KR20090006841A - ２―ｎ―｛５―［［４―［２―（메틸―２―피리디닐아미노）에톡시］페닐］메틸］―２、４―티아졸리딘다이온｝뷰탄다이오산, 그 제조방법 및 말레산 로지글리타존을 지닌 조성물 - Google Patents

２―ｎ―｛５―［［４―［２―（메틸―２―피리디닐아미노）에톡시］페닐］메틸］―２、４―티아졸리딘다이온｝뷰탄다이오산, 그 제조방법 및 말레산 로지글리타존을 지닌 조성물 Download PDF

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KR20090006841A
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예후디트 돌리츠키
요셉 아베조브
디나 스피박
미넛자 레이보비치
벤-지온 솔로몬
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

말레산 로지글리타존의 개선된 약제학적 조성물에 있어서 하기 화학식 I의 단리된 화합물을 검출하는 방법 및 해당 화합물을 최소화시키는 방법과 함께, 해당 화학식 I의 단리된 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00033
.
단리된 화합물, 당뇨병, 인슐린 감수성, 말레산 로지글리타존

Description

２―Ｎ―｛５―［［４―［２―（메틸―２―피리디닐아미노）에톡시］페닐］메틸］―２、４―티아졸리딘다이온｝뷰탄다이오산, 그 제조방법 및 말레산 로지글리타존을 지닌 조성물{2-N-｛5-[[4-[2-(METHYL-2-PYRIDINYLAMINO) ETHOXY] PHENYL]METHYL]-2,4-THIAZOLIDINEDIONE｝ BUTANEDIOIC ACID, METHODS OF PREPARATION AND COMPOSITIONS WITH ROSIGLITAZONE MALEATE}
이 출원을 통해 다양한 간행물, 특허 출원 공개 공보 및 특허 공보가 인용되어 있다. 이들 공보의 그들의 전체의 개시 내용은 본 명세서에 있어서 본 발명이 속하는 기술 상황을 더욱 충분히 설명하기 위해 본 출원에 참조로 인용되어 있다.
발명의 기술 분야
본 발명은 말레산 로지글리타존(rosiglitazone maleate) 불순물, 그리고, 기준 표지자 및 표준품(reference standard)으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
로지글리타존은 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 주로 작용하는 경구용 당뇨병 치료제이다. 화학적으로, 말레산 로지글리타존은 분자량 473.52(357.44 유리 염기)를 지닌 (±)-5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온, (Z)-2-뷰텐다이오산(1:1)이다. 이 분자는 단일의 카이럴 중심을 가지며, 라세미체로서 존재한다. 신속한 상호변환으로 인해, 거울상 이성질 체(enantiomer)는 기능적으로 식별불가능하다(Physicians' Desk Reference(electronic version), Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado(Edition expires [12/05])).
말레산 로지글리타존의 구조식은 다음과 같다:
Figure 112008075851985-PCT00001
.
말레산 로지글리타존은 미국에서 상품명 아반디아(AVANDIA: 등록상표)로 2㎎, 4㎎ 및 8㎎으로 시판되고 있다. 또, 말레산 로지글리타존은 메트포민(metformin) HCl과 병용해서 상품명 아반다메트(AVANDAMET: 등록상표)로 이하의 용량을 가진 정제로서 시판되고 있다: 1㎎/500㎎; 2㎎/500㎎; 4㎎/500㎎; 2㎎/1000㎎; 4㎎/1000㎎.
로지글리타존 및 그의 말레산염은 이하의 미국 특허 공보에 개시되어 있고, 이들 공보는 참조로 본 명세서에 인용되어 있다: 미국 특허 제5,002,953호 공보; 미국 특허 제5,741,803호 공보; 및 미국 특허 제6,288,095호 공보.
약제학적 제품은 정부 기관에 의해 대부분의 국가에서 규제되고 있다. 예를 들어, 미국 식약청(FDA)은 일반적으로 승인/검토 단계 동안 약제학적 제품의 안전성 및 효능을 제시하도록 신청인에게 요구하고, 승인 후의 약물의 안전성을 모니터링할 것을 요구하고 있다.
안전성 문제를 충족시키기 위해서, 규제 기관은 일반적으로 모든 남아 있는 미확인 불순물에 대한 최대량뿐만 아니라 각 확인된 불순물의 최대량을 설정하는 제조 규정을 요구하고 있다. 또한, 시간 경과에 따라 실질적으로 변화하지 않는 것을 보증하도록 약제학적 조성물에 대해 안정성 시험이 수행되고 있다.
말레산 로지글리타존과 관련된 불순물이, 해당 불순물을 최소화하는 방법 및 제제와 함께 본 명세서에 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 이하의 화학식의 단리된 화합물을 제공한다:
Figure 112008075851985-PCT00002
.
본 발명은 또한 이하의 화학식의 화합물을 포함하되, 말레산 로지글리타존은 함유되어 있지 않은 조성물을 제공한다:
Figure 112008075851985-PCT00003
.
본 발명은 또한 조성물의 중량을 기준으로 해서 적어도 0.2%의 양의 이하의 화학식 I의 화합물; 및 담체를 포함하는 조성물:
Figure 112008075851985-PCT00004
.
본 발명은
a) 말레산 로지글리타존;
b) 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
c) 이하의 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 화학식 I의 화합물
의 혼합물의 과립체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00005
.
본 발명은 또한 말레산 로지글리타존 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 건조제를 포함하는 밀봉된 패키지(sealed package)를 포함한다.
본 발명은 또한
a). 말레산 로지글리타존 약제 물질(drug substance)을 수득하는 단계;
b). 말레산 로지글리타존 약제 물질 중에 존재하는 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
c). 상기 약제 물질이 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.10중량% 미만 지니는 것으로 결정된 경우에만 상기 약제학적 조성물의 제조에 말레산 로지글리타존 약제 물질을 포함시키는 단계
를 포함하여, 말레산 로지글리타존 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 이때, 상기 약제학적 조성물은 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.2% 미만 포함한다.
