KR20090014189A - Ｍｐｏ-억제제로서 작용하는 2-티오크산틴 유도체 - Google Patents

Ｍｐｏ-억제제로서 작용하는 2-티오크산틴 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008083603079-PCT00019
상기 식 중,
R1은 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되고;
상기 C1-C6 알킬 또는 상기 C1-C6 알콕시 중 적어도 하나는 분지된 것이다.
티오크산틴, MPO, 다발성 경화증, COPD, 죽상동맥경화증.

Description

ＭＰＯ-억제제로서 작용하는 2-티오크산틴 유도체 {2-THIOXANTHINE DERIVATIVES ACTING AS MPO-INHIBITORS}
본 발명은 신규 티오크산틴 유도체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
마이엘로퍼옥시다제(Myeloperoxidase) (MPO)는 주로 다형핵 백혈구 (PMN)에서 발견되는 헴-함유 효소이다. MPO는 호산구 퍼옥시다제, 갑상샘 퍼옥시다제, 타액 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제, 프로스타글란딘 H 신타제 및 그 외의 것들도 포함되어 있는 포유류 퍼옥시다제의 다양한 단백질 일족 중 일 구성원이다. 성숙한 효소는 동일한 반체의 이량체이다. 각 반체 분자는 MPO의 특징적인 녹색 색상의 원인이 되는 독특한 스펙트럼 특성을 나타내는 공유 결합된 헴을 함유한다. MPO의 2개 반체를 연결하는 디술피드(disulfide) 가교를 절단하게 되면, 원래 효소의 그것과 구별되지 않는 스펙트럼 및 촉매 특성을 나타내는 헤미-효소가 생성된다. 이 효소는 과산화수소를 사용하여 염화물을 차아염소산으로 산화시킨다. 다른 할로겐화물 및 유사할로겐화물(pseudohalide) (예컨대 티오시아네이트) 역시 MPO의 생리학적 기질이다.
PMN은 감염에 대항하는 데에 특히 중요하다. 이 세포는 익히 입증된 살미생 물 활성을 가지는 MPO를 함유한다. PMN은 식세포작용에 의해 비-특이적으로 작용하여 미생물을 말아들인 후, 그것을 파고좀(phagosome)으로 명명되어 있는 액포로 도입하고, 이것은 마이엘로퍼옥시다제를 함유하는 과립과 융합되어 파고라이소좀(phagolysosome)을 형성한다. 파고라이소좀에서, 마이엘로퍼옥시다제의 효소 활성은 강력한 살균 화합물인 차아염소산의 형성을 야기한다. 차아염소산은 그 자체로 산화성이며, 티올 및 티오에테르와 가장 격렬하게 반응하나, 아민을 클로르아민으로 전환하고 방향족 아미노산을 염소화하기도 한다. 대식세포는 PMN과 마찬가지로 미생물에 대해 식세포작용을 할 수 있는 거대 식세포이다. 대식세포는 과산화수소를 생성할 수 있으며, 활성화되면 마이엘로퍼옥시다제를 생성할 수도 있다. MPO와 과산화수소는 세포 외부로 방출될 수도 있는데, 거기에서 염화물과 반응하게 되면 인접 조직에 대한 손상을 유발할 수도 있다.
질환에 대한 마이엘로퍼옥시다제 활성의 연계는 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 발작을 포함하여 신경염증성 반응을 가지는 신경계 질환은 물론, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 심부전, 염증성 장 질환, 신장 사구체 손상 및 류마티스 관절염과 같은 기타 염증성 질환 또는 증상에서도 관련되어 있다. 폐암 역시 높은 MPO 농도와 관련되어 있는 것으로 암시된 바 있다.
다발성 경화증 (MS)
MPO 양성인 세포는 순환계 및 염증이 진행중인 조직에 무수히 존재한다. 더 구체적으로, MPO 함유 대식세포 및 소교세포는 하기의 질환시 CNS에서 입증된 바 있다: 다발성 경화증 (문헌 [Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107]), 파킨슨 질환 (문헌 [Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600]) 및 알츠하이머 질환 (문헌 [Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33]). 만성 진행 염증의 일부 양상은 극도의 파괴를 초래하는데, 여기에 MPO 반응으로부터의 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다.
중성구에서 이 효소는 세포외로는 물론 파고라이소좀으로도 또한 방출된다 (문헌 [Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17]). MPO 활성을 위한 필요조건은 NADPH 옥시다제에 의해 생성되는 과산화수소 및 이후의 초과산화물 불균등화(superoxide dismutation)의 존재이다. 산화된 효소는 매우 많은 상이한 기질들을 사용할 수 있는데, 이 중 염화물이 가장 잘 알려져 있다. 이 반응으로부터 강력한 비-라디칼 산화제인 차아염소산 (HOCl)이 형성된다. HOCl은 시스테인 및 메티오닌과 같은 황 함유 아미노산을 매우 효율적으로 산화시킨다 (문헌 [Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9]). 이것은 또한 단백질 및 기타 생체분자 모두의 아미노 기로 클로르아민을 형성한다 (문헌 [Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30]). 이것은 페놀 (예컨대 티로신) (문헌 [Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16]) 및 지질 내 불포화 결합 (문헌 [Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41])을 염소화하고, 철 중심 (iron center)을 산화시키며 (문헌 [Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354]), 단백질을 가교결합시킨다 (문헌 [Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4):1293-301]).
단백질분해 캐스케이드가 BBB를 통한 세포 침윤은 물론 BBB, 수초(myelin) 및 신경 세포의 파괴 모두에 관여한다 (문헌 [Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14]; [Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502-11]). 이는 캐스케이드 상류의 프로테아제의 작용을 통해서는 물론, 디술피드 가교의 산화를 통해서도 수행될 수 있다 (문헌 [Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87]; [Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584):1186-90]). 이와 같은 산화는 니트로실화 또는 HOCl-매개 산화 중 어느 것일 수 있다. 양 반응 모두 MPO 활성의 결과일 수 있다. 수건의 보고서가 MS 및 EAE 모두에서 세포 침윤은 물론 조직 손상 (BBB 파괴 및 탈수초(demyelination))에 영향을 주는 것으로서 일반적으로 MMP, 특히 MMP-9의 역할을 암시하였다 (검토를 위해서는 전기 문헌 [Yong VW. et al]을 참조하라). MS에서의 이러한 특별한 종류의 기작의 중요성은 MS 뇌조직 및 CSF에서 프로테아제의 증가된 활성 및 존재가 확인된 연구에서 밝혀졌다. MS 병리학에 관여하는 것으로 되어있는 일부 프로테아제가 결핍된 마우스를 사용하여 EAE 연구를 수행함으로써, 또는 약리학적 접근법을 사용함으로써, 보완적인 데이터도 생성되었다. 탈수초는 세포독성 T-세포 및 활성화된 대식세포에 의해 생성되는 독성 생성물에 따른 것으로 추정된다 (문헌 [Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7]). 따라서, 축색 돌기의 상실은 프로테아제, 및 반응성인 산소 및 질소 중간생성물에 의해 영향을 받는다. MPO가 존재하는 경우, 그것은 분명히 프로테아제를 활성화하고 (직접적으로는 물론 프로테아제 억제제에 영향을 주는 것에 의한 탈억제를 통하여) 반응성 종을 생성하는 능력 모두를 가질 것이다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)는 완전히 회복될 수는 없는 기류 제한(airflow limitation)을 특징으로 하는 질환 증상이다. 기류 제한은 보통 진행성이며, 유해 입자 또는 기체에 대한 폐의 비정상적인 염증성 반응과 관련되어 있기도 하다. COPD는 주요한 공중 보건상의 문제이다. 이것은 미국에서의 만성적인 질환률 및 사망률의 4위를 달리는 원인이며, 2020년에는 세계적 질환 문제로서 5위를 기록할 것으로 예상되고 있다. 영국에서는 COPD의 유병률이 남자에서 1.7 ％, 여자에서 1.4 ％이다. COPD는 그 중증도의 범위가 경증에서부터 매우 중증까지에 이르며, 치료 비용은 중증도가 증가할수록 급속하게 상승한다.
