6 é independentemente:
1) (C=O)aObC1-C10 alquila, 2) (C=0)a0barila, 3) C2-J0 alquenila, 4) C2-10 alquinila, 5) (C=O),Ob heterociclila, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6 perfluoroalquila, 11) Oa(C=O)bNR8R9' 12) S(0)mRa 13) S(O)2NR8R9' 14) 0S(=0)Ra 15) oxo, 16) CHO, 17) (N=O)R8R9' 18) 20 (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ou 19) ObSiRa,
dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes
η
selecionados de R .
Em uma outra forma de realização dos compostos de Fórmula 25 II, R1 é 1 -metilpirazol- 4-ila;
R4 é selecionado de hidrogênio, e Crealquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R5 é selecionado de hidrogênio, Cr6alquila, arila, heterociclila, 29
(Ci.C3)perfluoroalquila, cada alquila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente:
1) (C=O)aObC1-C10 alquila, 2) (C=0)a0barila, 3) C2-I0 alquenila, 4) C2-10 alquinila, 5) (C=O)aOb heterociclila, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6 perfluoroalquila, 11) Oa(C=O)bNR8R9' 12) S(O)mRa 13) S(O)2NR8R9' 14) 0S(=0)Ra, 15) oxo, 16) CHO, 17) (N=O)R8R9' 18) (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ou 19) ObSiRa,
dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes
»7
selecionados de R .
Em uma forma de realização do composto de Fórmula III, R1 é selecionado de arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6.
Em uma forma de realização do composto de Fórmula III, R4 é selecionado de hidrogênio, e C1^alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6
Em uma forma de realização do composto de Fórmula III, R6a é selecionado de arila e heteroarila, cada arila e heteroarila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6.
Em outra forma de realização dos compostos de Fórmula III, R1 é selecionado de arila. heterociclila e NR8R9; dito grupo arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R4 é selecionado de hidrogênio, e Crôalquila, cada alquila 30
opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6a é selecionado de arila e heteroarila, cada arila e heteroarila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte 5 independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente:
1) (C=O)aObC1-C10 alquila, 2) (CO)aObarila, 3) C2-I0 alquenila, 4) C2-10 alquinila, 5) (C=O)aOb heterociclila, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6 perfluoroalquila, 11) Oa(C=O)bNR8R9' 12) S(O)mRa, 10 13) S(O)2NR8R9' 14) OS(O)Ra, 15) oxo, 16) CHO, 17) (N=O)R8R9' 18) (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ou 19) ObSiRa,
dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes
η
selecionados de R '
15 Em uma outra forma de realização dos compostos de Fórmula
III, R1 é 1 -metilpirazol-4-ila;
R4 é selecionado de hidrogênio, e C1^alquila, cada alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; 20 R6a é selecionado de arila e heteroarila, cada arila e heteroarila
opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente: 1) (C=O)aObC1-C1O alquila, 2) (C=0)a0barila, 3) C2-10 alquenila, 4) C2-10 alquinila, 5) (C=O)aOb 25 heterociclila, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObC1-C6 perfluoroalquila, 11) Oa(C=O)bNR8R9' 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR8R9' 14) OS(O)Ra 15) oxo, 16) CHO, 17) (N=O)R8R9' 18) (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ou 19) ObSiRa,
dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes 31
selecionados de R7.
r
E incluída na presente invenção a forma livre dos compostos de fórmula I, II e II, bem como seus sais e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis. Alguns dos compostos específicos exemplificados aqui são os sais 5 protonados dos compostos de amina. A expressão "forma livre" refere-se aos compostos de amina em forma não de sal. Os sais farmaceuticamente aceitáveis abrangidos não somente incluem os sais exemplificados para os compostos específicos descritos aqui, mas também todas os sais farmaceuticamente aceitáveis da forma livre dos compostos de fórmula I. A 10 forma livre dos compostos de sal específicos descritos pode ser isolada usando-se técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, a forma livre pode ser regenerada tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tal como NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. As formas livres podem diferir de suas respectivas 15 formas de sal, um tanto em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, porém os sais ácidos e de base são por outro lado farmaceuticamente equivalentes a suas respectivas formas livres para fins da invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos 20 podem ser sintetizados dos compostos desta invenção, que contêm um componente básico ou ácido, por métodos químicos convencionais. Geralmente os sais dos compostos básicos são preparados por cromatografia de troca iônica ou reagindo-se a base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do desejado ácido inorgânico ou orgânico formador de sal 25 em um solvente adequado ou várias combinações de solventes. Similarmente, os sais dos compostos ácidos são formados por reações com a apropriada base inorgânica ou orgânica.
Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os sais não-tóxicos convencionais dos compostos 32
da presente invenção quando formados reagindo-se um presente composto básico com um ácido inorgânico ou orgânico. Por exemplo, os sais não- tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e 5 similares, bem como sais preparados de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetóxi-benzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, 10 isetiônico,trifluoroacético e similares.
Quando o composto da presente invenção for ácido, "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados referem-se a sais preparados de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, 15 amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, de potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas 20 substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν1- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, 25 isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamino resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina e similares. Quando o composto da presente invenção é ácido, a expressão "forma livre" refere-se ao composto em sua forma de não-sal, de modo que a funcionalidade ácida ainda protonada. 33
A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais totalmente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
Observamos também que os compostos da presente invenção 5 podem potencialmente ser sais internos ou zuiterions, uma vez que sob condições fisiológicas um componente ácido desprotonado do composto, tal como um grupo carboxila, pode ser aniônico e esta carga eletrônica poderia então ser desequilibrada internamente em relação à carga catiônica de um componente básico protonado ou alquilado, tal como um átomo de nitrogênio 10 quaternário. Um composto isolado tendo cargas internamente equilibradas e, assim, não associadas com um contraíon intermolecular, pode também ser considerado a "forma livre de um composto.
Certas abreviações, usadas nos Esquemas e Exemplos, são definidas abaixo:
15 APCI Ionização química de pressão atmosférica DCM diclorometano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido EtOAc Etil acetato 20 LCMS Espectrometria de massa cromotográfica líquida MPLC Cromatografia líquida de média pressão NBS N-bromossuccinamida NFSI N-fluorobenzenossulfonamida TFA Ácido trifluoroacético 25 TFAA Anidrido trifluoroacético
Os compostos da presente invenção podem ser preparados empregando-se as reações como mostradas nos seguintes esquema, além de outras manipulações padrão, que são conhecidas na literatura ou exemplificadas nos procedimentos experimentais. Os esquemas ilustrativos 34
abaixo, portanto, não são limitados pelos compostos listados ou por quaisquer substituintes particulares empregados para fins ilustrativos. A numeração de substituintes como mostrada nos esquemas não necessariamente correlaciona- se com aquela usada nas reivindicações e, com freqüência, para clareza, um único substituinte é mostrado ligado ao composto em que múltiplos substituintes são permitidos sob as definições de Fórmula I acima. ESQUEMAS
Como mostrado no Esquema A, a reação de um 2- metilnicotinato adequadamente substituído A-I com base forte, seguida por reação com um bromobenzaldeído adequadamente substituído provê o intermediário de olefina A-2, Subseqüente ciclização mediada por ácido polifosfosfônico fornece o intermediário/composto da invenção A-3.
O Esquema B ilustra a síntese do intermediário chave B-3.
O Esquema C ilustra a incorporação do substituinte aminossulfonilmetila no sistema de anéis 5H-benzo-[4,5]ciclo-hepta[l,2- b]piridina. Assim, o acetato de metilaminossulfonila C-2 é reagido com o intermediário B-3 para fornecer o intermediário C-3, A saponificação de C-3 provê o composto C-4, que pode sofrer um acoplamento Suzuki com um ácido borônico apropriadamente substituído ou éster borônico para prover o presente composto C-5.
O Esquema D ilustra a derivatização do componente aminossulfonilmetila de C-5, Assim, a transaminação com uma amina adequadamente substituída provê o presente composto D-1, A difluorinação e incorporação de um grupo metila no espaçador metileno (D-2 e D-3 respectivamente) são também ilustradas.
A monofluorização seletiva do espaçador metileno dos presentes compostos é ilustrada no Esquema E.
Um procedimento sintético alternativo para incorporar o componente aminossulfonila adequadamente substituído dos presentes 35
compostos é ilustrado no Esquema F.
O esquema G ilustra um procedimento alternativo para formar o sistema de anéis tricíclico dos presentes compostos. Assim, um cloreto de nicotinoíla adequadamente substituído G-I é convertido no intermediário G-2, que reage com um ácido borônico adequadamente substituído, para fornecer o benzaldeído G-3, O intermediário G-3 pode então sofrer ciclização mediada por base, para prover o presente composto G-4. ESQUEMA A
1. KOf-Bu
TH F, O0C
R1 , .XO2Me ^tf- Tc Rl ..XOiMe
L +. Ji
N' CH1 _ Rr "N"
η cr ' M
Λ 1 De Q a 25 bC: depois HCl Δ zZ · β r
ácido polifbsfõnico
200°C
O
4 r
vN
\
,Br
ESQUEMA B CU
.,COiMe
Λ-3
1 KOf-Bu
TH F. O0C
HC, "
7
O
Or
.,CChMe
+,Ά Ν" H
Cl
DeOaK0C; depoisHCl
Ii
Bi
ácido polifòsfõitico
10 ESQUEMA C
V? Br
\
U If
2Ü()LG N-*'^ 36
O
ο
SN
Clj. HjO
CHgC Ig
60% de produção
O o O
CH2CI2
O OxO
0-2 '
R = Me. Ph
AcOH, SN HQ
IOOilClSh " o
MaOH1 Dioxano
Pd (O) Pd(If)
Ligando de fosfijta
NaHou NaOtBu Dioxano 9CPC
C-3
R1-B(OH)2 Buzufci
£4
R
l
N, 37
ESQUEMA D R* 0
R
R*, ,R5
N
H
NMPou Aaxano
C-5
0-1
ESQUEMA E
C-3
1. LiHMDS, NSFI
2. NaOH
3.R1-Bpin, Pd, base 4.
Rt .R5 N H
E-1 38
ESQUEMA F
ESQUEMA G
C-3
S^O HCI 5N»AcOH >R
,OH 1. POCI3
F-I
F-1
tri-2-furilfasfina
!/-CO2Cu R1-
THF1 5 OdC (HO)2B H.
T
O
N CH3 Pffkfina1DMAP G-I CH2C'2
Hv JD
KOHl MeOH
>T ^CH3^8r mw.160°C
> 2=1
G-4
Utilidades
Os compostos da invenção são úteis para ligarem-se a e/ou modular a atividade de uma tirosina quinase, em particular uma tirosina quinase receptora. Em uma forma de realização, a tirosina quinase receptora é 39
um membro da subfamília MET. Em uma outra forma de realização, o MET é MET humano, embora a atividade das tirosinas quinases receptoras de outros organismos possa também ser modulada pelos compostos da presente invenção. Neste contexto, modular significa aumentar ou diminuir a atividade de quinase de MET. Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção inibem a atividade de quinase de MET.
Os compostos da presente invenção encontram uso em uma variedade de aplicações. Como será observado por aqueles hábeis na arte, a atividade de quinase de MET pode ser modulada em uma variedade de maneiras; isto é, pode-se afetar a fosforilação/ativação de MET modulando-se a fosforilação inicial da proteína ou modulando-se a autofosforilação dos outros sítios ativos da proteína. Alternativamente, a atividade de quinase de MET pode ser modulada afetando-se a ligação de um substrato de fosforilação MET.
Os compostos da presente invenção são usados para tratar ou evitar doenças de proliferação celular. Os estados doentios que podem ser tratados pelos métodos e composições fornecidos aqui incluem mas não são limitados a câncer (mais examinado abaixo), doença autoimune, artrite, rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo mas não limitado a cirurgia, angioplastia e similares. Observamos que em alguns casos as células podem não estar em um estado de hiper ou hipoproliferação (estado anormal) e ainda requerer tratamento. Assim, em uma forma de realização, a invenção aqui inclui aplicação às células ou indivíduos que estão afligidos ou podem eventualmente tornar-se afligidos com qualquer um destes distúrbios ou estados.
Os compostos, composições e métodos providos aqui são particularmente julgados úteis para o tratamento e prevenção de câncer, incluindo tumores sólidos tais como pele, mama, cérebro, carcinomas 40
cervicais, carcinomas testiculares etc. Em uma forma de realização, os presentes compostos são úteis para tratar câncer. Em particular, os cânceres que podem ser tratados pelos compostos, composições e métodos da invenção incluem mas não são limitados a: Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fíbroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena indiferenciada, célula grande indiferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquilar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrintestinal: esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glicagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fíbroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Trato genitourinário: rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fíbroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ossos: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligno, osteocronfroma (exostose osteocargilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de célula gigante; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, 41
granuloma, xantoma, osteíte deformante), meningite (meningioma, meningoissarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma,germinoma [pinealoma], gliblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), cordão espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso,
cistadenocarcinomamucinoso, carcinoma desclassificado], tumores de célula granulosas-tecais, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de botrióide (rabdomiossarcoma embrionário), tubos falopianos (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mielóide (aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplástica), doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevos displásticos, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e Glângulas adrenais: neuroblastoma. Assim, o termo "célula cancerosa" como provido aqui inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições acima identificadas. Em uma forma de realização da invenção, cânceres que podem ser tratados pelos compostos, composições e métodos da invenção incluem, além dos cânceres listados acima: Pulmão: carcinoma broncogênico (pulmão de célula não-pequena); Gastrintestinal: retal, colo-retal e cólon; Trato genitourinário: rins (carcinoma de célula renal papilar); e Pele: carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço.
Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir câncer selecionado de: carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço, linfoma hitiocítico, adenocarcinoma 42
do pulmão, câncer do pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer pancreático, carcinoma de célula renal papilar, câncer do fígado, câncer gástrico, câncer do cólon, mieloma múltiplo, glioblastomas e carcinoma de mama. Em ainda outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir câncer selecionado de: linfoma histiocítico, adenocarcinoma do pulmão, câncer do pulmão de célula pequena, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer gástrico, câncer do cólon, mieloma múltiplo, glioblastomas e carcinoma de mama. Em ainda outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para tratar câncer selecionado de: linfoma histiocítico, adenocarcinoma do pulmão, cânceres de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer gástrico, câncer do cólon, mieloma múltiplo, glioblastomas e carcinoma de mama.
Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para a prevenção ou modulação das metástases de células cancerosas e câncer. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para evitar ou modular as metástases de câncer ovariano, carcinoma hepatocelular da infância, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço, cânceres gástricos, câncer de mama, câncer colo-retal, câncer cervical, câncer do pulmão, câncer nasofaringeal, câncer pancreático, glioblastoma e sarcomas.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente humanos, sozinhos ou em combinação com veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Os compostos podem ser administrados oral ou parenteralmente, incluindo vias de administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como 43
tabletes, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a manufatura de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a manufatura de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina, polivinilpirrolidona ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o gosto desagradável do medicamento ou desintegração retardada e absorção no trato gastrintestinal e, desse modo, prover uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de mascaramento de gosto solúvel em água, tal como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose, ou um material de retardo de tempo, tal como etil celulose, butirato de acetato de celulose, pode ser empregado.
As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com veículo solúvel em água, tal como poletileno glicol ou um 44
meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais 5 excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou agentes umectantes podem ser um fosfatídeo naturalmente ocorrente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com 10 ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monoleato de polioxietileno sorbitol. As suspensões aquosas podem também 15 conter um ou mais preservativos, por exemplo, etil ou n-propil p- hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se 20 o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles expostos acima e agentes aromatizantes podem 25 ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em 45
mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais preservativos. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de uma emulsão de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatídeos naturalmente ocorrentes, por exemplo, lecitina de soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano e produtos de condensação de ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monoleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, aromatizantes, preservativos e antioxidantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter agentes demulcentes, preservativos, aromatizantes e colorantes e antioxidante.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de soluções aquosas injetáveis estéreis. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica.
A preparação injetável estéril pode também ser uma microemulsão de óleo-em-água injetável estéril, em que o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser primeiro dissolvido em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução oleosa então introduzida dentro de uma mistura de água e glicerol e processada para formar 46
uma microemulsão.
As soluções ou microemulsões injetáveis podem ser introduzidas na corrente sangüínea do paciente por injeção de bolo local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de tal maneira a manter uma concentração de circulação constante do presente composto. A fim de manter tal concentração constante, um dispositivo de suprimento intravenoso contínuo pode ser utilizado. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS(TM) modelo 5400.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida usando-se aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos de fórmula I podem também ser administrados na forma de supositórios para administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o medicamento com um excipiente não-irritativo adequado, que seja sólido em temperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de poletileno glicol.