본 발명은, 또한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 말레산 로지글리타존을 함유하는 약제학적 조성물의 배취(batch)가 분배(distribution)용임을 확인하기(validating) 위한 방법에 있어서,
a). 안정성 시험 후 상기 배취의 샘플 중에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
b). 상기 a) 단계에서 배취의 샘플이 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.2중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 상기 배취가 분배용임을 확인하는 단계
를 포함하는, 분배용 약제학적 조성물의 배취의 확인 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이하의 구조식의 단리된 화합물(화합물 1)을 제공한다:
Figure 112008075851985-PCT00006
이 화합물의 화학 명칭은 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산이다.
본 발명은 이하의 화학식의 단리된 화합물을 제공한다:
Figure 112008075851985-PCT00007
또, 본 발명은 이하의 화학식의 화합물을 포함하되, 말레산 로지글리타존을 함유하지 않는 조성물을 제공한다:
Figure 112008075851985-PCT00008
.
또한, 본 발명은 조성물의 중량을 기준으로 해서 적어도 0.2%의 양의 이하의 화학식 I의 화합물; 및 담체를 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00009
.
일 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 해당 조성물의 중량을 기준으로 해서 상기 화학식 I의 화합물을 적어도 1.5% 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 해당 조성물의 중량을 기준으로 해서 상기 화학식 I의 화합물을 적어도 50% 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 말레산 로지글리타존을 0중량% 초과 내지 99.8중량% 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 말레산 로지글리타존을 0중량% 초과 내지 98.5중량% 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 상기 담체는 약제학적으로 허용가능한 담체이다.
상기 약제학적 조성물의 일 실시형태에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.20% 내지 5.0%의 양으로 존재한다.
0.20% 내지 5.0%란, 해당 범위 내의 1/100, 1/10 및 정수 단위량의 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되는 것을 의미한다. 따라서, 0.25%, 0.30%, 0.35% ... 4.95% 단위량은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.20% 내지 3.0%의 양으로 존재한다.
0.20% 내지 3.0%란, 해당 범위 내의 1/100, 1/10 및 정수 단위량의 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되는 것을 의미한다. 따라서, 0.25%, 0.30%, 0.35% ... 2.95% 단위량은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.25% 내지 2.0%의 양으로 존재한다.
0.25% 내지 2.0%란, 해당 범위 내의 1/100, 1/10 및 정수 단위량의 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되는 것을 의미한다. 따라서, 0.30%, 0.35%, 0.40%,... 1.95% 단위량은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.70% 내지 2.0%의 양으로 존재한다.
0.70% 내지 2.0%란, 해당 범위 내의 1/100, 1/10 및 정수 단위량의 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되는 것을 의미한다. 따라서, 0.75%, 0.80%, 0.85% ... 1.95% 단위량은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 1.10중량% 내지 2.0중량%의 양으로 존재한다.
1.10% 내지 2.0%란, 해당 범위 내의 1/100, 1/10 및 정수 단위량의 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되는 것을 의미한다. 따라서, 1.15%, 1.20%, 1.25% ... 1.95% 단위량은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
또, 본 발명은
a) 말레산 로지글리타존;
b) 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
c) 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 화학식 I의 화합물
의 혼합물의 과립체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00010
상기 약제학적 조성물의 일 실시형태에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 해당 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 양으로 존재한다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 과립체는 수용액 중 습식 과립화물이다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 과립체는 분쇄된 과립체이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 붕해제(disintegrant) 및 적어도 1종의 결착제(binder)를 추가로 포함한다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 상기 결착제는 포비돈이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 바이구아나이드 항당뇨 화합물을 추가로 포함한다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 바이구아나이드 항당뇨 화합물은 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염은 메트포민 염산염이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 설포닐 유레아 항당뇨 화합물을 추가로 포함한다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 설포닐 유레아 항당뇨 화합물은 글라임프라이드(glimepride) 또는 글리피자이드(glipizide)이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제의 형태이다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 1중량% 내지 4중량%의 말레산 로지글리타존, 6중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 2중량%의 포비돈, 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마 그네슘 및 87중량% 내지 90중량%의 충전제를 포함하며, 상기 충전제는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어진다.
상기 약제학적 조성물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 75중량% 내지 76중량%의 메트포민 HCl, 0.2중량% 내지 1중량%의 말레산 로지글리타존, 5중량% 내지 6중량%의 포비돈, 1중량% 내지 2중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 4중량% 내지 5중량%의 전분 및 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 조성물 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 밀봉된 패키지를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 밀봉된 패키지는 건조제를 추가로 포함한다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 건조제는 실리카겔이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 밀봉된 패키지는 HDPE(high density polyethylene)제 병이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물의 총량의 순수 증가율은 0.7% 이하이다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00011
.
다른 실시형태에 있어서, 상기 밀봉된 패키지는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 포함하되, 상기 약제학적 조성물은, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 상기 약제학적 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물을 1.0% 미만 함유한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00012
.
본 발명은 또한 말레산 로지글리타존 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 건조제를 포함하는 밀봉된 패키지를 제공한다.
상기 밀봉된 패키지의 일 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 해당 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 화학식 I의 화합물을 1.0% 이하의 양으로 추가로 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00013
.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물은 상기 약제학적 조성물 중에 해당 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 양으로 존재한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00014
.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 상기 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물을 1.0% 미만 함유한다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00015
.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상대 습도 75%, 40℃에서 상 기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물의 총량의 순수 증가율은 0.7% 이하이다:
[화학식 I]
Figure 112008075851985-PCT00016
.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 붕해제 및 적어도 1종의 결착제를 추가로 포함한다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 상기 결착제는 포비돈이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 바이구아나이드 항당뇨 화합물을 추가로 포함한다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 바이구아나이드 항당뇨 화합물은 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염은 메트포민 HCl이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 설포닐 유레아 항당뇨 화합물을 추가로 포함한다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 설포닐 유레아 항당뇨 화합물은 글라임프라이드 또는 글리피자이드이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제 형태이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 1중량% 내지 4중량%의 말레산 로지글리타존, 6중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 2중량%의 포비돈, 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘 및 87중량% 내지 90중량%의 충전제를 포함하며, 상기 충전제는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어져 있다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 75중량% 내지 76중량%의 메트포민 HCl, 0.2중량% 내지 1중량%의 말레산 로지글리타존, 5중량% 내지 6중량%의 포비돈, 1중량% 내지 2중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 4중량% 내지 5중량%의 전분 및 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 건조제는 실리카겔이다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 물에 의한 습식 과립화에 의해 제조된다.
