KR20100020002A - 신규 화합물 ８９２ - Google Patents

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벵트 레오나르트 아스룬트
로베르트 에를
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 신규한 결정 형태에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 또한, 이를 포함하는 조성물 및 요법에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴, 결정, 효소 MPO

Description

신규 화합물 ８９２ {NEW COMPOUNDS 892}
본 발명은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 신규한 결정 형태에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 또한, 이를 포함하는 조성물 및 요법에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
의약 조성물의 제조에 있어서, 의약 재료를 편리하게 취급할 수 있고 가공할 수 있는 형태로 만드는 것이 중요하다. 이는 상업적으로 이용가능한 제조 방법을 획득하는 관점에서 뿐만 아니라, 활성 화합물을 포함하는 제약 제제의 후속 제조의 관점에서도 중요하다.
또한, 경구 의약 조성물의 제조에 있어서, 의약이 환자에게 투여된 이후에 신뢰할 만하고, 재생가능하며, 일정한 혈장 의약 농도 추이가 제공되는 것이 중요하다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체-상태 안정성, 및 "저장 수명"도 또한 매우 중요한 인자이다. 의약 재료, 및 그것을 함유하는 조성물은 상당한 기간 동안 효과적으로, 활성 성분의 물리-화학적 특성, 예를 들어 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도의 현저한 변화없이 저장될 수 있어야 한다.
비결정질의 물질은 이와 관련하여 문제점을 가질 수 있다. 예를 들어, 그러 한 물질은 전형적으로 취급 및 제조가 좀 더 어렵고, 신뢰할 수 없는 용해도를 제공하며, 종종 더 불안정한 것으로 관찰된다.
따라서, 상업적으로 이용가능하며 제약상 허용가능한 의약 조성물을 제조하는데 있어서, 언제든 실질적으로 결정질이며 안정한 형태의 의약을 제공할 수 있는 것이 중요하다.
마이엘로퍼옥시다제(Myeloperoxidase) (MPO)는 주로 다형핵 백혈구 (PMN)에서 발견되는 헴-함유 효소이다. MPO는 호산구 퍼옥시다제, 갑상샘 퍼옥시다제, 타액 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제, 프로스타글란딘 H 신타제 및 그 외의 것들도 포함되어 있는 포유류 퍼옥시다제의 다양한 단백질 일족 중 일 구성원이다. 성숙한 효소는 동일한 반체의 이량체이다. 각 반체 분자는 MPO의 특징적인 녹색 색상의 원인이 되는 독특한 스펙트럼 특성을 나타내는 공유 결합된 헴을 함유한다. MPO의 2개 반체를 연결하는 디술피드(disulfide) 가교를 절단하게 되면, 원래 효소의 그것과 구별되지 않는 스펙트럼 및 촉매 특성을 나타내는 헤미-효소가 생성된다. 이 효소는 과산화수소를 사용하여 염화물을 차아염소산으로 산화시킨다. 다른 할로겐화물 및 유사할로겐화물(pseudohalide) (예컨대 티오시아네이트) 역시 MPO의 생리학적 기질이다.
PMN은 감염에 대항하는 데에 특히 중요하다. 이 세포는 익히 입증된 살미생물 작용을 가지는 MPO를 함유한다. PMN은 식세포작용에 의해 비-특이적으로 작용하여 미생물을 둘러싼 후, 그것을 파고좀(phagosome)으로 명명되어 있는 액포로 도입하는데, 이것은 마이엘로퍼옥시다제를 함유하는 과립과 융합되어 파고라이소 좀(phagolysosome)을 형성한다. 파고라이소좀에서, 마이엘로퍼옥시다제의 효소 활성은 강력한 살균 화합물인 차아염소산의 형성을 야기한다. 차아염소산은 그 자체로 산화성이며, 티올 및 티오에테르와 가장 격렬하게 반응하나, 아민을 클로르아민으로 전환하고 방향족 아미노산을 염소화하기도 한다. 대식세포는 PMN과 마찬가지로 미생물에 대해 식세포작용을 할 수 있는 거대 식세포이다. 대식세포는 과산화수소를 생성할 수 있으며, 활성화되면 마이엘로퍼옥시다제를 생성할 수도 있다. MPO와 과산화수소는 세포 외부로 방출될 수도 있는데, 거기에서 염화물과 반응하게 되면 인접 조직에 대한 손상을 유발할 수도 있다.