COPD 환자에서는 가래 및 BAL의 MPO 농도가 정상적인 비흡연 대조에 비해 매우 높다 (문헌 [Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453]; [Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998; 12:380-386]). MPO 농도는 질환의 악화시 더 상승한다 (문헌 [Fiorini G. et al. Biomedicine ＆ Pharmacotherapy 2000; 54:274-278]; [Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000]). MPO의 역할은 COPD의 악화에 더 중요한 것으로 보인다 (문헌 [Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163:349- 355]).
MPO의 파괴적인 능력 이외에도, 혈관성 질환과의 강력한 임상적 연관성이 존재한다 (문헌 [Baldus S. et al. Circulation 2003; 108:1440-5]). 기능장애성 MPO 다형은 관상 동맥 질환에 의한 사망률의 위험도 감소와 관련되어 있으며 (문헌 [Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142:336]), MPO의 혈청 농도가 높은 환자는 급성 관상동맥 증후군의 위험도가 증가하였다. 폐맥관이 흡연자 폐에서의 최초 발병 부위 중 하나라는 강력한 증거가 존재하기 때문에, 혈관성 질환에 대한 MPO의 효과는 COPD로 이어질 수 있다. 흡연과의 용량 관련성(dose relationship)을 나타내는 폐 동맥 내막에서의 현저한 변화에 대해 기술된 바 있다 (문헌 [Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980; 122:273-8]). MPO의 생리학적 기능은 선천적 숙주 방어와 관련되어 있다. 그러나, 대부분 경우의 MPO 결핍 환자가 상대적으로 양성인 증상을 가지기 때문에, 이러한 역할이 결정적인 것은 아니다 (문헌 [Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301], [Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20:889-900]). 요약하면, COPD의 상승된 MPO 농도가 몇 가지 기작을 통하여 질환의 원인이 될 수 있다는 상당한 증거가 존재한다. 따라서, MPO의 선택적 억제제는 COPD의 급성 및 만성 염증성 양상 모두를 완화시키고, 폐기종의 진전을 감소시킬 수 있을 것으로 예상된다.
죽상동맥경화증
MPO 억제제는 중상동맥경화증 문제 및/또는 기존 죽상동맥경화증 병변의 취약성을 감소시킴으로써, 급성 심근 경색증, 불안정 협심증 또는 발작의 위험을 감 소시키고, 급성 관상동맥 증후군 및 허혈성 뇌혈관 사건 시의 허혈/재관류 손상을 감소시킬 것이다. 몇 가지 계통의 데이터가 죽상동맥경화증에서의 MPO의 역할을 뒷받침한다. MPO는 어깨 부위 및 인간 죽상동맥경화증 병변의 괴사 핵에서 발현되며, 활성 효소는 인간 병변의 부검 표본으로부터 단리된 바 있다 (문헌 [Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1):437-44]). 지방 선조(fatty streak)에 비해, 부식되고 파열된 인간 병변에서 증가된 수의 MPO 발현 대식세포가 확인됨으로써, 급성 관상동맥 증후군에서의 MPO의 특별한 역할을 암시한 바 있다 (문헌 [Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3):879-91]). 만성의 관상동맥 질환을 가지는 환자는 건강한 대조에 비해 더 높은 혈장 및 백혈구 MPO 농도를 가진다 (문헌 [Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17):2136-42]). 또한, 두 번의 대규모 추적 연구에서 MPO의 혈장 농도로서 미래의 관상동맥 사건 또는 혈관재건술(revascularisation)의 위험도를 예측하였다 (문헌 [Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12):1440-5]; [Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17):1595-604]). 인간에서의 총 MPO 결핍은 2000-4000 개체 중 1 꼴의 유병률을 가진다. 이들 개체는 기본적으로 건강한 것으로 나타나나, 소수 경우의 심각한 칸디다(Candida) 감염이 보고되기도 하였다. 흥미롭게도, MPO 결핍 인간은 정상적인 MPO 농도를 가지는 대조에 비해 심혈관계 질환에 의한 영향을 덜 받았다 (문헌 [Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)]). MPO 프로모터에서의 다형은 발현에 영향을 주어 고 및 저 MPO 발현 개체를 초래한다. 세 번의 서로 다른 연구에서, 고발현 유전형이 심혈관계 질환의 위험도 증가와 연관된 바 있다 (문헌 [Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2):336-9]; [Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7):919-25]; [Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6):429-30]). 지난 10년간 축적된 데이터는 MPO의 전죽종형성 작용(proatherogenic action)에 지질단백질의 산화, 산화 질소의 소모를 통한 내피 기능장애의 유발 및 프로테아제의 활성화에 의한 죽상동맥경화증 병변의 불안정화가 포함된다는 것을 나타낸다 (문헌 [Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6):1102-11]). 최근, 몇 가지 연구는 LDL 및 HDL 지질단백질의 니트로- 및 클로로티로신 변형에 촛점을 맞춘 바 있다. 생체 내에서의 클로로티로신 변형은 오직 MPO에 의해 생성되는 차아염소산에 의해서만 생성될 수 있기 때문에, 이러한 변형은 MPO 활성의 고유 표식자로서 간주된다 (문헌 [Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9):2075-81]). 생체 외에서 MPO에 노출된 LDL 입자는 응집됨으로써, 대식세포 탐식자 수용체(macrophage scavenger receptor)를 통한 흡수 촉진 및 포말 세포(foam cell) 형성을 초래한다 (문헌 [Hazell, L. J. and R. Stocker (1993) Biochem J 290(Pt 1):165-72]). HDL 콜레스테롤의 주 아포지질단백질인 apoA1의 클로로티로신 변형은 콜레스테롤 수용체 기능의 손상을 초래한다 (문헌 [Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci U S A; Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4):529-41]).
이들 기작의 체계적인 연구는 MPO가 혈장에서 apoA1에 결합하여 함께 이동한다는 것을 밝혀내었다. 또한, MPO는 대식세포로부터의 콜레스테롤 유출시 대식세 포 ABCA1 카세트 수송체와 물리적으로 상호작용하는 apoA1의 티로신 잔기를 특이적 표적으로 한다 (문헌 [Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9):7856-66]; [Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7):5983-93]; [Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1):38-47]). 따라서, MPO는 죽상동맥경화증 병변에서 이중의 악화 역할, 즉 LDL 입자의 응집을 통하여 지질 축적을 증가시키고, HDL 단백질 apoA1에 대한 공격을 통해 콜레스테롤 역수송을 감소시키는 역할을 하는 것으로 보인다.