상기 밀봉된 패키지의 다른 실시형태에 있어서, 상기 밀봉된 패키지는 HDPE제 병이다.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성 물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 말레산 로지글리타존, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈 및 충전제의 혼합물을 물의 존재 하에 과립화하여 과립체를 수득하는 단계;
b) 상기 과립체를 건조시키는 단계;
c) 상기 과립제를 분쇄하여 분쇄된 과립체를 수득하는 단계;
d) 상기 분쇄된 과립체를 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 최종 블렌드(final blend)를 수득하는 단계; 및
e) 상기 최종 블렌드를 정제 코어 속에 압착시키는 단계.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 c) 내지 e) 단계는 상대 습도 30% 이하를 지닌 분위기 중에서 수행된다.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 말레산 로지글리타존 및 메트포민을 포함하는 혼합물을 포비돈 수용액의 존재 하에 과립화하여 과립체를 수득하는 단계;
b) 상기 과립체를 건조시키는 단계;
c) 상기 과립제를 분쇄하여 분쇄된 과립체를 수득하는 단계;
d) 상기 분쇄된 과립체를 크로스카멜로스 나트륨 및 전분과 혼합하여 제1 블렌드를 수득하는 단계;
e) 상기 제1 블렌드를 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계; 및
f) 상기 최종 블렌드를 정제 코어 속에 압착시키는 단계.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 c) 내지 f) 단계는 상대 습도 30% 이하를 지닌 분위기 중에서 수행된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 정제 코어를 필름 코팅으로 피복하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 또는 본 명세서에 기재된 밀봉된 패키지를 제조하는 다른 방법을 제공한다:
a). 말레산 로지글리타존 약제 물질을 수득하는 단계;
b). 말레산 로지글리타존 약제 물질 중에 존재하는 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
c). 상기 약제 물질이 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.10중량% 미만 지니는 것으로 결정된 경우에만 상기 약제학적 조성물의 제조에 말레산 로지글리타존 약제 물질을 포함시키는 단계.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수용액 중의 습식 과립화에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 말레산 로지글리타존 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하며, 이때, 상기 약제학적 조성물은 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메 틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.2% 미만 포함한다:
a). 말레산 로지글리타존 약제 물질을 수득하는 단계;
b). 상기 말레산 로지글리타존 약제 물질 중에 존재하는 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
c). 상기 약제 물질이 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.10중량% 미만 지니는 것으로 결정된 경우에만, 상기 약제학적 조성물의 제조에 상기 말레산 로지글리타존 약제 물질을 포함시키는 단계.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수용액 중에서의 습식 과립화에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 말레산 로지글리타존 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물의 배취(batch)가 분배(distribution)용임을 확인하기 위한 방법을 제공한다:
a). 안정성 시험 후 상기 배취의 샘플 중에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
b). 상기 배취의 샘플이 상기 a) 단계에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐 아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.2중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 상기 배취가 분배용임을 확인하는 단계.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 배취는 해당 배취의 샘플이 상기 a) 단계에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.0중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 분배용으로 확인된다.
상기 방법의 다른 실시형태에 있어서, 상기 배취는 해당 배취의 샘플이 상기 a) 단계에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.5중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 분배용으로 확인된다.
본 발명은 또한 이하의 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 단리된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
a). 말레산 로지글리타존을 물과 40 내지 100℃의 온도에서 접촉시키는 단계; 및
b). 상기 단계 a)의 반응 혼합물로부터 상기 화합물을 단리하는 단계.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 크로마토그래피를 통해 상기 혼합물로부터 단리된다.
상기 방법의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 재결정화를 통해 상기 혼합물로부터 단리된다.
또, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 인간 대상에게 투여하 는 단계를 포함하는, 인간 대상에서의 인슐린 감수성을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 대상에서의 인슐린 감수성을 증대시키기 위한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 인간 대상에서의 인슐린 감수성을 증대시키기 위한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
말레산 로지글리타존 약제 물질 중의 화합물 1의 레벨을 결정하기 위한 하나의 방법:
(a) 공지된 레벨의 표준품 중의 로지글리타존에 대응하는 피크 하의 면적을 HPLC에 의해 측정하는 단계;
(b) 말레산 로지글리타존 및 화합물 1을 포함하는 샘플 중의 화합물 1에 대응하는 피크 하의 면적을 HPLC에 의해 측정하는 단계;
(c) 상기 단계 (a)의 면적을 상기 단계 (b)의 면적과 비교하여 화합물 1과 로지글리타존 간의 상대 반응 인자를 고려해서 화합물 1의 양을 결정하는 단계.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제 물질" 또는 "DS"란 약제품(drug product) 중의 활성 성분을 나타내며, 이것은 인간 혹은 동물의 신체의 소정의 기능 혹은 구조에 영향을 미치거나, 또는 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 혹은 예방에 있어서의 약리학적 활성 혹은 기타 직접적인 효과를 제공하는 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제품" 또는 "DP"란 적어도 1종의 약 제학적으로 허용가능한 담체뿐만 아니라 약제 물질을 함유하는 완성된 투약 형태(dosage form)를 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "밀봉된" 패키지, 용기 혹은 코팅은 실질적으로 패키지 혹은 용기의 내용물과 혹은 코팅에 의해 피복된 재료와 분위기가 접촉하는 것을 실질적으로 방지한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "HDPE"제 병이란 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱으로 이루어진 병을 의미한다.