질환에 대한 마이엘로퍼옥시다제 활성의 연계는 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 발작을 포함하여 신경염증성 반응을 가지는 신경계 질환은 물론, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 심부전, 염증성 장 질환, 신장 사구체 손상 및 류마티스 관절염과 같은 기타 염증성 질환 또는 증상에서도 관련되어 있다. 폐암 역시 높은 MPO 농도와 관련되어 있는 것으로 암시된 바 있다.
다발성 경화증 (MS)
MPO 양성인 세포는 순환계 및 염증이 진행중인 조직에 무수히 존재한다. 더 구체적으로, MPO 함유 대식세포 및 소교세포는 하기의 질환시 CNS에서 입증된 바 있다: 다발성 경화증 (문헌 [Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107]), 파킨슨 질환 (문헌 [Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600]) 및 알츠하이머 질환 (문헌 [Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33]). 만성 진행 염증의 일부 양상은 극도의 파괴를 초래하는데, 여기에 MPO 반응으로부터의 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다.
중성구에서 이 효소는 세포외로는 물론 파고라이소좀으로도 또한 방출된다 (문헌 [Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17]). MPO 활성을 위한 필요조건은 NADPH 옥시다제에 의해 생성되는 과산화수소 및 이후의 초과산화물 불균등화(superoxide dismutation)의 존재이다. 산화된 효소는 매우 많은 상이한 기질들을 사용할 수 있는데, 이 중 염화물이 가장 잘 알려져 있다. 이 반응으로부터 강력한 비-라디칼 산화제인 차아염소산 (HOCl)이 형성된다. HOCl은 시스테인 및 메티오닌과 같은 황 함유 아미노산을 매우 효율적으로 산화시킨다 (문헌 [Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9]). 이것은 또한 단백질 및 기타 생체분자 모두의 아미노 기로 클로르아민을 형성한다 (문헌 [Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30]). 이것은 페놀 (예컨대 티로신) (문헌 [Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16]) 및 지질 내 불포화 결합 (문헌 [Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41])을 염소화하고, 철 중심 (iron center)을 산화시키며 (문헌 [Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354]), 단백질을 가교결합시킨다 (문헌 [Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4):1293-301]).
단백질분해 캐스케이드가 BBB를 통한 세포 침윤은 물론 BBB, 수초(myelin) 및 신경 세포의 파괴 모두에 관여한다 (문헌 [Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14]; [Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502-11]). 이는 캐스케이드 상류의 프로테아제의 작용을 통해서는 물론, 디술피드 가교의 산화를 통해서도 수행될 수 있다 (문헌 [Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87]; [Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584):1186-90]). 이와 같은 산화는 니트로실화 또는 HOCl-매개 산화 중 어느 것일 수 있다. 양 반응 모두 MPO 활성의 결과일 수 있다. 수건의 보고서가 MS 및 EAE 모두에서 세포 침윤은 물론 조직 손상 (BBB 파괴 및 탈수초(demyelination))에 영향을 주는 것으로서 일반적으로 MMP, 특히 MMP-9의 역할을 암시하였다 (검토를 위해서는 전기 문헌 [Yong VW. et al]을 참조하라). MS에서의 이러한 특별한 종류의 기작의 중요성은 MS 뇌조직 및 CSF에서 프로테아제의 증가된 활성 및 존재가 확인된 연구에서 밝혀졌다. MS 병리학에 관여하는 것으로 알려진 일부 프로테아제가 결핍된 마우스를 사용하여 EAE 연구를 수행함으로써, 또는 약리학적 접근법을 사용함으로써, 보완적인 데이터도 생성되었다.
탈수초는 세포독성 T-세포 및 활성화된 대식세포에 의해 생성되는 독성 생성물에 따른 것으로 추정된다 (문헌 [Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7]). 즉, 축색돌기의 상실은 프로테아제, 및 반응성인 산소 및 질소 중간생성물에 의해 영향을 받는다. MPO가 존재하는 경우, 그것은 분명히 프로테아제를 활성화하고 (직접적으로는 물론 프로테아제 억제제에 영향을 주는 것에 의한 탈억제를 통하여) 반응성 종을 생성하는 능력 모두를 가질 것이다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)는 완전히 회복될 수는 없는 기류 제한(airflow limitation)을 특징으로 하는 질환 증상이다. 기류 제한은 보통 진행성이며, 유해 입자 또는 기체에 대한 폐의 비정상적인 염증성 반응과 관련되어 있기도 하다. COPD는 주요한 공중 보건상의 문제이다. 이것은 미국에서의 만성적인 질환률 및 사망률의 4위를 달리는 원인이며, 2020년에는 세계적 질환 문제로서 5위를 기록할 것으로 예상되고 있다. 영국에서는 COPD의 유병률이 남자에서 1.7 ％, 여자에서 1.4 ％이다. COPD는 그 중증도의 범위가 경증에서부터 매우 중증까지에 이르며, 치료 비용은 중증도가 증가할수록 급속하게 상승한다.
