KR20090014348A - 담배잎의 수성 추출물, 의존성 치료에 있어서의 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의존성, 특히 담배 의존성 치료를 위한 약제 제조에 있어서의 담배잎 수성 추출물의 용도, 및 의존성, 특히 담배 의존성을 치료하는데 사용가능한 멸균 주사 용액 및 키트에 관한 것이다.

담배잎, 수성 추출물, 니코틴, 금단증상

Description

담배잎의 수성 추출물, 의존성 치료에 있어서의 그의 용도{AQUEOUS EXTRACT OF TOBACCO LEAVES, USES THEREOF IN THE TREATMENT OF DEPENDENCE}

본 발명은 의존성(dependence) 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 담배잎 추출물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 담배잎 추출물을 함유하는 용액 및 주사용 키트에 관한 것이다.

세계보건기구에 의하면 의존성 또는 중독은 "어떤 제품의 소비에 대한 욕구가 이전엔 더욱 중요하였던 다른 행동에 대한 욕구보다 더 커지는 증상. 의존성의 극단적인 양태는 이 제품을 충동적으로 추구하려는 이러한 의존성으로 인해 개인을 고통에 이르게 하는 이러한 제품에 대한 거역할 수 없을 정도의 욕구에 의해 특징 지어진다"라고 정의되어 있다.

프랑스의 경우 약 200,000명의 사람들이 헤로인에 의존하며 이보다 훨씬 적은 숫자이기는 하지만 코카인이나 암페타민 유도체에 의존성을 나타내는 사람들도 있다. 그러나, 다른 제품, 이보다 흡입력이 약하기는 하나, 분명히 의존성에 이르게하는 제품들이 있다: 알코올, 담배, 커피가 그 예이다. 이들 제품에 대한 의존성 역시 심각한 공중 보건 문제를 야기시킨다.

현재, 특히 담배 의존성에 대해서는 행동 심리요법이나 침술과는 별도로 주 로 다음의 3가지 유형의 치료 방법이 있다:

- 니코틴 대체물;

- Zyban

;

- 동종요법(homeopathy)

이들 방법의 작용 원리는 담배 의존성 메카니즘에 니코틴이 관여한다는 추정에 근거한다. 이 분자는 신경 세포 표면에 존재하는 단백질인 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합할 수 있다. 니코틴이 존재하면, 실제로는 채널인 이들 수용체들이 개방된다. 이에 따라 일련의 연쇄 반응이 일어나서, 호르몬인 도파민이 방출된다. 니코틴은 "보상 회로 (reward circuit)"를 자극하고 이는 만족감을 일으킨다.

사람들이 흡연을 중단하면, 이러한 만족감을 충족시키기 위해 몸이 니코틴을 갈망하게 된다: 이것이 금단증상이다.

니코틴 대체물의 목적은 따라서 흡연자의 뇌에 금단증상을 예방하는데 충분한 양의 니코틴을 공급하는 데 있다.

니코틴 대체물은 여러가지 방식, 예컨대 팻치나 반창고 유형의 경피 경로, 츄잉검, 빨아먹는 정제, 설하용 정제와 같은 유형의 경구 경로, 또는 흡입기를 통한 기도 경로를 통해 투여할 수 있다. 경구용 제형은 단독으로 또는 필요하다면 팻치와 함께 사용될 수 있다. 팻치나 반창고는 피부에 쉽게 흡수되는 니코틴을 전달하여 니코틴 부재에 다른 신체적 금단 증상을 완화시킬 수 있다.

보건부의 전문가들은 팻치를 사용할 것을 권장하고 있다. 비록 금연의 동기가 금연 성공의 필수적 요소이기는 하지만, 니코틴 중독으로부터 탈출 효과는 팻치 를 사용한 경우가 위약을 사용한 경우보다 두개 더 높다. 전체적으로, 이러한 보조제를 사용할 경우 흡연자의 약 16 내지 20%가 1년 이내에 흡연을 중단한다.