Para uso tópico, cremes, pomadas, gelatinas, soluções ou 47
suspensões etc., contendo o composto de fórmula I, são empregados (para fins deste pedido, aplicação tópica incluirá colutórios e gargarejos).
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em forma intranasal via uso tópico de veículos intranasais adequados e dispositivos de suprimento, ou via rotas transdérmicas, usando-se aquelas formas de emplastos de pele transdérmicos bem conhecidos daqueles de habilidade comum na arte. Para ser administrado na forma de um sistema de suprimento transdérmico, a administração de dosagem será, naturalmente contínua em vez de intermitente por todo o regime de dosagem. Os compostos da presente invenção podem também ser supridos como um supositório empregando-se bases tais como manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de poletileno glicol.
O regime de dosagem utilizando os compostos da presente invenção pode ser selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e o tipo de câncer sendo tratado; a severidade (isto é, estágio) do câncer a ser tratado; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou seu sal empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do medicamento requerido para tratar, por exemplo, evitar, inibir (total ou parcialmente) ou deter o progresso da doença.
Em uma aplicação exemplificativa, uma quantidade adequada do composto é administrada a um mamífero sofrendo tratamento para câncer. A administração ocorre em uma quantidade entre cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 40 mg/kg de peso corporal por dia.
Em um outro exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária total de até 1000 mg. Os 48
compostos da presente invenção podem ser administrados uma vez por dia (QD) ou divididos em múltiplas doses diárias, tais como duas vezes por dia (BID) e três vezes por dia (TID). Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária total de até 1000 mg, e.g., 200 mg, 300 5 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg, que pode ser administrada em uma dose diária ou pode ser dividida em múltiplas doses diárias, como descrito acima.
Além disso, a administração pode ser contínua, isto é, todo dia, ou intermitentemente. Os termos "intermitente" ou "intermitentemente" como 10 aqui usados significam parar e iniciar em intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, administração intermitente de um composto da presente invenção pode ser administração uma a seis dias por semana ou pode significar administração em ciclos (p. ex., administração diária por duas a oito semanas consecutivas, então um período de repouso sem administração por 15 até uma semana) ou pode significa administração em dias alternados.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados de acordo com qualquer um dos programas descritos acima, consecutivamente por algumas semanas, seguido por um período de repouso. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados de 20 acordo com qualquer um dos programas descritos acima de duas a oito semanas, seguido por um período de repouso de uma semana, ou duas vezes diariamente em uma dose de 100-500 mg por três a cinco dias por semana. Em outra forma de realização particular, os compostos da presente invenção podem ser administrados três vezes diariamente por duas semanas 25 consecutivas, seguido por uma semana de repouso.
Os presentes compostos são também úteis em combinação com agentes terapêuticos e agentes anti-câncer. Por exemplo, os presentes compostos são úteis em combinação com agentes anti-câncer conhecidos. As combinações dos compostos presentemente descritos com outros agentes anti- 49
câncer ou quimioterapêuticos estão dentro do escopo da invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Câncer Principies and Practice of Oncology by V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6a edição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa de habilidade comum na arte seria capaz de discernir que combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos medicamentos e do câncer envolvido. Tais agentes anticâncer incluem mas não são limitados ao seguinte: moduladores do receptor do estrogênio, moduladores do receptor do andrógeno, moduladores do receptor retinóide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inibidores da prenil-proteína transferase, inibidores da HMG-CoA redutase e outros inibidores da angiogênese, inibidors da proliferação celular e sinalização de sobrevivência, agentes indutores da apoptose e agentes que interferem com os pontos de verificação do ciclo celular. Os presentes compostos são particularmente úteis quando co-administrados com terapia de radiação.
Em uma forma de realização, os presentes compostos são também úteis em combinação com os agentes anticâncer conhecidos, incluindo os seguintes: moduladores do receptor do estrogênio, moduladores do receptor do androgênio, moduladores do receptor de retinóide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores da fenil-proteína transferase, inibidores da HMG-CoA redutase, inibidores da HIV protease, inibidores de transcriptase inversa e outros inibidores da angiogênese.
"Moduladores do receptor do estrogênio" refere-se a compostos que interferem com ou inibem a ligação do estrogênio no receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores do receptor do estrogênio incluem mas não são limitados a tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LYl 17081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil- 1 -oxopropóxi-4-metil-2- [4- [2-( 1 -piperidinil)etóxi] fenil] -2H-1 -benzopiran-3 - il]fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-diidroxibenzofenona-2.4-dinitrofenil- 50
hidrazona e SH646.
"Moduladores do receptor do androgênio" refere-se a compostos que interferem ou inibem a ligação dos androgênios ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores do receptor do androgênio incluem finasterida e outros inibidores da 5a-reductase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol e acetato de abiraterona.
"Moduladores do receptor de retinóide" refere-se a compostos que interferem ou inibem a ligação dos retinóides ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de tais moduladores do receptor de retinóide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, a- difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida e N- 4-carboxifenil retinamida.
"Agentes citotóxicos/citostáticos" refere-se a compostos que causam a morte celular ou inibem a proliferação celular principalmente pela interferência diretamente com o funcionamento da célula ou inibem ou interferem com a mitose celular, incluindo agentes alquilantes, fatores de necrose tumoral, intercaladores, compostos ativáveis por hipoxia, agentes inibidores de microtúbulos/estabilizantes de microtúbulos, inibidores da cinesina mitótica, inibidores da histona deacetilase, inibidores das quinases envolvidas na progressão mitótica, antimetabólitos, modificadores da resposta biológica; agentes terapêuticos hormonais/anti-hormonais, fatores de crescimento hematopoiético, agentes terapêuticos alvejados por anticorpo monoclonal, inibidores da topoisomerase, inibidores do proteasoma e inibidores da ubiquitina ligase.
Exemplos de agentes citotóxicos incluem mas não são limitados a sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, improsulfano tosilato, trofosfamida, nimustina, cloreto de 51
dibrospídio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metil- piridina)platina, benzilguanina, glifosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano- l,6-diamina)-mu-[diamina-platina(II)]bis[diamina
(cloro)platina(II)]tetracloreto, diarizidinilspermina, trióxido arsênico, 1-(11- dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, anrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10- hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MENl0755, e 4- demetóxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (vide WO 00/50032).
Um exemplo de um composto ativável por hipoxia é
tirapazamina.
Exemplos de inibidores de proteasoma incluem mas não são limitados a lactacistina e bortezomib.
Exemplos de agentes inibidores de microtúbulo/ estabilizantes de microtúbulo incluem paclitaxel, vindesina sulfato, 3',4 -dideidro-4'-deóxi- 8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, mivobulin isetionato, auristatina, cemadotina, RPR 109881, BMS 184476, vinflunina, criptoficina, 2.3.4.5.6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benzeno sulfonamida, anidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil- L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, as epotilonas (vide por exemplo Patentes U.S. Nos. 6.284.781 e 6.288.237) e BMS 188797, Alguns exemplos de inibidores da topoisomerase são topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benzilideno-chartreusina, 9-metóxi- N,N- dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H) propanamina, 1-amino- 9-etil-5 -fluoro-2.3 -diidro-9-hidróxi-4-metil-1 Η, 12H-
benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[l ,2b]quinolino-l 0.13(9H, 15H)diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, 52
BNPIl 100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, fosfato de etoposida, teniposida, sobuzoxano, 2'- dimetilamino-2'-deóxi-etoposida, GL331, N-[2- (dimetilamino)etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4.3-b]carbazol-l- carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N- 5 metilamino]etil]-5-[4-hidróxi-3,5-dimetoxifenil]-5.5a,6.8.8a,9-
hexoidrofuro(3',4':6,7)nafto (2:>3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2.3-(metilenodióxi)-5- metil-7-hidróxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridínio, 6,9-bis[(2- aminoetil)amino] benzo[g] isoguinolina-5.10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-diidróxi-2- (2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1 -de]acridin-6-ona, N-[ 1 -
10 [2(dietilamino)etilamino]-7-metóxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N-(2-(dimetilamino) etil)acridino-4-carboxamida, 6-[[2-
(dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi- 7H-indeno[2,l-c] quinolin-7-ona, e dimesna.
Exemplos de inibidores das cinesinas mitóticas e, em 15 particular, a cinesina mitótica humana KSP, são descritos nas Publicações PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050064, WO 03/050122, WO 03/049527, WO 03/049679, WO 03/049678, WO 04/039774, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 04/037171, WO 04/058148, WO 04/058700, WO 04/126699, WO 05/018638, WO 05/019206, 20 WO 05/019205, WO 05/018547, WO 05/017190, US 2005/0176776, Em uma forma de realização, os inibidores de cinesinas mitóticas incluem mas não são limitados a inibidores de KSP, inibidors de MKLP1, inibidors de CENP-E, inibidores de MCAK, inibidores de Kifl 4, inibidores de Mfosfl e inibidores de Rab6-KIFL.
25 Exemplos de "inibidores de histona deacetilase" incluem mas
não são limitados a SAHA, TSA, oxanflatina, PXDl01, MG98, ácido valpróico e scriptaid. Outra referência a outros inibidores de histona desacetilase podem ser encontrados no seguinte manuscrito; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24): 5097-5116 (2003). 53
"Inibidores de quinases envolvidos em progressão mitótica" incluem mas não são limitados a inibidores da aurora quinase, inibidores das quinases semelhantes a Polo (PLK) (em particular inibidores de PLK-1), inibidores de bub-1 e inibidores de bub-Rl.
"Agentes antiproliferativos" incluem oligonucleotíceos de RNA e DNA antissentido, tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, e antimetabólitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, fosteabina sódio hidrato, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deóxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-diidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)uréia, N-6-[4-deóxi- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil] glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-
heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2- amino-4-oxo-4,6,7,84etraidro-3H^irimidino[5,4-b][1.4]tiazin-6-il-(S)-etil]- 2.5-tienoil-L-glutâmico, aminopterina, 5-flurouracila, alanosina, éster do ácido 11 -acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-b-metóxi-14-oxa-1.11-
diazatetraciclo (7,4,l,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, suainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninase, 2'-ciano-2'-deóxi-N-4-palmitoil-l-B- D- arabino furanosila citosine e 3-aminopiridino-2-carboxaldeido tiosemicarbazona.
Exemplos de agentes terapêuticos alvejados por anticorpo monoclonal incluem aqueles agentes terapêuticos que têm agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a um anticorpo monoclonal específico de célula de câncer ou específico de célula alvo. Exemplos incluem Bexxar.
"Inibidores da HMG-CoA redutase" referem-se a inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA redutase. Exemplos de inibidores da HMG- CoA redutase que podem ser usados incluem mas não são limitados a lovastatina (MEV ACOR®; vide Patentes U.S. Nos. 4.231.938, 4.294.926 e 54
4.319.039), sinvastatina (ZOCOR®; vide Patentes U.S. Nos. 4,444.784, 4.820.850 e 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; vide Patentes U.S. Nos. 4.346.227, 4.537.859, 4,410.629, 5.030.447 e 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; vide Patentes U.S. Nos. 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 e 5.356.896) e atorvastatina (LIPITOR®; vide Patentes U.S. Nos. 5.273.995; 4, 681,893, 5, 489.691 e 5, 342, 952). As fórmulas estruturais destes e adicionais inibidores da HMG-CoA reductase que podem ser usados nos presentes métodos são descritas na página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 10 de fevereiro de 1996) e Patentes U.S. Nos. 4.782.084 e 4.885.314, A expressão inibidor da HMG-CoA reductase como aqui usada inclui toda lactona farmaceuticamente aceitável e formas ácidas-abertas (isto é, em que o anel lactona é aberto para formar ácido livre), bem como formas de sal e éster dos compostos que têm atividade inibitória da HMG-CoA reductase e, 15 portanto, o uso de tais sais, ésteres, formas de ácido aberto e de lactona é incluído dentro do escopo desta invenção.
"Inibidor da prenil-proteína transferase" refere-se a um composto que inibe qualquer uma ou qualquer combinação das enzimas de prenil-proteína transferase, incluindo farnesil-proteína transferase (FPTase), 20 proteína geranilgeranil transferase tipo I (GGPTase-I), e geranilgerani 1- proteina transferase tipo-II (GGPTase-H, também chamada Rab GGPTase).
Exemplos de inibidores da prenil-proteína transferase podem ser encontrados nas seguintes publicações e patentes: WO 96/30343, WO 9N18813, WO 9N21701, WO 9N23478, WO 9N38665, WO 98/28980, WO 25 98/29119, WO 95/32987, Pat. U.S. No. 5,420.245, Patente U.S. No. 5.523.430, Patente U.S. No. 5.532.359, Patente U.S. No. 5.510.510, Patente U.S. No. 5.589.485, Patente U.S. No. 5.602.098, Publ. de Patente Européia 0 618 221, Publicação de Patente Européia 0 675 112, Publicação de Patente Européia 0 604 181, Publicação de Patente Européia 0696 593, WO 55
94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Pat. U.S. No. 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 5 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Pat. U.S. No. 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 9N00252, WO 9N03047, WO 9N03050, WO 9N04785, WO 9N02920, WO 9N17070, WO 10 9N23478, WO 9N26246, WO 9N30053, WO 9N44350, WO 98/02436, e Pat. U.S. No. 5.532.359, Para um exemplo do papel de um inibidor da prenil- proteína transferase na angiogênese vide European J. of Câncer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394- 1401 (1999).
"Inibidores da angiogênese" refere-se a compostos que inibem 15 a formação de novos vasos sangüíneos, independente do mecanismo. Exemplos de inibidores da angiogênese incluem mas não são limitados a inibidores da tirosina quinase, tais como inibidores dos receptores da tirosina quinase Flt-I (VEGFRl) e Flk-l/KDR (VEGFR2), inibidores dos fatores de crescimento derivado da epiderme, drivado do fibroblasto ou derivado de 20 plaqueta, inibidores da MMP (matriz metaloprotease), bloqueadores da integrina, interferon-α, interleucina-12, polissulfato pentosano, inibidores da cicloxigenase, incluindo antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno, bem como inibidores da cicloxi-genase seletiva como celecoxib e rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 25 (1982); Arch. Ophtalmol, Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68
(1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin., Orthop. Vol. 313, p. 76
(1995); J. Mol. Endocrinol, Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Câncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 56
9116 (1999)), antiinflamatórios esteróides (tais como corticosteróides, mineralocorticóides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carbóxi amidotriazol, combretastatina A-4, esqualamina, 6-0- cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, 5 antagonistas da angiotensina II (vide Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)), e anticorpos para VEGF (vide, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963 - 968 (outubro de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 - 844 (1993); WO 00/44777; e WO 00/61186).
Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem a 10 angiogênese e podem também ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes que modulam ou inibem os sistemas de coagulação e fibrinólise (vide recapitulação em Clin. Chem. La. Med. 38: 679 - 692 (2000)). Exemplos de tais agentes que modulam ou inibem os trajetos de coagulação e fibrinólise incluem mas não são limitados a heparina (vide 15 Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de baixo peso molecular e inibidores da carboxipeptidase U (também conhecidos como inibidores do inibidor da fibrinólise ativável pela trombina ativa [TAFIa]) (vide Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Os inibidores de TAFIa foram descritos na Publicação PCT WO 03/013,526 e U.S. Ser. No. 60/349.925 (depositado em 20 18 de janeiro de 2002).
"Agentes que interferem com os pontos de verificação do ciclo celular" refere-se a compostos que inibem as proteínas quinases que transduzem os sinais do ponto de verificação do ciclo celular, desse modo sensibilizando a célula cancerosa aos agentes de avaria de DNA. Tais agentes 25 incluem inibidores de ATR, ATM, as Chkl e Chk2 quinases e inibidores da cdk e cdc quinase e são especificamente exemplificados por 7- hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) e BMS-387032.
"Agentes que interferem com as tirosina quinases receptoras (RTKs)" refere-se a compostos que inibem RTKs e, portanto, mecanismos 57
envolvidos na oncogênese e progressão tumoral. Tais agentes incluem inibidores de c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 e c-Met. Outros agentes incluem inibidores de RTKs como descrito por Bume-Jensen e Hunter, Nature, 411- .355-365,2001.
5 "Inibidores do trajeto de proliferação e sinalização de
sobrevivência celular" refere-se a agentes farmacêuticos que inibem os receptores da superfície celular e as cascatas de transdução de sinal a jusante daqueles receptores de superfície. Tais agentes incluem inibidores dos inibidores de EGFR (por exemplo, gefitinib e erlotinib), inibidores de ERB-2 10 (por exemplo, transtuzumab), inibidores de IGFR, inibidores dos receptores da citocina, inibidores de MET, inibidores de PI3K (por exemplo, LY294002), serina/treonina quinases (incluindo mas não limitado a inibidores de Akt tais como descritos no WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 15 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344), inibidores de da Raf quinase (por exemplo BAY-43-9006), inibidores de MEK (por exemplo CI-1040 e PD-098059) e inibidores de mTOR (por exemplo Wyeth CCI-779). 20 Tais agentes incluem compostos inibidores de molécula pequena e antagonistas de anticorpo.
