TW200804383A - New compounds - Google Patents

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Anna-Karin Tiden
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Astrazeneca Ab
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Description

200804383 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎硫黃嘌呤衍生物、包含其之組合物及 其在治療上之用途。 【先前技術】 髓過氧化物酶(MPO)係一種主要發現於多形核白細胞 (PMNs)中之含亞鐵血紅素酵素。MPO係哺乳動物過氧化物 酶不同蛋白質家族中的一員,該家族亦包括嗜酸性過氧化 物酶、甲狀腺過氧化物酶、唾液過氧化物酶、乳過氧化物 酶、前列腺素Η合成酶及其他。成熟酵素係相同兩半之二 聚物。每一半分子包含一個展示造成ΜΡΟ特徵性綠色之異 常光譜特性的共價鍵結亞鐵血紅素。連接兩半ΜΡΟ之二硫 橋之裂解產生半酵素,其展示不能區別於彼等完整酵素之 光譜及催化特性。該酵素使用過氧化氫將氯化物氧化成次 氯酸。其他鹵化物及擬鹵化物(如硫氰酸鹽)亦係ΜΡΟ之生 理性底物。 ΡΜΝ對於對抗感染尤為重要。此等細胞含有ΜΡΟ,同時 大量文獻記錄其具有殺微生物作用。ΡΜΝ藉由吞噬作用非 特異性地發揮作用以吞噬微生物、將微生物納入空泡(稱 為吞噬體),吞噬體與包含髓過氧化物酶之顆粒融合而形 成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中,髓過氧化物酶之酵素活 性導致形成一種潛在的殺細菌化合物次氯酸。次氣酸係自 身氧化,且與硫醇及硫醚反應最具活性,而且可將胺轉化 成氯胺、並氯化芳族胺基酸。巨噬細胞係巨大的吞噬細 120899.doc 200804383 胞,其如PMN —樣能夠吞嗟微生物。巨嗤細胞可產生過氧 化氫且當活化時亦可產生髓過氧化物酶。MPO及過氧化氫 亦可釋放至細胞外部,於此與氯化物反應可誘使鄰近組織 損傷。 髓過氧化物酶活性與疾病之關聯與具有神經炎症反應之 神經疾病(包括多發性硬化症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s * disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)與中風)以及其他 炎症性疾病或病狀(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、纖維性 卜 囊腫、動脈粥樣硬化、局部缺血性心臟病、心臟衰竭、炎 症性腸病、腎小球損傷及類風濕性關節炎)有關。亦已提 出肺癌與高MPO水準有關。 多發性硬化症(MS) MPO陽性細胞係大量存在於循環及正發生炎症之組織 中。更特定而言,已有文獻記載含巨噬細胞及小神經膠質 細胞之MPO存在於生病期間之CNS、多發性硬化症(Nagra RM.等人,Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-V 107)、帕金森病(Choi D-K.等人,J· Neurosci· 2005; 25(28):6594-600)及阿茲海默氏症(Green PS_等人,Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33)中。據推測慢性持 續炎症之一些態樣會導致嚴重破壞,其中來自MPO反應之 試劑起重要作用。 酵素係釋放於細胞外及嗜中性粒細胞之吞噬溶酶體二者 中(Hampton MB,Kettle AJ,Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17)。MPO活化之先決條件係存在過氧化氫, 120899.doc 200804383 其係藉由NADPH氧化物酶且隨後超氧化物歧化而產生。 經氧化酵素可利用大量不同底物,其中氯化物係大多數人 所公認。自該反應形成非自由基強氧化劑-次氯酸 (HOC1)。HOC1極有效地氧化含硫之胺基酸(如半胱胺酸及 甲硫胺酸)(Peskin AV,Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9)。其亦能與蛋白 質及其他生物分子二者中之胺基形成氣胺(Peskin AV.等 A 5 Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30)。其能氣化苯酴(如絡胺酸)(Hazen SL.等人,Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16)及月旨質 中之不飽和鍵(Albert CJ.等人,J. Biol· Chem. 2001; 276(26): 23733-41),氧化鐵中心(Rosen H,Klebanoff SJ· Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22): 13731-354) 並使蛋白質交聯(Fu X,Mueller DM,Heinecke JW· Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。 蛋白水解級聯反應參與了細胞浸潤穿過BBB以及BBB、 髓填脂及神經細胞之破壞二者(Cuzner ML,Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14 ; Yong VW.等人,Nature Reviews Neuroscience accomplished through the action of upstream proteases in a cascade as well as through oxidation of a disulfide bridge ; Fu X.等 人,J. Biol· Chem. 2001; 276(44): 41279-87 ; Gu Z.等人, Science 2002; 297(5584): 1186-90)。該氧化可係亞硝基化 或HOC1介導之氧化。兩種反應可能係MPO活性之結果。 120899.doc 200804383 若干報導已表明:在MS及EAE二者中,一般而言MMP且 具體而言MMP-9之作用係影響細胞浸潤及組織損傷(BBB 崩潰及脫髓鞘)(綜述參見Yong VW.等人,見上文所述文 獻)。該等特定類型機制在MS中之重要性源自其中證實在 MS腦組織及CSF中存在蛋白酶且活性增強之研究。藉由利 用缺少一些涉及參與MS病理學之蛋白酶的小鼠進行EAE研 究或藉由使用藥物學手段亦獲得支援數據。人們認為脫髓 鞘與細胞毒性T細胞及由活化吞嗟細胞產生之毒性產物有 關(Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6): 695-7)。因此,軸索損害受蛋白酶及反應性氧及氮中間體 之影響。當存在MPO時,其明顯地具有活化蛋白酶(直接 及藉由影響蛋白酶抑制劑而去抑制)及產生活性物質兩種 能力。 慢性阻塞性肺病(COPD) 慢性阻塞性肺病(COPD)係一種以不完全可逆氣流受限 為特徵之疾病狀態。該氣流受限通常係進行性及與肺對有 害粒子或氣體之異常炎症反應相關聯二者。COPD係一個 主要公共健康問題。在美國其係造成慢性發病率及死亡率 的第四種主要因素,且在2020年將突出成為位列第五位的 世界性疾病負擔。在英國,在男性中COPD患病率為1.7% 且在女性中為1.4%。COPD之嚴重程度在中等至極為嚴重 之範圍内,其中隨著嚴重程度增加治療費用亦快速增長。 MPO在痰及BAL中之水準COPD患者遠較正常不吸煙對 照為高(Keatings V.M·,Barnes P.J. Am J Respir Crit Care 120899.doc 200804383