본 발명은 놀랍게도 효소 MPO의 억제제로서의 유용한 특성을 나타내는 신규 티오크산틴에 대해 개시한다. 또한, 본 발명의 신규 화합물은 공지의 티오크산틴과 비교하였을 때, 하기 중 어느 하나 또는 2 이상을 나타낸다: (i) TPO에 대한 향상된 선택성; (ii) MPO에 대한 예상 외로 높은 억제 활성; (iii) 향상된 뇌 투과성; (iv) 향상된 용해도 및/또는 (v) 향상된 반감기. 이와 같은 티오크산틴은 예컨대 WO 03/089430호 및 WO 05/037835호에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 제공한다.
Figure 112008083603079-PCT00001
상기 식 중,
R1은 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되고;
상기 C1-C6 알킬 또는 상기 C1-C6 알콕시 중 적어도 하나는 분지된 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라, R1의 C1-C6 알킬은 C2-4알킬을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 상기 알킬은 이소부틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 상기 알킬은 C1-3알콕시로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 상기 알킬은 C1-알콕시로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 상기 알킬은 C2-알콕시로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 상기 알킬은 프로폭시 또는 이소-프로폭시로 치환된다.
또한 본 발명은
3-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴;
3-(2-프로폭시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴;
3-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴;
3-(2-이소프로폭시에틸)-2-티오크산틴;
3-(2-에톡시프로필)-2-티오크산틴;
3-(2S-에톡시프로필)-2-티오크산틴;
3-(2R-에톡시프로필)-2-티오크산틴
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 및 호변이성질체 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.
다르게 표시되지 않는 한, 여기에서 언급되는 "C1-C6 알킬"이라는 용어는 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 사슬의 알킬 기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다. "C2-C4 알킬"이라는 용어는 유사하게 해석되어야 한다. 알킬이 C1 또는 C2 알킬을 나타내는 경우 이러한 알킬은 분지될 수 없는 것으로 이해된다.
다르게 표시되지 않는 한, 여기에서 언급되는 "C1-C6 알콕시"라는 용어는 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 사슬의 알콕시 기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 및 펜톡시가 포함된다. "C1-C3 알콕시"라는 용어도 유사하게 해석되어 야 한다. 알콕시가 C1 또는 C2 알콕시를 나타내는 경우 이러한 알콕시는 분지될 수 없는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도이다.
본 발명의 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 신경염증성 장애, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 심부전 및 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 치료에는 질환의 진행을 느리게 하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 또다른 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 파킨슨 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 치료에는 질환의 진행을 느리게 하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 또다른 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 새로운 죽상동맥경화증 병변 또는 플라크의 형성을 방지 및/또는 감소시킴으로써, 및/또는 기존 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 느리게 함으로써 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 플라크의 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 죽상혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 추가적인 양태는 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의, 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 치료에는 질환의 진행을 느리게 하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명에 따라, 해당 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
또한, 해당 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서, 신경염증성 장애, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 또는 말초 동맥 질환, 또는 심부전 또는 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법도 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 화 합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 해당 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서, 다발성 경화증을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법도 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 상기 염의 용매화물을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 해당 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서, 파킨슨 질환을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법도 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사람에게 투여하는 것을 포함한다. 해당 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서, 새로운 죽상동맥경화증 병변 또는 플라크의 형성을 방지 및/또는 감소시킴으로써, 및/또는 기존 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 느리게 함으로써 죽상동맥경화증을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법 또한 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
해당 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서, 플라크 파열 및 죽상혈전성 사건의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시킴으로써 죽상동맥경화증을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법 또한 제공되며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 및 심부전 및 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 새로운 죽상동맥경화증 병변 및/또는 플라크의 형성을 방지 및 감소시키는 것 및/또는 기존 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 느리게 하는 것에 의한 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 플라크 파열 및 죽상혈전성 사건의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시키는 것에 의한 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로 알츠하이머 질환 (AD), 치매, 정신분열증의 인지 결핍 (CDS), 경미한 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 저하 (ARCD), 비치매 인지 손상 (CIND), 다발성 경화증, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염후 파킨슨증후군, 헌팅톤 질환, 근위축성 측방 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 다발성 신경계 위축증 (MSA), 피질기저핵 퇴행, 진행성 핵상 부전마비, 길랑-바레 증후군 (GBS), 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP)을 포함하는 신경퇴행성 장애(들). 치매에는 다운 증후군, 혈관성 치매, 레비 소체 치매, HIV 치매, 전측두엽 치매 파킨슨 유형 (FTDP), 픽 질환, 니이만-픽 질환, 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 크루츠펠트-야곱 질환 및 프리온 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로 다발성 경화증 (MS), 파킨슨 질환, 다발성 신경계 위축증 (MSA), 피질기저핵 퇴행, 진행성 핵상 부전마비, 길랑-바레 증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP)을 포함하는 신경염증성 장애(들). 다발성 경화증 (MS)에는 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발 진행성 다발성 경화증 (SPMS), 및 원발 진행성 다발성 경화증 (PPMS)이 포함된다.
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로
a) 비제한적으로 알츠하이머 질환 (AD), 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염후 파킨슨증후군, 레비 소체 치매, HIV 치매, 헌팅톤 질환, 근위축성 측방 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 전측두엽 치매 파킨슨 유형 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 픽 질환, 니이만-픽 질환, 피질기저핵 퇴행, 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 크루츠펠트-야곱 질환 및 프리온 질환을 포함하는 치매;
b) 정신분열증의 인지 결핍 (CDS);
c) 경미한 인지 손상 (MCI);
d) 연령-관련 기억 손상 (AAMI);
e) 연령-관련 인지 저하 (ARCD);
f) 비치매 인지 손상 (CIND)
를 포함하는 인지 장애(들).
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 정동 장애를 포함하는 주의력-결핍 및 파탄 행동 장애(들).
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 하기 질환 및 이상의 치료에 관한 것이다:
기도: 하기를 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 간헐성 및 지속성 모두의, 그리 고 모든 중증도의 기관지성, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동-유발형, 약물-유발형 (아스피린 및 NSAID-유발형 포함) 및 먼지-유발형 천식을 포함하는 천식, 및 기도 과-반응성의 기타 원인들; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항종양제 요법을 어렵게 하는 섬유증, 및 결핵과 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염을 포함한 만성 감염을 포함하는 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전증성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 이상과 관련된 만성 기침의 진해제 활성 포함 치료, 및 의인성 기침; 약물성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염, 및 혈관운동성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 다년성 및 계절성의 알러지성 비염; 비용종; 감기를 포함하는 급성 바이러스성 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염;
골관절: 원발성 및 예컨대 선천성 엉덩이뼈 형성이상에 속발성인 것 모두의, 골관절염/뼈관절염과 관련이 있거나 이를 포함하는 관절염; 자궁목 및 허리 형성이상, 및 요통 및 경부통; 류마티스 관절염 및 스틸병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증을 포함하는 혈청반응음성 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절병증, 및 포트병 및 폰셋 증후군을 포함하는, 결핵과 같은 골 장애; 요산 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증을 포함하는 급성 및 만성 결정-유발 윤 활막염; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한적 공피증; 전신 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화 결합 조직 질환; 피부근육염 및 다발근육염을 포함하는 염증성 근육병증; 류마티스성 다발근육통; 모든 관절에 분포하는 특발 염증성 관절염증을 포함하는 연소성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스열 및 그의 전신선 합병증; 거세포 동맥염, 다카야수 동맥염, 초그-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 현미경적 다발동맥염을 포함하는 혈관염증, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한랭글로뷸린 및 파라단백질과 관련된 혈관염증; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 및 가족성 아일랜드인열, 키쿠치병; 약물-유발 관절통, 건염증, 및 근육병증.