"Agentes indutores da apoptose" incluem ativadores dos membros da família do receptor de TNF (incluindo os receptores de TRAIL).
A invenção também abrange combinações com NSAID's que 25 são inibidores de COX-2 seletivos. Para fins deste relatório, NSAID Is que são inibidores seletivos de COX-2 são definidos como aqueles que possuem uma especificidade para inibir COX-2 através de COX-I de pelo menos 100 vezes, conforme medido pela relação de IC5o para COX-2 através de IC50 para COX-I avaliado pelos ensaios celulares ou microssomais. Tais compostos 58
incluem mas não são limitados àqueles descritos nas Pat. U.S. 5.474.995, Pat. U.S. 5.861.419, Pat. U.S. 6.001.843, Pat. U.S. 6.020.343, Pat. U.S. 5.409.944, Pat. U.S. 5.436.265, Pat. U.S. 5.536,752, Pat. U.S. 5.550.142, Pat. U.S. 5.604.260, U.S. 5.698.584, Pat. U.S. 5.710.140, WO 94/15932, Pat. U.S.
5 5.344.991, Pat. U.S. 5.134.142, Pat. U.S. 5.380.738, Pat. U.S. 5.393.790, Pat. U.S. 5,466.823, Pat. U.S. 5.633.272, e Pat. U.S. 5.932.598, todas sendo por este meio incorporadas por referência.
Inibidores de COX-2 que são particularmente úteis no presente método de tratamento são: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H-furanona; e 10 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)-fenil-2-(2-metil-5-piridinil) piridina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos que foram descritos como inibidores específicos de COX-2 e são, portanto, úteis na presente invenção, incluem mas não são limitados a: parecoxib, CELEBREX e BEXTRA® ou um seu sal 15 farmaceuticamente aceitável.
Outros exemplos de inibidors da angiogênese incluem mas não são limitados a endostatina, ucraína, rampirnase, IM862, 5-metóxi-4-[2-metil- 3 -(3 -metil-2-butenil)oxiranil] -1 -oxaspiro [2.5 ] oct-6-il (cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5 -amino-1 - [ [3,5 -dicloro-4-(4-clorobenzoil)-fenil] metil] -IH- 20 l,2,3-triazol-4-carboxamida, CM 101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaose sulfatado, 7.7-(carbonil- bis[imino-N-metil-4.2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4.2-pirrol]- carbonilimino]-bis-(l,3- naftaleno disulfonato), e 3-[(2.4-dimetilpirrol-5- il)metileno]-2-indolinona (SU5416). 25 Como usado acima, "bloqueadores da integrina" refere-se a
compostos que seletivamente antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligando fisiológico com a integrina ανβ3, com compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a atividade da(s) integrina(s) particular(es) expressa(s) nas células endoteliais capilares. A expressão 59
também refere-se a antagonistas das integrinas ανβ6, ανβ8> α.]βι α2βι, α5βι, α6βι e α6β4, A expressão também refere-se a antagonistas de qualquer combinação das integrinas ανβ3> ανβ5, ανβ6, ανβ8, αιβι,α2βι,α5βι,α6βι e α6β4· Alguns exemplos específicos de inibidores da tirosina quinase 5 incluem N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2.4- dimetilpirro 1 -5 -il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-
demetoxigeldanamicina, 4-(3 -cloro-4-fluorofenilamino)-7-metóxi-6- [3 -(4- morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4- quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexaidro-10-(hidroximetil)-lΟ- ΙΟ hidróxi-9-metil-9,12-epóxi-1 H-diindolo [ 1,2,3 -fg: 3 ',2', 1' -kl]pirrolo [3,4-
i][l,6]benzodiazocin-l-ona, SH268, genisteína, imatinib (STI571), CEP2563, 4-(3- clorofenilamino)-5.6-dirnetil-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidinometano
sulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4- hidroxifenil)amino-6,7- dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4- 15 clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1 -ftalazinamina, e EMD 121974.
Combinações com compostos que não compostos anti-câncer são também abrangidas nos presentes métodos. Por exemplo, combinações dos compostos presentemente reivindicados com agonistas de PPAR-γ (isto é, PPAR-gama) e agonistas de PPAR-δ (isto é, PPAR-delta) são úteis no 20 tratamento de certas malignidades. PPAR-γ e PPAR-δ são os receptores ativados pelo proliferador do peroxissoma γ e δ. A expressão de PPAR-γ nas células endoteliais e seu envolvimento na angiogênese foram informados na literatura (vide J. Cardiovasc. Pharmacol 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116 - 9121; Invest. Oftalmol Vis. Sei. 2000; 41.-2309 - 2317). 25 Mais recentemente, os agonistas de PPAR-γ foram mostrados inibirem a resposta angiogênica a VEGF in vitro; tanto maleato de troglitazona como rosiglitazona inibem o desenvolvimento da neovascularização retinal em camundongos (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). Exemplos de agonistas de PPAR-γ e agonistas de PPAR-γ/α incluem mas não são limitados a 60
tiazolidinodionas (tais como DRF2725, CS-Ol 1, troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona), fenofibrato, genfibrozila, clofibrato, GW2570, SB219994, AR- H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NPOl 10, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2- 5 [(5.7-dipropil-3-trifluorometil-1.2-benzisoxazol-6-il)óxi]-2-metilpropiônico (descrito em USSN 09/782.856) e ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4- fluorofenóxi)fenóxi) propóxi)-2-etilcromano-2-carboxílico (descrito em USSN 60/235.708 e 60/244.697).
Outra forma de realização da presente invenção é o uso dos 10 compostos presentemente descritos em combinação com terapia genética para o tratamento de câncer. Para uma recapitulação de estratégias genéticas para tratar câncer, vide Hall et al (Am J Hum Genet 61:785-789, 1997) e Kufe et al (Câncer Medicina, 5a. Ed., pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). A terapia genética pode ser usada para suprir qualquer gene supressor de tumor. 15 Exemplos de tais genes incluem mas não são limitados a p53, que pode ser suprido via transferência genética mediada por vírus recombinante (vide Pat. U.S. No. 6.069.134, por exemplo), um antagonista uPA/uPAR ("Adenovirus- Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis- Dependent Tumor Growth e Dissemination in Mice," Gene Therapy, agosto 20 de 1998; 5(8): 1105 - 13), e interferon gamma (J Immunol 2000;164:217- 222).
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com um inibidor da resistência inerente de multimedicamentos (MDR), em particular MDR associada com altos níveis 25 de expressão das proteínas transportadoras. Tais inibidores da MDR incluem inibidores de p-glicoproteína (P-gp), tais como LY335979, XR9576, OC144- 093, Rl01922, VX853 e PSC833 (valspodar).
Um composto da presente invenção pode ser empregado em conjunto com agentes antieméticos para tratar náusea ou êmese, incluindo 61
êmese aguda, retardada, de fase tardia e anticipatória, que podem resultar do uso de um composto da presente invenção, sozinho ou com terapia de radiação. Para a prevenção ou tratamento da êmese, um composto da presente invenção pode ser usado em conjunto com outros agentes anti-eméticos, 5 especialmente antagonistas do receptor da neurocinina-1, antagonistas do receptor 5HT3, tais como ondansetron, granisetron, tropisetron e zatisetron, agonistas do receptor GABAB, tais como baclofeno, um corticosteróide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten ou outros, tais como descritos nas Patentes U.S. Nos. 1.789.118, 10 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 e 3.749.712, um antidopaminérgico, tal como as fenotiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina e mesoridazina), metoclopramida ou dronabinol. Em uma forma de realização, um agente anti-êmese selecionado de um antagonistas de receptor da neurocinina-1, um antagonistas do receptor 15 5HT3 e um corticosteróide á administrado como um adjuvante para o tratamento ou prevenção da êmese, que pode resultar na administração dos presentes compostos.
Os antagonistas do receptor da neurocinina-1 de uso em conjunto com os compostos da presente invenção são totalmente descritos, 20 por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 e 3.749.712, um antidopaminérgico, tal como as fenotizainas (por exemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina e mesoridazina), metoclopramida ou dronabinol. Em uma forma de realização, um agente anti-êmese selecionado de um 25 antagonistas de receptor da neurocinina-1, um antagonista de receptor de 5HT3 e um corticosteróide á administrado como um adjuvante para o tratamento ou prevenção da êmese, que pode resultar na administração dos presentes compostos.
Os antagonistas do receptor da neurocinina-1 de uso em 62
10
15
20
25
conjunto com os compostos da presente invenção são totalmente descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5,459.270, 5,494.926, 5,496.833, 5.637.699, 5.719.147;
As Publicações de Patente Européia Nos. EP 0 360390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913. 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 e 0 776 893; Publicações de Patente Internacional PCT Nos. WO
90/05525, 90/05729, 91/09844
92/15585, 92/17449, 92/20661
93/00331, 93/01159, 93/01165
93/10073, 93/14084, 93/14113
93/23380, 93/24465, 94/00440
94/03445, 94/04494, 94/04496
94/10167, 94/10168, 94/10170
94/15903, 94/19320, 94/19323
95/02595, 95/04040, 95/04042
95/11880, 95/14017, 95/15311
95/19344, 95/20575, 95/21819
95/30674, 95/30687, 95/33744
96/07649, 96/10562, 96/16939
96/29317, 96/29326, 96/29328
, J Il í , 92/20676, 92/21677, , 93/01169, 93/01170, , 93/18023, 93/19064, , 94/01402, 94/02461, , 94/05625, 94/07843, , 94/11368, 94/13639, , 94/20500, 94/26735, , 95/06645, 95/07886, , 95/16679, 95/17382, , 95/22525, 95/23798, , 96/05181, 96/05193, , 96/18643, 96/20197, , 96/31214, 96/32385,
92/06079, 92/12151, 92/22569, 93/00330, 93/06099, 93/09116, 93/21155, 93/21181, 94/02595, 94/03429, 94/08997, 94/10165, 94/13663, 94/14767, 94/26740, 94/29309, 95/07908, 95/08549, 95/18124, 95/18129, 95/26338, 95/28418, 96/05203, 96/06094, 96/21661, 96/29304, 96/37489, 97/01553,
97/01554, 97/ 03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 e 97/21702; e nas Publicações de Patente Britânica Nos. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2293 169, e 2 302 689. A preparação de tais compostos é totalmente descrita nas 63
patentes e publicações supracitadas, que são incorporadas aqui por referência.
Em uma forma de realização, o antagonista do receptor da neurocinina-1, para uso em conjunto com os compostos da presente invenção, é selecionado de: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etóxi)-3-(S)-(4- fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo) metil)morfolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é descrito na Patente U.S. No. 5.719.147.
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar ou prevenir câncer, incluindo câncer ósseo, em combinação com bisfosfonatos (entendido incluir bisfosfonatos, difosfonatos, ácidos bisfosfônicos e ácidos difosfônicos). Exemplos de bisfosfonatos incluem mas não são limitados a: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoldronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato ou cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato e tiludronato incluindo qualquer um e todos seus sais, derivativos, hidratos e misturas deles.
Um composto da presente invenção pode também ser administrado com um agente útil no tratamento da anemia. Tal agente de tratamento da anemia é, por exemplo, um ativador do receptor da eitropoiese (tal como epoetina alfa).
Um composto da presente invenção pode também ser administrado com um agente útil no tratamento da neutropenia. Tal agente de tratamento da neutropenia é, por exemplo, um fator de crescimento hematopoiético, que regula a produção e função dos neutrófilos, tal como um fator de estimulo da colônia de granulócito humano, (G-CSF). Exemplos de um G-CSF inclui filgrastim.
Um composto da presente invenção pode também ser administrado com um medicamento de aumento imunológico, tal como levamisol, isoprinosina e Zadaxina. 64
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar ou prevenir câncer, incluindo câncer ósseo, em combinação com bisfosfonatos (entendido incluir bisfosfonatos, difosfonatos, ácidos bisfosfônicos e ácidos difosfônicos). Exemplos de bisfosfonatos incluem mas não são limitados a: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incandronato ou cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato e tiludronato, incluindo qualquer um e todos seus sais, derivativos, hidratos e misturas farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar ou prevenir câncer de mama, em combinação com inibidores da aromatase. Exemplos de inibidores da aromatase incluem mas não são limitados a: anastrozol, letrozol e exemestano.
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar ou prevenir câncer, em combinação com terapêutica siRNA.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com inibidores da γ-secretase e/ou inibidores da sinalização NOTCH. Tais inibidores incluem compostos descritos em WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957.251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 e WO 02/47671 (incluindo LY-450139).
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar ou prevenir câncer, em combinação com inibidores de PARP.
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar câncer, em combinação com os seguintes agentes terapêuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleukin (Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); 65
Alemtuzumabb (Campath®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Ziloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Etiol®); anastrozol (Arimidax®); trióxido arsênico (Trisenox®); asparaginase (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); bexaroteno cápsulas 5 (Targretin®); bexaroteno gel (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); bussulfan intravenoso (Busulfex®); bussulfan oral (Mileran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatina (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina com Polifeprosan 20 Implante (Gliadel Wafer®); celecoxib 10 (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucila (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Citoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Citoxan Injection®); ciclofosfamida (Citoxan Tablet®); citarabina (Citosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, 15 actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorubicina lipossomal (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicina®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileucina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamicina PFS®); doxorrubicina (Adriamicina®, Rubex®); doxorrubicina 20 (Adriamicina PFS Injection®); doxorrubicina liposomal (Doxil®); PROPIONATO DE DROMOSTANOLONA (DROMOSTANOLONE®); PROPIONATO DE DROMOSTANOLONE PROPIONATO (MASTERONA INJECTION®); Solução B de Elliott (Elliott1S B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina 25 (Emcit®); fosfato de etoposida (Etopofos®); etoposida, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intrarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracila, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Milotarg®); goserelina acetato (Zoladex 66
Implant®); goserelina acetato (Zoladex®); histrelina acetato (Histrelin implant®); hidroxiuréia (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetano (Zevaliπ®); idarrubicina (Idamicina®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); Interferon alfa-2b (Intron A®); irinotecano (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Leuprolida Acetato (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, nitrogênio mostarda (Mustargen®); megestrol acetato (Megace®); melfalano, L-PAM (Alqueran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (Mutamicin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); nandrolona fenpropionato (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvecina (Neumega®); oxaliplatina (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas ligadas por proteína de paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademase (Adagen (Pegademase Bovin®); pegaspargase (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed dissódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobromano (Vercite®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero sódico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quincrina (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); streptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); teniposida, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecano (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/ tositumomab 1-131 (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Uracila Mostarda (Uracil Mustard Cápsulas®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina 67
(Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); e zoldronato (Zometa®).
Assim, o escopo da presente invenção abrange o uso dos compostos presentemente reivindicados, em combinação com um segundo composto selecionado de: um modulador do receptor do estrogênio, um 5 modulador do receptor do androgênio, modulador do receptor retinóide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferativo, um inibidor da prenil-proteína transferase, um inibidor da HMG-CoA redutase, um inibidor da HIV protease, um inibidor da transcriptase inversa, um inibidor da angiogênese, um agonista de PPAR-γ, um agonistas de PPAR-δ, um inibidor 10 da resistência a multimedicamentos inerente, um agente anti-emético, um agente útil no tratamento da anemia, um agente útil no tratamento da neutropenia, um medicamento de aumento imunológico, um inibidor da sinalização da proliferação celular e sobrevivência, um agente indutor da apoptose, um bisfosfonato, um inibidor da aromatase, um inibidor da γ- 15 secretase terapêutico siRNA, agentes que interferem com as tirosina quinases receptoras (RTKs), um agente que interfere com um ponto de verificação do ciclo celular e qualquer um dos agentes terapêuticos listados acima.
Qualquer uma ou mais das dosagens específicas e programas de dosagem dos compostos da presente invenção pode(m) também ser 20 aplicável(eis) a qualquer um ou mais dos agentes terapêuticos a serem usados no tratamento de combinação (a seguir referido como o "segundo agente terapêutico").
Além disso, a dosagem específica e programa de dosagem deste segundo agente terapêutico podem ainda variar e a dose ótima, 25 programa de dosagem e via de administração serão determinados com base no segundo agente terapêutico específico que está sendo usado.