COPD 환자에서는 가래 및 BAL에서의 MPO 농도가 정상적인 비흡연 대조군에 비해 매우 높다 (문헌 [Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453]; [Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998; 12:380-386]). MPO 농도는 질환의 악화시 더 상승한다 (문헌 [Fiorini G. et al. Biomedicine ＆ Pharmacotherapy 2000; 54:274-278]; [Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000]). MPO의 역할은 COPD의 악화에 더 중요한 것으로 보인다 (문헌 [Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163:349-355]).
MPO의 파괴적인 능력 이외에도, 혈관성 질환과의 강력한 임상적 연관성이 존재한다 (문헌 [Baldus S. et al. Circulation 2003; 108:1440-5]). 기능장애성 MPO 다형은 관상 동맥 질환에 의한 사망률의 위험도 감소와 관련되어 있으며 (문헌 [Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142:336]), MPO의 혈청 농도가 높은 환자는 급성 관상동맥 증후군의 위험도가 증가하였다. 폐맥관이 흡연자 폐에서의 최초 발병 부위 중 하나라는 강력한 증거가 존재하기 때문에, 혈관성 질환에 대한 MPO의 효과는 COPD로 이어질 수 있다. 흡연과의 용량 관련성(dose relationship)을 나타내는 폐 동맥 내막에서의 현저한 변화에 대해 기술된 바 있다 (문헌 [Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980; 122:273-8]). MPO의 생리학적 기능은 선천적 숙주 방어와 관련되어 있다. 그러나, 대부분 경우의 MPO 결핍 환자가 상대적으로 양성인 증상을 가지기 때문에, 이러한 역할이 결정적인 것은 아니다 (문헌 [Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301], [Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20:889-900]). 요약하면, COPD의 상승된 MPO 농도가 몇 가지 기작을 통하여 질환의 원인이 될 수 있다는 상당한 증거가 존재한다. 따라서, MPO의 선택적 억제제는 COPD의 급성 및 만성 염증성 양상 모두를 완화시키고, 폐기종의 진전을 감소시킬 수 있을 것으로 예상된다.
죽상동맥경화증
MPO 억제제는 중상동맥경화증 문제 및/또는 기존 죽상동맥경화증 병변의 취약성을 감소시킴으로써, 급성 심근 경색증, 불안정 협심증 또는 발작의 위험을 감소시키고, 급성 관상동맥 증후군 및 허혈성 뇌혈관 사건 시의 허혈/재관류 손상을 감소시킬 것이다. 몇 가지 계통의 데이터가 죽상동맥경화증에서의 MPO의 역할을 뒷받침한다. MPO는 어깨 부위 및 인간 죽상동맥경화증 병변의 괴사 핵에서 발현되 며, 활성 효소는 인간 병변의 부검 표본으로부터 단리된 바 있다 (문헌 [Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1):437-44]). 지방 선조(fatty streak)에 비해, 부식되고 파열된 인간 병변에서 증가된 수의 MPO 발현 대식세포가 확인됨으로써, 급성 관상동맥 증후군에서의 MPO의 특별한 역할을 암시한 바 있다 (문헌 [Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3):879-91]). 확립된 관상동맥 질환을 가지는 환자는 건강한 대조군에 비해 더 높은 혈장 및 백혈구 MPO 수치를 가진다 (문헌 [Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17):2136-42]). 또한, 두 번의 대규모 추적 연구에서 MPO의 혈장 수치로서 미래의 관상동맥 사건 또는 혈관재건술(revascularisation)의 위험도를 예측하였다 (문헌 [Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12):1440-5]; [Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17):1595-604]). 인간에서의 총 MPO 결핍은 2000-4000 개체 중 1 꼴의 유병률을 가진다. 이들 개체는 기본적으로 건강한 것으로 나타나나, 소수 경우의 심각한 칸디다(Candida) 감염이 보고되기도 하였다. 흥미롭게도, MPO 결핍 인간은 정상적인 MPO 수치를 가지는 대조군에 비해 심혈관계 질환에 의한 영향을 덜 받았다 (문헌 [Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)]). MPO 프로모터에서의 다형은 발현에 영향을 주어 고 및 저 MPO 발현 개체를 초래한다. 세 번의 서로 다른 연구에서, 고발현 유전형이 심혈관계 질환의 위험도 증가와 연관된 바 있다 (문헌 [Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2):336-9]; [Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7):919-25]; [Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6):429-30]). 지난 10년간 축적된 데이터는 MPO의 전죽종형 성 작용(proatherogenic action)에 지질단백질의 산화, 산화 질소의 소모를 통한 내피 기능장애의 유발 및 프로테아제의 활성화에 의한 죽상동맥경화증 병변의 불안정화가 포함된다는 것을 나타낸다 (문헌 [Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6):1102-11]). 최근, 몇 가지 연구는 LDL 및 HDL 지질단백질의 니트로- 및 클로로티로신 변형에 촛점을 맞춘 바 있다. 생체 내에서의 클로로티로신 변형은 오직 MPO에 의해 생성되는 차아염소산에 의해서만 생성될 수 있기 때문에, 이러한 변형은 MPO 활성의 고유 표식자로서 간주된다 (문헌 [Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9):2075-81]). 시험관 내에서 MPO에 노출된 LDL 입자는 응집됨으로써, 대식세포 탐식자 수용체(macrophage scavenger receptor)를 통한 흡수 촉진 및 포말 세포(foam cell) 형성을 초래한다 (문헌 [Hazell, L. J. and R. Stocker (1993) Biochem J 290(Pt 1):165-72]). HDL 콜레스테롤의 주 아포지질단백질인 apoA1의 클로로티로신 변형은 콜레스테롤 수용체 기능의 손상을 초래한다 (문헌 [Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci U S A; Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4):529-41]).