Med 1997; 155:449-453 ; Pesci,Α·等人,Eur Respir J 1998; 12:3 80-3 86)。MPO水準在疾病惡化期間進一步提高 (Fiorini G.等人,Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278 ; Crooks S.W·等人,European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000)。在 COPD惡化中 MPO可能具 有更重要的作用(Sharon S.D·等人,Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355) ° MPO除了具有破壞能力外,其與血管疾病具有強臨床關 係(Baldus S.等人,Circulation 2003;108: 1440-5)。功能障 礙性MPO多態性與降低冠狀動脈疾病導致之死亡風險相關 聯(Nikpoor B.等人,Am Heart J 2001; 142: 336),且具有 高MPO血清水準之患者患急性冠脈症候群之風險增加。 MPO對血管疾病之影響可波及COPD,此乃因有充分證據 表明肺血管係在吸煙者肺中最早涉及的位點之一。已經闡 釋肺動脈内膜中之顯著改變,其展示與吸煙之劑量關係 (Hale K.A.? Niewoehner D.E.5 Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980; 122: 273-8)。MPO之生理功能與先天的宿主防禦相 關。然而,由於大多數MPO缺乏患者之情況具有相對良性 症狀,故這種作用並非關鍵所在(Parry M.F.等人,Ann Int Med. 1981; 95: 293-301,Yang,K.D·,Hill,H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 8 89-900)。總之,有大量證據表明 在COPD中提高的MPO水準可經由多種機制導致疾病。因 此,預計MPO之選擇性抑制劑將緩解COPD之急性及慢性 炎症態樣二者並可降低肺氣腫的發展。 120899.doc 200804383 動脈粥樣硬化 MPO抑制劑將減輕動脈粥樣硬化負荷及/或現有動脈粥 樣硬化損傷之脆弱性並藉此降低急性心肌梗塞、不穩定型 心絞痛或中風之風險、並減少在急性冠脈症候群及局部缺 血性腦血管事件中之局部缺血/再灌注損傷。若干方面的 數據支持MPO在動脈粥樣硬化中的作用。MPO表現於肩部 區域及人類動脈粥樣硬化損傷之壞死中心,且已自人類損 傷之屍體解剖樣本中分離出活性酵素(Daugherty,A.等人, (1994) J Clin Invest 94(1): 43 7-44)。與脂紋相比,已證明 在被侵蝕及破損的人類損傷中表現MPO的巨噬細胞數量增 加,此表明MPO在急性冠脈症候群中具有特定作用 (Sugiyama,S.等人,(2001) Am J Pathol 158(3): 879-91) 〇 已確診的冠狀動脈疾病患者具有較健康對照為高之血漿及 白細胞 MP0 水準(Zhang,R.等人,(2001) Jama 286(17): 2136-42)。而且,在兩個大型前瞻性調查中,血漿MP0水 準預示將來患冠脈事件或血管再生之風險(Baldus,S.等 人,(2003) Circulation 108(12):1440-5; Brennan,M.等人, (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604)。在人類中所有 MPO缺乏具有1個/2000-4000個體之患病率。該等個體似乎 基本上健康但已報導一些嚴重念珠菌屬感染之病例。令人 感興趣的是,MPO缺乏的人類較具有正常MPO水準之對照 受心血管疾病之影響小(Kutter,D.等人,(2000) Acta Haematol 104(1))。MPO啟動子之多態性影響其表現,此 導致個體之MPO表現有高有低。在三個不同研究中,高表 120899.doc -10- 200804383 現基因型與患心血管疾病風險增加相關聯(Nikpoor,Β·等 人,(2001) Am Heart J 142(2): 336-9 ; Makela,R·,P. J· Karhunen 等人,(2003) Lab Invest 83(7): 919-25 ;
Asselbergs,F. W·等人,(2004) Am J Med 1 16(6): 429-30)。過去十年累積之數據表明:MPO對早期動脈粥樣硬 化之作用包括氧化脂蛋白、藉由消耗一氧化氮誘導内皮功 能障礙及藉由活化蛋白酶使動脈粥樣硬化損傷去穩定 (Nicholls,S. J.及 S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vase Biol 25(6)·· 1102-11)。最近,一些研究集中於LDL及 HDL脂蛋白之硝基及氯化酪胺酸修飾。由於活體内之氣化 酪胺酸修飾僅可藉由MPO產生之次氣酸得到,故將該等修 飾看作MPO活性之特定標誌(Hazen,S. L.及J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075_81)。活體外暴露於MPO 之LDL粒子聚積,此導致藉由巨噬細胞清道夫受體之有利 攝取並形成泡沫細胞(Hazell,L. J.及R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72)。apoAl(即,HDL膽固醇之 主要原脂蛋白)之氯化酪胺酸修飾導致膽固醇受體功能受 損(Bergt,C·,S.等人,(2004) Proc Natl Acad Sci U S A ; Zheng,L.等人,(2004) J Clin Invest 114(4): 529-41)。 該等機制之系統研究已表明,MPO結合至apoAl且與其 一起在血漿中流動。而且,MPO特異性地靶向apoAl之彼 等酪胺酸殘基,該等殘基在膽固醇流出巨噬細胞期間與巨 噬細胞ABCA1盒式轉運蛋白發生物理作用(Bergt,C·等 人,(2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66 ; Shao, B·等人, 120899.doc 11 200804383 (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93,· Zheng 等人,(2005) J Biol Chem 280(1): 38-47)。因此,MP0在動脈粥樣硬化 才貝傷中似乎具有雙重加劇作用,亦即其經由LDL粒子之聚 積而增加脂累積及經由攻擊HDL蛋白ap〇A1而減少反向膽 固醇轉運。 本發明揭示作為酵素MP0之抑制劑展示有用特性之新穎 的硫黃嘌呤。而且,與已知硫黃嘌呤相比較時,本發明之 新穎化合物展示以下一種或一種以上之特性:⑴經改良對 TP〇之選擇性;(ϋ)出乎意料的對MPO之高抑制活性;(iii) 經改良之腦滲透性;(iv)經改良之溶解性及/或(^經改良之 半衰期。此等硫黃嘌呤揭示於例如wo 〇3/〇8943〇及w〇 05/037835 中。 【發明内容】 本發明提供式(I)之化合物 Ο
R1 其中 R1選自c「C6烷基,且該Cl-C6烷基係經(^-〇:6烷氧基取代; 且該CrC6烷基或該(:1_0:6烷氧基中至少一個具有支鏈; 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或其鹽之溶合物。 根據本發明之一態樣,該CrC6烷基(即R1)代表c2 4烷基。 根據本發明之一實施例,該烷基係選自異丁基、乙基及 120899.doc -12- 200804383 丙基。 根據本發明之一實施例,該烷基係經CM烷氧基取代。 根據本發明之一實施例,該烷基係經Cl_烷氧基取代。 根據本發明之一實施例,該烷基係經Cy烷氧基取代。 根據本發明之一實施例,該烷基係經丙氧基或異丙氧基 取代。 本發明亦係關於選自由下列各物組成之群之化合物: 3-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫黃嘌呤; 3-(2_丙氧基-2_曱基丙基)-2-硫黃嘌呤; 3_(2_甲氧基·2-甲基丙基)-2-硫黃嘌呤; 3_(2-異丙氧基乙基硫黃嘌呤; 3 乙氧基丙基)-2-硫黃σ票吟; 3 (2 乙氧基丙基)_2·硫黃嗓吟; 3 (27?-乙氧基丙基)硫黃嗓呤; 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或鹽之溶合物。 、 式⑴之化合物可能以互變異構形式存在。所有該等互變 /、構體及互變異構體之混合物皆包括於本發明範圍内。 式⑴之化合物可以對映異構體形式存在。應瞭解,所有 • #映異構體 '非對映異構體、外消旋異構體、及其混合物 皆包括在本發明範圍内。 【實施方式】 除非另外指明,否則本文中提及之術語”Ci_c6烷基,,指具 有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。該等基團之實例包 括甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊 120899.doc -13- 200804383 基及己基。術語”c2-c4絲”應以類似方式解釋。應瞭解, 當該烷基指明為(^或匸2烷基時,該等烷基不可具有支鏈 除非另外指明,否則本文中提及之術語”Ci_c'6燒氧基,,指 具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。該等基團之^ 例包括甲氧基、乙氧基、丨_丙氧基、2_丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第三丁氧基及戊氧基。術語"Ci_C3烷氧基·, 應以類似方式解釋。應瞭解,當該烷氧基指明為^或^一 烧氧基時,該我氧基不可具有支鏈。本發明亦係關於二 (I)之新穎化合物或其醫藥上可接受鹽作為藥劑之用途。 本發明之另一悲樣係式(I)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造治療或預 防抑制酵素MPO有利之疾病或病狀之藥劑。 