Naturalmente, a via de administração dos compostos da presente invenção é independente da via de administração do segundo agente terapêutico. Em uma forma de realização, a administração de um composto da 68
presente invenção é administração oral. Em outra forma de realização, a administração de um composto da presente invenção é administração intravenosa. Assim, de acordo com estas formas de realização, um composto da presente invenção é administrado oral ou intravenosamente e o segundo 5 agente terapêutico pode ser administrado oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intrarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossomalmente, via inalação, vaginal, intraocularmente, via suprimento local por cateter ou sonda, subcutânea, intradiposal, intrarticular, intratecalmente, ou em uma forma de dosagem de 10 liberação lenta.
Além disso, um composto da presente invenção e segundo agente terapêutico podem ser administrados pelo mesmo modo de administração, isto é, ambos os agentes administrados, p. ex., oralmente, por IV. Entretanto, está também dentro do escopo da presente invenção 15 administrar um composto da presente invenção por um modo de administração, p. ex., oral, e administrar o segundo agente terapêutico por outro modo de administração, p. ex., IV ou qualquer outros dos modos de administração descritos acima.
O primeiro procedimento de tratamento, administração de um 20 composto da presente invenção, pode ocorrer antes do segundo procedimento de tratamento, isto é, o segundo agente terapêutico, após o tratamento com o segundo agente terapêutico, ao mesmo tempo que o tratamento com o segundo agente terapêutico ou uma combinação deles. Por exemplo, um período de tratamento total pode ser decidido para um composto da presente 25 invenção. O segundo agente terapêutico pode ser administrado antes do início de tratamento com um composto da presente invenção ou em seguida ao tratamento com um composto da presente invenção. Além disso, o tratamento anti-câncer pode ser administrado durante o período de administração de um composto da presente invenção, porém não necessita ocorrer durante o inteiro 69
período de tratamento de um composto da presente invenção.
O termo "administração" e suas variantes (p. ex., "administrar" um composto) com referência a um composto da presente invenção significa introduzir o composto ou um promedicamento do composto dentro do sistema do animal em necessidade de tratamento. Quando um composto da presente invenção ou seu promedicamento é provido em combinação com um ou mais dos outros agentes ativos (p. ex., um agente citotóxico etc.), "administração" e suas variantes são entendidos incluir introdução concomitante e seqüencial do composto ou seu pelo menos e outros agentes.
Como usado aqui o termo "composição" é destinado a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usada significa aquela quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
A expressão "tratar câncer" ou "tratamento do câncer" refere- se a administração a um mamífero afligido com uma condição cancerosa e refere-se a um efeito que alivia a condição cancerosa matando as células cancerosas, porém também um efeito que resulte na inibição do crescimento e/ou metástase do câncer.
Em uma forma de realização, o inibidor da angiogênese a ser usado como o segundo composto é selecionado de um inibidor da tirosina quinase, um inibidor do fator de crescimento derivado da epiderme, um inibidor do fator de crescimento derivado do fibroblasto, um inibidor do fator de crescimento derivado de plaquetas, um inibidor da MMP (matriz 70
metaloprotease), um bloqueador da integrina, interferon-α, interleucina-12, polissulfato de pentosano, um inibidor da cicloxigenase, carboxiamidotriazol, combretastina A-4, esqualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1 ou um anticorpo para VEGF. Em uma forma de realização, o modulador do receptor do estrogênio é tamoxifeno ou raloxifeno.
É também incluído no escopo das reivindicações um método de tratar câncer, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em combinação com terapia de radiação e/ou em combinação com um composto selecionado de: um modulador do receptor de estrogênio, um modulador do receptor de androgênio, modulador do receptor retinóide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferativo, um inibidor da prenil- proteína transferase, um inibidor da HMG-CoA redutase, um inibidor da HIV protease, um inibidor da transcriptase inversa, um inibidor da angiogênese, um agonista de PPAR-γ, um agonista de PPAR-δ, um inibidor da resistência a multidrogas inerente, um agente anti-emético, um agente útil no tratamento da anemia, um agente útil no tratamento da neutropenia, um medicamento de aumento imunológico, um inibidor da sinalização da proliferação e sobrevivência celulares, um agente indutor da apoptose, um bisfosfonato, um inibidor da aromatase, um terapêutico siRNA e um agente que interfere com um ponto de verificação do ciclo celular.
E ainda outra forma de realização da invenção é um método de tratar câncer que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em combinação com paclitaxel ou transtuzumab.
A invenção abrange ainda um método de tratar ou prevenir câncer, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em combinação com um inibidor de COX-2. 71
A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica útil para tratar ou prevenir câncer, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I e um composto selecionado de: um modulador de receptor de estrogênio, um modulador de receptor de androgênio, um modulador de receptor retinóide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferativo, um inibidor da prenil-proteína transferase, um inibidor da HMG-CoA redutase, um inibidor da HIV protease, um inibidor da transcriptase inversa, um inibidor da angiogênese, um agonista de PPAR-γ, um agonista de PPAR-δ; um inibidor da sinalização da proliferação e sobrevivência celulares, um bisfofonato, um inibidor da aromatase, um terapêutico siRNA e um agente que interfere com um ponto de verificação do ciclo celular.
É ainda incluído dentro do escopo da invenção um método de tratar ou evitar uma doença em que a angiogênese está implicada, que consiste de administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Outros inibidores de MET podem também ser administrados para este método de tratamento. Doenças neovasculares oculares, que podem resultar em certas formas de cegueira, são exemplos de condições em que muito da avaria de tecido resultante pode ser atribuído a infiltração aberrante de vasos sangüíneos no olho. A infiltração indesejada pode ser disparada por retinopatia isquêmica, tal como aquela resultante de retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, oclusões de veia retinal etc. ou por doenças degenerativas, tais como a neovascularização coroidal observada em degeneração macular relacionada com a idade. Inibição do crescimento dos vasos sangüíneos pela administração dos presentes compostos evitaria, portanto, a infiltração de vasos sangüíneos e evitaria ou trataria doenças em que a angiogênese está implicada, tais como doenças oculares como vascularização retinal, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada 72
com a idade e similares.
As vias de administração sistêmica dos compostos da presente invenção descritas acima podem ser utilizadas no tratamento de tais doenças neovasculares oculares. Outras vias de administração ocular podem também 5 ser empregadas, tais como tópica, periocular, intravitreal e similares. Os implantes intravitreais revestidos com uma matriz de medicamento:polímero podem também ser empregados.
As composições farmacêuticas oftálmicas que são adaptadas para administração tópica no olho podem ser na forma de soluções, 10 suspensões, pomadas, cremes ou como uma inserção sólida. As formulações oftálmicas deste composto podem conter de 0,01 ppm a 1% e especialmente
0.1 ppm a 1% de medicamento. Para uma única dose, entre 0,01 a 5000 mg, preferivelmente 0,1 a 500 ng e especialmente 1 a 100 ng do composto podem ser aplicados no olho humano. Formulações úteis para administração
15 intravitreal são similares às soluções salinas descritas anteriormente para administração intravenosa.
Estes e outros aspectos da invenção serão evidentes pelos ensinamentos contidos aqui. ENSAIOS
20 Os compostos da presente invenção descritos nos Exemplos
foram testados pelos ensaios descritos abaixo e foram constatados terem atividade inibitória MET. Outros ensaios são conhecidos na literatura e poderiam ser prontamente realizados por aqueles hábeis na arte (vide, por exemplo, Publicações de Pedido de Patente U.S. 2005/0075340 Al, 7 de abril 25 de 2005, páginas 18-19; e Publicação PCT WO 2005/028475, 31 de março de 2005, páginas 236-248).
1. Ensaios de quinase in vitro
Os domínios citossólicos etiquetados por GST recombinante de c-Met humano e outras tirosinas quinases receptoras, incluindo c-Met de 73
camundongo, humano Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA e Tie2 são usados para determinar se os compostos da presente invenção modulam as atividades enzimáticas destas quinases.
Os domínios citossólicos etiquetados por GST recombinante solúvel de c-Met e outras tirosina quinases receptoras são expressos em um sistema de baculovírus (Pharmingen) de acordo com um protocolo recomendado pelo fabricante. O c-DNA codificando cada domínio citossólico é subclonado em um vetor de expressão de baculovírus (pGcGHLT-A, B ou C, Pharmingen) contendo uma etiqueta de histina 6x e etiqueta GST na estrutura. A construção de plasmídeo resultante e DNA de baculovírus BaculoGold (Pharmingen) são usados para co-transfectar células de insetos Sf9 ou Sf21. Após confirmar a expressão da fusão da quinase etiquetada- GST, um elevado estoque de baculovírus recombinante título é produzido, as condições de expressão são otimizadas e uma expressão aumentada proporcionalmente de fusão de KDR-GST de rato é realizada. A quinase de fusão é então purificada pelo lisado de célula de inseto por cromatografia de afinidade usando-se glutationa agarose (Pharmingen). A proteína purificada é dialisada em contato com 50% de glicerol, 2 mM DTT, 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) e armazenada a -20°C. As concentrações de proteína das proteínas de fusão são determinadas usando-se Coomassie Plus Protein Assay (Pierce) com BSA como padrão.
As atividades de quinase de c-Met e outras quinases são medidas usando-se uma versão modificada do ensaio de tirosina quinase resolvido pelo tempo homogêneo descrito por Park et al. (1999, Anal. Biochem. 269:94-104).
O procedimento para determina a potência de um composto para inibir a c-Met quinase compreende as seguintes tapas:
1. Preparar soluções do composto diluídas em série 3-vezes em 100% de dimetil sulfóxido (DMSO) a 20X das concentrações finais desejadas 74
em uma placa de 96 poços.
2. Preparar uma mistura de reação padrão contendo 6,67 mM MgCl2, 133,3 mM NaCl, 66,7 nM Tris-HCl (pH 7,4), 0,13 mg/ml BSA, 2,67 mM ditiotreitol, 0,27 nM c-Met recombinante e 666,7 nM substrato de
5 peptídeo sintético biotinilado (biotina-ahx-EQUEDEPEGD YFE WLE- CONH2) (SEQ. ID. NO.: 1).
3. Em uma placa de ensaio preta, adicionar 2,5 μΐ da solução do composto (ou DMSO) e 37,5 μΐ da mistura de reação padrão por poço. Iniciar a reação de quinase adicionando-se 10 μΐ de 0,25 mM MgATP por
10 poço. Permitir que as reações prossigam por 80 min em temperatura ambiente. As condições finais para a reação são 0,2 nM c-Met, 0,5 μΜ substrato, 50 μΜ MgATP, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 50 mM Tris (pH 7,4) e 5% DMSO.
4. Parar a reação de quinase com 50 μΐ de tampão de 15 Parada/Detecção contendo 10 mM EDTA, 25 mM HEPES, 0,1 % TRITON Χ- Ι 00, 0,126 μg/ml anticorpo antifosfotirosina rotulado Eu-Chelate PY20 (cat. # AD0067, Perkin/Elmer) e 45 μg/ml de conjugado de Estreptavidina- aloficocianina (cat. # PJ25S, Proxyme).
5. Ler sinais HTRF em uma leitora Victor (PerkinElmer) em 20 modo HTRF após 60 min.
6. IC50 é determinada ajustando-se a relação observada entre a concentração do composto e o sinal HTRF com uma equação logística de 4- parâmetros.
Essencialmente o mesmo procedimento foi usado para 25 determinar a potência dos compostos para inibir c-Met de camundongo, Ron humano, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA e Tie2, exceto que a concentração da enzima variou em ensaios individuais (0,2 nM c-Met camundongo, 2,5 nM Ron, 8 nM KDR; 0.24 nM IGFR; 0,24 nM EGFR; 0,14 nM FGFR; 16 nM Mer; 8 nM TrkA; 8 nM Tie2). O composto da presente 75
invenção pode ser testado no ensaio acima e a atividade inibitória pode ser determinada. Os compostos 2-4, 3-1 a 3-26, 4-1, 4-2, 5-5, 6-1 a 6-76, 7-1 e 8- 2 dos exemplos foram testados no ensaio acima e constatados terem uma IC50 < 50μΜ.
5 II. Ensaio de autofosforilação c-Met baseado em célula
Um ensaio ELISA sanduíche é usado para avaliar a autofosforilação MET em células de câncer gástrico MKN45, em que MET é constitutivamente ativado. Resumidamente, uma monocamada de células foi pré-tratada com os compostos ou o veículo e então lisada. O MET de um 10 lisado de célula foi capturado por um anticorpo anti-MET imobilizado em uma superfície plástica. Um anticorpo anti-fosfotirosina genérico ou um de diversos anticorpos anti-fosfo-MET específicos é então permitido ligar-se ao MET capturado e é detectado usando-se anticorpo secundário conjugado- HRP. O procedimento para determinar a potência de um composto para inibir 15 a autofosforilação MET em células MKN45 compreende as seguintes etapas:
Dia 1
1. Revestir uma placa ELISA de 96 poços durante a noite a 4 0C com 100 μΐ/poço de uma solução de anticorpo de captura de 1 μg/ml (Af276, R&D).
20 2. Semear uma placa de cultura de 96-poços separada com
células MKN45 a 90.000 células/poço em 0,1 ml de meios de crescimento (RPMI 1640, 10% FBS, 100 μg/πlL Pen-Strep, 100 ug/ml L-glutamina, e 10 mM HEPES) e cultivar durante a noite a 37°C/5% CO2 a 80-90% de confluência. 25 Dia 2
1. Lavar a placa ELISA 4 X com 200 μΐ/poço de tampão de lavagem (TBST + 0.25% BSA). Incubar a placa ELISA com 200 μΐ/poço de tampão de bloqueio (TBST + 1.5% BSA) por 3-5 horas em RT.
2. Preparar uma série de diluição semi-longa de um composto 76
200Χ em DMSO. Diluir a série a IOX com meio de ensaio (RPMI 1640, 10% FBS e IOmMHEPES).
3. Adicionar soluções de composto IOX (11 μΐ/poço) à placa de cultura contendo células MKN45. Incubar a placa a 37 °C/5% CO2 por 60 min.
4. Lisar as células com 100 μΐ/poço de tampão de Iise (30 mM Tris, pH 7,5, 5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 30 mM pirofosfato de sódio, 50 mM NaF, 0,5 mM Na3 VO4, 0,25 mM bisperoxo de potássio (1,10- fenantrolina)-oxovanatado, 0,5% NP40, 1% Triton X-100, 10% glicerol e um coquetel de inibidor de protease) a 4 0C por 90 min.
5. Remover tampão de bloqueio da placa ELISA, lavar a placa 4X com 200 μΐ/poço de tampão de lavagem. Transferir 90 μΐ/poço de lisado de célula MKN45 da placa de cultura para a placa ELISA. Incubar a placa de ensaio selada a 40°C com agitação suave durante a noite.
Dia 3
1. Lavar as placas ELISA 4 vezes com 200 μΐ/poço de tampão
de lavagem.
2. Incubar com 100 μΐ/poço de anticorpo de detecção primário (1 μg/ml em TBST + 1% BSA) por 1,5 horas em temperatura ambiente. Os seguintes anticorpos primários foram usados: 4G10 da UpState, anti- pMet(1349) e anti-pMet(1369), ambos da Biosource.
3. Lavar as placas ELISA 4 vezes com tampão de lavagem. Adicionar 100 μΐ/poço de anticorpo secundário (1:1000 IgG-HRP anti- camundongo diluído em TBST + 1% BSA por 4G10, ou 1:1000 IgG-HRP anti-coelho para anti-pMet(1349) e anti-pMet(1365)). Incubar em temperatura ambiente com mistura suave por 1,5 horas, lavar 4 X com 200 μΐ/poço tampão de lavagem.
4. Adicionar 100 μΐ/poço de reagente Quanta Blu (Pierce) e incubar em temperatura ambiente por 8 minutos. Fluorescência vermelha 77
(comprimento de onda de excitação: 314 nm, comprimento de onda de emissão: 425 nm) em uma leitora de placa Spectramax Gemini EM (Molecular Devices).
5. IC50 é calculada ajustando-se a relação entre a concentração 5 de composto e sinal de fluorescência com uma equação logística de 4- parâmetros.
III. Ensaio de proliferação/viabilidade celular MKN45
As células de câncer gástrico humanas MKN45 são sabidas superexpressar c-met constitutivamente ativado. Eliminação parcial mediada 10 por siRNA de c-Met foi constatada induzir inibição de crescimento pronunciada e apopotose em células MKN45, sugerindo um papel vital de c- Met nesta linhagem de célula. O ensaio descrito aqui mede o efeito de inibidores c-Met na proliferação/viabilidade das células MKN45. O procedimento para determinar a potência de um composto para inibir a 15 proliferação/viabilidade de MKN45 compreende a seguintes etapas.
No dia 1, revestir em placa as células MKN45 a 3000 células/95 μΐ de meio (RPMI/10% FCS, 100 mM HEPES, penicilina e estreptomicina) por poço em uma placa de 96 poços. Manter a placa em um incubador a 37 °C/5% CO2. Preparar soluções de composto diluídas em série 20 3-vezes a 1000X das concentrações finais desejadas em DMSO.
