KR20080106618A - Multi-emulsified vesicles comprising a multi lamellar liposome and phospholipid monolayer nanoliposomes - Google Patents
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Abstract
Description
도 1은 단일막 리포좀이 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치하는 본 발명의 다중-유화 베시클의 구조를 보여주는 모식도이다.1 is a schematic diagram showing the structure of a multi-emulsified vesicle of the present invention wherein a single membrane liposome is located between the bilayer structures of a multilayer liposome comprising a bilayer structure and in the hydrophilic portion of the center of the multilayer liposome.
도 2는 실시예 2 에 의해 제조한 본 발명의 다중-유화 베시클의 전자현미경 사진이다.2 is an electron micrograph of the multi-emulsified vesicle of the present invention prepared by Example 2. FIG.
본 발명은 다중-유화 베시클에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 생리활성성분을 다량 봉입하고, 안정성, 인체안전성 및 경비 흡수 효과가 우수한 다중층 리포좀 및 단일막 나노 리포좀을 포함하는 다중-유화 베시클에 관한 것이다.The present invention relates to a multi-emulsified vesicle, and more particularly, to a multi-emulsified vesicle containing a large amount of a bioactive component and having a multi-layer liposome and a single membrane nano liposome having excellent stability, human safety, and a cost-absorbing effect. It is about.
피부에 보습효과 부여를 통한 피부 각질층 개선 및 영양성분 공급을 통한 노화방지, 미백 또는 피부진정 등을 주된 기능으로 하는 화장료들은 일반적으로 o/w형 (oil-in-water type)과 w/o형 (water-in-oil type)으로 나눌 수 있다. 먼저, 수상성분들을 주로 사용하여 유상성분들을 수상성분들 중에 유화시켜 제조되는 타입을 o/w형(수중유화형)이라 하고, 반대로 유상성분들을 주로 사용하여 수상성분들을 유상성분들 중에 유화시켜 제조되는 타입을 w/o형(유중수화형)이라 한다. 이 밖에 최근에 개발되고 있는 다중 액정막 유화기법을 이용하여 w/o/w타입의 유화시스템 등이 있다. Cosmetics whose main functions are anti-aging, whitening or skin soothing by improving skin stratum corneum by providing moisturizing effect to skin and supplying nutrients are generally o / w type (oil-in-water type) and w / o type It can be divided into (water-in-oil type). First, the type produced by emulsifying the oil phase components in the water phase components using mainly water phase components is called o / w type (water-in-oil emulsion type). On the contrary, the water phase components are mainly emulsified in the oil phase components using oil phase components. The type that is used is called w / o type (oil-in-oil type). In addition, there is a w / o / w type emulsification system using a multiple liquid crystal film emulsification technique recently developed.
일반적으로 기초 화장료에 사용되고 있던 계면활성제 유화기법은 대부분 그 입자의 크기가 수 마이크로미터(㎛)정도이며, 그 계면이 주로 비이온성 계면활성제로 인한 단일막(Uni-layer)으로 형성되어 있는 리포좀을 수득할 수 있었음에 불과하며, 그에 따라 피부의 간극보다 매우 큰 입자크기로 인해 활성성분의 피부로의 전달이 용이하지 못하고, 단일막으로 안정화시키므로 난용성 물질이 일단 용해되었다고 하더라도 입자간의 인력에 의해 활성성분이 불안정하고 피부와의 친화성이 떨어져 피부침투에 바람직하지 못한 효과를 갖는 문제점이 있다.In general, the surfactant emulsification technique used in the basic cosmetics is the particle size of several micrometers (μm), and the interface is mainly formed of a liposome formed of a single layer (Uni-layer) mainly due to nonionic surfactants. It could only be obtained, and therefore, the particle size is much larger than the gap between the skins, which makes it difficult to transfer the active ingredient to the skin and stabilizes it with a single membrane, so even if the poorly soluble substance is once dissolved, due to the attraction between the particles. There is a problem that the active ingredient is unstable and affinity with the skin has an undesirable effect on skin penetration.
또한, 종래의 화학적으로 합성된 유화제들을 이용하여 에멀젼을 제조하는 경우, 화학적으로 합성된 인공의 유화제들은 피부와의 친화성이 좋지 않고, 그 구조상의 유사성이 적어 민감한 피부에서 자극을 유발할 수 있는 문제점이 있다.In addition, when the emulsion is prepared using conventional chemically synthesized emulsifiers, chemically synthesized artificial emulsifiers do not have good affinity with the skin, and their structural similarities are low, which may cause irritation in sensitive skin. There is this.
피부는 피부세포 간의 간극이 마치 층상구조와 같이 물층-기름층-물층-기름층 등과 같이 반복적인 층으로 이루어져 있으며 기름층의 특성은 세포막의 구조와 비슷한 물리 화학적 성질을 나타내기 때문에 아데노신이나 비타민 C와 같은 친수성 물질은 대부분 통과하기가 어렵다. The skin is composed of repetitive layers such as water layer-oil layer-water layer-oil layer like layered structure, and the oil layer shows physicochemical properties similar to the structure of cell membranes. Hydrophilic materials such as most are difficult to pass through.