불순물은 활성 약제학적 성분(API: active pharmaceutical ingredient) 중에 혹은 약제학적 투약 형태 중에, 예를 들어 정제 중에 존재할 수 있다. 대응하는 API 중에서가 아니라 약제학적 투약 형태 중에서 불순물이 발견된 경우, 해당 투약 형태 중의 부형제는 말레산 로지글리타존의 분해를 일으키고, 이에 따라, 불순물의 존재를 초래할 가능성이 있다. 또, 이들 불순물은 단지 소정 시간 경과 후 나오게 되고, 장기간 혹은 가속 안정성 연구의 결과로서 발견될 가능성이 있다.
일반적으로, 부생성물, 부산물 및 보조 시약(총칭해서 "불순물")은 분광학적으로 또는 다른 물리적 방법과 함께 규정되고, 이어서, TLC 플레이트 상의 스폿(spot)이나 크로마토그램 등에서의 피크 위치와 연관된다(Strobel, H.A.; Heineman, W. R., Chemical Instrumentation: A systematic Approach, 3rd ed. (Wiley & Sons: New York 1989) p. 953). 그 후, 상기 불순물은 크로마토그램 중의 그의 위치가 통상 칼럼상의 샘플의 주입과 검출기를 통한 특정 성분의 용출 사 이에 수분 내에 측정되는 크로마토그램 내에서의 위치에 의해 동정될 수 있다.
체류 시간은 기구의 조건뿐만 아니라 기타 많은 인자에 의거해서 변화될 수 있다. 효과를 완화시키기 위해서, 이러한 변수는 불순물의 정확한 동정 시 가지게 되므로, 전문가는 불순물을 동정하기 위해 "상대적인 체류 시간"(RRT: Relative retention time)을 이용한다(Strobel p. 922). 불순물의 RRT는 불순물의 체류 시간/기준 표지자의 체류 시간으로서 정의된다. API 이외의 다른 화합물을 선택하는 것이 유리할 수 있고, 이때의 다른 화합물은 검출가능한 정도로 충분히 많은 양으로 또한 칼럼을 포화시키지 않도록 충분히 낮은 양으로 상기 혼합물에 첨가되며, 그 화합물은 RRT를 결정하기 위한 기준 표지자로서 이용한다.
표준품은 미지의 혼합물 중의 화합물의 양을 정량하는 데 이용되는 비교적 순수한 상태의 화합물이다. 표준품은 외부 표준으로서 혹은 내부 표준으로서 이용될 수 있다.
외부 표준은 표준품의 기지의 농도의 용액과 미지의 혼합물을 동일한 수법을 이용해서 분석할 경우 이용된다. 상기 혼합물 중의 화합물의 양은 검출기 응답 크기를 비교해서 결정될 수 있다.
내부 표준은 미지의 혼합물이 표준품의 첨가 없이 검출가능한 양의 표준품 화합물을 함유할 경우 이용된다. 내부 표준의 양은 공지된 상이한 양의 내부 표준을 첨가해서 적어도 2개의 샘플을 제조함으로써 결정된다. 혼합물 중에 존재하는 표준품에 기인하는 검출기 응답의 비율은 각 샘플에 첨가된 표준품의 양에 대한 각 샘플에 대해 얻어진 검출기 응답을 플롯하고 이 플롯을 0에 외삽함으로써 결정될 수 있다.
상기 조성물은 경구, 비경구, 직장 혹은 경피방식으로 투여되는 약제로서 제조될 수 있다. 경구 투여용의 적절한 형태로는 정제, 압착 혹은 코팅 환, 당의정, 작은 플라스틱 용기(sachet), 경질 혹은 연질 젤라틴 캡슐, 설하 정제, 시럽 및 현탁제를 들 수 있고; 비경구 투여를 위해서, 본 발명은 수용액 혹은 비수용액 혹은 에멀젼을 포함하는 앰플 혹은 바이알을 제공하며; 직장 투여를 위해서, 친수성 혹은 소수성 비히클을 지닌 좌제가 제공되고; 연고로서의 국소 용도 및 경피 전달을 위해서는, 당업계에 공지된 적절한 전달 시스템이 제공된다.
본 발명의 경구 투약 형태를 조제하는 데 이용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체예는 예를 들어 미국 특허 제6,126,968호 공보(발명자: Peskiri et al., 간행일: 2000년 10월 3일)에 기재되어 있다. 본 발명에 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 수법 및 조성물은 이하의 문헌에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al . , 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Formss (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, VoI 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
정제는 적절한 결착제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미료, 흐름유발제(flow-inducing agent), 융해제(melting agent) 등을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 정제 혹은 캡슐의 투약 유닛 형태에서의 경구 투여를 위해서, 활성 약물 성분은 경구성, 비독성, 약제학적으로 허용가능한, 불활성 담체, 예컨대, 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로스 등과 조합될 수 있다. 적절한 결착제로는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대 글루코스 혹은 베타-락토스, 옥수수 전분, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 혹은 알긴산 나트륨, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스류 등을 들 수 있다. 이들 투약 형태에 이용되는 윤활제로는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탤크 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
실험 상세
실시예 1 - 분취용 HPLC에 의한 화합물 1의 단리
나사식 캡을 구비한 반응 용기 내에서 말레산 로지글리타존 1g을 물 1g과 혼합하였다. 이 혼합물을 70℃에서 5일간 유지하였다. 이 혼합물에, 24㎖의 메탄올:트라이플루오로아세트산의 수용액(pH 약 2.8)(3:2)을 첨가하였다. 이 용액의 로지글리타존 염기 농도는 40㎎/㎖였다.
이 용액에 대해 이하의 조건을 이용해서 분취용 HPLC를 수행하였다:
칼럼 및 패킹: 반 분취용, 루나(Luna) 5μ C18(2).
250×10 ㎜.
칼럼 온도: 분위기
이동상: 용액 A - 물 100%. 용액 B - 물:아세토나이트릴 50:50.