니코틴 츄잉검은 니코틴을 구강내로 전달함으로써 신체적 금단 증상을완화시킨다. 씹어야 할 검의 갯수는 팻치의 경우와 같이, Fagerstrom 시험에 대한 응답으로 평가되는 약리적 의존성 수준에 따라 가감할 수있다. 일반적으로 츄잉검은 3개월 정도 계속 씹게 하는데, 금연한지 6개월 후에는 사용하지 않을 것이 권장되고 있다.

몇가지 치료 연구에 따르면 이들 검의 효능은 팻치에 필적할 만하며 1년에 19%의 금연 성공율을 나타낸다.

최적의 효과를 얻기 위해서는, 치료 기간과 투여량이 충분해야 하며 적절한 사용방법이 수반되어야 한다. (우선 빨아먹고 이어서 30 내지 40분간 천천히 씹는다). 실상, 너무 빨리 씹으면, 니코틴이 너무 빨리 용출되어서 과다침분비의 위험이 있고 때로 소화불량이나 딸꾹질을 일으키게 된다. 뿐만 아니라, 검의 경우 삼키게 되면 부분적으로는 효과가 없어지는데 이는 간에서 대부분 파괴되기 대문이다. 또한, 전흡연자들(ex-smokers)은 검이 없으면 어려움을 겪는 것으로 보인다.

검은 반창고로는 예방되지 못한 돌발적인 흡연 욕구를 잠재우기 위해 반창고를 보완하는데 사용될 수 있다. 검은 불규칙적으로 흡연을 해왔던 사람들의 경우 매우 적합하며 전흡연자들이 적극적으로 금연하는데도 도움이 된다. 검은 또한 지속되어야 하는 특정한 제스쳐 유형도 계속하게 해주는 효과가 있다.

니코틴은 또한 설하용 정제 또는 빨아먹기 위한 정제 형태로 제공될 수도 있 다.

이러한 정제들은 츄잉검보다 더 불연속적으로 사용되는 한편 사용방법도 쉽다.

다른 니코틴 대체물의 경우와 같이, 이러한 정제들은 치료 초기에는 두통을유발할 수 있다.

니코틴은 또한 흡입에 의해 공급될 수도 있다. 흡입기는 담배 홀더와 비슷하게 생긴 카트리지가 구비된 마우스피스로 되어 있으며 구강 흡입 형태로 니코틴을 전달한다. 흡연 욕구가 일면, 전흡연자는 한입 가득, 약 5 mg 양의 니코틴을 흡입한다.

흡입기는 니코틴 부재시 일어나는 금단증상을 완화시켜 줄 뿐 아니라, 흡연 행위를 모방함으로써 제스쳐 유형에도 도움이 된다. 츄잉검이나 설하용 또는 빨아먹는 용도의 정제와 마찬가지로, 흡입기 역시 반창고를 보완하는데 이용될 수 있다.

니코틴 혈중 농도는 담배를 피울 때보다 느리게 올라가기 때문에, 흡연자는 흡연 욕구가 지나갈 때까지 참아야 한다.

또 다른 금연 방법은 GlaxoSmithKline사가 Zyban

이라는 상표로 시판하는 부프로피온을 투여하는 것인데, 이 약물은 카테콜아민, 노르아드레날린 및 도파민과 같은 특정한 뇌내 신경매개물질에 작용한다. ZYBAN

은 선택적인 카테콜아민 신경 재흡수 억제제로서, 항우울증 특성을 갖는다. 이 약물은 미국에서도 1989년 이후 항우울증약으로 시판되고 있으므로, 집중력 장애와 흡연 충동과 같은 금단증상 과 연관된 어떤 증상을 경감시킬 수 있다.

Zyban

의 효능은 니코틴 반창고 사용 후에 얻어지는 효능 (금연율 약 20%)에 필적한다. Zyban

은 또한 임상 시험 중 만성 기관지염에도 효과적으로 작용하는 것으로 입증되었는데, 이러한 만성 기관지염 환자들은 일반적으로 담배를 끊기가 매우 어려운 중증 흡연자(헤비 스모커)인 경우가 많다.