本發明之再一態樣提供式(I)之化合物、或其醫藥上可接 受鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造治療或 預防神經炎性疾病、心臟及腦血管動脈粥樣硬化症及周圍 動脈疾病、心臟衰竭及呼吸系統病症(例如慢性阻塞性肺 病(COPD))之藥劑。 本發明之另一態樣提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造治療或預 防多發性硬化症之藥劑。治療可包括減緩疾病之發展。 本發明之另一態樣提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造治療或預 防帕金森病之藥劑。治療可包括減緩疾病之發展。 本發明之另一態樣提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受 120899.doc -14- 200804383 鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造藉由防止 及/或降少新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成及/或藉由 防止或減缓現有損傷及斑塊之發展來治療或預防動脈粥樣 硬化之藥劑。 本發明之又一態樣提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造藉由改變 斑塊之組成以降低斑塊破裂及動脈粥樣硬化血栓性事件之 風險來治療或預防動脈粥樣硬化之藥劑。 本發明之另一態樣提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶合物或其鹽之溶合物之用途,其用於製造治療或預 防啤吸系統病症(例如慢性阻塞性肺病)之藥劑。治療可包 括減緩疾病之發展。 根據本發明,亦提供一種治療其中抑制酵素Mp〇有利之 疾病或病狀或降低其風險的方法,其包括對患有該疾病或 病狀或具有患該疾病或病狀風險的人投與治療有效量之式 ⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽、溶合物或其鹽之溶合物。 而且,亦提供一種在患有神經炎性疾病、心腦血管動脈 粥樣硬化症、或周圍動脈疾病、或心臟衰竭或呼吸系統病 症(例如慢性阻塞性肺病(C0PD》或具有患該疾病或病狀之 風險的人中治療該疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風險 之方法,其中該方法包括對此人投與治療有效量之式(I)化 口物、或其醫藥上可接受鹽、溶合物或其鹽之溶合物。 而且亦提供一種在患有多發性硬化症或有患該疾病或病 狀風險之Λ中治療該疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風 120899.doc -15- 200804383 險之方法,其中該方法包括對此人投與治療有效量之式(I) 化合物、或其醫藥上可接受鹽、溶合物或其鹽之溶合物。 而且亦提供一種在患有帕金森病或有患該疾病或病狀風 險之人中治療該疾病或病狀或降低患該疾病或病狀風險之 方法,其中該方法包括對此人投與治療有效量之式⑴之化 合物或其醫藥上可接受鹽。亦提供_種在患有動脈粥樣硬 化或有患該疾病或病狀風險之人中藉由防止及/或減少新 動脈粥樣硬化損傷或斑塊之形成及/或藉由防止或減緩現 有損傷及喊之發展來治療該疾絲㈣或降低患該疾病 ,病狀風險之方法’其中該方法包括對此人投與治療有效 里之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽、溶合物或其鹽之溶 合物。 亦提供種在患有動脈粥樣硬化或有患該疾病或病狀風 險的人中藉由改變斑塊之組成而減少斑塊破裂及動脈粥樣 硬化血栓性事件之風險來治療該疾病或病狀或降低患該疾
病或病狀風險之方法,#中該方法包括對此人投與治療有 效置之式(I)化合物或立罄鏟μ t 口初及八醫柰上可接受鹽、溶合物或其鹽之 溶合物。 在本心明之另一態樣中’提供—種醫藥調配物,其包括 治療有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接mm 其鹽之溶合物、與醫藥上可接受佐劑、稀釋劑或載劑之混 合物,㈣配物係用以治療或預防在其t抑賴素MP0有 利之疾病或病狀。 藥調配物,其包括 在本發明之又一態樣中,提供—種醫 120899.doc -16 - 200804383 治療有效量之式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽、溶合物 或其鹽之溶合物、與醫藥上可接受佐劑、稀释劑或載劑之 混合物,該調配物係用以治療或預防神經炎性病症。 在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥調配物,其包含 治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受鹽、與醫藥 上可接受佐劑、稀釋劑或載劑之混合物,該調配物係用以 治療或預防多發性硬化症、心腦血管動脈粥樣硬化症及周 圍動脈疾病及心臟衰竭及呼吸系統病症(例如慢性阻塞性 肺病)在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥調配物, 其包含治療有效量之式⑴化合物、或其醫藥上可接受鹽、 溶合物或其鹽之溶合物、與醫藥上可接受佐劑、稀釋劑或 載劑之混合物,該調配物係藉由防止及減少新動脈粥樣硬 化損傷及/或斑塊之形成及/或藉由防止或減緩現有損傷及 斑塊之發展來治療或預防動脈粥樣硬化。 在本發明之另一悲樣中,提供一種醫藥調配物,其包含 治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受鹽、溶合物 或其鹽之溶合物、與醫藥上可接受佐劑、稀釋劑或載劑之 混合物,該調配物係藉由改變斑塊之組成以降低斑塊破裂 及動脈粥樣硬化事件之風險來治療或預防動脈粥樣硬化。 本發明進一步係關於治療以下疾病之療法·· 神經退化性疾病,其包括但不限於阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease)(AD)、癡呆、精神分裂症之認知缺陷 (CDS)、輕度認知損傷(MCI)、年齡相關的記憶損傷 (AAMI)、年齡相關的認知下降(ARCD)、非癡呆認知損傷 120899.doc •17- 200804383 (CIND)、多發性硬化症、帕金森病(PD)、腦炎後帕金森症 候群、亨庭頓氏症(Huntingtor^s Disease)、肌萎縮性側索 硬化(ALS)、運動神經元疾病(MND)、多系統萎縮(MSA)、 皮質基底核退化症、進行性核上性麻痹、吉蘭-巴雷氏症 候群(Guillain-BarrS Syndrome)(GBS)、及慢性炎症性脫髓 鞘多發性神經病變(CIDP)。癡呆包括但不限於唐氏(Down syndrome)症候群、血管性癡呆、路易氏體(Lewy bodies) 癡呆、HIV癡呆、帕金森症型額顳葉癡呆(FTDP)、皮克氏 病(Pick’s Disease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick’s Disease)、創傷性大腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、克雅病 (Creutzfeld-Jacob Disease)及朊病毒病。 本發明進一步係關於治療以下疾病之療法: 神經炎性疾病包括但不限於多發性硬化症(MS)、帕金森 氏病、多系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、進行性核 上性麻痹、吉蘭-巴雷氏症候群(GBS)、慢性發炎性脫髓鞘 多發性神經病變(CIDP)。多發性硬化症(MS)包括復發緩解 性多發性硬化症(RRMS)、繼發進行性多發性硬化症 (SPMS)及原發進行性多發性硬化症(PPMS)。 本發明進一步係關於治療以下疾病之療法: 認知障礙,包括但不限於 a)癡呆,包括但不限於阿爾茨海默病(AD)、唐氏症候 群、血管性癡呆、帕金森氏病(PD)、腦炎後帕金森症候 群、路易氏體癡呆、HIV癡呆症、亨庭頓氏症、肌萎縮性 側索硬化(ALS)、運動神經元疾病(MND)、帕金森症型額 120899.doc -18- 200804383 顳葉癡呆(FTDP)、進行性核上性麻痹(psp)、皮克氏病' 尼又-匹克病、皮質基底核退化症、創傷性大腦損傷 (TBI)、拳擊員癡呆、克雅病及朊病毒病; b)精神分裂症之認知缺陷(cds); Ο輕度認知損傷(MCI); 句年齡相關之記憶損傷(Aami); e) 年齡相關的認知下降(Arcd); f) 非癡呆認知損傷(CIND)。 本發明進一步係關於治療以下疾病之療法·· 注意力缺失及決裂性行為障礙,包括但不限於注意力缺 陷障礙(ADD)、注意缺損多動障礙(ADHD)及情感障礙。 本發明亦係關於以下可用本發明化合物治療之疾病及病 症之治療: 呼吸道:阻塞,性氣道疾病,包括··哮喘(包括支氣管性、 過敏性、内因性、外因性、運動誘發性、藥物誘發性(包 括阿司匹林及NSAID誘發性)及塵埃誘發性哮喘,包括間 歇性與持續性一者及具有所有嚴重程度及由其他原因引起 的氣道高反應性;慢性阻塞性肺病(c〇PD);支氣管炎(包 括感染性及嗜酸性粒細胞性支氣管炎);肺氣腫;支氣管 擴張症;纖維性囊腫;結節病;農民肺及相關疾病;過敏 性肺炎;肺纖維化(包括隱源性致纖維化肺泡炎、特發性 間質性肺炎、抗腫瘤治療及慢性感染(包括肺結核及麯黴 病及其他真菌感染)併發之纖維化);肺移植併發症;肺脈 管系統之血管炎性及血栓性疾病及肺動脈高血壓;鎮咳活 120899.doc -19- 200804383 性(包括治療與氣道發炎及分泌病症相關之慢性咳漱及醫 源性咳幻;急性及慢性鼻炎(包括藥物性鼻炎及血管運動 性鼻炎);常年性及季節性過敏性鼻炎(包括神經性鼻炎(括 草熱));鼻息肉病,·急性病毒性感染(包括感冒及由呼吸道 =胞病毒、流行性感冒病毒、冠狀病毒(包括sars)及腺病 毒引起之感染);