본 발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환 중 어느 하나의 치료를 위한 요법 및/또는 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또한 염 형태의 상기 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기를 사용해서 형성시킨 염을 들 수 있다. 이러한 염은 통상적으로 제약상 허용가능할 것이지만, 제약상 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 있어서 유용할 수 있다. 따라서, 산 부가 염은 특히 염산으로부터 형성된 염을 포함한다. 염기 부가 염은 특히 양이온이 나트륨 또는 칼륨인 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이에 대한 중간체는 이들의 반응 혼합물로부터 표준 기 술을 이용해서 단리할 수 있으며, 필요에 따라 추가로 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용해서 상기 화합물의 라세미 혼합물을 분리함으로써 다양한 광학 이성질체를 단리할 수 있다. 별법으로, 광학상 활성 출발 물질을 사용해서 다양한 광학 이성질체를 직접 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 효소 MPO의 억제제로서의 제약상 활성을 보유하기 때문에 유용하다.
상기 언급한 치료 적응증의 경우, 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로는 화합물을 고체 형태로 하루에 1 mg 내지 2000 mg의 투여량으로 투여하는 경우에 만족스러운 결과가 얻어진다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 유도체는 그 자체로 사용되거나, 또는 상기 화합물 또는 유도체가 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 적절한 제약 조성물 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태는 신규 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 투여는 장관 (경구, 설하 또는 직장 포함), 비내, 흡입, 정맥내, 국소 또는 다른 비경구 경로를 통한 투여일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 80％ 미만, 보다 바람직하게는 50％ 미만으로 포함한다.
또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 하기의 군들 중 하나 이상으로부터의 화합물과 공동으로 투여될 수 있다:
1) 항-염증제, 예를 들어
a) N상기 (예컨대 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신);
b) 류코트리엔 합성 억제제 (5-LO 억제제, 예컨대 AZD4407, 질레우톤, 리코펠론, CJ13610, CJ13454; FLAP 억제제, 예컨대 BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; LTA4 히드롤라제 억제제, 예컨대 SC56938, SC57461A);
c) 류코트리엔 수용체 길항제 (예컨대 CP195543, 아멜루번트, LY293111, 아콜레이트, MK571);
2) 항-고혈압제, 예를 들어
a) 베타-차단제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 소탈롤);
b) 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예컨대 캅토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 에 날라프릴);
c) 칼슘 채널 차단제 (예컨대 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 암로디핀);
d) 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예컨대 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔레미사르탄, 로사르탄);
3) 항-응고제, 예를 들어
a) 트롬빈 억제제 (예컨대 지멜라가트란), 헤파린, 인자 Xa 억제제;
b) 혈소판 응집 억제제 (예컨대 클로피드로그렐, 티클로피딘, 프라수겔, AZ4160);
4) 지질 대사 조정자, 예를 들어
a) PPAR 작용제와 같은 인슐린 민감화제 (예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 갈리다, 뮤라글리타자르, 게펨로질, 페노피브레이트);
b) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스타틴 (예컨대 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴);
c) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대 에제티미브);
d) IBAT 억제제 (예컨대 AZD-7806);
e) LXR 작용제 (예컨대 GW-683965A, T-0901317);
f) FXR 수용체 조정자;
g) 포스포리파제 억제제;
5) 항-협심증제, 예를 들어 질산염 및 아질산염;
6) 산화성 스트레스 조정자, 예를 들어 항-산화제 (예컨대 프로부콜, AG1067).
제조 방법
본 발명에 따라, 다르게 언급되지 않는 한 R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체의 제조 방법을 추가적으로 제공한다.
이러한 방법에 관한 하기의 설명에 있어서, 경우에 따라, 유기 합성 업계의 숙련자라면 쉽게 이해할 수 있을 방식으로 적합한 보호 기가 다양한 반응물 및 중간생성물에 첨가되고, 이후 그로부터 제거될 것이라는 것이 이해되어야 한다. 그러한 보호 기를 사용하는 통상적인 절차는 물론 적합한 보호 기의 예가 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기술되어 있다. 최종 생성물로 향한 합성 경로 상의 소정 중간생성물 또는 최종 생성물에 대하여 화학적 조작에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 변형이 수행될 수 있으며, 여기서 가능한 변형 유형은 그 단계에서 분자가 가지고 있는 다른 관능기의 변형에 사용되는 조건 또는 반응물에 대한 고유의 불화합성에 의해서만 제한된다는 것 역시 이해되어야 한다. 이러한 고유의 불화합성, 및 적절한 변형 및 합성 단계를 적합한 순서로 수행함으로써 이를 회피하는 방법은 유기 합성 업계의 숙련자에게 쉽게 이해될 것이다. 변형의 예가 하기에 주어지는 바, 변형이 예시된 일반 기 또는 치환체로만 기술되는 변형이 제한되는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 기타 적합한 변형에 대한 참조사항 및 상세한 설명이 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 제시되어 있다. 기타 적합한 반응들의 참조사항 및 상세한 설명은 유기 화학 교본, 예컨대 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", March 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 문헌 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기술되어 있다. 중간생성물 및 최종 생성물의 정제를 위한 기술에는 예컨대 컬럼 또는 회전 플레이트 상에서의 순상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출이 포함되는 바, 이들은 업계 숙련자에게 쉽게 이해될 것이다. 치환체 및 기의 정의는 다르게 정의되는 경우를 제외하고는 화학식 I에서와 같다. "실온" 및 "주변 온도"라는 용어는 다르게 특정되지 않는 한 16 내지 25 ℃ 사이의 온도를 의미하게 된다. 다르게 설명되지 않는 한, "환류"라는 용어는 사용되는 용매와 관련하여 해당 용매의 비점, 또는 그보다 약간 높은 온도를 사용하는 것을 의미하게 된다. 반응 혼합물의 가열에 마이크로파가 사용될 수 있다는 것이 양해된다. "플래시 크로마토그래피" 또는 "플래시 컬럼 크로마토그래피"라는 용어는 이동상으로서 유기 용매 또는 그의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서의 정제 크로마토그래피를 의미하게 된다.