피부를 통한 유효성분의 주요 통로는 피부세포를 직접 통하는 방법, 피부세포간극을 통하는 방법 또는 모공 등을 통하는 방법 등이 알려져 있다. 일반적으로, 모공이 크기 때문에 모공을 통해서 주로 침투 할 것으로 추정되나 실제 피부를 통한 유효성분의 침투는 대략 1% 정도에 머문다. 실제로는 대부분의 유효성분이 피부세포간극을 통하여 침투하는 것으로 알려져 있으며, 피부세포 간극이 30 에서 60 nm 정도로 그 틈이 아주 작기 때문에(Journal of controlled release 32:249(1994)) 100 nm 이하의 작은 크기의 리포좀만이 통과할 수 있을 것으로 간주되었다. 그 예로 대한민국 특허 제422763호에서 피부간극과 동일한 크기의 리포좀이나 크기가 40 내지 60 nm 정도의 나노 에멀젼의 제조법에 관하여 서술하고 있다. 그러나, 최근 발표된 논문 (J. of Controlled release 59:87-97(1999))에 따르면 100 nm 이하의 리포좀이 각질부 통과 시 세포의 장력에 의해 세포막에 융합되어 실제 진피층까지 도달하기 힘들지만 오히려 500 nm 내지 1500 nm의 큰 크기의 리포좀은 진피층에 도달할 수 있다고 기술되었다. 근본적인 피부침투 원리는 현재까지도 완전히 밝혀지지 않았으나 리포좀은 다른 미셀구조와는 달리 물 풍선 같이 그 구조가 유연하여 좁은 틈도 통과할 수 있는 것으로 여겨지고 있다. The main passage of the active ingredient through the skin is known through direct skin cells, through the skin cell gap or through the pores. In general, due to the large size of the pores, it is estimated to penetrate mainly through the pores, but the penetration of the active ingredient through the skin stays at about 1%. In fact, because most of the effective component skin cells are known to penetrate through the gap, about 60 nm gap in the skin cells of 30 the gap is very small (Journal of controlled release 32: 249 (1994)) It was considered that only small size liposomes below 100 nm could pass through. For example, Korean Patent No. 422763 describes liposomes having the same size as a skin gap or a method for preparing a nanoemulsion having a size of about 40 to 60 nm. However, according to a recently published paper ( J. of Controlled release 59: 87-97 (1999)), liposomes of less than 100 nm are fused to the cell membrane by the tension of the cells as they pass through the keratin, making it difficult to reach the actual dermal layer, but rather 500 It has been described that liposomes of large size from nm to 1500 nm can reach the dermal layer. Fundamental skin penetration principles are not fully understood until now, but unlike other micelle structures, liposomes are thought to be flexible, like water balloons, to pass through narrow gaps.
따라서, 나노 리포좀의 안정성과 다중층 리포좀의 피부투과 우수성을 동시에 가지며 기존의 리포좀보다 개선된 이중 유화 베시클의 용이한 제조법을 개발하는 것이 절실한 상황이다.Therefore, there is an urgent need to develop an easy preparation method of dual emulsion vesicles having both the stability of nano liposomes and the superior skin permeability of multi-layer liposomes.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.Throughout this specification many patent documents are referenced and their citations are indicated. The disclosures of the cited patent documents are incorporated by reference herein in their entirety, and the level of the technical field to which the present invention belongs and the contents of the present invention are more clearly described.
본 발명자들은 난용성 활성성분 및/또는 수용성 활성성분을 다량으로 안정되게 봉입하고 경피 흡수를 촉진할 수 있는 베시클 구조를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 최소 두 개의 인지질 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀 및 상기 다중층 리포좀 내에 위치하는 단일막 나노 리포좀을 포함하는 독특한 구조의 다중-유화 베시클을 제공하고, 이 베시클이 상기의 바람직한 특성을 나타낸다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors endeavored to develop a vesicle structure capable of stably encapsulating a large amount of poorly soluble active ingredient and / or water soluble active ingredient and promoting transdermal absorption. The result is a multi-emulsified vesicle with a unique structure comprising a multilayer liposome comprising at least two phospholipid bilayer structures and a single membrane nano liposome located within the multilayer liposome, the vesicle being the preferred above. By confirming that the characteristics are shown, the present invention has been completed.
따라서, 본 발명의 목적은 다중-유화 베시클을 제공하는 데 있다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a multi-emulsified vesicle.
본 발명의 다른 목적은 다중-유화 베시클의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for producing a multi-emulsified vesicle.
본 발명의 또 다른 목적은 화장료, 약제학적 또는 의약외품 조성물을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention to provide a cosmetic, pharmaceutical or quasi-drug composition.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.Other objects and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description, claims and drawings.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 다중-유화 베시클을 제공한다: According to one aspect of the present invention, the present invention provides a multi-emulsification vesicle comprising:
(a) 최소 두 개의 인지질 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀; 및(a) a multilayer liposome comprising at least two phospholipid bilayer structures; And
(b) 단일막 나노 리포좀; (b) single membrane nano liposomes;
상기의 단일막 리포좀은 상기 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치한다.The single membrane liposomes are located between the bilayer structures of the multilayer liposomes and in the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposomes.
본 발명자들은 난용성 활성성분 및/또는 수용성 활성성분을 다량으로 안정되게 봉입하고 경피 흡수를 촉진할 수 있는 베시클 구조를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 최소 두 개의 인지질 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀 및 상기 다중층 리포좀 내에 위치하는 단일막 나노 리포좀을 포함하는 독특한 구조의 다중-유화 베시클을 제공하고, 이 베시클이 상기의 바람직한 특성을 나타낸다는 것을 확인하였다.The present inventors endeavored to develop a vesicle structure capable of stably encapsulating a large amount of poorly soluble active ingredient and / or water soluble active ingredient and promoting transdermal absorption. The result is a multi-emulsified vesicle with a unique structure comprising a multilayer liposome comprising at least two phospholipid bilayer structures and a single membrane nano liposome located within the multilayer liposome, the vesicle being the preferred above. It confirmed that the characteristic is shown.