용리는 이하의 스케줄에 따라 진행시켰다:
Figure 112008075851985-PCT00017
유량: 7.0 ㎖/분
검출기: 245㎚에서의 UV, 10mm 유동 셀 유로 길이(flow cell path length)
주입 용적: 200㎕
주입기 세정 용액: 용액 B.
관계된 피크는 대략 33분에서 용리되었다.
화합물 1의 분리된 분획을 HPLC에 의해 분석하였다. 관련된 분획을 회전자 증발기를 이용해서 진공 중에서 농축시키고 동결 건조시켰다. 얻어진 수득량은 약 8 ㎎이었다. 얻어진 화합물은 화합물 1인 것으로 판단되었다.
Figure 112008075851985-PCT00018
상기 화합물을 NMR을 이용해서 분석하여 이하의 스펙트럼을 얻었다:
Figure 112008075851985-PCT00019
MH+ MS = 473 질량 유닛. 이 데이터 및 NMR 분석 결과, 화합물 1이 얻어진 것으로 확인되었다.
실시예 2 - 결정화에 의한 화합물 1의 단리
나사식 캡을 구비한 반응 용기 내에서 말레산 로지글리타존 1.3g을 물 1.3g과 혼합하였다. 이 혼합물을 70℃에서 5일간 유지하였다. 이 혼합물에, 4㎖의 메탄올:트라이플루오로아세트산의 수용액(pH 약 2.8)(3:2)을 첨가하였다.
얻어진 샘플을 2 내지 8℃에서 5일간 보존하였다. 화합물 1이 풍부한 말레산 로지글리타존의 결정이 상기 샘플로부터 자발적으로 석출되었다. 이들 결정을 진공 여과하고, 냉수 및 메탄올로 세척하였다. 이어서, 이들 조제의(crude) 결정을 뜨거운 아이소프로필 알코올 중에 용해시키고 나서, 화합물 1의 결정이 나타날 때까지 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 이 결정을 진공-여과시키고 나서, 냉아이소프로필 알코올, 메탄올로 세척하고 건조시켜, 40 ㎎을 수득하였다. 순도: 약 97 내지 98%.
실시예 3 - 말레산 로지글리타존 DS에 존재하는 화합물의 HPLC 분석
칼럼 및 패킹: 조박스 에클립스(Zorbax Eclipse) XDB C8, 5μ, 150 × 4.6 ㎜
칼럼 온도: 30℃
이동상: pH 2.8의 완충액(20mM 인산 이수소나트륨 및 10mM 펜탄설폰산 나트륨 용액):아세토나이트릴(80/20)
유량: 1.5㎖/분
검출기: 245㎚의 UV, 10mm 유동 셀 유로 길이
주입 용적: 20㎕
표준 용액 제조:
말레산 로지글리타존 분석 표준을 희석액에 용해시켜 로지글리타존으로 환산해서 농도가 대략 0.2 ㎍/㎖인 용액을 얻었다.
샘플 제조:
25㎖ 부피 플라스크에 말레산 로지글리타존 원료 20 ㎎을 칭량해넣고 희석액 중에 용해시켰다.
표준 및 샘플을 주입하고, 화합물 1에 의한 피크를 모니터하고, 관련된 샘플에서 산출하였다. 화합물 1에 대응하는 피크는, 말레산 로지글리타존 피크와 비교한 경우, 대략 상대 체류 시간 0.7에서 용리된 것으로 확인되었다.
실시예 4 - 말레산 로지글리타존 정제의 제제 중에서 혹은 말레산 로지글리타존 및 메트포민 HCl 정제의 병용 제제 중에서의 화합물 1의 존재를 결정하는 HPLC 방법
칼럼 및 패킹: 조박스 에클립스 XDB C8, 5μ, 150 × 4.6 ㎜
칼럼 온도: 3O℃
이동상: 용액 A - 20mM 인산 이수소나트륨 및 10mM 펜탄설폰산 나트륨 용액(pH 2.8)
용액 B - 용액 A 75% 및 아세토나이트릴 25%.
용리는 이하의 스케줄에 따라 진행시켰다:
Figure 112008075851985-PCT00020
유량 : 1.5 ㎖/분
검출기: 245㎚의 UV, 10㎜ 유동 셀 유로 길이
주입 용적: 15㎕
표준 용액
희석액을 이용해서 말레산 로지글리타존 분석 표준을 0.1 ㎍/㎖의 농도로 희석하였다.
샘플 용액 제조
공표된 강도를 기준으로 해서, 정제를 용해시키고, 희석시켰다.
표준 및 샘플을 주입하고, 화합물 1에 의한 피크를 모니터하고 관련된 샘플 중에서 산출하였다.
이 방법의 정량화가능한 한계는 화합물 1과 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1%인 것으로 결정되었다.
실시예 5a - 말레산 로지글리타존 및 메트포민을 포함하는 정제의 제조
정제는 이하의 표 1에 있어서의 부형제를 이용해서 제조하였다.
Figure 112008075851985-PCT00021
1. 파트 I의 메트포민 HCl 및 포비돈(PVP K-30)을 고전단 믹서로 옮기고 혼합하였다.
2. 파트 II의 미세결정성 셀룰로스 및 콜로이드성 이산화 규소를 체거름하여, 파트 III의 로지글리타존 및 미세결정성 셀룰로스와 함께 그리고 파트 IV의 미세결정성 셀룰로스와 함께 Y-콘 믹서(Y-cone mixer)에서 혼합하였다.
3. 상기 단계 2로부터의 혼합물을 스텝 1로부터의 고전단 믹서로 옮기고 혼합하였다.
4. 뜨거운 정제수 중의 포비돈(PVP K-90) 용액을 상기 단계 3으로부터의 고전단 믹서에 가하고 혼합하여, 습식 과립체를 얻었다.
5. 상기 단계 4로부터의 과립체를 유동상 드라이어에서 건조시켰다.