No dia 2, preparar soluções de composto 5OX diluindo-se soluções do composto 1000X com o meio. Adicionar 5 μΐ de solução de composto 20X por poço à cultura de células MKN45 descrita acima. Retornar a placa para o incubador. 25 No dia 5, adicionar 50 μΐ de tampão de Iise (ViaLight
Reagents Kit, Catálogo No. LT07-221, Cambrex): por poço. Lisar as células em temperatura ambiente por 15 minutos. Em seguida adicionar 50 μΐ de reagente de detecção (ViaLight Reagents Kit) incubar por 3 minutos. A placa é lida em um TOPCOUNT (PerkinElmer) em modo de luminescência. A IC50 78
é calculada ajustando-se a relação entre concentração de composto e sinal de luminescência com uma equação logística de 4-parâmetros. IV. Ensaio de migração de célula induzida por HGF
A migração induzida por HFG de células de câncer pancreático HPAF foi avaliada usando-se placas BD Falcon Fluoroblock 96- Multiwell Insert (Cat # 351164, BD Discovery Labware). A placa consiste de poços, cada um dos quais é dividido por uma membrana microporosa dentro das câmaras de topo e de base. As células de câncer pancreático são revestidas em placa no lado de topo da membrana e migram para o lado inferior da membrana, em resposta ao quimio-atraente adicionado à câmara inferior. As células no lado de baixo da membrana são rotuladas com um corante fluorescente e detectadas por uma leitora de placa de fluorescência. O procedimento para determinar a potência de um composto para inibir a migração celular compreende as seguintes etapas.
1. Preparar soluções de composto de teste de concentrações finais de IOOOX em 100% DMSO
2. Diluir as soluções acima 50X com DMEM/10% FCS, para obterem-se soluções de composto 20X das concentrações finais.
3. Encher cada câmara inferior de uma placa Fluorobloci 95- Multiwell Insert com 180 μΐ de DMEM/10% FCS e revestir em placa células de câncer pancreáticas 8000 HPAF em 50 μΐ de DMEM/10%) FCS em cada câmara superior.
4. 1 -2 horas após revestir em placa, adicionar 2,5 μΐ e 10 μΐ de uma solução de composto 20X nas câmaras superior e inferior, respectivamente. Incubar a placa a 37 0C por 60 min e então adicionar HGF concentrado para baixar a câmara para uma concentração de HGF final de 15 ng/ml. As placas de inserção são incubadas durante a noite por 20 horas.
5. Uma alíquota de um corante Calceína concentrado (Molecular Probes) é adicionada a cada câmara inferior para fornecer 5 μg/ml 79
de concentração final de corante e as células são rotuladas por 1 hora. Lavar cada câmara inferior com 200 μΐ DMEM/10% FCS.
6. Ler a fluorescência em uma leitora Victor (PerkinElmer) em modo de leitura de fundo (Comprimento de onda de excitação: 485 nm, comprimento de onda de emissão: 535 nm).
7. IC50 é calculada ajustando-se a relação entre concentração de composto e sinal de fluorescência com uma equação logística de 4- parâmetros.
V. Determinação de K1 e Kij2siCt para inibição dependente do
tempo de CYP3A4
O ensaio de inibição dependente do tempo para CYP3A4 foi realizado em duas etapas, uma etapa de preincubação, onde o composto de teste foi incubado com microssomas de fígado humano e o período de incubação secundário onde o substrato CYP3A4, testosterona foi adicionada ao preincubado para medir a atividade CYP3A4 residual. Os poços continham microssomas de fígado humano (42,5 μΐ, 2,35 mg/ml) que foram diluídos de um estoque (20 mg/ml) em tampão de fosfato de potássio (50 mM, pH 7,4) de modo que a concentração final nos 50 μΐ de preincubação fosse de 2 mg/ml. Os poços também continham o composto de teste (2,5 μΐ a 20 vezes a concentração de incubação) em uma mistura de solvente de DMSO:água;metanol (10:50:40) e o mesmo solvente na ausência do composto de teste foi usado como controle. As concentrações finais do composto de teste na preincubação foram 1,56, 3,13, 6,25, 12,5, 25, 50 e 100 μΜ. Os tempos de preincubação usados foram 0, 5, 10, 15 e 20 min. Preincubações separadas foram usadas para cada ponto de tempo de preincubação. A prateleira contendo os poços foi pré-aquecida por 30 min a 37 0C em um incubador que foi suavemente agitado e a temperatura foi mantida a 37 0C durante as incubações. O período de preincubação foi iniciado pela adição de NADPH (5 μΐ, 10 mM) que tinha sido preaquecido a 80
37 0C por 10 minutos. Em seguida à etapa de pré-incubação, as incubações secundárias foram iniciadas realizando-se uma diluição de 10-vezes do preincubado usando-se 450 μΐ de uma solução pré-aquecida (37 0C) de NADPH (1 mM) e testosterona (222 μΜ) em fosfato de potássio (50 mM, pH 7,4). A concentração final de NADPH e testosterona na incubação de 500 μΐ foi de 1 mM e 200 μΜ, respectivamente. Após uma incubação de 10 min, cada poço foi esfriado repentinamente com 1 ml de acetonitrila contendo o padrão interno, cortisona (0,6 μg/ml) e colocados em gelo. A prateleira foi centrifugada a 3202 g por 10 min e 200 μΐ do sobrenadante foram diluídos com 100 μΐ de água, bem misturados e analisados por LC/MS-MS.
As amostras (10 μΐ) foram injetadas em uma coluna C]g (2,00 mm χ 30 mm, tamanho de partícula 3 μπι) e eluídas usando-se água contendo 0,1% de ácido fórmico como a fase móvel aquosa (A) e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico como a fase orgânica (B), de acordo com a seguinte
tabela de gradientes:
Tempo Taxa de Fluxo %A % B
(min) (ml/min)
0,00 0,85 98 2
0,02 0,85 98 2
3,02 0,85 2 98
3.52 0,85 2 98
3.53 0,85 98 2
O eluente da coluna foi remetido para o espectrômetro de massa e transições de monitoramento de múltiplas reações específicas para metabólito de testosterona, 6β-ΟΗ testosterona (305 m/z>269 m/z) e cortisona (361 m/z>185 m/z) foram usadas para detecção MS/MS. As relações de área integrada do analisado (6β-ΟΗ testosterona) para o padrão interno (cortisona) foram analisadas por regressão não-linear para calcular K1 e kinaCf 81
EXEMPLOS
Os exemplos fornecidos são destinados a auxiliar em mais entendimento da invenção. Os materiais particulares empregados, espécie e condições são destinados a ser ilustrativos da invenção e não limitantes de seu 5 escopo razoável.
Etapa 1: Cloreto de 2-[(E/Z)-2-(4-bromofenil)vinil1-3-carbóxi-5- cloropiridínio.
10 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromobenzaldeído (5,6 g, 30 mmol) e metil 5-cloro-2-metilnicotinato (Marcoux, J.-F.; Marcotte, F.-A.; Wu, J.; Dormer, P.G.; Davies, I.W.; Hughes, D.; Reider, PJ. J. Org. Chem. 2001, 66, 4194-4199) (5.6 g, 30 mmol) em 200 mL THF at O0 C. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A lama de 15 reação foi concentrada para fornecer sólidos amarelo/laranja, em seguida 50 ml de água e 50 ml de 6N HCl foram adicionados. Após agitar a lama resultante por 30 minutos, 200 ml de EtOH foram adicionados e a lama foi agitada por 4 horas. A lama foi filtrada e secada para propiciar o composto do título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 8,76 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,02 (d, 20 1H); 7,79 (d, 1H); 7,60-7,54 (m, 4H). LRMS (APCI) calculado para Ci4H10BrClNO2 [M+H]+, 338,0; Encontrado 337,9.
Etapa 2: 7 -bromo-3-cloro-5H-benzor4,51ciclo-heptari,2-b1piridin-5-ona (Composto 1).
25 cloropiridínio (11,2 g, 29,9 mmol) foi adicionado a 50 ml de ácido
EXEMPLO 1
terc-Butóxido de potássio (solução IM em THF, 60 mL, 60
Cloreto de 2-[(E/Z)-2-(4-bromofenil)vinil]-3-carbóxi-5- 82
polifosfórico e aquecido a 200°C. Após 12 horas, a solução foi vertida em gelo e 250 ml de solução de hidróxido de sódio 5N, em seguida solução de hidróxido de sódio 5N foi adicionada para ajustar a pH 10. A mistura foi diluída em 2 1 de diclorometano, 100 g de Celite foram adicionados e a suspensão foi agitada por 15 minutos. Os sólidos foram filtrados através de um funil de vidro sinterizado e descarregados. A fase líquida foi vertida dentro de um funil separatório e a camada orgânica foi isolada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para propiciar o Composto 1. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,20 (d, 1H). LRMS (APCI) calculado para C14H8BrClNO [M+H]+, 320.0; Encontrado 320.0,
EXEMPLO 2
N,N-Dimetil-l-r3-(l-metil-l-H-pirazol-4-ilV5-oxo-5H-benzor4,51 ciclo- heptal[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida (Composto 2-4).
Etapa 1: Metil [(dimetilamino)sulfonillacetato (Composto 2-1).
Dimetilamino em THF (57,9 ml, 116 mmol) foi dissolvido em diclorometano (29,0 ml) e esfriado a 0°C. Em seguida metil (clorosulfonil)acetato (preparado de acordo com: Szymonifka, M. J.; Heck, J. V. Tet. Lett. 1989, 30, 2869-72,) (10.0 g, 57,9 mmol) foi adicionado em gotas como uma solução em diclorometano (29,0 ml), enquanto mantendo-se a temperatura abaixo de 5 0C. A solução resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante o curso de 2 h. Em seguida salmoura (200 ml) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 100 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente EtOAc/Hexanos) para
2-1 83
propiciar o composto do título como um líquido amarelo. Ή RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 4,25 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,78 (s, 6H). LRMS (APCI)
2-2
Etapa 2: Metil (3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-blpiridin-7- 5 iir(dimetilarnino)sulfonil]acetato (Composto 2-2).
Um frasco de fundo redondo de 200 ml foi carregado com metil [(dimetilamino)sulfonil]acetato (5,26 g, 29,0 mmol) e dioxano (77 ml), esfriado a O0C e então hidreto de sódio (2,321 g, 58,0 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 15 min, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente 10 e 7-bromo-3-cloro-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-5-ona (6,20 g, 19,34 mmol) foi adicionada seguido por Pd2(dba)3 (0,708 g, 0,774 mmol) e trifenilfosfina (1,217 g, 4,64 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada espargindo-se com nitrogênio por 30 min. Em seguida a mistura foi aquecida a 70°C e deixada agitar durante a noite. A reação foi então esfriada à 15 temperatura ambiente, vertida dentro de salmoura (500 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 150 ml). Os orgânicos combinados foram então secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente EtOAc/Hexanos) para propiciar o composto do título como um óleo amarelo, 20 que se solidificou em um sólido amarelo em repouso. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,00 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,07 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,68 (s, 6H). LRMS (APCI) calculado para C19Hi8ClN2O5S [M+H]+, 421,1; Encontrado 421,0. 84
Cl
O N
2-3
Etapa 3:_1 -(3-Cloro-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-heptar 1,2-b1piridin-7-ilV
Ν,Ν-dimetilmetanossulfonamida (Composto 2-3)
7-il)[(dimetilamino)sulfonil]acetato (2,04 g, 4,85 mmol) foi dissolvido em 5 uma mistura de AcOH (24,24 ml) e 6M HCl (24,24 ml) e aquecido a IOO0C por 3 h. A solução foi então esfriada à temperatura ambiente, basificada com carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi
10 purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente EtOAc/Hexanos) para propiciar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 8,99 (d, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 4,63 (s, 2H); 2,74 (s, 6H). LRMS (APCI) calculado para Ci7H16CIN2O3S [M+H]+, 363,1; Encontrado 15 363,1.
Etapa 4: N,N-Dimetil-l-r3-(l-metil-lH-pirazol-4-ilV5-oxo-5H-benzo r4,51ciclo-heptari ,2-b1piridin-7-inmetanossulfonamida (Composto 2-4)
N,N-dimetilmetanossulfonamida (1,44 g, 3,97 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5- 20 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Hpirazol (1,239 g, 5,95 mmol), tri-t-
Metil (3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-
N
2-4
l-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il)- 85
butilfosfônio tetrafluoroborato (0,104 g, 0,357 mmol), Pd2(dba)3, (0,145 g, 0,159 mmol), e fluoreto de potássio (0,761 g, 13,10 mmol) foram combinados como sólidos e então colocados sob uma atmosfera de nitrogênio. DMF (39,7 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida a 130°C e deixada 5 agitar por 1 h. Em seguida a reação foi esfriada à temperatura ambiente e dividida entre carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado (250 ml) e diclorometano (250 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica (EtOAc + 10% gradiente 10 MeOH/Hexanes) para propiciar o composto do título como um sólido
amarelo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,21 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,81 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 4,63 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,74 (s, 6H). LRMS (APCI) calculado para C21H2IN4O39S [M+H]+, 409,1; Encontrado 409,1. 15 EXEMPLO 3
3-1
l-r3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-heptairU2-b1 piridin-7-ill-N-fenilmetanossulfonamida (Composto 3-1)
Carbonato de césio (80 mg, 0,245 mmol) foi adicionado a uma
20 benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida (50 mg, 0,122 mmol) e anilina (559 μί, 6,12 mmol) in dioxano (1113 μΐ) e água (111 μΐ) em um frasco de microondas de 0,5 ml a 2 ml. O frasco foi então selado e a mistura foi aquecida a 180°C por 3 h. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi
N
solução de N,N-dimetil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- 86
purificado por fase inversa de HPLC preparativa (C-18), eluindo com Acetonitrila/Água + 0,1% TFA, para propiciar o composto do título como um sólido amarelo. IH RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,84 (br s, 1H); 9,22 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,63 5 (dd, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,16 (dd, 2H); 7,00 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 3,89 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para C25H2IN4O3S [M+H]+, 457,1; Encontrado 457,1.