본 발명의 다중-유화 베시클은 기본적으로 최소 두 개의 인지질 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀 및 단일막 나노 리포좀을 포함한다.Multi-emulsifying vesicles of the present invention basically comprise a single layer nanoliposome and a multilayer liposome comprising at least two phospholipid bilayer structures.
본 명세서에서, 베시클(vesicle)을 언급하면서 사용되는 용어 “다중-유화”는 베시클을 제공하는 과정에서 유화 공정을 두 번 이상 한다는 것을 의미한다.As used herein, the term "multi-emulsification" as used to refer to a vesicle means that the emulsification process is performed more than once in the course of providing the vesicle.
본 명세서에서, 용어 “리포좀”은 자기 스스로 회합하는 콜로이드 입자들의 구형 인지질 베지클을 의미한다. 수용성 헤드(친수기)와 불용성 테일(소수기)을 가진 양친매성 분자로 구성된 리포좀은 이들의 상호작용에 의하여 자발적으로 결합하여 정렬된 구조를 보이는데, 그 크기와 적층성(Lamellarity)에 따라 SUV(Small Unilamellar Vesicle), LUV(Large Unilamellar Vesicle) 및 MLV(Multi Lamellar Vesicle)로 분류된다. 이와 같이 다양한 적층성을 나타내는 리포좀은 세포막과 유사한 이중막 구조를 갖는다.As used herein, the term “liposome” refers to a spherical phospholipid vesicle of colloidal particles that associate themselves. Liposomes composed of amphiphilic molecules with water-soluble heads (hydrophilic groups) and insoluble tails (hydrophobic groups) exhibit spontaneous binding and alignment by their interactions, depending on their size and lamellarity. Vesicle), Large Unilamellar Vesicle (LUV) and Multi Lamellar Vesicle (MLV). Such liposomes exhibiting various laminations have a double membrane structure similar to that of cell membranes.
본 명세서에서, 용어 “단일막 나노 리포좀”은 통상적인 리포좀의 형태를 갖는 것과는 달리, 하나의 인지질 막으로 친수기는 바깥쪽, 친유기는 안쪽으로 향하는 구조를 가지는 것으로서, 평균 입자지름이 1-300 nm인 리포좀을 의미한다.In the present specification, the term “single membrane nano liposome” refers to a phospholipid membrane having a structure in which the hydrophilic group is toward the outside and the lipophilic group is toward the inside, with an average particle diameter of 1-300 nm. Phosphorus liposomes.
본 명세서에서, 용어 “다중층 리포좀”은 최소 2개, 바람직하게는 최소 3개, 보다 바람직하게는 3-30개, 보다 더 바람직하게는 3-10개, 가장 바람직하게는 3개의 인지질 이중막 구조를 가지는 리포좀을 의미한다.As used herein, the term "multilayer liposomes" means at least two, preferably at least three, more preferably 3-30, even more preferably 3-10, most preferably three phospholipid bilayers. It means a liposome having a structure.
본 발명의 다중-유화 베시클의 기본 골격을 이루는 다중층 리포좀은 유상부로서 인지질, 콜레스테롤, 세라마이드, 오일, 스테아르산 및 에탄올을 포함하며, 바람직한 구현예에 따르면, 베시클의 총 중량에 대하여 인지질 0.1-10.0 중량%, 콜레스테롤 0.1-5.0 중량%, 세라마이드 0.1-3.0 중량%, 오일 0.1-20.0 중량%, 스테아르산 0.1-5.0 중량% 및 에탄올 0.1-5.0 중량%를 포함한다.The multilayer liposomes that make up the basic backbone of the multi-emulsified vesicles of the present invention comprise phospholipids, cholesterol, ceramides, oils, stearic acid and ethanol as the oil phase, and in accordance with a preferred embodiment, the phospholipid 0.1 relative to the total weight of the vesicles. -10.0 wt%, cholesterol 0.1-5.0 wt%, ceramide 0.1-3.0 wt%, oil 0.1-20.0 wt%, stearic acid 0.1-5.0 wt% and ethanol 0.1-5.0 wt%.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 다중층 리포좀의 수상부는 폴리올 0.1-10.0 중량% 및 물을 포함한다. According to a preferred embodiment of the invention, the water phase portion of the multilayer liposome comprises 0.1-10.0% by weight polyol and water.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 상기 다중층 리포좀의 수상부는 베시클의 총 중량에 대하여 0.01-5.0 중량%의 수용성 활성성분을 추가적으로 포함하며, 상기 수용성 활성성분은 상기 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치한다.According to a preferred embodiment of the present invention, the water phase portion of the multilayer liposome further includes 0.01-5.0% by weight of a water-soluble active ingredient based on the total weight of the vesicle, wherein the water-soluble active ingredient is between the bilayer structure of the multilayer liposome. And the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposome.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단일막 나노 리포좀의 유상부(다중-유화 베시클을 이루는 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치함)는, 단일막 나노 리포좀의 총 중량에 대하여 인지질 0.1-10.0 중량%, 콜레스테롤 0.1-5.0 중량%, 세라마이드 0.1-3.0 중량%, 스테아르산 0.1-5.0 중량%, 오일 0.1 내지 20.0중량%, 부틸렌글리콜 0.1-5.0 중량% 및 에탄올 0.1-5.0 중량%를 포함하며, 수상부는 폴리올 0.1-10.0 중량% 및 물을 포함한다.According to a preferred embodiment of the present invention, the oily portion of the single membrane nano liposome (located between the bilayer structure of the multilayer liposome constituting the multi-emulsification vesicle and in the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposome) is a single membrane nano liposome. 0.1-10.0% by weight of phospholipid, 0.1-5.0% by weight of cholesterol, 0.1-3.0% by weight of ceramide, 0.1-5.0% by weight of stearic acid, 0.1-20.0% by weight of oil, 0.1-5.0% by weight of butylene glycol, and Ethanol 0.1-5.0 wt%, and the aqueous phase comprises 0.1-10.0 wt% polyol and water.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 베시클은 상기 단일막 나노 리포좀의 총중량에 대하여 0.01-5.0 중량%의 난용성 활성성분을 추가적으로 포함하며, 상기 난용성 활성성분은 상기 단일막 나노 리포좀의 내부에 포집되어 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the vesicle of the present invention further comprises 0.01-5.0% by weight of poorly soluble active ingredient relative to the total weight of the single-membrane nano liposome, the poorly soluble active ingredient is the single membrane nano It is captured inside the liposomes.