이하의 단계 6 내지 10은 상대 습도가 30%보다 낮은 분위기 중에서 수행되었다.
6. 상기 건조된 과립체를 분쇄하고 유동 빈(Flow bin) 혹은 Y-콘으로 옮겼다.
7. 파트 V의 성분을 체를 통해 거르고, 단계 6으로부터의 유동 빈 혹은 Y-콘으로 옮기고 혼합하였다.
8. 스테아르산 마그네슘을 체를 통해 거르고 나서, 단계 7로부터의 유동 빈 혹은 Y-콘으로 옮겨서 혼합하여, 최종 블렌드를 얻었다.
9. 단계 8로부터의 최종 블렌드를 정제기에서 코어 속에 압착하여, 적절한 용량의 정제 코어를 수득하였다.
10. 상기 코어를, 코팅기를 이용해서 오파드라이(OPADRY)(등록상표; HPMC2910/HYPROMELLOSE 6 cP, 이산화 티탄, 마크로골(Macrogol)/PEG 400, 산화철 황색/산화철 적색으로 이루어짐)를 이용해서 코팅하였다.
실시예 5b - 말레산 로지글리타존을 포함하는 정제의 제조
이하의 부형제를 이용해서 정제를 제조하였다.
Figure 112008075851985-PCT00022
제조 방법
1. 파트 I의 성분을 고전단 믹서로 옮기고 혼합하였다.
2. 상기 단계 1로부터의 고전단 믹서에 정제수(과립화 용액)를 첨가하고 혼합하여, 습식 과립체를 얻었다.
3. 상기 단계 2로부터의 과립체를 유동상 드라이어에서 건조시켰다.
이하의 단계 4 내지 7은 상대 습도가 30%보다 낮은 분위기 중에서 수행되었다.
4. 상기 건조된 과립체를 분쇄하고 유동 빈 혹은 Y-콘으로 옮겼다.
5. 스테아르산 마그네슘을 체를 통해 거르고 나서, 단계 4로부터의 유동 빈 혹은 Y-콘으로 옮겨서 혼합하여, 최종 블렌드를 얻었다.
6. 단계 5로부터의 최종 블렌드를 정제기에서 코어 속에 압착하였다.
7. 상기 코어를, 코팅기에서 오파드라이(등록상표; HPMC2910/HYPROMELLOSE 6 cP, 이산화 티탄, 마크로골/PEG 3350, 트라이아세틴/글리세롤, 트라이아세테이트, 탤크, 산화철 황색/적색/흑색, FD&C 블루#2/인디고 카민 알루미늄 레이크로 이루어짐)를 이용해서 코팅하였다.
실시예 6 - 열분해(thermodegradation) 연구
말레산 로지글리타존 약제 물질의 두 배취를 열분해 후, 그리고 RT에서 보존 후 실시예 4에서 기재된 방법을 이용해서 화합물 1의 존재에 대해 분석하였다.
또, 말레산 로지글리타존 약제 물질의 상이한 두 배취로 이루어진 실시예 5a에서 제조된 약제품(메트포민 500㎎/로지글리타존 염기 4㎎)은, 실시예 4에 기재된 방법을 이용해서 열분해 전후의 화합물 1의 존재에 대해 분석되었다.
열분해는 샘플을 온도 65℃, 상대 습도 100%에서 5일간 적용시킴으로써 수행되었다. 화합물 1의 함유량은 이하의 표에 기재되어 있다. 피크가 측정되었고, 화합물 1의 피크의 면적 퍼센트(화합물 1 피크의 면적/모든 로지글리타존 관련 피크의 면적)는 이하에 기재되어 있다.
샘플 열분해 없는 화합물 1의 함유량%(w/w) 열분해 후의 화합물 1의 함유량%(w/w)
DS A 0.0 0.03
DS B 0.16 0.18
DP A 0.0 0.68
DP B 0.15 1.05
본 실시예는 화합물 1이 DS에서보다 DP에서 많은 정도로 형성되는 것을 보여준다.
실시예 7 - 상용성 연구
말레산 로지글리타존을 메트포민/말레산 로지글리타존 정제 500㎎/4㎎(염기 강도)에 존재하는 바와 같은 동일한 비율로 각종 부형제와 함께 그리고 메트포민과 함께 혼합하였다. 각 혼합물에 물 0.5 ㎖를 첨가하고, 이 샘플을 65℃에서 4일간 유지시켰다. 화합물 1의 양은 실시예 4의 방법을 이용해서 각 샘플에서 결정되었다. 그 결과는 이하의 표에 요약되어 있다. 피크가 측정되었고, 화합물 1의 피크의 면적 퍼센트(화합물 1 피크의 면적/모든 로지글리타존 관련 피크의 면적)는 이하에 기재되어 있다.
샘플 면적 퍼센트
말레산 로지글리타존(단독) 0.9
PVR K90 1.3
PVP K30 1.5
메트포민 HCl 0.2
아비셀 2.9
크로스카멜로스 0.3
전분 6.7
스테아르산 마그네슘 0.3
플라세보 믹스 A 0.1
플라세보 믹스 B 0.1
플라세보 믹스(placebo mix) A는 말레산 로지글리타존을 제외하고 실시예 5a에 나타낸 바와 같은 부형제의 혼합물을 나타낸다.
플라세보 믹스 B는 말레산 로지글리타존을 제외하고 실시예 5b에 나타낸 바와 같은 부형제의 혼합물을 나타낸다.
본 실시예는 수분 및 몇몇 부형제, 특히 전분의 존재는 가속 조건 하에서 화합물 1의 제조를 향상시키는 것을 나타낸다.
실시예 8 - 정제의 안정성
정제는 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실리카겔을 첨가한 혹은 첨가하지 않은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)제 병에 100개의 정제를 넣고, 상대 습도 75%, 40℃에서 3개월간 보존하였다. 이어서, 상기 정제는 화합물 1에 대해 시험되었다. 그 결과는, 화합물 1의 퍼센트로 환산해서, 이하의 표에 기재되어 있다. 안정성 시험 전 하기 표에 있어서의 모든 용량 중의 화합물의 퍼센트는 0.1% 미만이었다.