:及關節··與骨關節炎/骨關節病相關或包括其之關節 炎,舉例而言,原發性及繼發性先天性髖關節發育不良症 -者;頸部及腰部脊椎炎以及下背部及頸部疼痛;類風濕 ^關節炎及斯替耳氏病(Still,s disease);血清陰性脊椎關 節病(包括僵直性脊椎炎、乾癣性關節炎、反應性關節炎 及未分化型脊椎關節病);敗血性關節炎及其他與諸如肺 結核等感染相關之關節病及骨疾病(包括旁姆普氏病(ρ〇ίΜ disease)及 Poncet 氏症候群(p〇ncet,s syndr〇me));急性及慢 I*生t sa誘發型滑膜炎(包括尿酸鹽貯積病、焦填酸妈沈積 病及與磷灰石鈣質相關之肌腱、滑囊及滑膜發炎;貝西氏 病(Behcet’s disease);原發性及繼發性斯耶袼倫氏症候群 (Sjogren’s syndrome);全身性硬化症及侷限性硬皮病;全 身性紅斑狼瘡、混合型結締組織病及未分化型結締組織 病;發炎性肌病(包括皮肌炎及多發性肌炎);風濕性多肌 痛·’幼年型關節炎(包括任何關節分佈處之特發性炎性關 節炎及相關症候群以及風濕熱及其全身性併發症);血管 炎(包括巨細胞動脈炎、高安氏氏動脈炎(Takayasu,s arteritis)、丘-施二氏症候群(churg-Strauss syndrome)、結 120899.doc -20- 200804383 節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎及與病毒感染、過敏性 反應、冷球蛋白及病變蛋白相關之血管炎);下背痛;家 族性地中海熱(Familial Mediterranean fever)、穆 _ 韋二氏 症候群(Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱 (Familial Hibernian Fever)、Kikuchi氏疾病;藥物誘發性 關節痛、肌腱炎及肌病; 本發明進一步關於組合療法,其中式(I)化合物或其醫藥 上可接受鹽或包含式(I)化合物之醫藥組合物或調配物係與 治療心腦血管動脈粥樣硬化症及周圍動脈疾病中之任一者 的療法及/或試劑同時或相繼實施投與。 本發明包括式(I)化合物以及該等化合物之鹽形式。適宜 的鹽包括彼等與有機或無機酸或有機或無機鹼形成之鹽。 該等鹽通常應係醫藥上可接受的,但醫藥上不可接受之酸 或鹼之鹽在製備及純化所討論化合物中係可能有用。因 此,酸加成鹽尤其包括彼等自鹽酸形成之鹽。鹼加成鹽包 括彼荨1¼離子尤其為鈉或鉀者。 本發明之化合物及其中間體可自其反應混合物中分離出 來,且如有必要可使用標準技術進一步純化。 式⑴之化合物可以對映異構體形式存在
光學活性起始物製備。 構體形式存在。因此,所有對 、互變異構體及 學異構體可藉由 :化合物之外消旋 構體可直接使用 120899.doc -21 - 200804383 由於式(i)之化合物及其醫藥上可接受之鹽具有作為酵素 MPO抑制劑之藥理活性,故其係有用的。 當然,對於上述治療說明而言,所投與劑量將隨所採用 化合物、投與方式及期望之治療而變化。然而,一般而 言,當該等化合物以固體形式介於1毫克至2000毫克/天之 劑量投與時可得到滿意的結果。 式(I)之化合物及其醫藥上可接受衍生物可單獨使用,或 以合適醫藥組合物之形式使用,其中該化合物或衍生物係 " 與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。因此,本發 明之另一實施例係關於一種包含新穎的式(I)化合物或其醫 藥上可接受鹽、與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混 合之醫藥組合物。投與可藉由(但不限於)經腸(包括口服、 舌下或直腸)、鼻内、吸入、靜脈内、局部或其他非經腸 途徑。用於選擇及製備合適醫藥調配物之習知程序闡釋於 例如 ”Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”,Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 中0 ' 該醫藥組合物較佳包含少於80%且更佳少於50%之式(I)化 合物或其醫藥上可接受鹽。 亦提供製備此一醫藥組合物之方法,其包括混合各成 份。 式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽可與來自下群之一種或 多種化合物聯合投與: 1) 消炎藥,例如 a)NSAID(例如,乙醯水揚酸、布洛芬(Ibuprofen)、萘普 120899.doc -22- 200804383 生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、雙氯芬酸 (diclofenac)、°弓丨 ϋ朵美辛(indometacin)); b) 白細胞三烯合成抑制劑(5-LO抑制劑,例如 AZD4407、齊留通(Zileuton)、力克菲龍(licofelone)、 CJ13610、CJ13454 ; FLAP抑制劑,例如 BAY-Y-1015、 DG-031、MK591、MK8 86、A81834 ; LTA4 水解酶抑制 劑,例如 SC56938、SC57461A); c) 白細胞三烯受體拮抗劑(例如CP195543、安布別 (amelubant)、LY2931 11、安可來(accolate)、MK571); 2) 抗高血壓藥,例如 a) β-阻斷劑(例如,美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾 (atenolol)、索他洛爾(sotalol)); b) 血管緊張素轉化酶抑制劑(例如,卡托普利 (captopril)、雷米普利(ramipril)、啥那普利(quinapril)、依 那普利(enalapril)); c) 妈通道阻斷劑(例如,維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓 (diltiazem)、非洛地平(felodipine)、胺氯地平 (amlodipine)); d) 血管張力素II受體拮抗劑(例如,厄貝沙坦 (irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦 (telemisartan)、氣沙坦(losartan)); 3) 抗凝血藥,例如 a)凝血酶抑制劑(例如西米拉戈蘭(ximelagatran))、肝 素、Xa因數抑制劑; 120899.doc -23- 200804383 b)血小板凝集抑制劑(例如,氯匹卓路(clopidrogrel)、嗟 氣匹定(ticlopidine)、普拉色卓路(prasugrel)、AZD6140); 4) 脂類代謝之調節劑,例如 a) 胰島素敏化劑,例如PP AR激動劑(例如,°比格列酮 (pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、嘉利達 (Galida)、穆勒格列札(muraglitazaar)、格菲羅里 ' (gefemrozil)、非諸貝特(fenofibrate)); b) HMG-CoA還原酶抑制劑,他、汀類(例如,史伐他丁 (simvastatin)、普伐他丁(pravastatin)、阿托伐他丁 (atorvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)); c) 膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe)); d) IBAT抑制劑(例如 AZD_7806); e) LXR 激動劑(例如,GW-683965A、T-0901317); f) FXR受體調節劑; g) 填脂酶抑制劑; ^ 5) 抗心絞痛藥,例如硝酸鹽及亞硝酸鹽; 6) 氧化壓力調節劑,例如,抗氧化劑(例如,普羅布考 (probucol)、AGI 1067) 〇 製備方法 根據本發明,吾人進一步提供一種製備式(I)化合物或其 醫藥上可接受鹽、溶合物、對映異構體、非對映異構體或 外消旋異構體之方法,其中R1如式(I)中所定義。 貫穿此等方法之以下闡述,應瞭解,適當時可以熟悉有 120899.doc • 24_ 200804383 機合成技術者容易瞭解之方式在各種反應物及中間體中加 入適宜保護基團且隨後將之去除。用於使用此等保護基團 之習用程序以及適宜保護基團之實例皆闡述於例如 ’’Protective Groups in Organic Synthesis’’,T.W. Green, P.G.M· Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中。