본 발명의 다중-유화 베시클에 이용되는 인지질은 양쪽 친화성 지질로 이용된 것으로서, 천연 인지질 및 합성 인지질을 포함하며, 바람직하게는 탄소수 12-24개인 지방산 사슬을 갖는 인지질류를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 이용될 수 있는 인지질은 포스파티딜콜린 (Phosphatidylcholine, PC; 천연 또는 합성) 또는 레시틴, 디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딕애씨드 (Phosphatidic acid, PA), 리소포스파티딜콜린(Lysophosphatidylcholine, LPC), 포스파티딜세린(Phosphatidylserin, PS), 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine, PE), 포스파티딜글리세롤(Phosphatidylglycerol, PG), 포스파티딜이노시 톨(Phosphatidylinositol, PI), 스핑고마이엘린(Sphingomyelin), 카디올리핀(Cardiolipin), 이를 가수분해하여 제조된 지방산(인산기를 갖는 지방산), 그 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.Phospholipids used in the multi-emulsified vesicles of the present invention are used as both affinity lipids, including natural phospholipids and synthetic phospholipids, and preferably include phospholipids having fatty acid chains having 12-24 carbon atoms. For example, the phospholipids that can be used in the present invention are phosphatidylcholine (PC; natural or synthetic) or lecithin, dipalmitoylphosphatidylcholine, phosphatidic acid (PA), lysophosphatidylcholine (LPC), Phosphatidylserin (PS), Phosphatidylethanolamine (PE), Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylinositol (PI), Sphingomyelin (Sphingomyelin), Cardiolipin (Cardiolipin) Fatty acid (fatty acid having a phosphate group), derivatives thereof or mixtures thereof prepared by hydrolysis thereof, but is not limited thereto.
바람직하게는, 상기 인지질은 레시틴이며, 보다 바람직하게는 대두 또는 난황에서 추출한 천연 유래의 불포화 레시틴 또는 포화 레시틴이다. 통상적으로 천연 유래의 레시틴은 포스파티딜 콜린의 양이 23-95%, 그리고 포스파티딜에탄올아민의 양이 20% 이하이다. 본 발명의 다중-유화 베시클에 있어서 다중층 리포좀은 바람직하게는 베시클 총 중량에 대하여 0.1-10.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.5-8.0 중량%, 가장 바람직하게는 1.5-3.0 중량%의 인지질을 포함한다. 본 발명의 다중-유화 베시클에 있어서 단일막 나노 리포좀은 바람직하게는 단일막 나노 리포좀 총 중량에 대하여 0.1-10.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.5-8.0 중량%, 가장 바람직하게는 1.5-3.0 중량%의 인지질을 포함한다.Preferably, the phospholipid is lecithin, more preferably unsaturated lecithin or saturated lecithin derived from nature extracted from soybean or egg yolk. Typically, lecithin derived from nature has 23-95% phosphatidyl choline and 20% or less phosphatidylethanolamine. In the multi-emulsified vesicle of the present invention, the multilayer liposomes are preferably 0.1-10.0% by weight, more preferably 0.5-8.0% by weight, and most preferably 1.5-3.0% by weight relative to the total weight of the vesicle. It includes. In the multi-emulsified vesicle of the present invention, the single-membrane nanoliposomes are preferably 0.1-10.0% by weight, more preferably 0.5-8.0% by weight, most preferably 1.5-3.0% by weight relative to the total weight of the single-membrane nanoliposomes. Contains% Phospholipids.