최종 생성물의 제조
1. R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 것인 화학식 I 화합물의 제조 방법을 반응식 1에 나타내었다:
Figure 112008083603079-PCT00002
화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 중간생성물이다 (여기서, R1은 화학식 I에서 같이 정의됨). 화학식 II 내지 VI의 화합물은 모두 시중에서 구입가능하거나, 또는 시중에서 구입가능한 것으로부터 또는 문헌에 기술되어 있는 화합물에서 제조될 수 있다 (문헌 [Ouwerkerk et al. Eur. J. Org. Chem. 2002, 14, 2356]).
a) R1이 화학식 I에서 같이 정의되는 화학식 III의 티오우레아와의 에틸 시아노아세테이트 (II)의 반응. 본 공정에서는, 에틸 시아노아세테이트 (II) 및 적절한 티오우레아 (III)를 에탄올과 같은 적합한 알콜에 용해 또는 현탁시키고, 나트륨 에톡시드와 같은 알콕시드를 첨가한다. 온도는 통상적으로 70 ℃로부터 반응 혼합물의 환류 온도까지이다.
b) 산성 용액 중에서의, R1이 화학식 I에서 같이 정의되는 화학식 IV의 티오우라실의 아질산 나트륨과의 반응. 본 공정에서는, 화학식 IV의 티오우라실을 아세트산 (수용액 중 10 내지 100 ％) 및 염산 (1 M 수용액)과 같은 용매에 현탁시키고, 0 ℃ 내지 85 ℃ 사이의 적합한 온도에서 10 내지 20분 동안 교반한 후, 물에 용해시킨 아질산 나트륨을 적가한다.
c) R1이 화학식 I에서 같이 정의되는 화학식 V의 니트로소 화합물의 환원. 본 공정에서, 니트로소 화합물 (V)의 환원은 나트륨 디티오나이트 또는 기체상 수소 (H2 (기체))와 같은 적합한 환원제를 사용하여, 물 및 암모니아 용액 또는 수산화 나트륨 (수중 1 N 수용액)과 같은 적합한 용매 혼합물 중에서, 실온 내지 75 ℃ 사이의 온도 범위로 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다. 다르게는, 단계 b에서 사용되는 조건에 나트륨 디티오나이트가 직접 첨가될 수도 있다.
d) R1이 화학식 I에서 같이 정의되는 화학식 VI의 디아민의 i) 포름산, ii) 포름아미딘 아세테이트 또는 iii) 트리알킬오르쏘에스테르와의 반응을 하기한다:
(i) 공정 (d)에서, 화학식 VI의 디아민을 주변 온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 적합한 온도에서 포름산 (98 ％)으로 처리한다. 본 공정을 적합한 기간의 시간 동안, 통상적으로는 20 내지 30분 사이 동안 계속한다. 포름산을 제거한 후, 적합한 수성 염기, 예컨대 10 ％ 수산화 나트륨 수용액으로 처리한 다음, 화학식 I의 화합물을 산출한다. 염기를 사용한 처리는 적합한 온도에서 적합한 시 간 동안, 예컨대 주변 온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 약 30분 내지 90분 동안 수행된다. 다르게는, 포름산 및 황산이 첨가된 물과 같은 용매 중에서 반응이 수행될 수 있다. 이후, 반응액을 환류 하에서 밤새 가열하고, 이것을 중화하게 되면 화학식 I의 화합물이 산출된다.
(ii) 공정 (d)에서, 화학식 VI의 디아민을 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 70 ℃로 반응이 완료될 때까지 통상 1-3시간 동안, 포름아미딘 아세테이트로 처리한다.
(iii) 공정 (d)에서, 임의로 알콜과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 반응이 완료될 때까지 과량의 트리에틸오르쏘포르메이트 및 트리프로필오르쏘포르메이트와 같은 적절한 오르쏘 에스테르로 적합한 온도에서 화학식 VI의 디아민을 처리한다. 온도는 통상적으로 반응 혼합물의 환류 온도 이하까지이며, 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 밤새까지이다.
화학식 VI의 디아민의 화학식 I 화합물로의 전환을 위한 기타 방법들은 문헌에 기술되어 있는 바, 업계 숙련자라면 쉽게 알게 될 것이다.
2. R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 I 화합물의 제조 방법을 반응식 2에 나타내었다 (문헌 [Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163]):
Figure 112008083603079-PCT00003
화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 중간생성물이다. 화학식 VII 내지 X의 화합물은 모두 시중에서 구입가능하거나, 또는 시중에서 구입가능한 것으로부터 또는 문헌에 기술되어 있는 화합물에서 제조될 수 있다.
a) 실온에서 또는 10 내지 50 ℃까지 가열하면서, 임의로 아세트산을 첨가하고, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 5-아미노4-이미다졸카르복스아미드 (VII)를 R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 적절한 화학식 VIII의 알데히드, 및 적합한 수소화붕소화물, 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨, 아세톡시수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소나트륨과 반응시킴으로써 화학식 (IX)의 중간생성물을 산출한다.
b) 디클로로메탄 및 메탄올과 같은 용매 중 실온에서 R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 IX의 중간생성물을 벤조일이소티오시아네이트 또는 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트와 같은 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 화학식 X의 중간생성물을 산출한다.
c) 주변 온도 내지 80 ℃ 및 용매의 환류 온도에서, R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 X의 중간생성물을 수산화 나트륨 또는 암모니아 (메탄올 중 7 N)와 같은 염기와 반응시키게 되면, R1이 화학식 I에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물이 산출된다.
일반적 방법
사용된 모든 용매는 분석 등급의 것이었으며, 통상적으로 상업적으로 이용가능한 무수 용매가 반응에 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에서 수행되었다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Z-농도구배를 갖는 5mm BBO 프로브 헤드가 장착된 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 Z-농도구배를 갖는 60 ㎕ 이중 역류(inverse flow) 프로브 헤드를 장착한 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계 또는 Z-농도구배를 갖는 4-핵 프로브 헤드를 장착한 브루커 DPX400 NMR 분광계 상에서 양성자의 경우 400 MHz 및 탄소-13의 경우 100 MHz에서 기록하였다. 실시예에서 구체적으로 언급하지 않는다면, 스펙트럼은 양성자의 경우 400 MHz 및 탄소-13의 경우 100 MHz에서 기록하였다. 다음과 같은 기준이 사용되었다: DMSO-d6 δ 2.50 (1H), δ 39.51 (13C)의 중앙선; CD3OD δ 3.31 (1H) 또는 δ 49.15 (13C)의 중앙선; 아세톤-d6 2.04 (1H), 206.5 (13C); 및 CDCl3 δ 7.26 (1H), CDCl3 δ 77.16 (13C)의 중앙선 (달리 나타내지 않는 경우).
ZMD 단일 4중극(quadrupole) 질량 분광계, 및 얼라이언스(Alliance) 2795 (LC), 워터스 PDA 2996, 및 ELS 검출기 (Sedex 75)로 이루어진 워터스(Waters) LCMS 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 양이온 또는 음이온 방식으로 작동하는 전자분무 이온 공급원 (ES)을 상기 질량 분광계에 장착하였다. 모세관 전압은 3 kV이었으며, 콘(cone) 전압은 30 V이었다. 0.7 초의 스캔 시간으로 m/z 100-600 사이에서 질량 분광계를 스캔하였다. 컬럼 온도는 40 ℃로 설정되었다. 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 200-400 nm로부터 스캔하였다. ELS 검출기의 온도는 40 ℃로 조정하였으며, 압력은 1.9 bar로 설정하였다. LC 분리를 위해, 100％ A (A: 5％ 아세토니트릴 (MeCN) 중 10 mM 암모늄 아세테이트 (NH4OAc))로 시작해서 4 분 후에 100％ B (B: MeCN)로 끝나는 선형 농도구배를 적용하였다. 사용된 컬럼은 X-테라(Terra) MS C8, 3.0 x 50이었으며; 1.0 mL/min에서 3.5 ㎛ (Waters)를 수행하였다.