Zyban

은 담배 의존성의 신체적 요소에 작용하며, 니코틴 대체물과는 다른 메카니즘에 의해, 니코틴 중독에서 벗어나는 것을 용이하게 해준다.

Zyban

을 사용하기 위해서는 의사의 처방전이 필요하며 입 안이 건조하다는 느낌, 불면증 및 현기증을 일으킬 수 있다. 영국에서 이 약물을 복용한 사람이 사망한 것으로 알려진 후 이 약물은 프랑스 보건제품안전관리국 (Afssaps)에 의해 약물 감시대사으로 지정된 바 있다. 그러나, 정확한 처방 하에 Zyban

을 사용하고 그에 대한 금기 사항이 고려된 경우라면 이 약물에 대한 심각한 부작용은 매우 드문 것으로 보인다.

세번째의 금연 경로는 동종요법으로서, 이 방법은 중단되어야 하는 증상을 일으키는 물질을 연속적으로 희석시킴으로써, 극소 투여량 (infinitesimal doses)을 사용하는 것에 기초한다. 따라서, 니코틴 중독을 치료하는데는 "담배(tabacum)"의 추출물을 흔히 사용하게 된다. 아일랜드 특허출원 IE 960 511에는 신경 기능을 회복시키기 위한 약물을 제조하는데 있어서 특히 담배 추출물의 동종요법적 희석물을 사용하는 것이 기재되어 있다.

니코틴 중독을 치료하는데 있어서의 그 효과가 입증되지는 않았다. 다른 비통상 금연 기법과 마찬가지로, 이 방법의 효능은 중증 흡연자의 경우에는 충분하지 못하다.

보건성의 전문가에 따르면, "담배" 추출물, 즉, 담배잎 수성 추출물의 사용은 전적으로 예외적인 담배 알레르기를 치료하는 경우에만, 그것도 매우 낮은 투여량 (0.00001 g/ml 미만)으로만 허용된다. 이 추출물은 매우 엄격한 프로토콜에 따라 메조테라피(mesotherapy) 기술에 의해 투여된다.

의존성 또는 중독 메카니즘은 복잡하여 오늘날 까지도 완전히 규명되어 있지는 않다. 그럼에도 불구하고, 최근의 연구에 의해 의존성이 세가지 신경조절물질(neuromodulators), 즉 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌과 연관이 있다는 것이 밝혀졌다. (Jean-Paul tassin 및 Jacques Gloinski, Comptes rendus de l'Academie des sciences americaines, 24, 2006. 4.). 이들 신경조절물질들의 생산 동력학에 이상이 있다는 것은 의존성이 존재함을 반영하는 것이다.

통상적으로, 니코틴은 담배 의존성을 일으키는 유일한 성분으로 간주되어 왔고, 이에 기초하여, 니코틴 중독을 치료하는 방법은 기본적으로 니코틴 흡수에 집중되어 있다. 그러나, 상기한 최근의 연구 결과, 니코틴가 의존성의 유일한 책임 요소가 아닌 것으로 나타남에 따라 이러한 접근법은 현재 의문시되고 있다.

놀랍고도 예기치 않게, 본 발명자는 담배잎 수성 추출물의 수용액이 의존성을 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 더욱 구체적으로, 본 발명자는 본 발명에 따른 담배 추출물을 일회 주사하는 것만으로도 흡연자의 담배 의존성을 감소시키거나 심지어 제거하는데 대체로 충분하다는 것을 입증할 수 있었다. 이러한 측면은 현재 시중에서 구할 수 있는 제품들이 장기간, 그리고 여러차례 투약을 하여야 하는 치료법만을 제공할 뿐이라는 현실에 비춰보면, 환자 입장에서 크나큰 장점이 아닐 수 없다. 이와 반대로, 본 발명에 따른 치료법은 충격요법을 제안하는 것으로, 이 치료법은 담배 추출물을 바람직하게는 일회 주사하는 것으로 이루어지며, 필요에 따라, 며칠 후 또는 심지어 몇주 후에 환자가 필요하다고 느낄 경우 적어도 한번 2차 주사를 하는 것으로 이루어진다.