亦 應瞭解,藉由化學操作將一基團或取代基轉化為另一基團 或取代基可在合成最終產物路徑中的任何中間產物或最終 產物上實施,其中可能之轉化類型僅因該分子在此階段所 攜帶的其他官能團之固有不相容性而受限於該轉化中所採 用的條件或試劑。有機合成業内熟練技術者應容易瞭解此 等固有不相容性及藉由以合適次序實施適宜轉化及合成步 驟來避免其發生之方法。下文給出轉化實例,且應瞭解, 所闡述之轉化並非僅限於對其例示轉化之一般性基團或取 代基。其他適宜轉化之參考文獻及說明在"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock,VHC Publishers公司,(1989)中 給出。其他適宜反應之參考文獻及說明闡述於有機化學教 科書,例如,丨’Advanced Organic Chemistry”,March,第 四版,McGraw Hill (1992)或"Organic Synthesis”,Smith, McGraw Hill,(1994)中。中間體及最終產物之純化技術 包括(例如)在管柱或旋轉板上之正相及反相層析、重結 晶、蒸餾及液-液或固-液萃取,此易於為業内熟練技術者 所瞭解。除非有不同定義,否則取代基及基團之定義如式 (I)中所定義。除非另外指明,否則術語"室溫”及”環境溫 120899.doc -25- 200804383 度"應意指介於阶至价之間之溫度。除非另外指明, 否則術語”回流"應意指對於所用溶劑使用處於或稍高於所 指定溶劑之彿點溫度。應瞭解微波可用於加敎反應3人 物。術語"急驟層析法"或"急驟管柱層析法”應意指^二 化石夕上使用有機溶劑或其混合物作為流動相之製備型層析 法。 最終產物之製備
1· 一種製備式(I)化合物(其 示於方案1中: 中R1如式(I)所定義)之方法展
方案1 式(Π)、(m)、(IV)、(V)及(VI)之化合物在製備式⑴之化 合物(其中R1如⑴中所定義)中係有用之中間體。式(11)_ (VI)之化合物可自市場上購得,或可自市售品或文獻中闡 述之化合物(Ouwerkerk 等人,Eur. j 〇rg Chem. 2002, 120899.doc -26- 200804383 14, 2356)製備。 3)氰基乙酸乙酯(Π)與式(HI)硫脲之反應,其中R1如式 ⑴中所定義。在該製程中’將氰基乙酸乙酯(π)及適當硫 脲(ΙΠ)溶解或懸浮於合適醇(例如乙醇)中,並添加醇鹽(例 如乙醇鈉)。溫度通常自7(rc高達該反應混合物之回流溫 度。 b) 式(IV)之硫脲嘧啶(其中R1如上文所定義)與亞硝酸鈉 在酸性溶液中之反應。在該製帛中,冑硫脈喷咬(ιν)懸浮 於溶劑例如乙酸(10%至100%之水溶液)及鹽酸(im水溶液) 中,並於介於〇。(:至以艺間之合適溫度下攪拌⑺至“分 鐘,然後逐滴添加溶於水中之亞硝酸鈉。 c) 式(V)之亞硝基化合物(其中R1如上文所定義)之還原。 在該製程中,式(V)亞硝基化合物之還原可利用合適之還 原劑(例如亞硫酸氫鈉或氣態氫(Hz(氣體)))於合適的溶劑混 合物(例如水與氨溶液或氫氧化鈉(1N水溶液))中在介於室 溫至75 C間之溫度下實施3〇分鐘至24小時。另一選擇為, 亞硫酸氫鈉可直接添加於步驟1)所用之條件中。 d) 式(VI)之二胺(其中R1如上文所定義)與〇甲酸、Η)乙酸 甲脒或與111)原酸三烷基酯之反應闡釋如下·· ⑴在製程d)中,式(VI)之二胺在介於室溫與反應混合 物回流溫度間之合適溫度下與甲酸(98%)反應。該製程持 續適當時期,通常在20至30分鐘之間。去除甲酸後,用適 當鹼水溶液(例如用10%氫氧化鈉水溶液)處理,然後產生 式(I)之化合物。用鹼處理係在合適溫度下實施合適時間, 120899.doc -27- 200804383 例如在介於室溢與反應混合物之回流溫度之間之溫度下約 30分鐘至90分鐘。或者,該反應可在添加甲酸及硫酸之溶 劑(例如水)中實施。然後將反應加熱回流過夜,中和後產 生式(I)之化合物。 , (u)在製程(d)中,式(VI)之二胺用乙酸甲脒在溶劑(例 如(DMSO)二曱亞颯)中於一合適溫度(例如7〇。〇下處理, 直至反應完成,通常為1_3小時。 , (111)在製程句中,式(VI)之二胺係用過量的適宜原酸酯 (例如原甲酸三乙酯及原甲酸三丙酯)於合適溫度下處理視 情況在合適溶劑(例如醇)存在下,直至反應完成。溫度通 常高至反應混合物之回流溫度,且反應時間通常3〇分鐘至 整夜。 將式(VI)之一胺轉化成式⑴化合物之其他方法闊釋於文 獻中且易於為熟習此項技術者知曉。 2.製備式⑴之化合物(其中R1如式⑴中所定義)之方法 (Suzuki等人,Chem. Phann. Bull· 2〇〇2, 5〇, 1163)展示於方 I 案2中: 120899.doc -28- 200804383 ο η2ν
Ν η2ν (VII) + R1人Η η2ν
Ν ΗΝ R1 (VIII) (IX) Ο
(I) 方案2 (νΠΐ)、(ΙΧ)及(Χ)之化合物在製備式⑴之化合物 ’、 如式⑴中所定義)中係有用之中間體。式(νπ)-(χ) =化合物係、市售品,或可自市售或文獻中闡述之化合物製 a) ^胺基_4_咪唑甲醯胺(νιι)與式am)之合適醛(其中… :在式(I)中所定義)及合適之调氫化物(例如氰基獨氫化納 ;:醯:基卿納)在合適溶劑(例如甲醇)中視情況加入 s夂於至/皿或於1G c至5Gt下加熱反應產生式(Ιχ)之中間 體。 b)式GX)之中間體(其中WT、丄 、中R如式⑴_所定義)與異硫氰酸 酉曰(例如苯甲醯基異磕氰酴 ^ 文S曰或乙氧羰基異硫氰酸酯)在溶 蝴如二氣甲烧及甲醇)中於室溫下反應產生式⑻之中間 120899.doc -29- 200804383 體。 C) 式(X)之中間體(其中R1如式⑴中所定義)與鹼(例如氫 氧化鈉或氨(7N於曱醇中))於環境溫度至80°C及溶劑之回 流溫度下反應產生式(I)之化合物,其中R1如式(I)中所定 義。 一般方法 • 所使用之所有溶劑皆係分析級且市售無水溶劑為反應常 用溶劑。反應通常在氮或氬之惰性氣氛中進行。 t 4及13C NMR光譜係在裝有5毫米Z-梯度BBO探頭之
Varian Unity+ 400 NMR光譜儀上或裝有60微升Z-梯度之雙 反流式探頭之Bruker Avance 400 NMR光譜儀或裝有Z-梯 度4-核探頭之Bruker DPX400 NMR光譜儀上在400 MHz(對 於質子而言)及在100 MHz下(對於碳-13而言)記錄得到。除 非在實例中特別聲明,否則對於質子而言光譜係在400 MHz下記錄得到,且對於碳-13而言係在100 MHz下記錄得 到0 i \ / 1 使用以下參考信號·· DMSO-d6之中線δ 2·50 "Η)、δ 39·51 (13C) ; CD3OD之中線 δ 3·31 (4)或 δ 49.15 (13C);丙 酮-d6 2.04 GH)、206.5 (13C);及 CDC13 δ 7.26 CH)、 CDC13之中線δ 77·16 (13C)(除非另外指明)。
質譜係在由 Alliance 2795 (LC)、Waters PDA 2996 及 ELS 探測器(Sedex 75)及ZMD單四極質譜儀組成之Waters LCMS上記錄。該質譜儀裝有以正或負離子模式運作之電 喷射離子源(ESI)。毛細管電壓為3千伏且錐孔電壓為30 120899.doc -30- 200804383 伏。該質譜儀係在m/z 100-600之間掃描,掃描時間為〇·7 秒。柱溫設定為40°C。二極體陣列檢測器係自200掃描至 400奈米。ELS探測器之溫度調節為40°C且壓力設定為1.9 巴。對於LC分離而言,使用以100% A (A : 10 mM乙酸銨 (NH4OAc)存於5%乙腈(MeCN)中)且在4分鐘後結束於100% B(B : MeCN)之線性梯度。所用管柱為以1.0毫升/分鐘運行 之 X-Terra MS C8, 3·0χ50,3.5微米(Waters)。 或者,在由 Agilent Technologies 提供之 GC-MS(GC 6890,5 973N MSD)上實施質譜。所用管柱為VF-5 MS,ID 0_25毫米x30米,0.25微米(Varian公司)。使用開始於40°C (保持1分鐘)且終止於300°C (保持1分鐘)之線性溫度梯度, 升溫速率為25°C/分鐘。該MS裝有CI離子源且反應物氣體 為甲烷。MS係在m/z 50-500之間進行掃描,且掃描速度設 定為3.25次掃描/秒。該MS裝有EI離子源。MS係在m/z 50-5 00之間進行掃描,且掃描速度設定為3·25次掃描/秒。電 子電壓設定為70eV。 在由G1379A微真空脫氣裝置、GUUA二元幫浦、 G1367A Well plate自動取樣器、G1316A恒溫柱溫箱及 G1315B二極體陣列檢測器組成之Agilent HP 1000系統上實 施 HPLC分析。管柱:X_Terra MS,Waters,3.0x100 毫 米,3.5微米。管柱溫度設定為40°(:且流速設定為1.〇毫升/ 分鐘。二極體陣列檢測器係自210-300奈米進行掃描,步 長及峰寬分別設定為2奈米及0.05分鐘。使用開始於100% A (A: 10 mM存於5% MeCN中之NH4OAc)且6分鐘後終土 120899.doc -31- 200804383 於100% B (B : MeCN)之線性梯度。 在由 Agilent Technologies 提供之 GC 6890,5973N MSD 上實施GC-MS分析。所用管柱為VF-5 MS,ID 0.25毫米 x30米,0.25微米(Varian公司)。使用開始於40°C (保持1分 鐘)且終止於300°C (保持1分鐘)之線性溫度梯度,升溫速率 為25 °C/分鐘。該MS裝有CI離子源且反應物氣體為甲烷。 MS係在m/z 50-500之間進行掃描,且掃描速度設定為3.25 次掃描/秒。電子電壓設定為7eV。 在啟動器(Initiator)或史密斯合成器(Smith Synthesizer) 單模式微波腔中實施微波加熱,從而在2450 MHz下產生連 續輻照。 反應後之典型處理程序係由用溶劑(例如乙酸乙酯)萃取 產物、用水洗滌、隨後以硫酸鎂(MgS04)或硫酸鈉 (Na2S04)乾燥有機相並過濾及在真空中濃縮溶液來構成。 在Merck TLC-板(矽膠60 F254)上實施薄層層析(TLC)且 藉由UV觀察斑點。使用RediSepTMi相急驟管柱在Combi Flash® Companion™上實施急驟層析。通常用於急驟層析 之溶劑係氣仿/甲醇、二氣甲烷/甲醇及庚烷/乙酸乙酯之混 合物。