별법으로, 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)사에 의해 제공된 GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) 상에서 질량 스펙트럼을 수행하였다. 사용된 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm x 30 m, 0.25 ㎛ (Varian Inc.)이었다. 40 ℃ (1 min 유지)에서 시작해서 300 ℃ (1 min 유지) (25 ℃/분)에서 끝나는 선형 온도 구배를 적용하였다. MS에 CI 이온 공급원을 장착하였으며, 반응물 가스는 메탄이었다. m/z 50-500 사이에서 MS를 스캔하였으며, 스캔 속도는 3.25 scan/초로 설정하였다. MS에 EI 이온 공급원을 장착하였다. m/z 50-500 사이에서 MS 스캔하였으며, 스캔 속도는 3.25 scan/초로 설정하였다. 전자 전압은 70 eV로 설정하였다.
G1379A 마이크로 배큠 디개서(Micro Vacuum Degasser), G1312A 바이너리 펌프(Binary Pump), G1367A 웰(Well) 플레이트 오토-샘플러, G1316A 써마스태티드 컬럼 컴파트먼트(Thermostatted Column Compartment) 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), 컬럼(Column): X-테라(Terra) MS, 워터스, 3.0 x 100 mm, 3.5 ㎛으로 이루어진 애질런트 HP1100 시스템 상에서 HPLC 분석을 수행하였다. 컬럼 온도는 40 ℃로, 유속은 1.0 ml/min로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기를 210-300 nm로부터 스캔하고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05 min으로 설정하였다. 100 ％ A (A: 10 mM NH4OAc in 5 ％ MeCN)에서 시작해서 6 분 후에 100％ B (B: MeCN)에서 끝나는 선형 구배를 적용하였다.
애질런트 테크놀로지스사에 의해 공급된 GC 6890, 5973N MSD 상에서 GC-MS 분석을 수행하였다. 사용된 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm x 30m, 0.25 ㎛ (Varian Inc.)이었다. 40 ℃ (1 min 유지)에서 시작해서 300 ℃ (1 min 유지) (25 ℃/분)에서 끝나는 선형 온도 구배를 적용하였다. MS에 CI 이온 공급원을 장착하였으며, 반응물 가스는 메탄이었다. m/z 50-500 사이에서 MS를 스캔하였으며, 스캔 속도는 3.25 scan/초로 설정하였다. 전자 전압은 70 eV로 설정하였다.
2450 MHz에서 연속 조사(irradiation)를 나타내는 이니시에이터(Initiator) 또는 스미스 신디사이저 싱글(Smith Synthesizer Single)-모드 마이크로파 공동(cavity)에서 마이크로파 가열을 수행하였다.
반응 후의 전형적인 후처리 절차는 에틸 아세테이트와 같은 용매로 생성물을 추출하고, 물로 세척한 다음, 유기 상을 황산마그네슘 (MgSO4) 상 건조 또는 황산나트륨 (Na2SO4) 여과하고, 진공에서 용액을 농축하는 것으로 이루어졌다.
박막 크로마토그래피 (TLC)는 머크(Merck) TLC-플레이트 (실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하였으며, UV로 스폿(spot)을 가시화하였다. 레디세프(RediSep)™ 정상 상 플래시 컬럼을 사용하는 콤비(Combi) 플래시® 컴패니언(Companion)™ 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피에서 사용된 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올 및 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물이었다.
다이오드 어레이 검출기를 갖춘 워터스 자동정제 HPLC 상에서 분취용 크로마토그래피를 수행하였다. 컬럼: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 ㎛. MeCN/(95:5 0.1 M NH4OAc:MeCN)을 갖는 좁은 구배를 20 ml/min의 유속에서 사용하였다. 별법으로, 다른 컬럼으로 애틀란티스(Atlantis) C18 19 x 100 mm, 5 ㎛ 컬럼을 사용하였다. 밀리큐 워터(MilliQ Water) 중 5％ 아세토니트릴에서 아세토니트릴/0.1M 암모 늄 아세테이트를 갖는 농도구배는 15 분 후에 0％ 내지 35-50％ 아세토니트릴로 되었다. 유속: 15 ml/min. 별법으로, 워터스 시메트리(Waters Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 ㎛, 100 mm x 19 mm)을 장착한 시마주 SPD-10A UVvis.-검출기를 갖는 세미(semi) 분취용 시마주(Shimadzu) LC-8A HPLC 상에서 정제를 달성하였다.
밀리큐 워터 중 MeCN/0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 좁은 농도구배를 10 ml/min의 유속에서 사용하였다.
하기 약어들이 사용되었다:
aq. 수성;
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산;
equiv. 당량;
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸술폭시드;
HOAc 아세트산;
NaCNBH3 나트륨 시아노보로하이드라이드;
Na2SO4 나트륨 술페이트;
실온 실온;
o.n. 밤새;
THF 테트라히드로푸란;
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트;
MeOH 메탄올;
EtOH 에탄올;
EtOAc 에틸아세테이트;
TFA 트리플루오로아세트산;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
CH2Cl2 염화메틸렌;
CHCl3 클로로포름;
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시;
HCl 아세트산
사용된 출발 물질은 시판 공급원으로부터 입수하거나 또는 문헌의 절차에 따라 제조하였으며, 보고된 것들에 따른 실험 데이터를 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 어떤 식으로든지 그에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1 3-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴
(a) 2-브로모-1,1-디에톡시-2-메틸프로판
US 3,652,579에 기재된 변형된 절차에 따라 생성물을 합성하였다. 브롬 수 (2.95 mL, 57.6 mmol)를 EtOH (22 mL) 중 이소부티르알데히드 (4.82 g, 66.8 mmol) 에 한방울씩 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 더 많은 브롬 수 (0.3 mL, 5.86 mmol)를 가하였다. 탄산칼슘 (3.5 g, 25.3 mmol)을 가하여 반응 혼합물을 중성화하였다. 잔류하는 탄산칼슘을 여과하고, 여과물을 빙수 혼합물에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 진공 증류 후 표제 생성물을 67％ (10.10 g) 수율로 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00004
(b) 2-에톡시-2-메틸프로판알
생성물을 US 3,652,579에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1a로부터 얻은 2-브로모-1,1-디에톡시-2-메틸프로판 (5.63 g, 25 mmol)을 50 분에 걸쳐 환류 탈이온수 (22.5 mL) 중 칼륨 비타르트레이트 (2.35 g, 12.5 mmol)에 한방울씩 가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 10 분 동안 정치시켜 환류하였다. 용매 및 생성물을 증류하였다. 암모늄 술페이트 (총 8.5 g)를 생성물-용매 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 동안 교반하였다. 2 개의 상이 분리되었으며, 상부 상을 염화칼슘으로부터 증류시켜 표제 생성물 55％ (1.60 g)를 얻었다. MS (CI) m/z 117 (M+1).