본 발명은 따라서 의존성 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 담배잎 수성 추출물의 용도에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 의존성 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 담배잎 수성 추출물의 용도, 특히, 바람직하게는 피하 경로용의, 멸균수 중의 주사용 용액 형태의 의존성 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 담배잎 수성 추출물의 용도에 곤한 것이다.

담배잎 수성 추출물은 수많은 화합물을 함유하지만, 니코틴은 단지 매우 극미량으로 함유하며 심지어는 실질적으로 니코틴이 없을 수도 있다.

특정 이론에 구애되는 것은 아니나, 본 발명자는 담배잎 수성 추출물에 존재하는 물질들이 상기한 세가지 주요 신경조절물질, 즉 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌의 병리학적 탈커플링(decoupling)에 대해서 작용하는 것이리라는 의견을 가지고 있다.

바람직한 일례에 따르면, 본 발명은 담배 의존성을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 담배잎 수성추출물의 용도에 관한다.

바람직하게는, 담배잎 수성 추출물의 동결건조물을 사용하는 것이 좋다. 실상, 담배잎 수성 추출물을 사용하면 연중 하시라도, 담배 수확 시기와 무관하게 담배잎 수성 추출물을 이용할 수 있다.

바람직한 일례에 따르면, 본 약제는 일회용 주사제로, 바람직하게는 피하 경로의 주사제 형태로 제공되는 것이 좋다.

담배잎의 추출물을 투여하자, 환자가 의존성을 보이는 독성 물질, 특히 담배에 대한 절박한 욕구는 물론 연관된 스트레스를 해소하려는 몸의 갈망 수준을 지속적으로 (3 내지 5주일), 현저하게, 심지어는 완벽하게 감소시키고 제거시키는 것으로 나타났다. 따라서, 담배 의존 증상을 감소시키거나 심지어 제거하는데 일회 주사로 대체적으로 충분하다. 처치받는 환자의 필요에 따라, 특히 담배 의존성 수준에 따라 적어도 한번 정도 더 주사 해야할 필요가 있을 수 있다. 당업자들은 환자 개개의 형편에 따라 1차 주사와 2차 주사 사이의 시간 간격, 및 부가적인 주사 횟수를 조정할 수 있을 것이다.

특정 이론에 구속되는 것은 아나ㅣ나, 본 발명자는 이러한 투여법에 의해 담배잎 추출물에 존재하는 활성 물질들이 혈류중으로 매우 신속히 흡수되어 의존성 메카니즘과 연관된 신경조절물질들을 대량 방출시켜주는 것으로 추정한다. 따라서, 스트레스-회로(stress-circuits)의 인덕터 부위의 중화 및 지속적 충만감에 의해 얻어지는 역치 효과 메카니즘을 말하는 것이 가능하다. 물론, 동일한 정도의 역치 효과를 달성시킬 수 있는 여하한 투여 경로면 무엇이든 적절하다. 따라서, 근육내 경로나 정맥내 경로에 의해 투여도 고려할 수 있다.

해독은 사실상 가능하며 개시된다. 따라서 지속 기간 내내 유효하고 치료될 것이다.

이 치료법은 어떠한 중독 증상의 발병 위험 없이 환자가 잘 견딜 수 있다.

특정 구체예에 있어서, 본 발명은 의존성을 치료하기 위한 주사용액을 제조하는데 있어서, mg/ml로 표현할 경우 담배잎 수성추출물을 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.05 내지 150 mg, 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.5 내지 100 mg, 더욱 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 1 내지 20 mg의 건조물질 함량으로 사용하는 담배잎 수성 추출물의 용도에 관한 것이다.