본 발명의 다중-유화 베시클에 이용되는 다른 성분인 유성(oil) 성분은 당업계에서 공지된 다양한 오일이 이용될 수 있으며, 바람직하게는, 헥사데칸 및 파라핀 오일과 같은 하이드로카본계오일; 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스테르계의 합성오일; 디메치콘 및 사이크로메치콘계과 같은 실리콘 오일; 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 참깨유, 호호바유, 올리브유, 너트유, 스쿠알란 및 어유와 같은 동식물성 오일; 에톡시레이티드 알킬에테르계오일; 프로폭시레이티드알킬에테르계오일; 피토스핑고신, 스핑고신 및 스핑가닌과 같은 스핑고노이드 지질; 세레브로사이드; 콜레스테롤; 캄페스테롤; 베타시토스테롤; 후코스테롤; 콜레 스테릴설페이트; 시토스테릴설페이트; C10 -40 지방알코올 또는 세라마이드이다. 보다 바람직하게는, 세라마이드, 콜레스테롤 및 동식물성 오일(호호바유, 올리브유, 스쿠알란 등)의 혼합물이다. The oil component, which is another component used in the multi-emulsified vesicle of the present invention, may be various oils known in the art, preferably, hydrocarbon-based oils such as hexadecane and paraffin oil; Synthetic synthetic oils such as isopropyl myristate; Silicone oils such as dimethicone and cyclomethicone series; Animal and vegetable oils such as sunflower oil, corn oil, soybean oil, avocado oil, sesame oil, jojoba oil, olive oil, nut oil, squalane and fish oil; Ethoxylated alkyl ether oils; Propoxylated alkyl ether oils; Sphingoidoid lipids such as phytosphingosine, sphingosine and sphinginine; Cerebroside; cholesterol; Camphorsterol; Beta sitosterol; Fusterol; Cholesteryl sulfate; Cytosteryl sulfate; A C 10-40 fatty alcohol or ceramides. More preferably, they are a mixture of ceramide, cholesterol and animal and vegetable oils (jojoba oil, olive oil, squalane and the like).
본 발명의 다중-유화 베시클의 제조에 있어서, 동식물성 오일의 사용량은 단일막 나노 리포좀 또는 베시클의 총 중량에 대하여 0.1-20 중량%이고, 바람직하게는 1-10 중량%, 보다 바람직하게는 3-8 중량%, 가장 바람직하게는 4-6 중량%이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 다중-유화 베시클에서 다중층 리포좀에 사용되는 오일은 식물성 오일이며, 보다 바람직하게는 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 참깨유, 호호바유, 올리브유 또는 너트유이고, 보다 더 바람직하게는 호호바유 또는 올리브유이며, 가장 바람직하게는 올리브유이다. 다중-유화 베시클에서 단일막 나노 리포좀에 이용되는 오일은 식물성 오일이며, 보다 바람직하게는 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 참깨유, 호호바유, 올리브유 또는 너트유이고, 보다 더 바람직하게는 호호바유 또는 올리브유이며, 가장 바람직하게는 호호바유이다.In the preparation of the multi-emulsified vesicles of the present invention, the amount of animal or vegetable oil is 0.1-20% by weight, preferably 1-10% by weight, more preferably, based on the total weight of the single-membrane nanoliposomes or vesicles. Is 3-8% by weight, most preferably 4-6% by weight. According to a preferred embodiment of the invention, the oil used for the multilayer liposomes in the multi-emulsified vesicle is a vegetable oil, more preferably sunflower oil, corn oil, soybean oil, avocado oil, sesame oil, jojoba oil, olive oil or Nut oil, even more preferably jojoba oil or olive oil, and most preferably olive oil. In the multi-emulsified vesicles, the oils used for single membrane nano liposomes are vegetable oils, more preferably sunflower oil, corn oil, soybean oil, avocado oil, sesame oil, jojoba oil, olive oil or nut oil, even more preferably Is jojoba oil or olive oil, most preferably jojoba oil.
한편, 본 발명에 사용된 콜레스테롤은 피부침투성을 향상시키고 자극을 완화시키는 유연제, 유화제 또는 유화안정제로 사용된다. 그 사용량은 단일막 나노 리포좀 또는 베시클의 총 중량에 대하여 0.1-5.0 중량%이고, 바람직하게는 0.1-3 중량%이다. On the other hand, the cholesterol used in the present invention is used as a softener, emulsifier or emulsion stabilizer to improve skin permeability and relieve irritation. The amount used is 0.1-5.0% by weight, preferably 0.1-3% by weight, based on the total weight of the monolayer nano liposomes or vesicles.
세라마이드는 스핑고리피드의 일종으로 스핑고신의 아미드 유도체이고, 방벽 기능, 보습효과 및 면역조절 기능을 가지고 있어 피부를 보호하는 기능을 가지며, 자연계에 존재하는 타입 1-타입 7까지 모든 종류를 포함한다. 그 사용량은 단일막 나노 리포좀 또는 베시클의 총 중량에 대하여 0.1-3 중량%이고, 바람직하게는 0.1-1.5 중량%이다.Ceramide is a kind of sphingolipid, an amide derivative of sphingosine, has a barrier function, moisturizing effect, and immunomodulatory function to protect skin, and includes all kinds of nature from type 1 to type 7 . The amount used is 0.1-3% by weight, preferably 0.1-1.5% by weight relative to the total weight of the single membrane nano liposomes or vesicles.
본 발명의 다중-유화 베시클 제조에 이용되는 지방산은 고급 지방산으로서, 바람직하게는 C12 -22 알킬 체인의 포화 또는 불포화 지방산으로서, 예컨대, 라우린산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산 및 리놀레산을 포함한다. 가장 바람직하게는 스테아르산이다. 스테아르산의 사용량은 단일막 나노 리포좀 또는 베시클의 총 중량에 대하여 0.1-5.0 중량%이고, 바람직하게는 0.5-3 중량%이다.The fatty acids used in the preparation of the multi-emulsified vesicles of the invention are higher fatty acids, preferably saturated or unsaturated fatty acids of C 12 -22 alkyl chains, for example lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid. Oleic acid and linoleic acid. Most preferably stearic acid. The amount of stearic acid used is 0.1-5.0% by weight, preferably 0.5-3% by weight relative to the total weight of the monolayer nano liposomes or vesicles.