在具有二極體陣列檢測器之Waters自動純化型HPLC上 實施製備型層析。管柱:XTerra MS C8,19x3 00毫米,10 微米。以20毫升/分鐘之流速使用MeCN/(95:5 0.1M NH4OAc:MeCN)之窄梯度。另一選擇為,使用另一管柱 Atlantis C 18 19x1 00毫米,5微米管柱。利用乙腈/0.1M存 120899.doc -32- 200804383 於5%乙腈MilliQ水溶液中之乙酸銨之梯度,在15分鐘内自 0%至3 5-5 0%乙腈。流速:15毫升/分鐘。另一選擇為,在 半製備型Shimadzu LC-8A HPLC上連同裝有Waters Symmetry⑧管柱(C18,5微米,100毫米xl9毫米)之 Shimadzu SPD-10A UVvis探測器實施純化。 以10毫升/分鐘之流速使用MeCN/0.1%存於MilliQ水中之 三氟乙酸之窄梯度。 採用以下縮寫: aq. 水性; m-CPBA 3-氯過氧化苯甲酸; equiv. 當量; DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DMF N,N-二甲基曱醯胺; DMSO 二曱亞颯; HOAc 乙酸; NaCNBHs 氰基硼氫化鈉; Na2S04 硫酸鈉; r.t. 室溫; o.n. 過夜; THF 四氫呋喃; Boc20 二碳酸二第三丁基酯; MeOH 甲醇; EtOH 乙醇; EtOAc 乙酸乙酯; 120899.doc -33 - 200804383 TFA —氣乙酸, DIPEA W-二異丙基乙胺; CH2C12 一氣甲烧; CHCI3 氯仿; TEMPO HC1 2,2,6,6-四甲基-1·六氫吡啶基氧基; 鹽酸 斤使用之開始物f係自商業來源構得或根據文獻程序製 備且具有與彼等報導一致之實驗數據。 實例 本發明藉由以下實例闡釋但不以任何方式受限: 實例1 M2{氧基I甲基丙基)·2·硫黃嗓吟 (a) 2-溴-1,1-二乙氧基_2_甲基丙烧 該產物根據闞釋於美國直Μ I。<μ ρ 砰、吴國專利弟3,652,579號中之修改程序 合成。 一將漠水(2.95毫升’ 57.6毫莫耳)逐滴添加於存於ε魏⑺ 毫升)中之異丁醒(4.82克’ 66.8毫莫耳)中並將所得混合物 於室溫下攪拌40分鐘。添加額外的溴水(〇3毫升,5 86毫 莫耳)。反應混合物藉由加入碳酸鈣(35克,25·3毫莫耳)予 以中和。將剩餘碳_濾除’並將濾液傾倒於冰水混合物 上。將水相用CH2C12萃取、Na2S〇4乾燥、過濾並濃縮。真 空蒸餾後以67%(1〇_1〇克)產率獲得標題產物。 咕 NMR (400 MHz,DMS〇_d6) s ppm 4 43 (s,i h),3 . 3.73 (m,2 H),1·64 (s,6 H),1·15 (t,6 H)。 _ (b) 2 -乙氧基-2曱基丙駿 120899.doc -34· 200804383 該產物根據闡釋於美國專利第3,652,579號中之程序合成。 將自la獲得之2_溴-ij·二乙氧基甲基丙烷(5 63克, 25¾莫耳)在50分鐘内逐滴加入至存於回流去離子水(22 5 耄升)中之酒石酸氫鉀(2.35克,12.5毫莫耳)中。使所得混 合物回流1小時10分鐘。將溶劑及產物被蒸餾出,硫酸銨 (共8.5克)添加於產物_溶劑混合物中。將混合物擾拌片 刻。兩相分離且自氣化鈣中蒸餾出上層相,產生55% (1·6〇 克)標題產物。MS (CI)m/z 11 7(Μ+1)。 (c) 4-[(2-乙乳基-2-甲基丙基)胺基]η_咪嗤甲醯胺 將NaCNBH3(0.077克,1.23毫莫耳)加至5-胺基-4-咪唑曱 醯胺鹽酸鹽(0.200克,1.23毫莫耳)及存於甲醇(15毫升)中 之乙酸(141微升,2.46毫莫耳)中。逐滴加入自實例1(b)所 得之2-乙氧基-2-甲基丙醛(0.286克,2.46毫莫耳)。;ι·5小時 後加入額外的2-乙氧基-2-甲基丙醛(〇_300克,2 58毫莫 耳)’隨後〇·5小時後加入額外的2-乙氧基甲基丙駿 (0.424¾克’ 3.65¾莫耳)。將反應混合物於室溫下授掉I? 小時’其後將其濃縮並藉由急驟石夕膠層析(CHCl3/Me〇H ; 20:1-9.1)純化,以90%產率(0.251克)獲得油狀標題化合 物。MS (ESI)m/z 227(M+1) 〇 (d) 3-(2·乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫黃η票呤 將乙氧羰基異硫氰酸酯(0.171克,1·3〇毫莫耳)於室溫下 經0·5小時加入至自實例l(c)中所得‘[(2-乙氧基_2-甲基丙 基)胺基]-1仏咪唑·5-甲醯胺(0.246克,1.09毫莫耳)存於 CHWhG.i毫升)中之攪拌溶液中,然後使反應於4t:下靜 120899.doc -35- 200804383
置16小時。將該反應混合物於室溫下加熱丨小時並蒸發掉 溶劑,將殘留物溶於2%氫氧化鈉(水溶液)(27毫升),且將 該反應於50°C下加熱5·5小時。以濃HC1&1M HC1調節pH 至中性。藉由過濾收集沉澱,用水洗滌並藉由急驟矽膠層 析(CHCh/MeOH ; 2〇:1)純化,以4?%產率(96毫克道得標 題化合物。 NMR (400 MHz5 DMS〇.d6) δ ppm 13.76 (br s5 1 H)5 12.42 (s,1 H),8.13 (s,1 H),4.69 (br s,2 H),3.54 (q,2 H), 1.21 (s,6 H),1.02 (t,3 H) ; MS(ESI)m/z 267(M-1)。 實例2 3-(2-丙氧基-2-甲基丙基)_2_硫黃嘌呤 (a) 2-溴-2-甲基-1,1-二丙氧基丙焼 根據闡釋於美國專利第3,652,579號中之修改方法製備h 溴-2 -甲基-1,1-二丙氧基丙燒。 異丁搭(7.2克,〇.10莫耳)及卜丙醇〇2毫升)於冰浴中冷 卻。將溴(4.4毫升,0.086莫耳)在2〇分鐘内逐滴加入。:
環境溫度下攪拌5分鐘然後於55°c下3〇分鐘。分批加入# 賴(3克,G_(m莫耳)。將所得混合物於環境溫度下°擾入= 小時。將混合物過濾且以二乙醚洗滌固體。然後加入水 (15毫升)。分離有機相,經硫酸鈉乾燥並於環境溫度下在 真空中濃縮。該粗產物(13·5克,53%)不經進一步純化即 用於下一步驟中。 ' AH NMR (CDC13) δ ppm (m,2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.60-1.66 (m> 〇 ^ 0.97 (m,6H) 〇 ’ · 120899.doc -36- 200804383 (b) 2 -甲基-2 -丙乳基丙酸 根據闡釋於專利US 3,652,579中之修改方法製備2_甲義 2-丙氧基丙醛。將由自實例2(a)獲得之2-溴-2-甲美一 丙氧基丙烷(6.5克,0.026莫耳)、存於水(75毫升)中之酒石 酸氣鉀(4.8克,0.026莫耳)組成之漿液加熱回流7小時。安 裝蒸顧裝置並收集在82-90X:間蒸餾出之液體。將有機相 分離。所得粗產物(1.9克,56%)不經進一步純化即可使 用。 lH NMR (CDC13) δ ppm 9.58 (s5 1H)? 3.31-3.34 (m? 2H) 1.54-1.64 (m,2H),1.26 (s,6H),0.92-0.96 (m,3H)。 (c) 4-[(2-甲基-2-丙氧基丙基)胺]_1H_咪唑_5_甲醯胺 將自實例2(b)獲得之2-甲基-2-丙氧基丙醛(1·〇克,8·3毫 莫耳)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺(〇5克,4·〇毫莫耳)、氰基硼 氫化鈉(0.25克,4.0毫莫耳)及乙酸(〇_45毫升,7.9毫莫耳) 於10耄升甲醇中之反應混合物於環境溫度下攪拌丨小時。 將溶劑在真空中去除。加入水(2〇毫升)及乙酸乙酯(2〇毫 升)°分離有機相並將溶劑在真空中去除。