Os compostos listados abaixo na Tabela 1 foram preparados em analogia com a preparação do Composto 3-1 de N,N-dimetil-l-[3-(l- 10 metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [ 1,2-b]piridin-7-
il]metanossulfonamida (vide supra):
Comp # Estrutura Nome [M+H) + calc [M+H] + obs 3-2 \ 1-[3-(1-metil-IH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7- iljmetanossulfonamida 381,1 381,1 3-3 \ Nk " ΥΛΙΤ-Γ8^ N-metil-1 - [3 -(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]-ciclo- heptal[l ,2-b]piridin-7- iljmetanossulfonamida 395,1 3,5,1 3-4 Π "vVvVrs' N-benzil-1 -[3 -(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]-ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7- il]metanossulfonamida 471,2 471,1 3-5 k o fO o...........s,K.....y.....c/ N-(l,4-dioxan-l- ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7- il]metanossulfonamida 481,2 481,1 3-6 Nk \ \\ l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]- N-(l- feniletil)metanossulfona mida; isolado como o sal 485,2 485,1 87
TFA 3-7 ^ ΛΎ" ,Ν. Γ \ VUJ^ n-(4-metilbenzil)-1 -[3 - (1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida 485,2 485,1 3-8 k ΓΚ N-(3-metilbenzil)-l-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo- [4,5]ciclo-heptal[l,2- b]piridin-7- il]metanossulfonamida; isolado como o sal TFA 485,2 485,1 3-9 N-(2-metilbenzil)-l-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo- [4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida; isolado como o sal TFA 485,2 485,1 3-10 k Π-/ "^rJly^5'11 ° N-(3-metoxibenzil)-1 -[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7- iljmetanossulfonamida 501,2 501,1 3-11 k Ό ^ ο ^ χs,ü. >"y N-(4-metoxibenzil)-1 - [3 [(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida 501,2 501,1 3-12 k fY »Γ| ο^......^.....s,ÍÍ..... N-(4-fluorobenzil)-l-[3- (2-metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]-ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7- iljmetanossulfonamida e isolado como o sal TFA 489,2 489,1 3-13 k cC KJ ^....... O ^ ^......s,K..........F N-(3,4-difluorobenzil)- 1-[3-(1-metil-IH- pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida 507,1 507,1 3-14 Ol 9 ^ ,Η Jv ΓΤΎλ o 0 F N-(2,4-difluorobenzil)- l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5]ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il]metanossulfonamida; isolado como o sal TFA 507,1 507,1 3-15 l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7-il]-N-(2- feniletil)metano sulfonamida; isolado 485,2 485,1 88
como ο sal TFA 3-16 N-(ciclo-hexilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-5 -oxo-5 H-benzo [4,5]-ciclo-heptal[ 1,2-b] piridin-7- il]metanossulfonamida e isolado como o sal TFA 477,2 477,2 3-17 \ N-isobutil- l-[3-(l -metil- 1 H-pirazoI-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida 437,2 437,1 3-18 \ N-(3-metilbutil)-l-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-benzo- [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida e isolado como o sal TFA 451,2 451,1 3-19 Ν. f > N-[( 1-metil-IH- imidazol-5 -il)metil] -1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta [1,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida e isolado como o sal TFA 475,2 475,1 3-20 N-(3-furi lmetil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)-5- oxo-5 H-benzo [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida e isolado como o sal TFA 461,1 461,1 3-21 \ Ν' H Η l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo-heptal [l,2-b]piridin-7-il]-N- propilmetanossulfonami da isolada como o sal TFA 423,2 423,1 3-22 / N-[( 1,5-dimetil-1H- pirazol-3-il)metil]-l-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida 489,1 489,1 3-23 ^ H O l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]- N-(piridin-3 -ilmetil) metanossulfonamida 472,1 472,1 89
3-24 Ό 1-[3-(l-metil-IH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]- N-[(3-metilpiridin-2- il)metil] metanossulfonamida isolada como o sal TFA 486,2 486,1 3-25 L H O vl j? ^ ° 0 F 1-[3-(l-metil-IH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]- N-{(3- (trifluorometil)piridin-2- il]metil} metanossulfonamida isolada como o sal TFA 540,1 540,1 3-26 k o Ό f^.......^.......... 1-[3-(l-metil-IH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il- N-piridin-4-ilmetil) metanossul fonamida 472,1 472,1
EXEMPLO 4
4-1 4-2
lJ-difluoro-N^N-dimetil-l-rB-n-metil-lH-pirazol^-in-S-oxo-SH-benzo [4,51ciclo-heptari,2-b]piridin-7-illmetanossulfonamida (Composto 4-1) e 1- fluoro-N,N-dimetil-1 - Γ3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo Γ4,51 ciclo- 5 hepta[l,2-b]piridin-7-il1metanossulfonamida Composto 4-2)
Em uma solução esfriada a -78°C de N,N-dimetil-l-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida (21,1 mg, 0,052 mmol) e N-fluorobenzenossulfonimida (40,7 mg, 0,129 mmol) em THF (2066 μΐ) foi adicionado NaHMDS 1,0M em 10 THF (114 μΐ, 0,114 mmol) em gotas durante o curso de 30 min. via bomba de seringa. Após 2 h a -78°C, a reação foi permitida vir par a temperatura ambiente durante o curso de 2 h. Em seguida a reação foi acidificada com cloreto de amônio aquoso saturado (75 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 90
75 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
0,1% TFA, para propiciar o Composto 4-1 de eluição mais lenta como um 5 sólido amarelo e o Composto 4-2 de eluição mais rápida como um sólido amarelo. LRMS (APCI) calculado para Composto 4-1 C21 H19F2N4O3S [M+H]+, 445,1; Encontrado 445,1, LRMS (APCI) calculado para Composto 4-2 C21H20FN4O3S [M+H]+, 427,1; Encontrado 427,1. EXEMPLO 5
10 N-metil-1 -\3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilV5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-hepta Γ12- b] piridin-7-ill-N-fenilmetanossulfonamida (Composto 5-5).
gelo, -CH2Cl2 (457 ml) e tioglicolato de metila (86 ml, 942 mmol), esfriando- 15 se com um banho de gelo/água para manter uma temperatura interna abaixo de 3 0°C. Após aproximadamente seis horas, a cor amarelo/verde do cloro dissolvido persistiu por 30 minutos após o fluxo de gás ser parado e o gás cloro adicional passando não ser mais exotérmico. O banho de esfriamento foi então removido e a mistura bifásica foi permitida agitar em temperatura 20 ambiente por 1 h antes de ser espargida com nitrogênio por 20 minutos. As camadas foram então separadas e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o metil (clorosulfonil)acetato intermediário (160 g, 927 mmol) como um óleo amarelo. Uma parte do metil (clorossulfonil)acetato intermediário (100 g, 579 25 mmol) foi adicionada em gotas como uma solução em -CH2Cl2 (290 ml) a uma solução de -15 0C agitando de N-metilanilina (124 g, 1159 mmol)
f
fase inversa de HPLC preparativa (C-18), eluindo com Acetonitrila/Agua +
5-1
Etapa 1: Metil {[metil(fenil)amino]sulfonil} acetato (Composto 5-1)
Gás cloro foi passado através de uma suspensão de 230 g de 91
dissolvido em -CH2Cl2 (290 ml). A taxa de adição foi ajustada para manter a temperatura interna abaixo de 5°C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante o curso de 2 h e IM HCl (1000 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com 5 diclorometano (2 χ 500 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi cristalizado em semente para propiciar um sólido marrom. A recristalização de etanol quente (320 ml) forneceu o composto do título como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 7,40 (m,
10 4H); 7,31 (m, 1H); 4,30 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,26 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para C2H21N4O3S [M+H]+, 244,1; Encontrado 244,0.
Etapa 2: Metil (3-cloro-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-hepta |"l,2-blpiridin-7- il){[metil(fenil)amino1sulfonillacetato (Composto 5-2).
15 uma porção em um frasco de 250 ml contendo metil {[metil(fenil)amino]sulfonil}acetato (7,59g, 31,2 mmol) e dioxano (125 ml) em temperatura ambiente. Após 15 min., 7-bromo-3-cloro-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-5-ona (10,00 g, 31,2 mmol) foi adicionada, seguido por acetato de paládio (II) (0,350 g, 1,560 mmol) e 20 tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (1,358 g, 4,68 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada espargindo-se com nitrogênio por 30 min. Em seguida a mistura foi aquecida a 90°C em um banho preaquecido e deixada agitar por 1 h. Em seguida a mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, acidificada com IN HCl (100 ml), basificada com carbonato
O
Cl
5-2
terc-butóxido de sódio (8,99 g, 94 mmol) foi adicionado em 92
hidrogenado de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (3 χ 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente EtOAc/hexanos) para 5 propiciar o composto do título como uma espuma amarela. Ή RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 8,99 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,03 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 6,10 (s, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,20 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para C24H20ClN2O3S [M+H]+, 483,1; Encontrado 483,0, 10 Etapa 3: (3-cloro-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-heptari,2-b1piridin-7-ilVN-
metil-N-fenilmetanossulfonamida (Composto 5-3).
\
O
5-3
Terc-butóxido de sódio (47,4 g, 493 mmol) foi adicionado em uma porção em um frasco de 1 1 contendo metil {[metil(fenil)amino]sulfonil} acetato (40,0 g, 164 mmol) e dissolvido em 15 dioxano (658 ml) a 0°C. Após 15 min., 7-bromo-3-cloro-5H-benzo[4,5]ciclo- hepta[l,2-b]piridin-5-ona (52,7 g, 164 mmol) foi adicionado seguido por acetato de paládio(H) (1,846 g, 8,22 mmol) e tri-t-butilfosfônio tetrafluoroborato (7,16 g, 24,66 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada espargindo-se com nitrogênio por 30 min. Em seguida a 20 mistura foi aquecida a 90°C em um banho preaquecido e deixada agitar por 1 h. Em seguida o frasco de reação foi esfriado a 50°C, IH NaOH (500 ml) foi adicionado e a solução foi agitada por 1 h. Em seguida a solução foi diluída com carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado (800 ml) e extraída com diclorometano 93 χ 500 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre 25 Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi 93
purificado por cromatografia de coluna (gradiente EtOAc/Hexanos) para propiciar o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 8,99 (d, 1H); 8,47 (m, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,81 (s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,32 (m, 5H); 7,21 (m, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,24 (s, 3H). LRMS 5 (APCI) calculado para C22H18ClN2O3S [M+H]+, 425,1; Encontrado 425,0.
Etapa 4: N-metil-1-Γ3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzol4,51 ciclo- heptafl ,2-b]pirídin-7-il]-N-fenilmetanossulfonamida (Composto 5-4).
l-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il)- N-metil-N-fenilmetanossulfonamida (4,4 g, 10,36 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- 10 tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH pirazol (2,59 g, 12,43 mmol), fluoreto de potássio (1,985 g, 34,2 mmol), tri-t-butilfosfônio tetrafluoroborato (0,270 g, 0,932 mmol), e Pd2(dba), (0,379 g, 0,414 mmol) foram combinados como sólidos e colocados sob atmosfera de nitrogênio. DMF (104 ml) foi adicionado, a mistura foi desgaseificada e então a reação foi aquecida a 13 0°C 15 com agitação por 2 h. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em carbonato hidrogenado de sódio aquoso (saturado, 250 ml) e extraída com diclorometano (4 χ 250 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre Na2SÜ4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em dioxano quente (500 ml). Hexanos foram 20 adicionados até um precipitado formar-se. Após repousar em temperatura ambiente durante a noite, o precipitado foi coletado para propiciar o composto do título como um sólido cinza. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) a 9,22 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,32 (m, 5H); 7,20 (m, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,23 (s, 3H). 25 LRMS (APCI) calculado para C21H21N4O3S [M+H]+, 409,1; Encontrado 409,1. 94
N
5-4
Etapa 5: l-r3-d-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-hepta Γ 1,2- blpiridin-7-il1-N-piridin-3-ilmetanossulfonamida (Composto 5-5)
[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7- 5 il]-N-fenilmetanossulfonamida (150 mg, 0,319 mmol) e piridin-3 -amino (150 mg, 1,594 mmol) em um frasco. O frasco foi selado e a solução resultante foi aquecida a 180°C com agitação. Após 2,25 h, a reação foi esfriada à temperatura ambiente e diluída em DMSO e água. A solução resultante foi filtrada e purificada por fase inversa de HPLC preparativa (C-18), eluindo
10 com Acetonitrila/Água + 0,05% TFA, para propiciar o composto do título como um sólido marrom. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,21 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 4,77 (s, 2H); 3,89 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para 15 C24Hi9N5O3S [M+H]+, 458,1; Encontrado 458,1, EXEMPLO 6
5-5
1-Γ3-0 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo- 5 Η-benzo Γ4.51 ciclo-heptal Γ 1,2-bl piridin-7-ill-N-( 1,3-tiazol-2-ilmetil)metanossulfonamida (Composto 6-1)
N-Metil-2-pirrolidinona (13,3 ml) foi adicionada em N-metil-
N-Metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi adicionada em N-metil-1-
N 95
l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-fenilmetanossulfonamida (627 mg, 1,33 mmol) e 2-aminometiltiazol dicloreto (1004 mg, 6,66 mmol) em um frasco. Trietilamino (1,86 mL, 13,3 mmol) foi adicionado e o frasco foi selado, a solução resultante foi aquecida a 5 180°C com agitação. Após 1,5 h, a reação foi esfriada à temperatura ambiente e diluída em DMSO e água. A solução resultante foi purificada por fase
__r
inversa de HPLC preparativa (C-18), eluindo com Acetonitrila/Agua + 0,05% TFA, para propiciar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,22 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,16 (m, 10 3H); 7,81 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 4,67 (s, 2H); 4,43 (d, 2H); 3,88 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para C24H19N5O3S [M+H]+, 478,1; Encontrado 478,0. Síntese dos Compostos da Tabela 2 (Procedimento Geral):
Os compostos da Tabela 2 foram preparados em analogia com 15 os procedimentos descritos para a preparação dos Compostos 5-6 e 6-1 como segue: Composto 5-4 (1,0 equivalente) ou Composto 7-1 (1,0 equivalente) e uma amina (1,0 a 5,0 equivalentes) ou um sal de amina (1,0 a 5,0 equivalentes) foram combinados em um frasco com bastante N-metil-2- pirroldinona para gerar uma solução 0,1 M do Composto 5-4 ou Composto 7- 20 1. Trietilamina (relação molar 1:1 para o sal de amina) foi então adicionada às reações utilizando-se sais de amina compostos de uma relação 1:1 de amina para ácido. Trietilamina (relação molar 2:1 para o sal de amina) foi então adicionada às reações utilizando-se sais de amina compostos de uma relação 1:2 de amina para ácido. Não foi adicionada trietilamina quando as bases 25 livres de amina foram empregadas. O frasco foi então selado e a solução ou suspensão resultante foi aquecida e agitada a 180°C com aquecimento convencional. Após a reação ser julgada estar completa por análise LCMS, a reação foi esfriada à temperatura ambiente e diluída em DMSO e água. A solução resultante foi filtrada e purificada por fase inversa de HPLC 96
preparativa (C-18), eluindo com Acetonitrila/Água + 0,05% TFA, para
propiciar os compostos do título.