정제 실리카겔 무첨가 상태로 보존됨 실리카겔 첨가 상태로 보존됨
500/1㎎ 0.7 0.4
1000/2㎎ 0.6 0.4
500/2㎎ 0.8 0.5
1000/4㎎ 1.0 0.5
500/4㎎ 1.3 0.7
이 실험으로부터 말레산 로지글리타존을 포함하는 약제학적 조성물 내에서의 물의 부재는 안정성을 향상시키는 것을 알 수 있다. 말레산 로지글리타존을 포함하는 약제학적 조성물의 충전물에의 실리카겔의 첨가는 화합물 1의 형성을 감소시킨다.
실시예 9 - 아반다메트(등록 상표) 1000/2㎎ 정제 중의 화합물 1의 함유량의 측정
시판 중인 아반다메트(등록 상표) 정제 1000/2㎎ 중의 화합물 1의 양은 실시예 4를 이용해서 분석하였다. 화합물 1은 정량화가능한 양 미만의 양으로 존재하였다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식의 단리된 화합물:
    Figure 112008075851985-PCT00023
    .
  2. 하기 화학식의 화합물을 포함하되, 말레산 로지글리타존은 함유되어 있지 않은 조성물:
    Figure 112008075851985-PCT00024
    .
  3. 조성물의 중량을 기준으로 해서 적어도 0.2%의 양의 하기 화학식 I의 화합물; 및 담체를 포함하는 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00025
    .
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물의 중량을 기준으로 해서 상기 화학식 I의 화합물을 적어도 1.5% 포함하는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물의 중량을 기준으로 해서 상기 화학식 I의 화합물을 적어도 50% 포함하는 것인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 말레산 로지글리타존을 0중량% 초과 내지 99.8중량% 포함하는 것인 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 말레산 로지글리타존을 0중량% 초과 내지 98.5중량% 포함하는 것인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 상기 담체는 약제학적으로 허용가능한 담체인 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.20% 내지 5.0% 의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.20% 내지 3.0%의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.25% 내지 2.0%의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.70% 내지 2.0%의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 조성물 중에 상기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 1.10% 내지 2.0%의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  14. a) 말레산 로지글리타존;
    b) 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
    c) 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 화학식 I의 화합물
    의 혼합물의 과립체를 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00026
    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 해당 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 과립체는 수용액 중 습식 과립화물인 것인 약제학적 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립체는 분쇄된 과립체인 것인 약제학적 조성물.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 붕해제(disintegrant) 및 적어도 1종의 바인더(binder)를 추가로 포함하는 약제학적 조 성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 상기 결착제는 포비돈인 것인 약제학적 조성물.
  20. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 바이구아나이드 항당뇨 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 바이구아나이드 항당뇨 화합물은 메트포민(metformin)의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염은 메트포민 염산염인 것인 약제학적 조성물.
  23. 제8항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 설포닐 유레아 항당뇨 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 설포닐 유레아 항당뇨 화합물은 글라임프라이드(glimepride) 또는 글리피자이드(glipizide)인 것인 약제학적 조성물.
  25. 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 1중량% 내지 4중량%의 말레산 로지글리타존, 6중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 2중량%의 포비돈, 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘 및 87중량% 내지 90중량%의 충전제를 포함하며, 상기 충전제는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어진 것인 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 75중량% 내지 76중량%의 메트포민 HCl, 0.2중량% 내지 1중량%의 말레산 로지글리타존, 5중량% 내지 6중량%의 포비돈, 1중량% 내지 2중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 4중량% 내지 5중량%의 전분 및 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  28. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제8항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 밀봉된 패키지(sealed package).
  29. 제28항에 있어서, 건조제를 추가로 포함하는 밀봉된 패키지.
  30. 제29항에 있어서, 상기 건조제는 실리카겔인 것인 밀봉된 패키지.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, HDPE(high density polyethylene)제 병인 것인 밀봉된 패키지.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물의 총량의 순수 증가율은 0.7% 이하인 것인 밀봉된 패키지:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00027
    .
  33. 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하되, 상기 약제학적 조성물은, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 상기 약제학적 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물을 1.0% 미만 함유하는 것인 밀봉된 패키지:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00028
    .
  34. 말레산 로지글리타존 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및
    건조제
    를 포함하는 밀봉된 패키지.
  35. 제34항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 해당 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 화학식 I의 화합물을 1.0% 이하의 양으로 추가로 포함하는 것인 밀봉된 패키지:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00029
    .
  36. 제35항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물은 상기 약제학적 조성물 중에 해당 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 0.1% 미만의 양으로 존재하는 것인 밀봉된 패키지:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00030
    .
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 상기 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물을 1.0% 미만 함유하는 것인 밀봉된 패키지:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00031
    .
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상대 습도 75%, 40℃에서 상기 밀봉된 패키지에 3개월 동안 보관한 후에, 약제학적 조성물 중에 하기 화학식 I의 화합물 및 말레산 로지글리타존의 병용 중량을 기준으로 해서 해당 화학식 I의 화합물의 총량의 순수 증가율은 0.7% 이하인 것인 밀봉된 패키지:
    [화학식 I]
    Figure 112008075851985-PCT00032
    .
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 붕해제 및 적어도 1종의 결착제를 추가로 포함하는 것인 밀봉된 패키지.
  40. 제39항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 상기 결착제는 포비돈인 것인 밀봉된 패키지.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 바이구아나이드 항당뇨 화합물을 추가로 포함하는 것인 밀봉된 패키지.
  42. 제41항에 있어서, 상기 바이구아나이드 항당뇨 화합물은 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 밀봉된 패키지.
  43. 제42항에 있어서, 상기 메트포민의 약제학적으로 허용가능한 염은 메트포민 HCl인 것인 밀봉된 패키지.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 설포닐 유레아 항당뇨 화합물을 추가로 포함하는 것인 밀봉된 패키지.