이들 기작의 체계적인 연구는 MPO가 혈장에서 apoA1에 결합하여 함께 이동한다는 것을 밝혀내었다. 또한, MPO는 대식세포로부터의 콜레스테롤 유출시 대식세포 ABCA1 카세트 수송체와 물리적으로 상호작용하는 apoA1의 티로신 잔기를 특이적 표적으로 한다 (문헌 [Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9):7856-66]; [Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7):5983-93]; [Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1):38-47]). 따라서, MPO는 죽상동맥경화증 병변에서 이중의 악화 역할, 즉 LDL 입자의 응집을 통하여 지질 축적을 증가시키고, HDL 단백질 apoA1에 대한 공격을 통해 콜레스테롤 역수송을 감소시키는 역할을 하는 것으로 보인다.
본 발명은 놀랍게도 효소 MPO의 억제제로서의 유용한 특성을 나타내는 신규 티오크산틴에 대해 개시한다. 또한, 본 발명의 신규 화합물은 공지의 티오크산틴과 비교하였을 때, 하기 중 어느 하나 이상을 나타낸다: (i) TPO에 대한 향상된 선택성; (ii) MPO에 대한 예상 외로 높은 억제 활성; (iii) 향상된 뇌 투과성; (iv) 향상된 용해도 및/또는 (v) 향상된 반감기. 이와 같은 티오크산틴은 예컨대 WO 03/089430호 및 WO 05/037835호에 개시되어 있다.
도 1은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
놀랍게도, 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴이 하나 이상의 결정체 형태로 존재할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이하에서는 화합물을 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 내지 B로 칭한다. A 내지 B의 표시는 형태가 생성되는 시간의 순서에 관한 것이지 그들의 상대적인 열역학적 안정성에 관한 것이 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 유익한 특성을 갖는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 결정 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A를 제공한다.
본 발명에 따르면 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A는, 도 1에 나타낸 바와 같은, 실질적으로 다음과 같은 각도, d-값 및 강도를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다:
Figure 112009076668668-PCT00001
브래그 (Bragg) 공식으로부터 계산된 d-값 및 강도에 의해 확인되는 피크를 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A의 회절분석도로부터 추출하였다. 상대 강도는 덜 신뢰할 만하며, 수치 대신 다음과 같은 정의를 사용한다:
Figure 112009076668668-PCT00002
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정한 회절분석도로부터 유도하였다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A는 취급이 편리할 뿐만 아니라, 화학적 및 고체-상태 안정성과 같은 유익한 특성을 나타내는 결정 형태이다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B를 제공한다.
본 발명에 따르면 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B는, 도 2에 나타낸 바와 같은, 실질적으로 다음과 같은 각도, d-값 및 강도를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다:
Figure 112009076668668-PCT00003
사용된 정의:
Figure 112009076668668-PCT00004
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정한 회절분석도로부터 유도하였다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B는 취급이 편리할 뿐만 아니라, 화학적 및 고체-상태 안정성과 같은 유익한 특성을 나타내는 결정 형태이다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A는 주위 온도, 예컨대 실온에서 더 안정한 반면에, 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B는 + 65℃를 초과한 온도에서 더 안정하다.
하나의 단일 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴, 즉 본 발명의 혼합물을 결정화하는 것이 가능하다. 적합한 용매의 예로 DMSO가 있다.