以ISC〇 Flash (EtOAc:庚烧’梯度洗脫1:1至1〇〇% EtOAc)純化得〇·ΐ9克 (20%)標題化合物。 H NMR (CDC13) δ ppm 6.98 (s,1Η),6.39 (br s,1Η),3.40 (t,2H,J=6.7 Hz),3·14 (d,2H,J=4.3 Hz),1.56-1.65 (m, 2H),1.22 (s,6H),0.95 (t,3H,J=7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 241 (M+l) 〇 (ά) 丙氡基基丙基卜^硫黃嘌吟 120899.doc -37 - 200804383 將自實例2⑷獲得之4_[(2_ f基_2_丙氧基丙基)胺基]魯 米坐5 T醯胺(〇·ΐ9克,〇78宅莫耳)溶於7毫升二氯甲炫 中。將獲得溶液於環境溫度下擾摔。經6小時分批加入苯 甲醢基異硫氰酸醋(0·50克,毫莫耳)。將反應混合物擾 拌過夜並然後在真以去除耗。加人存於甲料之氨(7 毫升7Μ溶液)並將所得溶液於5〇χ:1Γ加熱3小時,然後在耐 壓燒瓶中於8(TC下加熱3小時。將冷卻的反應混合物濃縮 並藉由反向HPLC純化粗產物。以22% (48毫克)產率獲得產 物。 lR NMR (DMS0^6) δ ppm 13.70 (very br s5 1H), 12.39 (br s,1H),8.12 (s,1H),4.69 (br s,2H),3·41 (t,2H,J=6.6 Hz), 1.36-1.44 (m,2H),1.21 (s,6H),〇·81 (t,3H,J==7 5 Hz); C NMR (DMSO-d6) δ ppm 175.3、152.5、149.9、140.7、 111.0、75.9、62.7、53.5、25.4、23.2、10.6 ; MS (ESI) m/z 283 (M+l)。 實例3 3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)_2_硫黃嘌呤 (a) 2-甲氧基-2-甲基丙· 根據闡釋於美國專利第3,652,579號中之程序合成本產 物。 (b) 4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]η-咪唑_5_甲醯胺 5-胺基-4-咪唑曱醯胺鹽酸鹽(〇162克,ι·〇毫莫耳)及自 實例3(a)獲得之2_甲氧基_2_甲基丙醛(〇·2〇4克,2.0毫莫耳) 於室溫下在曱醇(3毫升)中混合。然後添加乙酸(141微升, 2.46毫莫耳)並將混合物攪拌3〇分鐘,隨後加入NaC:NBH3 120899.doc -38- 200804383 (0·063克,1·〇毫莫耳)。3小時後,加入額外的2-甲氧基-2-曱基丙醛(0.060克,0.59毫莫耳)。於室溫下攪拌該反應混 合物17小時且隨後濃縮並藉由急驟矽膠層析 (CHCl3:MeOH=5:l)純化。以73%產率(0.155克)獲得油狀標 題化合物。MS(ESI)m/z213(M+l)。 (c) 3-(2- f氧基-2-甲基丙基)-2-硫黃嘌吟 將乙氧羰基異硫氰酸酯(0.144克,1.1毫莫耳)於室溫下 經16小時加入至自實例3(b)中所得心甲氧基_2-曱基丙 基)胺基]-1丑-咪唑-5-甲醯胺(0.155克,0.73毫莫耳)存於 CH2Ch(2.5毫升)中之攪拌溶液中。將溶劑蒸發掉且隨後將 殘餘物溶於2%氫氧化納(NaOH)水溶液(10毫升)中,並於50 。(:下加熱3小時。用2M HC1調節pH至中性並藉由過濾收集 所得沉澱,隨後進行製備型HPLC純化。以32%產率(60毫 克)得白色固體狀標題化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s5 1 Η), 8.13 (s,1 H),4.68 (s,2 H),3·21 (s,3 H),1.20 (s,6 Η)。 MS(ESI) m/z 255(M+1)。 實例4 3-(2·異丙氧基乙基)_2_硫黃嘌呤 (a) 4-[(2-異丙氧基乙基)胺基]_1H-咪唑_5_甲醯胺 將三氯氰尿酸(1.23克,5.29毫莫耳)加至2-異丙氧基乙醇 (0·5〇克,4·8〇毫莫耳)存於CHaCh (3毫升)中之溶液中。將 反應混合物冷卻至〇°C並小心地分小批加入TEMPO (0.015 克,0·09毫莫耳)。於室溫下將混合物攪拌2〇分鐘並隨後藉 助Celite過濾並以CHzCl2洗滌。在過濾、期間使遽液保持冰 120899.doc -39- 200804383 冷(〇°c )。將所得醛溶液於下加入至自實例3(b)所得之 4- 胺基-1//-咪唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(〇·78克,4.80毫莫耳)存 於MeOH (5毫升)中之攪拌混合物中。將混合物攪拌2〇分 鐘,隨後加入NaCNBH4 (0.30克,4.80毫莫耳)。於室溫下 攪拌5小時後,將混合物濃縮並藉由急驟層析(CH2Cl2/曱醇 梯度;0至5%甲醇)純化,得到油狀標題化合物(〇·39克, 38%)。 lU NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.58 - 7.45 (1 H5 m)? 6.84 - 6.66
(2 H,m),6·23 (1 H,br s),3·59 - 3.49 (1 H,m),3.49 - 3·43 (2 H,m),3·35 - 3·28 (2 H,m),1.10-1.06 (6 H,m) ; MS (ESI)m/z 213(M+ 1) 〇 (b) 3-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6!1-嘌呤-6-_ 將自實例4(a)獲得之4-[(2-異丙氧基乙基)胺基μ1Η_咪唑_ 5- 甲醯胺(0.3 7克,1.74毫莫耳)溶於CH2C12 (5毫升)中。加 入乙氧獄基異硫乱酸S旨(0.27克,2·09毫莫耳)並於室溫下 將混合物攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮並溶於2Μ 氫氧化鈉(2毫升)中。反應在微波中於120 °C下進行1〇分 鐘。以2M HC1調節溶液pH值至中性pH值並藉由過遽收集 沉澱並用水洗滌。藉由製備型HPLC進行純化,得到固體 狀標題化合物(〇·14克,32%)。 NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.82 (1 Η? br s)3 12.44 (1 H? br s),8.16 (1 H,s),4·72 - 4.51 (2 H,m),3.80 - 3·67 (2 H,m), 3.67 - 3.56 (1 H,m),1·04 (6 H,d,J=6.0 Hz) ; MS (ESI) m/z 255 (M +1) 0 120899.doc -40- 200804383 實例5 3-(2_乙氧基_丙基硫黃嘌呤 (a) (2-乙氧基_丙基)_硫腺 將2-乙氧基-丙基胺(1·5〇克,14·5毫莫耳)及存於氯仿(5〇 耄升)中之苯甲醯基異硫氰酸酯(2·61克,16〇毫莫耳彡於乃 c下加熱1小時。在降低壓力下去除溶劑並加入甲醇(15毫 升)及水(30毫升)。加入碳酸鉀(2〇克,14·5毫莫耳)並於乃 C下將混合物加熱2小時。冷卻至室溫後,該混合物用 硫酸予以中和並在降低壓力下去除溶劑。將粗產物溶於甲 醇中並藉由過濾去除不溶物質。將溶劑蒸餾掉並將所得固 體用二氯甲烷洗滌並溶於乙醇中。藉由過濾去除不溶物質 並在降低壓力下去除溶劑。此獲得白色固狀標題化合物 (1.6克,產率 59%)。 NMR (DMSO-d6) δ ppm 7·52 (1 Η,寬 s),7·02 (2 Η 寬 s),3·58 _ 3·33 (5 Η,m),1·〇9 (3 Η,t,J=6.95 Ηζ),1·〇3 (3 η, d,J=6.06 Hz) ; MS (ES) m/z 161 (Μ -1)。 (b) 6-胺基-1-(2-乙氧基-丙基)_2·硫代_2,3_二氫-1Η-嘧啶-4-酮 將自實例5(a)獲得之(2-乙氧基-丙基)_硫脲(15克,14毫 莫耳)及氰基乙酸乙醋(1.75克,15.5毫莫耳)添加於乙醇鈉 溶液中[由鈉(0.35克,15.2毫莫耳)及無水乙醇(15毫升)製 得]。將所得混合物回流過夜。冷卻至室溫後加入水並以 2M硫S文中和所得混合物。藉由過濾收集所得沉澱並用水 洗滌固體,獲得期望產物(1.2克,產率71%)。 ^NMMDMSO-d^ppmll.SGUH,寬 8),6·73(2Η,寬 s)、4.91 (1 H,s),4·54 (1 Η,寬 s),4.00 - 3 85 〇 η,m)、 120899.doc -41- 200804383 3.66 - 3·46 (1 H,m),3 39 ^ u \ J,夂π - 3.23 (2 H, m),ι·12 (3 h,d, J=6.32 Hz),1.03 (3 h t T=7 rw tt、· ίο