본 발명의 다중-유화 베시클 제조에 이용되는 유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 부탄올 등의 알코올류를 사용하며, 바람직하게는 에탄올이다. 그 사용량은 단일막 나노 리포좀 또는 베시클의 총 중량에 대하여 0.1-5.0 중량%이고, 바람직하게는 1-4 중량%이다.The organic solvent used in the production of the multi-emulsified vesicle of the present invention uses alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or butanol, and preferably ethanol. The amount used is 0.1-5.0% by weight, preferably 1-4% by weight relative to the total weight of the monolayer nano liposomes or vesicles.
본 발명의 다중-유화 베시클 제조에 이용되는 폴리올은 특히 제한되지 않으며, 바람직하게는 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 메틸프로판디올, 이소프렌글리콜, 펜틸렌글리콜, 에리스리톨, 에틸 카비톨, 자이리톨 또는 솔비톨이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 이용되는 폴리올은, 글리세린 및/또는 부틸렌글리콜이다. 폴리올의 사용량은 단일막 나노 리포좀 또는 베시클의 총 중량에 대하여 0.1-10 중량%이고, 바람직하게는 3-9 중량%이다. 폴리올은 리포좀의 성상을 안정화하기 위한 것으로서 오일과 함께 피부의 보습 효과를 부여하고 난용성 활성성분을 용해시키는 목적으로 사용하며, 단일막 나노 리포좀을 형성할 때 그 효율성을 증대하기 위하여 사용한다.The polyols used for preparing the multi-emulsified vesicles of the present invention are not particularly limited, preferably propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, glycerin, methylpropanediol, isoprene glycol, pentylene glycol, erythritol, ethyl carby Tol, xyitol or sorbitol. Most preferably, the polyol used in the present invention is glycerin and / or butylene glycol. The amount of polyol used is 0.1-10% by weight, preferably 3-9% by weight relative to the total weight of the single membrane nano liposomes or vesicles. Polyol is used to stabilize the properties of liposomes, to impart a moisturizing effect of the skin with oils, and to dissolve poorly soluble active ingredients, and to increase the efficiency of monolithic nano liposomes.
본 발명의 다중-유화 베시클의 제조에 이용되는 물은 바람직하게는 증류수이고, 가장 바람직하게는 탈이온화된 증류수이다.The water used to prepare the multi-emulsified vesicles of the present invention is preferably distilled water, most preferably deionized distilled water.
본 발명의 베시클에 포함되는 단일막 나노 리포좀에 포집되어 생리 기능을 증진시킬 수 있는 난용성 활성성분에는 예를 들어, 단백질, 펩타이드, 핵산, 합성 화합물, 천연 추출물, 당류, 비타민, 무기물, 효소, 호르몬, 신경전달물질, 면역글로불린, 다당류, 면역조절제, 항생제, 항종양제, 항염증제, 해열제, 진통제, 항부종제, 진해 거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈압강하제, 당뇨치료제, 항상성제제, 호르몬제, 항산화제, 육모제, 양모제, 항균제, 미백제, 콜라겐 합성 촉진제, 주름 제거 완화제, 피부장벽 강화제, 피부 보습력 증강제 또는 피부 미용제 등으로서 난용성을 나타내는 성분이 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다.Poorly soluble active ingredients that can be collected in single membrane nano liposomes included in the vesicle of the present invention to enhance physiological functions include, for example, proteins, peptides, nucleic acids, synthetic compounds, natural extracts, sugars, vitamins, minerals, enzymes. , Hormones, neurotransmitters, immunoglobulins, polysaccharides, immunomodulators, antibiotics, antitumor agents, anti-inflammatory agents, antipyretics, analgesics, anti-edema agents, antitussive expectorants, sedatives, muscle relaxants, antiepileptics, antiulcers, antidepressants, antiallergic agents , Cardiovascular, antiarrhythmic, vasodilator, antihypertensive, diabetic, homeostatic, hormonal, antioxidant, hair restorer, wool, antibacterial, whitening agent, collagen synthesis enhancer, antiwrinkle remover, skin barrier enhancer, skin moisturizer or skin care Examples of the agent include components that exhibit poor solubility, but are not limited thereto.