1종 이상의 용매를 함유하는 적합한 용매계로부터의 본 발명의 화합물의 결정화는 용매 증발, 온도 낮춤 및/또는 항-용매 (즉, 본 발명의 화합물이 거의 용해되지 못하는 용매)를 첨가하는 것에 의해 용매계에서 과포화에 이르게 하는 것으로 달성할 수 있다. 적합한 항-용매의 예로는 물과 에탄올의 혼합물이 있다.
결정화는 또한 본 발명의 적절한 결정 화합물의 결정체를 시딩하거나 또는 시딩하지 않고 개시되고/되거나 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 결정화는 임의의 형태의 순수한 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 또는 임의의 형태의 혼합물로 시작하여 달성할 수 있다.
무수물 또는 용매화물의 결정화 여부는 특정 조건에서의 각각의 형태의 운동역학 및 평형 조건과 관련이 있다. 따라서, 당업자에게 분명한 바와 같이, 얻어지는 결정 형태는 결정화 방법의 운동역학 및 열역학 둘 모두에 의존적이다. 특정 열역학 조건 (용매계, 온도, 압력 및 본 발명의 화합물의 농도) 하에서, 한 결정 형태는 다른 (또는 또다른 임의의) 결정 형태보다 더 안정할 수 있다. 그러나, 비교적 낮은 열역학적 안정성을 갖는 결정 형태가 운동역학적으로 바람직할 수 있다. 따라서, 또한, 운동역학적 인자, 예컨대 시간, 불순물 추이, 교반, 시딩의 존재 또는 부존재 등도 결정화되는 형태에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 내지 B의 제조 방법을 제공한다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 조물질로부터 약 + 60℃ 이하의 온도, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 항-용매를 첨가하여 결정화할 경우 얻어진다. 얻어진 형태는 안정하다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴으로부터 약 + 60℃ 이상의 온도에서, 예를 들어 항-용매를 첨가하여 결정화할 경우 얻어진다.
본 발명의 화합물은 투여될 수 있으며, WO03/089430에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 제약 제제로 제제화되기 이전에 추가로 가공될 수 있다. 예를 들어, 결정 형태는 작은 조각들로 밀링 또는 분쇄될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 및 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B의 혼합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴이 요구되거나 요망되는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴이 요구되거나 요망되는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 신경염증성 장애, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 심부전 및 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지확장증 또는 낭포성 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 치료에는 질환의 진행을 느리게 하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 파킨슨 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 치료에는 질환의 진행을 느리게 하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 새로운 죽상동맥경화증 병변 또는 플라크의 형성을 방지 및/또는 감소시킴으로써 및/또는 기존 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 느리게 함으로써 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 플라크의 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 죽상혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 치료에는 질환의 진행을 느리게 하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 질환 또는 증상을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에게 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 신경염증성 장애, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 또는 말초 동맥 질환, 또는 심부전 또는 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 COPD는 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지확장증 또는 낭포성 섬유증이다.
본 발명의 다른 측면은 다발성 경화증을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서 상기 다발성 경화증을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서 상기 파킨슨 질환을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서 새로운 죽상동맥경화증 병변 또는 플라크의 형성을 방지 및/또는 감소시킴으로써 및/또는 기존 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 느리게 함으로써 죽상동맥경화증을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 사람에서, 플라크 파열 및 죽상혈전성 사건의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시킴으로써 죽상동맥경화증을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 신경염증성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 다발성 경화증, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 및 심부전 및 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 새로운 죽상동맥경화증 병변 및/또는 플라크의 형성을 방지 및 감소시키는 것 및/또는 기존 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 느리게 하는 것에 의한 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 플라크 파열 및 죽상혈전성 사건의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시키는 것에 의한 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 활성 성분으로서 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 및 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B의 혼합물의, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 및 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로 알츠하이머 질환 (AD), 치매, 정신분열증의 인지 결핍 (CDS), 경미한 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 저하 (ARCD), 비치매 인지 손상 (CIND), 다발성 경화증, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염후 파킨슨증후군, 헌팅톤 질환, 근위축성 측방 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 다발성 신경계 위축증 (MSA), 피질기저핵 퇴행, 진행성 핵상 부전마비, 길랑-바레 증후군 (GBS), 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP)을 포함하는 신경퇴행성 장애(들). 치매에는 다운 증후군, 혈관성 치매, 레비 소체 치매, HIV 치매, 전측두엽 치매 파킨슨 유형 (FTDP), 픽 질환, 니이만-픽 질환, 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 크루이츠펠트-야콥 질환 및 프리온 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로 다발성 경화증 (MS), 파킨슨 질환, 다발성 신경계 위축증 (MSA), 피질기저핵 퇴행, 진행성 핵상 부전마비, 길랑-바레 증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP)을 포함하는 신경염증성 장애(들). 다발성 경화증 (MS)에는 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발 진행성 다발성 경화증 (SPMS), 및 원발 진행성 다발성 경화증 (PPMS)이 포함된다.