  45. 제44항에 있어서, 상기 설포닐 유레아 항당뇨 화합물은 글라임프라이드 또는 글리피자이드인 것인 밀봉된 패키지.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제의 형태인 것인 밀봉된 패키지.
  47. 제46항에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 1중량% 내지 4중량%의 말레산 로지글리타존, 6중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 2중량%의 포비돈, 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘 및 87중량% 내지 90중량%의 충전제를 포함하며, 상기 충전제는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어진 것인 밀봉된 패키지.
  48. 제46항에 있어서, 상기 정제는 정제 코어를 포함하고, 상기 정제 코어는 75중량% 내지 76중량%의 메트포민 HCl, 0.2중량% 내지 1중량%의 말레산 로지글리타존, 5중량% 내지 6중량%의 포비돈, 1중량% 내지 2중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 4중량% 내지 5중량%의 전분 및 0.5중량% 내지 1중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것인 밀봉된 패키지.
  49. 제34항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조제는 실리카겔인 것인 밀봉된 패키지.
  50. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 물에 의한 습식 과립화에 의해 제조되는 것인 밀봉된 패키지.
  51. 제34항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀봉된 패키지는 HDPE제 병인 것인 밀봉된 패키지.
  52. 제26항의 약제학적 조성물의 제조방법에 있어서,
    a) 말레산 로지글리타존, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈 및 충전제의 혼합물을 물의 존재 하에 과립화하여 과립체를 수득하는 단계;
    b) 상기 과립체를 건조시키는 단계;
    c) 상기 과립제를 분쇄하여 분쇄된 과립체를 수득하는 단계;
    d) 상기 분쇄된 과립체를 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 최종 블렌드(final blend)를 수득하는 단계; 및
    e) 상기 최종 블렌드를 정제 코어 속에 압착시키는 단계
    를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 c) 내지 e) 단계는 상대 습도 30% 이하를 지닌 분위기 중에서 수행되는 것인, 약제학적 조성물의 제조방법.
  54. 제27항의 약제학적 조성물의 제조방법에 있어서,
    a) 말레산 로지글리타존 및 메트포민을 포함하는 혼합물을 포비돈 수용액의 존재 하에 과립화하여 과립체를 수득하는 단계;
    b) 상기 과립체를 건조시키는 단계;
    c) 상기 과립제를 분쇄하여 분쇄된 과립체를 수득하는 단계;
    d) 상기 분쇄된 과립체를 크로스카멜로스 나트륨 및 전분과 혼합하여 제1 블렌드를 수득하는 단계;
    e) 상기 제1 블렌드를 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계; 및
    f) 상기 최종 블렌드를 정제 코어 속에 압착시키는 단계
    를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 c) 내지 f) 단계는 상대 습도 30% 이하를 지닌 분위기 중에서 수행되는 것인, 약제학적 조성물의 제조방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 코어를 필름 코팅으로 피복하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
  57. 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항의 밀봉된 패키지를 제조하는 방법에 있어서,
    a). 말레산 로지글리타존 약제 물질을 수득하는 단계;
    b). 말레산 로지글리타존 약제 물질 중에 존재하는 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
    c). 상기 약제 물질이 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.10중량% 미만 지니는 것으로 결정된 경우에만 상기 약제학적 조성물의 제조에 말레산 로지글리타존 약제 물질을 포함시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수용액 중에서의 습식 과립화에 의해 제조되는 것인 제조 방법.
  59. 말레산 로지글리타존 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산 및 말레산 로지글리타존의 병용 중 량을 기준으로 해서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.2% 미만 포함하고,
    상기 방법은
    a). 말레산 로지글리타존 약제 물질을 수득하는 단계;
    b). 상기 말레산 로지글리타존 약제 물질 중에 존재하는 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
    c). 상기 약제 물질이 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.10중량% 미만 지니는 것으로 결정된 경우에만, 상기 약제학적 조성물의 제조에 상기 말레산 로지글리타존 약제 물질을 포함시키는 단계
    를 포함하는 것인 제조방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수용액 중에서의 습식 과립화에 의해 제조되는 것인 제조방법.
  61. 말레산 로지글리타존 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물의 배취(batch)가 분배(distribution)용임을 확인하기(validating) 위한 방법에 있어서,
    a). 안정성 시험 후 상기 배취의 샘플 중에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디 닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산의 총량을 결정하는 단계; 및
    b). 상기 배취의 샘플이 상기 a) 단계에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.2중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 상기 배취가 분배용임을 확인하는 단계
    를 포함하는, 분배용 약제학적 조성물의 배취의 확인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 배취는 해당 배취의 샘플이 상기 a) 단계에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 1.0중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 분배용으로 확인되는 것인, 분배용 약제학적 조성물의 배취의 확인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 배취는 해당 배취의 샘플이 상기 a) 단계에서 2-N-{5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘다이온}-뷰탄다이오산을 0.5중량% 미만 함유하는 것으로 결정된 경우에만 분배용으로 확인되는 것인, 분배용 약제학적 조성물의 배취의 확인 방법.
  64. 제1항의 단리된 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    a). 말레산 로지글리타존을 물과 40 내지 100℃의 온도에서 접촉시키는 단계; 및
    b). 상기 단계 a)의 반응 혼합물로부터 상기 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 단리된 화합물의 제조방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 화합물은 크로마토그래피를 통해 상기 혼합물로부터 단리되는 것인, 단리된 화합물의 제조방법.
  66. 제64항에 있어서, 상기 화합물은 재결정화를 통해 상기 혼합물로부터 단리되는 것인, 단리된 화합물의 제조방법.
  67. 제8항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상에서의 인슐린 감수성을 증가시키는 방법.
  68. 인간 대상에서의 인슐린 감수성을 증대시키기 위한 약제의 제조를 위한, 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제8항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  69. 인간 대상에서의 인슐린 감수성을 증대시키기 위한 제8항 내지 제27항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
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