V 5 t3 J-7.07 Hz) , MS (ES) m/z 230 (M + 1) o (c) 6-胺基-1-(2-乙氧基-丙基)_5_亞石肖基_2•硫代^,^二氨_ 1H-嘧啶-4-酮 將自實例5b獲得之6 -胺其r 妝I -1-(2_乙氧基-丙基)_2_硫代- 2,3-L喷,定·4,(11克,ο毫莫耳)懸浮於·乙酸 禮、(2〇毫升)中並將混合物攪拌b分鐘。加入亞硝酸鈉(0.36 " 克,5·3毫莫耳)並於75°C下將所得混合物加熱1小時。反應 混合物變成粉紅色然後變為紫色。將混合物冷卻至室溫, 並藉由過濾收集紫色固體並用水洗滌,獲得標題化合物 (1.05克,產率70〇/〇)。該固體不經進一步純化即用於實例 5(d)中。 咕 NMR (DMS0-d6) δ ppm 13.16 (1 H,寬 s),12.61 (1 H, 寬 s),4.50 (1 H,寬 s),4·24 (1 H,寬 s),3.96 - 3·84 (1 H, y m),3·56 3·43 (1 H,m),3.34 - 3.20 (2 H,m),U3 (3 h,d, J一6.32 Hz),0.95 (3 H,t,J=6.95 Hz) ; MS (ES) m/z 259 (M +1)。 - (d) 5’6_二胺基-1_(2-乙氧基-丙基)-2-硫代_2,3-二氫-1H-口密 口定-4 _酮 將自實例5(c)獲得之6·胺基-1-(2-乙氧基-丙基)巧_亞石肖 基-2-硫代-2,3-二氫-1H-嘧啶-4-酮(1.0克,3·9毫莫耳)懸浮 於3 2。/。氨(5毫升)中並加入水(1〇毫升)。將此混合物於75〇c 下加熱並分小批加入亞硫酸氫納(1 · 7克,9 · 7毫莫耳)。再 120899.doc -42· 200804383 加熱5分鐘後,將反應混合物從油浴中移出並在環境溫度 下攪拌2小時。將混合物之?11值以2]^ H〗s…調節至中性 值。藉由過濾收集固體且用水洗滌並乾燥得到二胺(〇·6 克,產率41%)。此產物不經進一步純化即用於實例5(e) 中〇 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.91 (2 H,寬 s),4·59 (1 H,寬 s),4·11 (1 H,寬 s),3.99 - 3.85 (1 H,m),3·68 - 3.42 (3 H, m)? 3.39 - 3.20 (2 H, m)5 l.H (3 H, d? J=6.32 Hz)5 1.03 (3 H,t,J=6.95 Hz),· MS (ES) m/z 245 (M +1)。 (e) 3-(2-乙氧基-丙基)_2_硫黃嗓吟 將自實例5(d)獲得之5,6_二胺基_丨_(2_乙氧基_丙基)2_硫 代-2,3-二氫-1H-嘴咬·4,(〇.6〇克,2 45毫莫耳)懸浮於甲 酸(6毫升)中並於7(TC下加熱所得溶液2小時。在降低壓力 下將過量甲酸蒸發掉。將1〇%氫氧化鈉(6毫升)加至固體中 並於70 C下將所獲得溶液加熱2小時1 2M硫酸調節溶液 PH值至中性pH值。藉由過滤收集所得沉殿並用水洗蘇。 藉由製備型HPLC純化,得到固體狀標題化合物(〇18克, 產率29%)。 咕 >iMR (DMSO-d6) δ ppm 13.77 (1 H,寬 s),12 4ι (ι H, 寬 s),8.13 (1 H,S),4.64 - 4·51 (1 H,m),4.47 · 4 33 (1 H, m), 4.25 - 4.12 (1 H, m), 3.58 - 3.42 (1 H, m), 3.43 - 3.31 (1 H, m), 1.06 (3 H, d, J=6.32 Hz), 〇.95 (3 H, t> J=6.95 Hz) ; 13C 丽R _S0_d6) ppm m 22、152 %、i5〇 i8、 141.54、111.16、71.15、63.78、52.13、18 33、i5 8〇 ; 120899.doc -43- 200804383 MS (ES) m/z 255 (Μ +1)。 實例6 3-(2心乙氧基-丙基)-2-硫黃嘌呤及3-(2Λ-乙氧基-丙 基)-2-硫黃嗓吟 將自實例6獲得之外消旋3-(2-乙氧基-丙基)-2-硫黃嘌呤 溶液(5毫克/毫升)在Chiralpak AD管柱(21.2x250毫米;10 微米)上藉由使用對掌性HPLC分離成其兩個對映異構體。 ‘流動相為100%曱醇且流速為8毫升/分鐘。注射體積為2毫 升。 Γ 第一個洗脫的對映異構體係3-(2尽乙氧基-丙基)-2-硫黃 嘌呤且該對映異構體係於200K下藉由單晶繞射技術測定, e.e. 98% ; MS (ES) w/z 255 (M+1)。 弟>一^固洗脫的對映異構體係乙氧基-丙基)-2 -硫黃 嘌呤,e.e. 98% ; MS (ES) 255 (M+1)。 筛選 測定MPO抑制活性之方法揭示於專利申請案WO 02/090575中。本發明化合物之藥理學活性在如下篩選中 / V # 予以測試,其中該等化合物係單獨測試或在所添加酪胺酸 之存在下測試·· 分析緩衝液:包含10 mM牛磺酸及100 mM NaCl之20 mM磷酸鈉/磷酸鉀緩衝液,pH值為6.5。 展開劑:2 mM 3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)、200 μM ΚΙ、200 mM乙酸鹽緩衝液(pH 5·4)連同20% DMF 。 在10微升存於分析緩衝液中之經稀釋化合物中添加40微 升有或沒有20 μΜ酪胺酸(若有,最終濃度8 μΜ)之人類 120899.doc -44- 200804383 MPO (最終濃度2.5 nM),,並將混合物於環境温度下培育 10分鐘。然後加入50微升H202(最終濃度100 μΜ)或僅作為 對照之分析緩衝液。於環境溫度下培育10分鐘後,反應藉 由加入1 0微升0.2毫克/毫升過氧化氫酶(最終濃度18 μ g/ml) 來終止。反應混合物再放置5分鐘,然後加入100微升TMB 展開劑。然後約5分鐘後使用吸收光譜在約650 nM下量測 所形成的經氧化3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺之數量。然後用標 準程序測定IC5G值。 當在以上篩選方案之至少一種中測試時,實例1至6之化 合物獲得小於60μΜ之IC5G值,此表明其有望展示有用的治 療活性。代表性結果展示於下表中。 化合物 MPO之抑制 (在酪胺酸存在之情況下) IC5〇 μΜ 實例5 0.5 120899.doc 45-

Claims (1)

  1. 200804383 十、申請專利範圍: 1· 一種式(I)之化合物 0
    R1 化選自Ci-C6烧基,且該Ci-C6烧基係經Ci-C6燒氧基取 代; 且该Ci-C:6烷基或該(:1-〇6烷氧基中至少一個具有支鏈; 或其醫藥上可接受鹽、溶合物或其鹽之溶合物。 2.如請求項!之化合物,其中該111之(::1-(:6烷基代表^、燒 基。 4兀 3·如請求項1或2之化合物,其中該烷基選自異丁基、乙基 及丙基。 4·如請求項丨或2之化合物,其中該烷基係經Cl_3垸氧基取 5·如請求項1或2之化合物,其中該烷基係經Cl_烷氧基取 代。 6·如睛求項1或2之化合物,其中該烧基係經(^_燒氧基取 代。 7·如請求項1或2之化合物,其中該烷基係經丙氧基或異丙 氧基取代。 8 · —種化合物,該化合物係: 3-(2-乙氧基-2-甲基丙基)_2•硫黃嗓吟; 3-(2-丙氧基-2-甲基丙基)硫黃嗓呤; 120899.doc 200804383 3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)_2_硫黃嗓呤; 3-(2-異丙氧基乙基硫黃嘌呤; 3-(2-乙氧基丙基)_2·硫黃嗓呤; 3-(2S-乙氧基丙基)硫黃嗓呤; 3-(21乙氧基丙基)_2_硫黃嗓呤; 或其醫藥上可接受鹽、溶合物或鹽之溶合物。 9·如請求項1、2及8中任一項之化合物、或其醫藥上可接 受鹽’其係用作一種藥劑。 10· 一種醫藥組合物,其包括如請求項丨至8中任一項之化合 物、或其醫藥上可接受鹽、視情況與醫藥上可接受佐 劑、稀釋劑或載劑混合。 11 · 一種如請求項i至8中任一項所定義之化合物或其醫藥上 可接受鹽之用途,其用於製造一種治療或預防抑制酵素 MPO有利之疾病或病狀的藥劑。 一項所定義之化合物或其醫藥上 其用於製造一種治療或預防炎症性病 12· —種如請求項1至8中任一 可接受鹽之用途,其用於 症的藥劑。 其中該炎症性病症係神經炎性病 13 ·如請求項12之用途,其 症。 14·如請求項13之用途, 症。 其中該神經炎性病症係多發性硬化 病。 16 ·如言| 1 5 · 1 士太上、-—— -
    120899.doc 200804383 粥樣硬化病或周圍動脈疾病、 症 心臟衰竭或呼吸系統病 17. 18. 19.20. 如請求項16之用途,其中 化。 μ疾病或病狀係動 脈粥樣硬 如請求項16之用途,直中兮 ^ 疾病或病狀係慢性阻塞性肺 病(COPD)。 如請求項16之用途,其中兮 上&、 、 口亥疾病或病狀係支氣管炎,包 括傳染性及嗜酸性粒細胞性 _ 改支乳管炎;肺氣腫;支氣管 擴張症或纖維性囊腫。 一種如請求項1至8中任一 Jg % A Μ 、斤疋義之化合物或其醫筚上 可接受鹽之用途,其用於-1 _ ” 、1k 一種治療或預防中風劑。 杲 120899.doc 200804383 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    120899.doc
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