(c) 4-[(2-에톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
NaCNBH3 (0.077 g, 1.23 mmol)을 메탄올 (1.5 mL) 중 아세트산 (141 ㎕, 2.46 mmol) 및 5-아미노-4-이미다졸카르복스아미드 하이드로클로라이드 (0.200 g, 1.23 mmol)에 가하였다. 실시예 1(b)로부터 얻은 2-에톡시-2-메틸프로판알 (0.286 g, 2.46 mmol)을 한방울씩 가하였다. 1.5 시간 후, 더 많은 2-에톡시-2-메틸프로판알 (0.300 g, 2.58 mmol)을 첨가한 다음, 0.5 시간 후 더 많은 2-에톡시-2-메틸프로판알 (0.424 mg, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 다음, 이를 농축시키고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH; 20:1-9.1)에 의해 정제하여 90％ 수율 (0.251 g)의 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) m/z 227 (M+1).
(d) 3-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴
에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.171 g, 1.30 mmol)를, 실온에서 0.5 시간 동안 CH2Cl2 (1.1 mL) 중 실시예 1(c)로부터 얻어진 4-[(2-에톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 (0.246 g, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응물을 4 ℃에서 16 시간 동안 교반하지 않은채로 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 2％ 수산화나트륨 (aq.) (27 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 50 ℃에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 농축 HCl 및 1 M HCl을 사용해서 pH를 중성으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH; 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 47％ 수율 (96 mg)로 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00005
실시예 2 3-(2-프로폭시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴
(a) 2-브로모-2-메틸-1,1-디프로폭시프로판
2-브로모-2-메틸-1,1-디프로폭시프로판을 US 3,652,579에 기재된 변형된 방법에 따라 제조하였다. 이소부티르알데히드 (7.2 g, 0.10 mol) 및 1-프로판올 (12 mL)을 얼음 조에서 냉각시켰다. 브롬 (4.4 mL, 0.086 mol)을 20 분 동안 한방울씩 가하였다. 주변 온도에서 5 분 동안에 이어서 55 ℃에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 탄산칼슘 (3 g, 0.030 mol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서 물 (15 mL)을 가하였다. 유기 상을 분리하여 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 주변 온도에서 농축하였다. 이러한 조 생성물 (13.5 g, 53 ％)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008083603079-PCT00006
(b) 2-메틸-2-프로폭시프로판알
2-메틸-2-프로폭시프로판알을 특허문헌 US 3,652,579에 기재된 변형된 방법에 따라 제조하였다. 물 (75 mL) 중 칼륨 수소 타르트레이트 (4.8 g, 0.026 mol), 실시예 2(a) (6.5 g, 0.026 mol)로부터 얻어진 2-브로모-2-메틸-1,1-디프로폭시프로판으로 이루어진 슬러리를 환류하에 7 시간 동안 가열하였다. 증류 기구를 탑재하고, 82 내지 90 ℃에서 증류된 액체를 수집하였다. 유기 상을 분리하였다. 얻어진 조 생성물 (1.9 g, 56 ％)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008083603079-PCT00007
(c) 4-[(2-메틸-2-프로폭시프로필)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
메탄올 10 mL 중 실시예 2(b)로부터 얻어진 2-메틸-2-프로폭시프로판알 (1.0 g, 8.3 mmol), 5-아미노-4-이미다졸카르복스아미드 (0.5 g, 4.0 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.25 g, 4.0 mmol) 및 아세트산 (0.45 mL, 7.9 mmol)의 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 가하였다. 유기 상을 분리하여 용매를 진공에서 제거하였다. ISCO 플래시 (EtOAc:헵탄, 농도구배 용출 1:1 내지 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.19 g (20 ％)을 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00008
(d) 3-(2-프로폭시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴
실시예 2(c)로부터 얻어진 4-[(2-메틸-2-프로폭시프로필)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드(0.19 g, 0.78 mmol)를 디클로로메탄 7 mL 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 벤조일 이소티오시아네이트 (0.50 g, 3.1 mmol)를 6 시간 동안 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 메탄올 중 암모니아 (7 mL의 7 M 용액)를 가하고, 얻어진 용액을 압력 플라스크 내에서 50 ℃에서 3 시간 동안에 이어서 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 22 ％ (48 mg) 수율로 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00009
실시예 3 3-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴
(a) 2-메톡시-2-메틸프로판알
생성물을 US 3,652,579에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
(b) 4-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
5-아미노-4-이미다졸카르복스아미드 하이드로클로라이드 (0.162 g, 1.0 mmol) 및 실시예 3(a)로부터 얻어진 2-메톡시-2-메틸프로판알 (0.204 g, 2.0 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL) 중에서 혼합하고, 이어서 아세트산 (141 ㎕, 2.46 mmol) mL)을 가하고, 혼합물이 30 분 동안 교반되도록 한 다음, NaCNBH3 (0.063 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 추가의 2-메톡시-2-메틸프로판알 (0.060 g, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 오일로서 73％ 수율 (0.155 g)로 얻었다. MS (ESI) m/z 213 (M+1).
(c) 3-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴
에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.144 g, 1.1 mmol)를, 실온에서 16 시간 동안 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 실시예 3(b)로부터 얻어진 4-[(2-메톡시-2-메틸프로필) 아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 (0.155 g, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 이후 잔류물을 2％ 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (10 mL) 중에 용해시키고, 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 2 M HCl를 사용해서 pH를 중성으로 조정하고, 생성된 침전물을 여과에 이어서 분취용-HPLC 정제에 의해 수집하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 32％ 수율 (60 mg)로 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00010
실시예 4 3-(2-이소프로폭시에틸)-2-티오크산틴
(a) 4-[(2-이소프로폭시에틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
트리클로로시아누르산 (1.23 g, 5.29 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL) 중 2-이소프로폭시에탄올 (0.50 g, 4.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, TEMPO (0.015 g, 0.09 mmol)를 조금씩 나누어 주의하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 여과 동안 0 ℃로 냉각하여 유지하였다. 얻어진 알데히드 용액을 0 ℃에서 MeOH (5 mL) 중 실시예 3(b)로부터 얻어진 4-아미노-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (0.78 g, 4.80 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, NaCNBH4 (0.30 g, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 농도구배; 0 내지 5％ 메탄올)에 의해 정제하여 표 제 화합물 (0.39 g, 38％)을 오일로서 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00011
(b) 3-(2-이소프로폭시에틸-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-6H-퓨린-6-온
실시예 4(a)로부터 얻어진 4-[(2-이소프로폭시에틸)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 (0.37 g, 1.74 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (0.27 g, 2.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응을 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로파 하에 수행하였다. 2 M HCl을 사용해서 용액의 pH를 중성으로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.14 g, 32％)을 고체로서 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00012
실시예 5 3-(2-에톡시-프로필)-2-티오크산틴
(a) (2-에톡시-프로필)-티오우레아
클로로포름 (50 mL) 중 2-에톡시-프로필아민 (1.50 g, 14.5 mmol) 및 벤조일이소티오시아네이트 (2.61 g, 16.0 mmol)를 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 메탄올 (15 mL) 및 물 (30 mL)을 가하였다. 탄산칼륨 (2.0 g, 14.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 황산을 사용해서 혼합물을 중성화하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이러한 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증류하고, 생성된 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 에탄올 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이로써 표제 화합물을 백색 고체 (1.6 g, 59％ 수율)로서 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00013
(b) 6-아미노-1-(2-에톡시-프로필)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
실시예 5(a)로부터 얻어진 (2-에톡시-프로필)-티오우레아 (1.5 g, 1.4 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (1.75 g, 15.5 mmol)를, [나트륨 (0,35 g, 15.2 mmol) 및 무수 에탄올 (15 mL)로부터 제조된] 나트륨 에톡시드의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 함유된 혼합물을 2 M 황산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 물로 세척하여 목적하는 생성물 (1.2 g, 71％ 수율)을 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00014
(c) 6-아미노-1-(2-에톡시-프로필)-5-니트로소-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
실시예 5b로부터 얻어진 6-아미노-1-(2-에톡시-프로필)-2-티옥소-2,3-디히드 로-1H-피리미딘-4-온 (1.1 g, 4.8 mmol)을 10％ 아세트산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 아질산염나트륨 (0.36 g, 5.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 핑크색으로 바뀐 다음, 보라색이 되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 보라색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (1.05 g, 70％ 수율)을 얻었다. 상기 고체를 추가의 정제 없이 실시예 5(d)에서 사용하였다.