한편, 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 포함될 수 있는 수용성 활성성분은, 상술한 활성성분의 예시적인 물질 중에서 수용성을 나타내는 성분들이다. 예를 들어, 항종양제 중에서 난용성을 나타내는 물질(예컨대, 파클리탁셀)은 단일막 나노 리포좀에 포집되며, 수용성을 나타내는 물질(예컨대, 수용성 탁솔 유도체)은 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치한다.On the other hand, the water-soluble active ingredients that can be included between the bilayer structure of the multilayer liposomes and in the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposomes are components that exhibit water solubility among the exemplary materials of the active ingredients described above. For example, among anti-tumor agents, poorly soluble substances (eg, paclitaxel) are trapped in single membrane nano liposomes, while water-soluble substances (eg, water-soluble taxol derivatives) are interstitial and multi-layered of the multilayer liposomes. It is located in the hydrophilic part of the center of the liposome.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 다중-유화 베시클의 입자크기는 200-3000 nm, 바람직하게는 500-2000 nm, 보다 바람직하게는 800-1500 nm이다. 상기 베시클의 입자크기가 200 nm 미만인 경우에는 다중층 리포좀의 이중막의 개수가 적어지고 난용성 활성성분을 봉입한 단일막 나노 리포좀의 포집율이 매우 미약하며, 3000 nm를 초과하는 경우에는 본 발명에서 달성하고자 하는 기술적 효과 중 피부침투의 개선 및 제형 안정성의 개선이 매우 미약하다. 또한, 단일막 나노 리포좀의 입자크기는 1-300 nm, 바람직하게는 20-200 nm, 보다 바람직하게는 20-100 nm, 가장 바람직하게는 50-100 nm이다. 상기 단일막 나노 리포좀의 입자크기가 1 nm 미만인 경우에는 봉입되는 난용성 활성성분의 양이 매우 적으며, 300 nm를 초과하는 경우에는 다중층 리포좀의 이중막 구조사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 포집율이 매우 미약하다.According to a preferred embodiment of the present invention, the particle size of the multi-emulsified vesicle of the present invention is 200-3000 nm, preferably 500-2000 nm, more preferably 800-1500 nm. When the particle size of the vesicle is less than 200 nm, the number of double membranes of the multilayer liposomes decreases and the collection rate of the single membrane nano liposomes containing the poorly soluble active ingredient is very low, and when the particle size exceeds 3000 nm, Among the technical effects to be achieved in the improvement of skin penetration and the improvement of formulation stability is very slight. In addition, the particle size of the single membrane nano liposomes is 1-300 nm, preferably 20-200 nm, more preferably 20-100 nm, most preferably 50-100 nm. When the particle size of the single membrane nano liposome is less than 1 nm, the amount of the poorly soluble active ingredient encapsulated is very small, and when it exceeds 300 nm, the hydrophilicity between the bilayer structure of the multilayer liposome and the central part of the multilayer liposome Very low capture rate in the area.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 다중-유화 베시클의 제조방법을 제공한다:According to another aspect of the present invention, the present invention provides a method for preparing a multi-emulsified vesicle comprising the following steps:
(a) 인지질, 콜레스테롤, 세라마이드, 스테아르산, 오일, 부틸렌글라이콜 및 에탄올을 혼합하고 가온하여 단일막 나노리포좀의 유상부를 제조하는 단계;(a) mixing and warming phospholipid, cholesterol, ceramide, stearic acid, oil, butylene glycol and ethanol to prepare an oil phase of a single membrane nanoliposome;
(b) 폴리올을 물에 용해하여 단일막 나노리포좀의 수상부를 제조하는 단계; (b) dissolving the polyol in water to prepare an aqueous phase of a single membrane nanoliposome;
(c) 상기 (a)의 유상부 및 (b)의 수상부를 혼합하고 1차 유화하는 단계;(c) mixing and primary emulsifying the oil phase part of (a) and the water phase part of (b);
(d) 상기 (c)의 결과물을 균질기를 사용하여 단일막 나노 리포좀을 형성하는 단계;(d) forming a single-walled nano liposome using the homogenizer of the resultant of (c);
(e) 인지질, 콜레스테롤, 세라마이드, 오일, 스테아르산 및 에탄올을 혼합하고 가온하여 다중층 리포좀의 유상부를 제조하는 단계;(e) mixing and warming the phospholipid, cholesterol, ceramide, oil, stearic acid and ethanol to prepare an oil phase of the multilayer liposome;
(f) 폴리올을 정제수에 용해하여 다중층 리포좀의 수상부를 제조하는 단계;(f) dissolving the polyol in purified water to prepare an aqueous phase of the multilayer liposome;
(g) 상기 (e)의 유상부 및 (f)의 수상부를 혼합하고 2차 유화하여 다중층 리포좀을 형성하는 단계; 및 (g) mixing the oil phase part of (e) and the water phase part of (f) and second emulsifying to form a multilayer liposome; And
(h) 상기 (d)의 단일막 나노 리포좀 및 (g)의 다중층 리포좀을 혼합하고 3차 유화하여 다중-유화 베시클을 형성하는 단계.(h) mixing the single membrane nano liposomes of (d) and the multilayer liposomes of (g) and tertiary emulsification to form a multi-emulsified vesicle.
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 다중-유화 베시클을 제조하기 위한 공정이기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.Since the method of the present invention is a process for producing the multi-emulsified vesicle of the present invention described above, the contents common between the two are omitted in order to avoid excessive complexity of the specification according to the repeated description.
다중-유화 베시클을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:Detailed description of the process of the present invention for preparing multi-emulsified vesicles is as follows:
(a) 단일막 나노리포좀의 유상부의 제조 (a) single membrane Preparation of oily part of nanoliposome
단일막 나노 리포좀의 유상부는, 바람직하게는 단일막 나노 리포좀의 총 중량에 대하여 인지질 0.1-10.0 중량%, 콜레스테롤 0.1-5.0 중량%, 세라마이드 0.1-3.0 중량%, 스테아르산 0.1-5.0 중량%, 오일 0.1 내지 20.0중량%, 부틸렌글리콜 0.1-5.0 중량% 및 에탄올 0.1-5.0 중량%를 혼합하여 제조된다. 상기 성분들의 혼합은 당업계의 통상적인 방법에 따라 다양한 방법으로 실시될 수 있다. 예를 들어, 진동믹서기 또는 교반기를 이용하여 혼합할 수 있다. 상기 혼합은 고온에서 실시하는 것이 바람직하며, 바람직하게는 50-80℃, 가장 바람직하게는 60-70℃에서 실시한다. 이러한 혼합 및 가온에 의해 상기 유상부의 성분들이 균일하게 분산되며, 상기 유상부를 제조할 때 난용성 활성성분을 추가하여 제조하는 경우에는 난용성 활성성분이 유상부에 용해되도록 한다.The oily part of the single membrane nano liposome is preferably 0.1-10.0% by weight of phospholipid, 0.1-5.0% by weight of cholesterol, 0.1-3.0% by weight of ceramide, 0.1-5.0% by weight of stearic acid, oil, relative to the total weight of the single-membrane nano liposome. It is prepared by mixing 0.1 to 20.0 wt%, butylene glycol 0.1-5.0 wt% and ethanol 0.1-5.0 wt%. Mixing of the components can be carried out in various ways according to conventional methods in the art. For example, it can mix using a vibration mixer or agitator. The mixing is preferably carried out at high temperature, preferably at 50-80 ° C, most preferably at 60-70 ° C. By mixing and heating, the components of the oil phase are uniformly dispersed, and when the oil-soluble part is prepared by adding a poorly soluble active ingredient, the poorly soluble active ingredient is dissolved in the oil phase.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 유상부에 단일막 나노 리포좀의 총중량에 대하여 0.01-5.0 중량%의 난용성 활성성분을 추가적으로 포함하며, 상기 난용성 활성성분은 단일막 나노 리포좀의 내부에 포집된다.According to a preferred embodiment, the oil phase portion further comprises 0.01-5.0% by weight of poorly soluble active ingredient relative to the total weight of the single membrane nano liposome, the poorly soluble active ingredient is collected inside the single membrane nano liposome.