Comp # Estrutura Nome [M+H) + calc [M+H] + obs 6-2 N N-[(5-metilpirazin-2- il)metil]-l -[3-(l -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta [1,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 487,2 487,1 6-3 N-[(5-metil-isoxazol-3 - il)metil] -1 -[3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[l,2- b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 476,2 476,1 6-4 Ss l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il]-N-( 1H-1,2,4-triazol-5- ilmetil)metanossulfonamida 462,1 462,1 6-5 rN -N q"5? N-( 1 H-benzimidazol-2- ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-heptal[l,2- b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 511,2 511,1 6-6 ΝΛ L / / N \ H — N J Q-'5? N-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- 5-oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo- heptal[l,2-b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 461,1 461,1 6-7 -N "7 Q''? N-( 1 H-indol-2-ilmetil)-1 -[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo- heptal [l,2-b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 510,2 510,1 97
6-8 P CWNH 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo-heptal [1,2-b] piridin-7- il]-N-(l,3-tiazol-5-ilmetil)- metanossulfonamida 478,1 478,1 6-9 P ^n Jl O ° \ l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo- [4,5]ciclo-heptal [1,2-b] piridin-7-il]-N-[(3- metilpiridil-4-il)- metil)metanossulfonamida 486,2 486,1 6-10 P -rS o-VNH ' N Jj Q-5? 1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo- [4,5]cicIo-heptal [1,2-b] piridin-7-il]-N-(3-tienilmetil) metanossulfonamida 477,1 477,1 6-11 ^N J Q'5? N-(imidazol [ 1,2-a] piridin-2- il-metil)-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5]ciclo-hepta[l ,2-b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 511,2 511,1 6-12 Ν. o .NH -N Jj N-[(l ,3-dimetil-1 H-pirazol-4- il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]-cicIo-heptal[l,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 489,2 489,1 6-13 Λ /-o O^nh -NJ o'-5? N-[(3-metil-isoxazol-5- il)metil-1 H-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-5H-benzo [4,5]- ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7- il]-metanossulfonamida 476,1 476,1 98
6-14 'fS CWNH N J q'-^ N-[(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4- il)metil] -1 - [3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5 ] -ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 489,2 489,1 6-15 ϊΡ rN -NJ Q'-^ N-[( 1 -metil-IH- benzimidazol-2-il)metil]-1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- 5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 525,2 525,1 6-16 ,N ) -NJ Q''5? N-(imidazo [ 1,2-a] pirimidin- 1 -ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 512,2 512,1 6-17 N-. o- -NH —N J Q--b^ N-(imidazo[2,1 -b] [ 1,3 Jtiazol- 6-ilmetil)-1 -[3-(l -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2- b] iridino-7-il]- metanossulfonamida 517,1 517,1 6-18 XX / Uc-o -NJ o"5? N-[(3-metil-imidazo[2,1 - b]tiazol-6-il)metil] -1 -[3-( 1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]-ciclo- hepta[l,2-b]iridino -7-il]- metanossulfonamida 531,1 531,1 6-19 O r> O^nh -NJ o'-5? 1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-heptal [l,2-b]iridino-7- il-N-[(3-fenilisoxazol-5-il) metil]metanossulfonamida 538,2 538,1 99
6-20 <ΧΧ> 1-[3-(1 -metil-lH-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-heptal [l,2-b]iridino-7- il-N-[(2-fenil-l,3-tiazol-4- il)metil]- metanossulfonamida 554,1 554,1 6-21 O-Vnh — Ν "j 0ή l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-heptal [l,2-b]iridino-7- il-N-[(2-metil-l,3-tiazol-4- il)metil]- metanossulfonamida 492,1 492,1 6-22 N- η /NH N ^Jj l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-heptal [l,2-b]iridino-7- il-N-[(4-metil-1,3 -tiazol-4- il)metil]- metanossulfonamida 492,1 492,1 6-23 JL / / Ν ί Η 'S O-VNH -N JJ l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-heptal [l,2-b]iridino-7- il-N-[(5-metil-4H-1,2,4- tiazol-3-il)metil]- metanossulfonamida 476,2 476,1 6-24 Q χ> -S O-VNH -N ] Q-'5? l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-heptal [l,2-b]piridino-7- il]-N-[(3-piridin-2-ilisoxazol- 5-il)-metil]- metanossulfonamida 539,2 539,2 6-25 H 1> N- 0_ .NH —Μ' 0TS N / q'- 1 N-[4-(lH-imidazol-4- il)benzil]-1 -[3-( 1 -metil- IH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta [1,2- b]iridino-7-il] metanossulfonamida 537,2 537,1 100
6-26 I -α ο ^ N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H-benzo [4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b] iridino-7-il]- metanossulfonamida 475,2 475,1 6-27 P 'rS OVnh N Ί Q--i^ N-(isotiazol-4-ilmetil)-1 - [3 - (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo- hepta [l,2-b]iridino-7-il]- metanossulfonamida 478,1 478,0 6-28 :χρ Γ "jYylyyTt0 l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]- ciclo-hepta [1,2-b] iridino-7- il] -N- {[4-(trifluorometil)- piridino-2-il-]metil} - metanossulfonamida; isolada como o sal HCl 540,1 540,1 6-29 F F--/ / F ΓS \ Vn μ' HN 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [ 1,2-b]iridino-7- il]-N- {[5 -(trifluorometil)- piridin-2-il]metil} - metanossulfonamida; isolada como o sal HCl 540,1 540,1 6-30 F fVVF \ Vn f l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [ 1,2-b] iridino-7- il]-N- {[6-(trifluorometil)- piridin-2-il]metil}- metanossulfonamida; isolada como o sal HCl 540,1 540,1 6-31 s ^ l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il]-N-(2-morfolin-4-il-2- oxoetil) metanossulfonamida; 508,2 508,1 6-32 N-2-( {[3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta [1,2-b] iridino-7-il]-metil} sulfonil)- glicinamida 438,1 438,1 101
6-33 \\ ν— 1-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]iridino-7- il]-N-{[2-(2-tienil>-1,3-tiazol- 4-il]metil}- metanossulfonamida 560,1 560,1 6-34 N-[(2-benzil-l,3-tiazol-4- il)metil]-l-[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]-ciclo-hepta[l,2- b]iridino-7-iI]- metanossulfonamida 568,2 568,1 6-35 \ ^ N^ NH l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]iridino-7- il]-N-( 1 H-pirazol-3 -ilmetil) metanossulfonamida; 461,1 461,1 6-36 l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [ 1,2-b] iridino-7- il]-N-(l,2,3-tiadiazol-4- ilmetil) metanossulfonamida; 479,1 479,1 6-37 Λ Η L> l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il]-N-(piridazin-4-ilmetil) metanossulfonamida; 473,1 473,1 6-38 Ν. (Γ^Ν N-[(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)- metil] -1 -5 -il)metil] 1 - [3 -(1 - metil-1 H-pirazol-4-il-5-oxo- 5H-benzo-[4,5]- ciclo- hepta[l,2-b]piridin-7-il]- metanossulfonamida; 475,2 475,1 6-39 / -α ο N-[( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)- metil]-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il-5-oxo-5H-benzo- [4,5]-ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida; 475,2 475,1 6-40 ρο -NJ ο \ l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4- il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il]-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H- ciclo-hepta[b]-piridin-3 - ilmetil)- metanossulfonamida; 540,2 540,2 102
6-41 rN -N J N-[(1 -metil-1 H-imidazol-2- il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 475.2 475,1 6-42 H —Ν J N-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol- 3-il)metil]-l-[3-(l-metil-IH- pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 501,2 501,1 6-43 P r° '1S O-VNH --N J l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo- 5H-benzo-[4,5]- ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7- il]-N-(l,3-oxazol-2- metanossulfonamida; 462,1 462,1 6-44 ? χ> C0 -N Jl 0J 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo- 5H-benzo-[4,5]- ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7- il]-N-[(3-fenil-l,2-oxadiazol- 5-il)metil]- metanossulfonamida; 539,2 539,1 6-45 L ΝΗ O^nh J. O ° \ l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo- 5H-benzo-[4,5]- ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7- il]-N-[(3-fenil-lH-pirazol-4- il)metil]- metanossulfonamida; 537,2 537,1 6-46 -NJ Q--5? N-(6,7-diidro-5H-ciclo- hepta[b]piridino-3-ilmetil)-1 - [3-(l-metil -lH-pirazol-4-il)- 5-oxo -5H-benzo-[4,5] ciclopenta[l,2-b] piridino-7- il] metanossulfonamida 512,2 512,1 103
6-47 r 'rS O^nh — N 1 Q"5? N-[( 1 -etil-1 H-pirazol-4- il)metil]-1 -[3-(l -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[l,2- b] piridino-7-il] metanossulfonamida 489,2 489,1 6-48 r« ~~N 1 Q o \ 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H -benzo-[4,5] ciclo-heptatl,2-b] piridino-7- il]-N-( 1 H-pirazol-5-ilmetil)- metanossulfonamida 461,1 461,1 6-49 H "N J Q^ l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H -benzo- [4,5]ciclo-hepta [1,2-b] piridin-7-il]-N-( IH-1,2,3- triazol-4-ilmetil) metanossulfonamida 462,1 462,1 6-50 (WNH J q''. N-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol- 3-il)metil-3-il)metil]-l-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo-[4,5] ciclo- hepta[l,2-b]piridin -7-il]- metanossulfonamida 477,1 477,1 6-51 O rN 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H -benzo- [4,5]ciclo-hepta [1,2- b]piridin-7-il]-N-(pirimidin- 2-il-metil) metanossulfonamida 473,1 473,1 6-52 Ν. o^NH ^NQ q ^ l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)-5-oxo-5H -benzo- [4,5]ciclo-hepta [1,2-b] piridin-7-il]-N-(pirimidin-4- ilmetil) metanossulfonamida 473,1 473,1 104
6-53 γν ^ (WNH -N J/ N-[(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-metil]-l-[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H benzo-[4,5]ciclo-hepta [1,2- b] piridin-7-il] metanossulfonamida 501,2 501,1 6-54 O-Vnh N-(isotiazol-4-ilmetil) l-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 - oxo-5H -benzo-[4,5]ciclo- hepta [1,2-b] piridin-7-il] metanossulfonamida 478,1 478,0 6-55 F \ \\ Yjl ° .N-^Ny N-[(3,5-difluoro-piridin-2- il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b]- piridin-7-il]- metanossulfonamida 508,1 508,1 6-56 —Ν J β-1? l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta 1,2-b]-piridin-7- il]-N-(l ,3-tiazol-4-ilmetil) metanossulfonamida 478,1 478,0 6-57 P -rS O^Vnh —Ν q"5? l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [ 1,2-b]-piridin-7- il]-N-(pirazin-2-ilmetil)- metanossulfonamida 473,1 473,0 6-58 α \ N <WNH N-(imidazo[l,2-a]-piridin-3- ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 511,2 511,0 105
6-59 'rS CWnh —Ν J 1-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]-piridin-7- il]-N-(l,3-oxazol-4-ilmetil)- metanossulfonamida 461,1 462,0 6-60 ρ. -N "j 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]-piridin-7- il]-N-(piridin-7-il]-N- (pirimidin-5 -ilmetil) metanossulfonamida 473,1 473,0 6-61 ρο N^ O Xnh -NJ 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]-piridin-7- il]-N-[(2-fenil-1,3-tiazol-5-il) metil]-metanossulfonamida 554,1 554,0 6-62 'rS O^nh -N J Q-^ l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]-piridin-7- il]-N-[(6-metilpiridin-2-il) metil] metanossulfonamida 486,2 486,1 6-63 πο /nH —Ν Ji Q--? 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]-piridin-7- il]-N-(5,6,7,8-tetraidro-l,8- naftiridiii-2-ilmetil) metanossulfonamida 527,2 527,0 6-64 -rS ο.νΝΗ -N J l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [ 1,2-b]-piridin-7- il]-N-( 1 -piridin-2-iletil)- metanossulfonamida 486,2 486,0 6-65 'rS H V N l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]-piridin-7- il]-N-(piridazin-3-il-metil) metanossulfonamida 473,1 473,1 106
6-66 X f/ N-[(5-fluoropiridin-2- il)metil] -1 -[3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il- metanossulfonamida 490,1 490,1 6-67 N^ \ \\ N-[(3-fluoropiridin-2- il)metil] -1 -[3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5] ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 490,1 490,1 k Cl N-[(6-fluoropiridin-2- il)metil]-l-[3-(l-metil-IH- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5] ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 490,1 490,1 6-68 k Π N-[(6-bromopiridin-2- il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[l,2- b] piridin-7-il]- metanossulfonamida 550,1 550,0 6-69 Scl k Cf N-[(5-cloropiridin-2-il) metil]-l-[3-(l-metil-IH pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 506,1 506,1 6-70 k r^ N-[(6-cloropiridin-2-il) metil] -1 - [3 -(1 -metil-1H pirazol-4-il)-5 -oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 506,1 506,1 6-71 -k J Ciι N-etil-1 -[3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo-[4,5] ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]-N-(piridin-2- ilmetil)- metanossulfonamida 500,2 500,1 6-72 \ <1 j? ^Λο 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7- il]-N-piridin-4- ilmetanossulfonamida; isolada como o sal TFA 458,1 458,1 6-73 OH -k S ^ N-(2-hidroxietil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo [4,5]-ciclo- hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N- (piridin-2-ilmetil)- metanossulfonamida 516,2 516,1 6-74 \ 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il]-N-piridin-2- ilmetanossulfonamida 458,1 458,1 107
6-75 vi o $JQ N-(6,7-diidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-il)-1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- 5-oxo-5H-benzo[4,5]-cick)- hepta [l,2-b]piridin-7-il]- metanossulfonamida 498,2 498,1 6-76 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]- ciclo-hepta [1,2-b] piridin-7- il]-N-(piridin-2-ilmetil)- etanossulfonamida 486,2 486,0
EXEMPLO 7
\
N-metil-l-r3-n-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzor4.,51ciclo-hepta Γ 1,2- bl piridin-7-ill-N-feniletanossulfonamida (Composto 7-1)
Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1063 μΐ, 1,063 mmol, 1 M em 5 THF) foi adicionada a uma solução de N-metil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- 5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-fenilmetano- sulfonamida (250 mg, 0,531 mmol) em THF (5,3 mL) a -78°C. Após agitar por 30 minutos a -78°C, a solução foi aquecida à temperatura ambiente e então esfriada a -78°C antes da adição de uma solução de iodeto de metila 10 (100 μΐ, 1,594 mmol) em THF (3,75 mL) em gotas. Após 2 horas, a reação foi aquecida à temperatura ambiente, acidificada com cloreto de amônio aquoso (saturado) e água (75 ml), em seguida extraída com diclorometano (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml χ 2), secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão 15 reduzida para propiciar o composto do título como um sólido amarelo. LRMS (APCI) calculado para C27H24N4O3S [M+H]+, 485,2; Encontrado 485,1. EXEMPLO 8
1 -Γ3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-heptar 1,2-bl piridin- 108
7-il1-N-(,piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida (Composto 8-2).
Cl
o
H
8-1
Etapa 1: l-(3-cloro-5-oxo-5H-benzor4,51ciclo-heptari.,2-b1piridin-7-ilVN- (piridin-2- ilmetiDmetanossulfonamida (Composto 8-1).
5 uma solução de l-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [l,2-b]piridin-7- il)-N-metil-N-fenilmetanossulfonamida (51,6 g, 121 mmol) em N-metil-2- pirrolidinona (1214 ml) em temperatura ambiente. A solução foi então aquecida a 130-135 0C por 2 horas em um banho de óleo pré-aquecido. A solução foi então esfriada à temperatura ambiente e vertida dentro de 10 carbonato hidrogenado de sódio aquoso (saturado, 3,0 1) e 500 ml de água gelada e extraída com agente de expansão (3 χ 500 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente EtOAc/Hexanos) para propiciar o composto do título
15 como um sólido amarelo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 8,99 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,81 (m, 3H); 7,76 (m, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 4,63 (s, 2H); 4,22 (d, 2H). LRMS (APCI) calculado para C2IH17ClN3O3S [M+H]+, 426,1; Encontrado 426,0.
2-Aminometilpiridino (55,9 ml, 546 mmol) foi adicionado em
8-2
20 Etapa 2: 1- Γ3-Π -Metil- lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzor4,51 ciclo- 109
heptaf 1,2-b1piridin-7-il]-N-piridin-2-ilmetil) metanossulfonamida (Composto 8-2).
l-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il)- N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida (31,0 g, 72,8 mmol), l-metil-4- 5 (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH pirazol (22,72 g, 109 mmol), fluoreto de potássio (13,96 g, 240 mmol), tri-Z-butilfosfônio tetrafluoroborato (2,112 g, 7,28 mmol), e Pd2(dba), (3,33 g, 3,64 mmol) foram colocados em frasco sob uma atmosfera de argônio. DMF (364 ml) foi adicionado e argônio foi borbulhado através da solução por diversos minutos. A solução foi então 10 aquecida a 130°C por 6 h. A mistura foi então esfriada à temperatura ambiente, carbonato hidrogenado de sódio aquoso (saturado, 2000 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 χ 500 mL). As frações orgânicas combinadas foram secadas (Na2SC>4 anidro), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por fase inversa 15 de HPLC preparativa (C-18), eluindo com Acetonitrila/Água + 0,05% TFA para propiciar o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) 6 9,21 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,47 (m, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,78 (m, 4H); 7,39 (m, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,63 (s, 2H); 4,22 (d, 1H); 3,88 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado 20 para C25H2IN5O3S [M+H]+, 472,1; Encontrado 472,1. EXEMPLO 9
Etapa 1: l-(2,4-dimetoxifenil)-N-(l,2,3-tiadiazol-4-ilmetil)metanamina.
Em uma solução de l,2,3-tiadiazol-4-carboxaldeído (750 mg, 6,57 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamino (1086 μΐ, 7,23 mmol) in 1,2- 25 dicloroetano (13,1 mL) at 0°C foram adicionadas peneiras moleculares (em pó, 4A) (2,50 g, 6,57 mmol) seguido por triacetóxi boroidreto de sódio (1950 mg, 9,20 mmol). A reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente com agitação durante a noite. Em seguida, a suspensão resultante foi vertida dentro de diclorometano (75 ml) e carbonato hidrogenado de sódio aquoso (saturado, 110
75 mL). As camadas foram misturadas e então filtradas através de celite. A camada aquosa foi então extraída com diclorometano (3 χ 50 mL) e os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SC^ anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 5 cromatografia de coluna sobre gel de sílica (EtOAc/Hexanos + 1% trietilamino) para propiciar o composto do título como um líquido amarelo pálido. LRMS (APCI) calculado para C12H16N3O2S [M+H]+, 266,1; Encontrado 266,1.
Etapa 2: l-(l,2,3-Tiadiazol-4-il)metanamina (Composto 9-1).
10 Ácido trifluoroacético (2,91 ml) foi adicionado a uma solução
de l-(2,4-dimetoxifenil)-N-(l,2,3-tiadiazol-4-ilmetil) metanamino (0,483 g, 1,820 mmol) in diclorometano (4,37 ml) a 0°C. Após 1 h, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e permitida agitar por mais 3 h. Em seguida a reação foi aquecida a 60 - 70°C em um tubo selado por 96 h. A mistura de
15 reação foi então esfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em diclorometano (20 ml) e passado através de uma série de sete colunas StratoSpheres SPE PL-HC03 MP SPE (0,9 mmol HC03tubo), enxaguando-se com metanol. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para propiciar o composto do título como
20 um óleo incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,21 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,47 (m, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,78 (m, 4H); 7,39 (m, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,63 (s, 2H); 4,22 (d, 1H); 3,88 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para C3H6N3S [M+H]+, 116,0; Encontrado 116,1. 25 EXEMPLO 10
\
N 111
1-Γ3-Π-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzor4.,51ciclo-heptar 1,2-bl piridin- 7-ίΠ-Ν-Γ( 1 -oxidopiridin-2-il)metillmetanossulfonamida (Composto 10-1)
Ácido 3-cloroperoxibenzóico (26,1 mg, 0,106 mmol) foi adicionado a uma solução de l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- 5 benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)
metanossulfonamida (50 mg. 0,106 mmol) in diclorometano (1,06 mL) a 0°C. Após 15 min., a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e a agitação foi continuada pro 6 h. Em seguida carbonato hidrogenado de sódio aquoso (saturado, 50 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com 10 diclorometano (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com carbonato hidrogenado de sódio aquoso (saturado, 2 χ 75 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por fase inversa de HPLC preparativa (C-18) eluindo com Acetonitrila/Água + 0,05% TFA, para propiciar o composto do título como 15 um sólido amarelo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) δ 9,21 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,80 (m, 3H); 7,46 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,34 (m, 3H); 4,71 (s, 2H); 4,27 (d, 2H); 3,88 (s, 3H). LRMS (APCI) calculado para C25H2IN5O4S [M+H]+, 488,1; Encontrado 488,1.