Figure 112008083603079-PCT00015
(d) 5,6-디아미노-1-(2-에톡시-프로필)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온
실시예 5(c)로부터 얻어진 6-아미노-1-(2-에톡시-프로필)-5-니트로소-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.0 g, 3.9 mmol)을 32％ 암모니아 ( 5 mL) 중에 현탁시키고, 물 (10 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 75 ℃에서 가열하고, 나트륨 디티오나이트 (1.7 g, 9.7 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 5 분 더 가열한 다음, 반응 혼합물을 오일 조로부터 제거하고, 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 2M H2SO4를 사용해서 혼합물의 pH를 중성 pH로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 디아민 (0.6 g, 41％ 수율)을 얻었다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 실시예 5(e)에서 사용하였다.
Figure 112008083603079-PCT00016
(e) 3-(2-에톡시-프로필)-2-티오크산틴
실시예 5(d)로부터 얻어진 5,6-디아미노-1-(2-에톡시-프로필)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.60 g, 2.45 mmol)을 포름산 (6 mL) 중에 현탁시키고, 얻어진 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 포름산을 감압하에 증발시켰다. 10％ 수산화나트륨 (6 mL)을 고체에 가하고, 얻어진 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 2 M 황산을 사용해서 용액의 pH를 중성 pH로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 물로 세척하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.18 g, 29％ 수율)을 고체로서 얻었다.
Figure 112008083603079-PCT00017
실시예 6 3-(2S-에톡시-프로필)-2-티오크산틴 및 3-(2R-에톡시-프로필)-2-티오크산틴
키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 (21.2 x 250 mm; 10mm) 상 키랄 HPLC를 이용해서 실시예 6으로부터 얻어진 라세미 3-(2-에톡시-프로필)-2-티오크산틴 (5 mg/mL)의 용액을 그의 2개의 거울상이성질체로 분리하였다. 이동 상은 100％ 메탄올이었으 며, 유속은 8 mL/min이었다. 주입 부피는 2 mL이었다.
첫번째 용출된 거울상이성질체는 3-(2S-에톡시-프로필)-2-티오크산틴이었으며, 이 거울상이성질체는 200 K에서 단일 결정 회절 기술에 의해 결정하였다, e.e. 98％; MS (ES) m/z 255 (M+1).
두번째 용출된 거울상이성질체는 3-(2R-에톡시-프로필)-2-티오크산틴이었다, e.e. 98％; MS (ES) m/z 255 (M+1).
스크리닝
MPO 억제 활성의 측정 방법이 특허 출원 WO 02/090575호에 개시되어 있다. 화합물을 단독으로, 또는 첨가된 티로신의 존재 하에 시험한 하기의 스크리닝으로 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성을 시험하였다.
분석 완충제: 10 mM 타우린 및 100 mM NaCl을 함유하는 20 mM 나트륨/칼륨 포스페이트 완충제 pH 6.5
발색 시약: 2 mM 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB), 200 μM KI, 20 ％ DMF가 포함된 200 mM 아세테이트 완충제 pH 5.4
분석 완충제 중 희석된 화합물 10 ㎕에, 20 μM의 티로신을 포함하거나 포함하지 않는 (존재할 경우, 최종 농도 8 μM) 40 ㎕의 인간 MPO (최종 농도 2.5 nM)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 50 ㎕의 H2O2 (최종 농도 100 μM), 또는 대조구로서의 분석 완충제 단독을 첨가하였다. 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎕의 0.2 mg/ml 카탈라제 (최 종 농도 18 ㎍/ml)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 추가적인 5분 동안 방치한 후, 100 ㎕의 TMB 발색 시약을 첨가하였다. 다음에, 약 5분 후, 형성된 산화 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘의 양을 흡수 분광법을 사용하여 약 650 nM에서 측정하였다. 다음에, 표준 절차를 사용하여 IC50 값을 측정하였다.
상기 스크리닝의 하나 이상의 버젼으로 시험하였을 때, 실시예 1 내지 6의 화합물은 60 μM 미만의 IC50 값을 도출함으로써, 이들이 유용한 치료 활성을 보일 것으로 예상됨을 나타내었다. 대표적인 결과를 하기 표에 나타내었다.
화합물 MPO의 억제 (티로신 존재 하) IC50 μM
실시예 5 0.5

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008083603079-PCT00018
    상기 식 중,
    R1은 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되고;
    상기 C1-C6 알킬 또는 상기 C1-C6 알콕시 중 적어도 하나는 분지된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1의 C1-C6 알킬이 C2-4알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알킬이 이소부틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬이 C1-3알콕시로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬이 C1-알콕시로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬이 C2-알콕시로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬이 프로폭시 또는 이소-프로폭시로 치환되는 것인 화합물.
  8. 3-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2-프로폭시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2-이소프로폭시에틸)-2-티오크산틴;
    3-(2-에톡시프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2S-에톡시프로필)-2-티오크산틴;
    3-(2R-에톡시프로필)-2-티오크산틴
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  9. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 조성물.
  11. 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  12. 염증성 장애인 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애를 치료하거나 상기 장애의 위험을 감소시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염증성 장애가 신경염증성 장애인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 신경염증성 장애가 다발성 경화증인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 신경염증성 장애가 파킨슨 질환인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 또는 말초 동맥 질환, 심부전 또는 호흡기 장애인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 죽상동맥경화증인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지확장증 또는 낭성 섬유증인 방법.
  20. 발작인 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 발작을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  21. 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  22. 염증성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 염증성 장애가 신경염증성 장애인 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 신경염증성 장애가 다발성 경화증인 용도.
  25. 제23항에 있어서, 상기 신경염증성 장애가 파킨슨 질환인 용도.
  26. 제21항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 또는 말초 동맥 질환, 심부전 또는 호흡기 장애인 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 죽상동맥경화증인 용도.
  28. 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)인 용 도.
  29. 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지확장증 또는 낭성 섬유증인 용도.
  30. 발작의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
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