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
a) 비제한적으로 알츠하이머 질환 (AD), 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨 질환 (PD), 뇌염후 파킨슨증후군, 레비 소체 치매, HIV 치매, 헌팅톤 질환, 근위축성 측방 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 전측두엽 치매 파킨슨 유형 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 픽 질환, 니이만-픽 질환, 피질기저핵 퇴행, 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 크루이츠펠트-야콥 질환 및 프리온 질환을 포함하는 치매;
b) 정신분열증의 인지 결핍 (CDS);
c) 경미한 인지 손상 (MCI);
d) 연령-관련 기억 손상 (AAMI);
e) 연령-관련 인지 저하 (ARCD);
f) 비치매 인지 손상 (CIND)
를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인지 장애(들).
본 발명은 추가적으로 하기의 치료를 위한 요법에 관한 것이다:
비제한적으로 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 정동 장애를 포함하는 주의력-결핍 및 파탄 행동 장애(들).
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 하기 질환 및 이상의 치료에 관한 것이다:
호흡기도: 하기를 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 간헐성 및 지속성 모두의, 그리고 모든 중증도의 기관지성, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동-유발형, 약물-유발형 (아스피린 및 NSAID-유발형 포함) 및 먼지-유발형 천식을 포함하는 천식, 및 기도 과-반응성의 기타 원인들; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항종양제 요법을 어렵게 하는 섬유증, 및 결핵과 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염을 포함하는 만성 감염을 포함하는 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전증성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증 및 분비 증상과 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 진해제 활성 포함 치료; 약물성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염, 및 혈관운동성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 다년성 및 계절성 알러지성 비염; 비용종; 감기를 포함하는 급성 바이러스성 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염;
골 및 관절: 원발성 및 예컨대 선천성 엉덩이뼈 형성이상에 속발성인 것 모두의, 골관절염/뼈관절염과 관련이 있거나 이를 포함하는 관절염; 자궁목 및 허리 형성이상, 및 요통 및 경부통; 류마티스 관절염 및 스틸병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증을 포함하는 혈청반응음성 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절병증, 및 포트병 및 폰셋 증후군을 포함하는, 결핵과 같은 골 장애; 요산 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증을 포함하는 급성 및 만성 결정-유발 윤활막염; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한적 공피증; 전신 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화 결합 조직 질환; 피부근육염 및 다발근육염을 포함하는 염증성 근육병증; 류마티스성 다발근육통; 모든 관절에 분포하는 특발 염증성 관절염증을 포함하는 연소성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스열 및 그의 전신선 합병증; 거대 세포 동맥염, 다카야수 동맥염, 초그-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 현미경적 다발동맥염을 포함하는 혈관염증, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한랭글로뷸린 및 파라단백질과 관련된 혈관염증; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 및 가족성 아일랜드인열, 키쿠치병; 약물-유발 관절통, 건염증, 및 근육병증.
본 발명은 추가적으로 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환 중 어느 하나의 치료를 위한 요법 및/또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기의 군들 중 하나 이상으로부터의 화합물과 공동으로 투여될 수 있다:
1) 항-염증제, 예를 들어
a) NSAID (예컨대 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신);
b) 류코트리엔 합성 억제제 (5-LO 억제제, 예컨대 AZD4407, 질레우톤, 리코펠론, CJ13610, CJ13454; FLAP 억제제, 예컨대 BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; LTA4 히드롤라제 억제제, 예컨대 SC56938, SC57461A);
c) 류코트리엔 수용체 길항제 (예컨대 CP195543, 아멜루번트, LY293111, 아콜레이트, MK571);
2) 항-고혈압제, 예를 들어
a) 베타-차단제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 소탈롤);
b) 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예컨대 캅토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 에날라프릴);
c) 칼슘 채널 차단제 (예컨대 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 암로디핀);
d) 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예컨대 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔레미사르탄, 로사르탄);
3) 항-응고제, 예를 들어
a) 트롬빈 억제제 (예컨대 지멜라가트란), 헤파린, 인자 Xa 억제제;
b) 혈소판 응집 억제제 (예컨대 클로피드로그렐, 티클로피딘, 프라수겔, AZ4160);
4) 지질 대사 조정자, 예를 들어
a) PPAR 작용제와 같은 인슐린 민감화제 (예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 갈리다, 뮤라글리타자르, 게펨로질, 페노피브레이트);
b) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스타틴 (예컨대 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴);
c) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대 에제티미브);
d) IBAT 억제제 (예컨대 AZD-7806);
e) LXR 작용제 (예컨대 GW-683965A, T-0901317);
f) FXR 수용체 조정자;
g) 포스포리파제 억제제;
5) 항-협심증제, 예를 들어 질산염 및 아질산염;
6) 산화성 스트레스 조정자, 예를 들어 항-산화제 (예컨대 프로부콜, AG1067).