Claims (16)

1. Composto ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I: <formula>formula see original document page 113</formula> em que a é independentemente O ou 1; b é independentemente O ou 1; m é independentemente O, 1, ou 2; R1 é selecionado de hidrogênio, OH, -O-Cróalquila, -O-arila, - O-heterociclila, SH, -S-Cr6 alquila, -S-arila, -S-heterociclila, arila, heterociclila e NR R ; dito grupo alquila, arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; R2 e R3 são independentemente selecionados de: hidrogênio, halo, (C=O)aObCrCi0 alquila, (C=O)aOb arila, (C=O)aOb heterociclila, ObCi-C6 perfluoroalquila, ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, ditas alquila, arila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente β η substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados de R ; R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, Cr6 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, heterociclila, OH, -O-Cr6 alquila, (Cr3)perfluoroalquila, cada alquila, alquenila, alquinila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; R6 é independentemente: (C=O)aObCrCi0 alquila, (C=O)aOb arila, C2-I0 alquenila, C2-C10 alquinila, (C=O)aOb heterociclila, CO2H, halo, CN, OH, ObCrC6 perfluoroalquila, Oa(C=O)bNR8N9' S(O)mRa, S(O)2NR8R9' OS(=0)Ra, oxo, CHO, (N=O)R8R9OU (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes η selecionados de R ; rJ Ré independentemente selecionado de: (C=0)aOb(Ci-Cio)alquila, Ob(Ci-C3)perfluoroalquila, oxo, OH, halo, CN, (C2- Cio)alquenila, (C2-Ci0)alquinila, (C=0)aOb(C3-C6)cicloalquila, (C=0)aOb(C0- C6)alquileno-arila, (C=0)aOb(C0-C6)alquileno-heterociclila, (C=0)aOb(C0- C6)alquileno-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)alquileno-CO2Ra, C(O)H, (C0- C6)alquileno-C02H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, e S(O)2NR8R9; dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heterociclila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados de Rb, OH, (C,-C6)alcóxi, halogênio, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6 L alquila, oxo, e N(R )2; R0 e R são independentemente selecionados de: H, (C=O)ObC1-C10 alquila, (C=O)ObC3-C8 cicloalquila, (C=0)0barila, (C=0)Obheterociclila, C1-C10 alquila, arila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, heterociclila, C3-C8 cicloalquila, SO2Ra, e (C=O)NRb2, dita alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, e alquinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R6' ou R0 e Ry podem ser tomados juntos com o nitrogênio a que são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e opcionalmente contendo, além do nitrogênio, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de R7; Ra é independentemente selecionado de: (CrC6)alquila, (C2-6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, arila, -(C1-C6)alquilenoarila, heterociclila e -(Ci-C6)alquilenoheterociclila; e Rb é independentemente selecionado de: H, (Ci-C6)alquila, arila, -(Ci-C6)alqmlenoarila, heterociclila, -(Ci-C6)alquileno heterociclila, (C3-C6)cicloalquila, (C=O)OC1-C6 alquila, (C=O)C1-C6 alquila ou S(O)2Ra-
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula II ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a é independentemente O ou 1; b é independentemente O ou 1; m é independentemente O, 1, ou 2; R1 é selecionado de hidrogênio, OH, -0-C]-6alquila, -O-arila, -O-heterociclila, SH, -S-Cróalquila, -S-arila, -S-heterociclila, arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo alquila, arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, Cr6alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, heterociclila, OH, -0-Cr6alquila, (CrC3)perfluoroalquila, cada alquila, alquenila, alquinila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; R6 é independentemente: (C=O)aObC1-C10 alquila, (C=0)a0barila, C2-10 alquenila, C2-]0 alquinila, (C=O)aOb heterociclila, CO2H, halo, CN, OH, ObC1-C6 perfluoroalquila, Oa(C=O)bNR8R95 S(O)mRa S(O)2NR8R9' OS(O)Ra oxo, CHO5 (N=O)R8R9' ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados de R ; R7 é independentemente selecionado de: (C=0)a0b(C ι -C ι o)alquila, Ob(CrC3)perfluoroalquila, oxo, OH, halo, CN, (C2-C10)alquenila, (C2-C10)alquinila, (C=O)aOb(C3-C6)Cicloalquila, (C=0)aOb(Co-C6)alquileno-arila, (C=0)aOb(Co-C6)alquileno-heterociclila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)alquileno-CO2Ra C(O)H, (C0-C6)alquileno-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)lnRa, e S(O)2NR8R9; 10 dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heterociclila são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados de Rb, OH, (C,-C6)alcóxi, halogênio, CO2H, CN, O(C=O)CrC6 alquila, oxo, e N(R )2; ReR são independentemente selecionados de: H, (C=O)ObC1-C10 alquila, (C=O)ObC3-C8 cicloalquila, (C=0)0barila, (C=0)Obheterociclila, C1-C10 alquila, arila, C2-10 alquenila, C2-C10 alquinila, heterociclila, C3.C8 cicloalquila, SO2Ra, e (C=O)NRb2, dita alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, e alquinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R6, ou ReR podem ser tomados juntos com o nitrogênio a que são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e opcionalmente contendo, além do nitrogênio, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de R ; Ra é independentemente selecionado de: (C1-C6)alquila, (C2-6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, arila, -(CrC^alquilenoarila, heterociclila e -(C]-C6)alquileno heterociclila; e R é independentemente selecionado de: H, (Ci-C6)alquila, arila, -(Ci-C6)alquilenoarila, heterociclila, -(CrC6)alquileno heterociclila, (C3-C6)cicloalquila, (C=O)OC1-C6 alquila, (C=O)C1-C6 alquila ou S(O)2Ra-
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser da fórmula III: ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a é independentemente O ou 1; b é independentemente O ou 1; m é independentemente O, 1, ou 2; R1 é selecionado de OH, -0-Cr6alquila, -O-arila, -O- heterociclila, arila, heterociclila e NR8R9; dito grupo alquila, arila e heterociclila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; R4 é selecionado de hidrogênio, Ci_6 alquila, C2-10 alquenila, C2-Io alquinila, arila, heterociclila, OH, -0-Cr6alquila, (C1-C3)Perfluoroalquila, cada alquila, alquenila, alquinila, heterociclila e arila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de R6; R6 é independentemente: (C=O)aObC1-C1O alquila, (C=0)a0barila, C2 -10 alquenila, C2-10 alquinila, (C-O)aOb heterociclila, CO2H, halo, CN, OH, ObC1-C6 perfluoroalquila, Oa(C=O)bNR8R9' S(O)mRa S(O)2NR8R9' OS(O)Ra, oxo, CHO, (N=O)R8R9' ou (C=O)aObC3-C8 cicloalquila, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R ; R6a é selecionado de: CrCi0 alquila, arila, C2-10 alquenila, C2-Io alquinila, heterociclila, C3.C8 cicloalquila, CrC6 perfluoroalquila, (C=O)bNR8R9,, S(O)mRa Ou S(O)2NR8R9, dita alquila, arila, alquenila, alquinila, heterociclila, e cicloalquila opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados de R ; R é independentemente selecionado de: (C=0)a0b(Cr C10)alquila, Ob(Ci-C3)perfluoroalquila, oxo, OH, halo, CN, (C2-Cio) alquenila, (C2-C10)alquinila, (C=O)aOb(C3-C6)Cicloalquila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno- arila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno-heterociclila, (C=O)aOb(C0-C6)alquileno- N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)alquileno-C02Ra, C(O)H, (C0-C6)alquileno-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, e S(O)2NR8R9; dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heterociclila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de Rb, OH, (C,-C6)alcóxi, halogênio, CO2H, CN, O(C=O)CrC6 alquila, oxo, e N(R )2; R8 e R9 são independentemente selecionados de: Hs (C=O)ObC1-Ci0 alquila, (C=O)ObC3-C8 cicloalquila, (C=0)0barila, (C=0)Obheterociclila, CrCi0 alquila, arila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, heterociclila, C3.C8 cicloalquila, SO2Ra, e (C=O)NRb2, dita alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, e alquinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados de R6' ou R8 e R9 podem ser tomados juntos com o nitrogênio a que são ligados para formar um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 5-7 membros em cada anel e opcionalmente contendo, além do nitrogênio, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O e S, dito heterociclo monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de R7; Ra é independentemente selecionado de: (Ci-C6)alquila, (C2-6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, arila, -(CrC6)alquilenoarila, heterociclila e -(Ci-C6)alquileno heterociclila; e Rb é independentemente selecionado de: H, (Ci-C6)alquila, arila, -(Ci-C6)alquilenoarila, heterociclila, -(CrC6)alquileno heterociclila, (C3-C6)cicloalquila, (C=O)OC1-C6 alquila, (C=O)CrC6 alquila ou S(O)2Ra.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: N,N-Dimetil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-fenilmetanossulfonamida; l-[3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]metanossulfonamida; N-metil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [1,2- b]-bipiridin-7-il]metanossulfonamida; N-benzil-1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7- il]metanossulfonamida; N-( 1,4-dioxan-2-ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-d] piridin- 7-il]-N-(l-feniletil)metanossulfonamida; N-(4-metilbenzil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(3-metilbenzil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(2-metilbenzil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo-[4,5] ciclo- hepta[ 1,2- 6]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(3 -metoxibenzil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(4-metoxibenzil)-1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo [4,5 ] ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(4-fluorobenzil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo- hepta[ 1,2-7]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(3.4-difluorobenzil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossuIfonamida; N-(2.4-difluorobenzil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo- [4,5]ciclo-hepta[l,2-]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-6]piridin-7-il]-N-(2-feniletil)metanossulfonamida; N-(ciclo-hexilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H -benzo[4,5 ] - ciclo-hepta[ 1,2-6]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-isobutil-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(3-metilbutil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil] -1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(3-furilmetil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-l-H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-propilmetanossulfonamida; N-[(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida;1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-(piridin-3-ilmetil)metanossulfonamida;l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-[(3- metilpiridin-2-il)metil]metanossulfonamida; .l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 7-il]-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} metanossulfonamida; 1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(piridin-4-ilmetil)metanossulfonamida; 1,1 -Difluoro-N,N-dimetil-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 1 -Fluoro-N,N-dimetil-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-i l)-5 -oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2- 6]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-metil-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il)-N-fenilmetanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-piridin-3-ilmetanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(l,3-tiazol-2-ilmetil)metanossulfonamida; N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-l -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(5 -metilisoxazo 1 -3 -il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(lH- l,2,4-triazol-5-ilmetil)metanossulfonamida; N-( 1 H-benzimidazo 1 -2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-( 1 H-imidazo 1 -2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-( 1 H-indol-2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-1 H-pirazo l-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-(l,3-tiazol-5-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-[(3- metilpiridin-4-il)metil]metanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-(3-tienilmetil)metanossulfonamida; N-(imidazo [ 1,2-a]piridin-2-ilmetil> 1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(3 -metilisoxazo 1 -5 -il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5] ciclo-hepta[l ,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(3,5 -dimetil-1 H-pirazo 1 -4-il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5 -oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(l- metil-1 H-benzimidazo 1 -2-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida; N-(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-ilmetil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(imidazo [2,1 -b] [ 1,3 ]tiazol-6-ilmetil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(3-metilimidazo[2,l-b][l,3]tiazol-6-il)metil]-l-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridim-7-il]metanossulfonamida; 1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- 7-il] -N- [(3 -fenilisoxazol-5 -il)metil]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 7-il]-N-[(2-fenil-l,3-tiazol-4-il)metil]metanossulfonamida; 1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- 7-il]-N-[(2-metil-l ,3-tiazol-4-il)metil]metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)metil]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-[(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil] metanossulfonamida; .1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N-[(3-piridin~2-ilisoxazol-5-il)metil] metanossulfonamida; N-[4-(lH-imidazol-4-il)benzil]-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5] ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(isotiazol-4-ilmetil)-l-[3-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; 1 - [3-( 1 -memi 1-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il]-N- {[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} -metanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} -metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-{[6-(trifluorometil)-piridin-2-il]metil}-metanossulfonamida; 1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(2- morfolin-4-il-2-oxoetil)metanossulfonamida; N-2-( {[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il]metil} sulfonil)glicinamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-{[2-(2-tienil)-l,3-tiazol-4-il]metil} metanossulfonamida; N-[(2-benzi 1 -1,3-tiazol-4-il)metil] -1 - [3-( 1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-(lH- pirazol-3-ilmetil)metanossulfonamida; 1 -[3-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- 7-il]-N-(1.2.3-tiadiazol-4-ilmetil)metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N-(piridazin-4-ilmetil)metanossulfonamida; N- [(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 5 7-il]-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-S-ilmetil) inetanossulfonamida; N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(S-ciclopropi 1 -1 H-pirazol-S-il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 - oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l ,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-( 1,3-oxazol-2-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-[(3-feni 1 -1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-[(3-fenil-lH-pirazol-4-il)metil]metanossulfonamida; N-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilmetil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida; N- [(1 -eti 1 -1 H-pirazol-4-il)metil]-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N-( 1 H-pirazol-5-ilmetil)rnetanossulfonamida; 1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo[4,5 ]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N-(lH-l,2,3-triazol-4-ilmetil)metanossulfonamida; N-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo- 5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin- 7-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- .7-il]-N-(pirimidin-4-ilmetil)metanossulfonamida; N-[(4.6-dimetilpirimidin-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-(isotiazol-4-ilmetil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo 5 [4,5]ciclo-hepta[l ,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-( 1,3-tiazol-4-ilmetil)metanossulfonamida; 1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- 7-il]-N-(pirazin-2-ilmetil)metanossulfonamida; N-(imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -ilmetil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin- 7-il]-N-(l ,3-oxazol-4-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- 7-il]-N- (pirimidin-5-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin-7-il]-N-[(2-feni 1 -1,3-tiazol-5-il)metil]metanossulfonamida; 1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin- 7-il]-N-(5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridim-2-ilmetil) metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin 25 7-il]-N-( 1 -piridin-2-iletil)metanossulfonamida; 1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin 7-il]-N- (piridazin-3-ilmetil)metanossulfonamida; N- [(5 -fluoropiridin-2-il)metil] -1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-l-[3-(l-metil-1 H-pirazoI-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N- [(6-bromopiridin-2-il)metil]-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5 H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-l-f3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-l-[3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H- benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida; N-eti 1 -1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta [ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]-ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N- piridin-4-ilmetanossulfonamida; N-(2-hidroxietil)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5] ciclo- hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N-piridin-2-ilmetanossulfonamida; N-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5- oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il] metanossulfonamida; 1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)etanossulfonamida; N-metil-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2- b]piridin-7-il]-N-feniletanossulfonamida; l-[3-( I-Metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; l-[3-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5 .H-benzo[4,5]ciclo-hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida; e l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b] piridin- .7-il]-N-[(l-oxidopiridin-2-il)metil]metanossulfonamida ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b]piridin-7-il]-Npropilmetanossulfonamida;
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-(2.4-difluorobenzil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5 -oxo-5H-benzo-[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-7-il]metanossulfonamida.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser 1 -fluoro-N,N-dimetil-1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol -4-il)-5-oxo- 5H-benzo [4,5]ciclo-hepta[l,2- b]piridin-7-il]metanossulfonamida.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser .l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5.H-benzo[4,5]ciclo- hepta[ 1,2-b] piridin-7-il]-N-[(fenilisoxasol-5-il)metil]metanossulfonamida.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-[3-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo- hepta[l,2-b]piridin-7-il]-N-(piridin-2-ilmetil)metanossulfonamida.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer em um mamífero em necessidade de tal tratamento.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o câncer ser selecionado de cânceres do cérebro, trato geniturinário, sistema linfático, estômago, laringe e pulmão.
13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o câncer ser selecionado dentre linfoma histiocítico, adenocarcinoma do pulmão, cânceres do pulmão de célula pequena, câncer de fígado, câncer de cólon, mieloma múltiplo, gliobastomas e carcinoma de mama.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibir o receptor MET de tirosina quinase em um mamífero em necessidade de tal tratamento.
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento útil para prevenir ou modular metástase de câncer em um mamífero em necessidade de tal tratamento.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o câncer ser selecionado dentre câncer ovariano, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço metastáticos, câncer gástrico, câncer de mama, câncer colo-retal, câncer cervical, câncer do pulmão, câncer nasofaringeal, câncer pancreático, glioblastoma e sarcomas.
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