이보다 더 높은 농도로 사용하여도, 담배잎 수성 추출물은 독성을 나타내지 않으며, 특히 피하 경로로 투여될 경우 더 그러하다. 그러나, 150 mg/ml 보다 많은 양으로 사용해도 치료 효능이 증진되지는 않았다. 이와 반대로, 0.05 mg/ml 미만의 양으로 사용할 경우, 치료 효과가 만족스럽지 않았다.

환자의 의존성 정도와 관련 스트레스를 제어하는 환자 자신의 능력에 따라, 일회 주사만으로도 충분한 것으로 입증될 수 있다.

따라서, 본 발명은 의존성을 치료하기 위한 일회 주사용 의약을 제조하는데 있어서 담배잎 추출물의 용도를 제공한다.

실제로, 특히 담배 의존성의 경우, 환자가 특히, 수면 장애, 불안감, 초조감, 과잉행동 긴장상태 등과 같은 의존성 증상을 더 이상 나타내지 않게 하는데, 담배잎 수성 추출물의 일회 주사로도 충분하다는 것이 증명되었다. 최초의 1차 주사에 의해, 환자는 해독의 성공가능성을 알리는 특징적인 신호: 즉, 숙면, 치료 첫날에서 오는 피로감, 후각, 미각 및 목구멍의 감각의 점진적이면서도 신속한 회복을 경험하게 된다.

다른 경우, 일회 주사만으로 충분치 않으면, 적어도 한번의 2차 주사를 실시할 필요가 있다.

따라서 본 발명은 4 내지 30일, 좋기로는 5 내지 15일, 더욱 좋기로는 6 내지 13일의 간격으로 적어도 2회 주사되는 약제 제조를 위한 담배잎 수성 추출물의 용도에 관한 것이다.

2차 주사 실시 여부의 필요성, 임의로 추가의 부가적인 주사의 필요성은 1차 주사 후 및/또는 상기 추가 주사 후 얻어지는 결과에 따라 환자 각각에 대해 개별적으로 결정한다.

담배 의존성의 경우, 주사 횟수는 5회를 넘지 않는 것이 좋고, 바람직하게는 최대 4회인 것이 좋으며, 더욱 바람직하게는 2회 이하인 것이 좋다.

이러한 일회의 주사, 또는 복수회의 주사 후에, 환자는 그 자신 해독에 대한 완전한 성공을 확신하는 강한 동기감을 경험한다.

물론, 최적의 효과를 위해서는, 이러한 주사는 금연에 통상적으로 따르는 권장사항들도 지켜져야 한다. 즉, 상기 주사요법과 더불어, 알코올 섭취, 강한 향신료나 커피를 체계적으로 피할 것이 강력히 권장되는데, 이는, 담배를 다시 피우고 싶다는 돌발적인 욕구가 종종 이러한 강렬한 맛과 연계되어 소위 파블로프 연상작용을 일으키는 것으로 인식되고 있기 때문이다.

본 발명은 또한 멸균수 1 ml 기준으로, 0.05 내지 150 mg/ml, 좋기로는 0.5 내지 100 mg/ml, 더욱 좋기로는 1 내지 20 mg/ml의 건조물질 함량을 갖는 담배잎 수성 추출물의 멸균 수용액에 관한 것이다.

이 수성 추출물은 동결건조되는 것이 좋다.

특정 예에서, 본 발명은 또한 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.05 내지 50 mg, 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.5 내지 20 mg, 더욱 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 1 내지 15 mg의 건조물질 함량으로 사용하는 담배잎 수성 추출물의 멸균 수용액에 관한 것으로, 이 때 상기 추출물은 동결건조된 것이 좋다.

본 발명은 또한, 주사바늘, 멸균수가 들어있는 플라스크, 및 담배잎 수성 추출물의 동결건조물을 포함하는 즉석 사용가능한 키트에 관한 것이다.