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B도 또한 상기에서 언급한 본 발명의 측면에 사용될 수 있다.
의심의 소재를 없애기 위해, "치료"에는 증상의 요법적 치료 뿐만 아니라 증상의 예방도 포함된다.
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A 및 형태 B는 3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 (-)-광학이성질체를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이들이 개선된 취급 용이성을 제공하는 형태로 존재한다는 장점을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 개선된 화학적 및 고체-상태 안정성을 가질 뿐 아니라, 더 낮은 흡습성을 갖는 형태로 생산될 수 있다는 장점을 갖는다. 따라서, 본 화합물은 연장된 기간 동안 저장하여도 안정할 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예를 들어, 그러나 실시예에 의해 제한되지 않는 방식으로 설명한다. 본 발명의 화합물의 결정 형태가 본원에서 설명하는 방법과 유사하게 및/또는 이하의 실시예에 따라 제조될 수 있고, 본원에서 개시한 것과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 나타낼 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. "실질적으로 동일한" XRPD 회절 패턴에 의해, 본 발명자들은 실질적으로 동일한 결정 형태가 형성된 (실험 오차를 허용하는) 관련 패턴으로부터 명백할 경우의 예들을 포함시켰다. 제공된 경우, XRPD 2-세타각 수치는 ±0.05 °2세타의 범위로 다양할 수 있다. XRPD 강도는 실질적으로 동일한 결정 형태를 측정할 경우, 예를 들어 선호하는 방위를 비롯한 다양한 요인들로 인해 다양할 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다.
합성 방법
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 결정체는 용매 용액으로부터, 항-용매를 첨가하거나 또는 염기성 용액으로부터 pH를 낮추는 것에 의해 형성할 수 있다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)는 좋은 용매의 예인 반면, 알코올 및/또는 물은 항-용매로서 사용될 수 있다. 염기성 pH에서는, 물과 조합된 에탄올과 같은 알코올이 적합하다. 이 경우, 산, 바람직하게는 염산은 pH를 낮추고 물질을 침전시키기 위해 사용될 수 있다. 용매의 총량은 출발 물질의 중량 당 1 (v/w) 내지 100 (v/w) 부피부로 다양할 수 있고, 바람직하게는 5 (v/w) 내지 50 (v/w) 부피부이다. 반응/결정화의 온도는 0 내지 100℃일 수 있다. 2종의 다형체가 관찰되었다. 다형체 A는 바람직하게는 60℃ 이하에서 형성되고, 다형체 B는 60℃ 이상에서 형성된다.
다형체 A의 물질을 용액 중에서 약 60℃ 이상으로 교반하면 그것이 다형체 B로 변형되는 반면에, 다형체 B의 물질을 용액 중에서 약 60℃ 이상으로 교반하면 그것은 다형체 A로 변형된다. 60℃ 근처의 온도에서 결정화를 수행하거나 또는 60℃ 초과/미만의 온도에서 결정화를 개시한 다음, 온도를 60℃ 미만/초과로 낮추는/높이는 것은 2종의 다형체의 혼합물을 야기할 수 있다.
이하의 실시예를 들어 본 발명을 설명할 것이지만, 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
형태 A - 대안 1
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 조물질 (형태 A+B) (10.0 g)을 pH 12를 초과하는 pH 및 약 실온에서 에탄올 (240 mL), 물 (100 mL) 및 수산화 나트륨 용액 (1 M, 80 mL)의 용액에 용해시켰다. 용액을 작은 유리 반응기로 스크린 여과하였다.
3 M HCl (26 mL)을 실온에서 양호한 교반 조건하에 천천히 첨가하여 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 (형태 A)을 결정화시켰다. 결정체가 나타나면 5분 동안 첨가를 중지시켰다. 마지막으로, 모든 HCl을 첨가하였을때 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 슬러리를 여과하고, 에탄올 및 물로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 수율이 9.02 g, 90 ％이었고, 순도가 99 ％ 이상이었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)에 의한 동일성
Figure 112009076668668-PCT00005
형태 A - 대안 2
3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 조물질 (4.0 g)을 65℃에서 디메틸 술폭시드 (21 mL)의 용액에 용해시켰다.
65℃에서 항-용매로 에탄올과 물의 혼합물을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 결정체가 용액 중에서 관찰되는 순간, 첨가를 중지시켰다. 이어서, 용액을 2시간 동안 실온으로 냉각시킨 다음, 다시 느린 속도로 항-용매의 첨가를 시작하였다. 슬러리를 여과하고 세척하였다. 세척은 DMSO/에탄올/물, 에탄올/물 및 에탄올을 이용하여 6 단계로 행하였다. 이어서, 이를 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 수율이 3.3 g, 83 ％이었고, 순도가 98 ％ 이상이었다. 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴이 결정 형태 A로 얻어졌다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)에 의한 동일성
Figure 112009076668668-PCT00006
CuKα-방사선 (1.5406 Å)을 이용한 X-선 분말 회절에 의한 동일성:
Figure 112009076668668-PCT00007
사용된 정의:
Figure 112009076668668-PCT00008
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정한 회절분석도로부터 유도하였다.
형태 B
형태 A 및 B의 혼합물을 함유하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 0.5 g을 에탄올 6 mL 및 물 2 mL의 혼합물 중에서 90℃에서 슬러리화하였다. 10일 후에, 형태 B로의 변형이 완료되었다. 샘플 (약 0.2 g)을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 공기 건조시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)에 의한 동일성:
Figure 112009076668668-PCT00009
CuKα-방사선 (1.5406 Å)을 이용한 X-선 분말 회절에 의한 동일성:
Figure 112009076668668-PCT00010
사용된 정의:
Figure 112009076668668-PCT00011
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정한 회절분석도로부터 유도하였다.

Claims (32)

  1. 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A.
  2. 실질적으로 다음과 같은 d-값을 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A.
    Figure 112009076668668-PCT00012
  3. X-선 분말 회절 °2세타-값이 23.16 °2세타인 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A.
  4. 제3항에 있어서, X-선 분말 회절 °2세타-값이 23.16, 24.46 및 26.80 °2세 타인 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A.
  5. 제3항에 있어서, X-선 분말 회절 °2세타-값이 18.61, 19.87, 23.16, 24.46 및 26.80 °2세타인 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A.
  6. a) 임의의 형태의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 또는 임의의 형태의 혼합물을 적합한 용매 중에 용해 또는 현탁시키는 단계;
    b) 용액을 결정화하는 단계;
    c) 얻어진 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 A의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 a)를 60℃ 이하의 온도에서 행하는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 b)를 60℃ 이하의 온도에서 행하는 것인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)를 연장된 기간 동안 행하는 것인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)를 연장된 기간 동안 행하는 것인 방법.
  11. 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B.
  12. 실질적으로 다음과 같은 d-값을 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B:
    Figure 112009076668668-PCT00013
  13. X-선 분말 회절 °2세타-값이 16.56 °2세타인 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B.
  14. 제13항에 있어서, X-선 분말 회절 °2세타-값이 16.56, 24.86 및 29.07 °2세타인 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B.
  15. 제13항에 있어서, X-선 분말 회절 °2세타-값이 14.54, 16.56, 21.85, 24.86 및 29.07 °2세타인 것을 특징으로 하는 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B.
  16. a) 임의의 형태의 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 또는 임의의 형태의 혼합물을 적합한 용매 중에 용해 또는 현탁시키는 단계;
    b) 용액을 결정화하는 단계;
    c) 얻어진 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 형태 B의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 a)를 60℃ 이상의 온도에서 행하는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 단계 b)를 60℃ 이상의 온도에서 행하는 것인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)를 연장된 기간 동안 행하는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)를 연장된 기간 동안 행하는 것인 방법.
  21. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항 또는 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴.
  22. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 또는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 제제.
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 혼합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 제제.
  24. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 또는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴.
  25. 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 또는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 용도.
  26. 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 혼합물의 용도.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 신경염증성 장애, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 심부전 및 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐기종; 기관지확장증 또는 낭포성 섬유증인 용도.
  28. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 다발성 경화증 또는 파킨슨 질환인 용도.
  29. 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 또는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  30. 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 3-(2R-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴의 혼합물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 효소 MPO를 억제하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 신경염증성 장애, 심장- 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 심부전 및 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐기종; 기관지확장증 또는 낭포성 섬유증인 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 다발성 경화증 또는 파킨슨 질환인 방법.
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