이러한 수용액 및 이러한 키트는 의존성, 더욱 구체적으로는 담배 의존성을 치료하는데 사용되기 위한 것이다.

다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 이들 실시예는 구체적 설명을 위해 제공되는 것일 뿐 이들 실시예로 본 발명의 범위가 국한되는 것은 아니다.

실시예 1: 주사용 용액의 제조

Societe Stallergenes사가 시판하는 담배잎의 IP 100 동결건조물 20 mg을 멸균수 2 ml에 용해시켜 주사용 용액을 만들었다.

실시예 2

담배 의존증으로 고통받는 환자 150명에 대하여 알레르기, 심장혈관계 위험, 당뇨병, 알코올 민감성, 화학 독소 또는 공지 약물에 대해 설문 조사를 실시하였다.

이어서 150명의 환자 각자에게 상기 제조한 용액을 피하 주사 (아래팔 부위 또는 엉덩이에) 하였다.

10일 내지 12일 후, 여전히 흡연 욕구를 느끼는15명의 환자에게 1차 때와 동일하게 2차 주사하였다.

1개월, 3개월, 6개월 및 12개월 말기에 담배를 피우지 않은 환자들의 백분율을 성공률로서 아래에 나타내었다.

성공률:

1개월: 74% (이 중 69%는 일회만 주사맞았고 5%는 2회 주사맞은 사람들임)

3개월: 61%

6개월: 57%

12개월: 53%

최후의 주사로부터 1개월 후에 다시 담배를 피우기 시작한 환자들의 백분율을 실패율로서 아래에 나타냈다.

실패율:

1개월: 26% (이 중 25%는 일회만 주사맞았고 1%는 2회 주사맞은 사람들임)

26%라는 실패율은 체계적으로 2차 주사를 실시할 경우 이론상 10%까지 저하 된다. 3개월, 6개월 및 12개월 째의 결과는 따라서 더 개선된다.

따라서 이상 얻어진 실험 결과는 아래 나타낸 바와 같은 현재 시판되는 제품의 성공률에 비해 월등히 우수한 것이다:

반창고, 팻치 또는 검을 1년 사용한 후의 성공율 16 내지 20%,

Zyban

의 성공률 20%.

본 발명의 치료법은 짧은 기간 안에 이루어지며 수개월에 걸친 현행 치료법 보다 경비 면에서도 훨씬 저렴하다.

Claims (9)

1. 주사용의 멸균수 중 용액제 형태, 바람직하게는 피하 경로로 투여되기 위한 용액제 형태의, 의존성 치료를 위한 약제 제조를 위한 담배잎 수성 추출물의 용도.
2. 제1항에 있어서, 담배 의존성을 치료하기 위한 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담배잎 수성 추출물의 동결건조물의 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 담배잎 수성 추출물의 건조물질 함량은 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.05 내지 150 mg, 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.5 내지 100 mg, 더욱 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 1 내지 20 mg의 건조물질인 것인 용도.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일회 주사용 약제 제조를 위한 것인 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4 내지 30일, 좋기로는 5 내지 15일, 더욱 좋기로는 6 내지 13일의 시간 간격으로 적어도 2회 주사되기 위한 약제 제조를 위한 것인 용도.
7. 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.05 내지 50 mg, 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 0.5 내지 20 mg, 더욱 좋기로는 멸균수 1 ml 당 건조물질 1 내지 15 mg의 건조물질 함량을 갖는 담배잎 수성 추출물의 멸균 수용액: 이 때 상기 추출물은 좋기로는 동결건조된 것임.
8. 주사바늘, 멸균수가 들어있는 플라스크, 및 담배잎 수성 추출물의 동결건조물을 포함하는 즉석 사용가능한 키트.
9. 의존성, 특히 담배 의존성을 치료하는데 있어서의, 제7항에 기재된 멸균 용액 또는 제8항에 기재된 키트의 용도.