(b) 단일막 나노리포좀의 수상부의 제조 (b) single membrane Of nanoliposomes Manufacturing of the award
이어, 폴리올을 물에 혼합 및 용해하여 단일막 나노리포좀의 수상부를 제조한다. 상기 혼합은 당업계의 통상적인 방법에 따라 다양한 방법(예컨대, 진동믹서기 또는 교반기). 상기 혼합은 고온에서 실시하는 것이 바람직하며, 바람직하게는 50-80℃, 가장 바람직하게는 60-70℃에서 실시한다. 이 단계에서 사용되는 폴리올의 종류는 상술한 바와 같으며, 가장 바람직하게는 글리세린이다.Subsequently, the polyol is mixed and dissolved in water to prepare an aqueous phase of a single membrane nanoliposome. The mixing is a variety of methods (eg, vibration mixer or stirrer) according to conventional methods in the art. The mixing is preferably carried out at high temperature, preferably at 50-80 ° C, most preferably at 60-70 ° C. The type of polyol used in this step is as described above, most preferably glycerin.
(c) 단일막 나노리포좀의 유상부 및 수상부의 혼합 및 1차 유화 (c) single membrane Mixing and Primary Emulsification of Oil and Water Phases of Nanoliposomes
1차 유화단계는 당업계에 공지된 다양한 방법으로 이루어진다. 유화는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 실시할 수 있다. 예를 들면, 프로펠라 믹서, 디스퍼, 호모 믹서, 호모게나이저, 콜로이드 분산기 또는 초음파유화기를 사용하며, 바람직하게는 호모믹서를 사용한다. 호모믹서는 의약품, 화장품 및 식품에서 균질한 혼합을 위하여 통상적으로 사용되는 교반장치로서, 교반속도 및 교반시간을 조절하여 베시클의 크기를 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는, (a)의 유상부와 (b)의 수상부를 호모믹서를 이용하여 2000-4000 rpm(바람직하게는 3000 rpm)의 속도로 1-20분(바람직하게는 4-6분) 동안 교반하여 유화시켜, 단일막 리포좀을 생성한다.The primary emulsification step is accomplished in a variety of ways known in the art. Emulsification can be carried out through various methods known in the art. For example, a propeller mixer, a disper, a homo mixer, a homogenizer, a colloidal disperser or an ultrasonic emulsifier is used, and a homomixer is preferably used. The homomixer is a stirring device which is commonly used for homogeneous mixing in medicine, cosmetics and food, and can adjust the size of the vesicle by adjusting the stirring speed and the stirring time. More preferably, the oil phase of (a) and the water phase of (b) are used for 1-20 minutes (preferably 4-6 minutes) at a speed of 2000-4000 rpm (preferably 3000 rpm) using a homomixer. Stirring to emulsify produces single membrane liposomes.
1차 유화단계에서는, 수분상에 유분상이 강하게 혼합됨으로써 미세한 구형으로 입자들이 형성되고 유상부에 용해되어 있는 인지질과 지질막 구성성분들은 주위의 수상용매상과의 계면에 단일막을 형성하여 유상성분들을 안정화시키고 단일막 리포좀을 형성한다.In the first emulsification step, the oil phase phase is strongly mixed to form fine particles, and the phospholipid and lipid membrane components dissolved in the oil phase form a single membrane at the interface with the surrounding aqueous solvent to stabilize the oil phase components. Single membrane liposomes are formed.
(d) 단일막 나노 리포좀의 형성 (d) formation of a single film nanoliposome
상기 단계 (c)의 결과물을 균질기로 처리하여 단일막 나노 리포좀을 형성한다. 바람직하게는, 단계 (c)의 1차 유화단계 이후에 추가적으로 1차 유화된 결과물을 20-30℃로 냉각한 다음, 균질기로 처리한다.The resultant of step (c) is treated with a homogenizer to form single membrane nano liposomes. Preferably, after the first emulsification step of step (c), the additionally first emulsified product is cooled to 20-30 ° C. and then treated with a homogenizer.
단일막 나노리포좀의 형성은 바람직하게는, 고압균질기 또는 마이클로플루다이저를 사용하여 실시되며, 보다 바람직하게는 마이크로플루이다이저를 사용하여 실시된다. 이 과정에 의해 보다 균일하고 나노 크기의 리포좀을 얻을 수 있다. 마이크로플루다이저는 고압을 이용하여 유화를 수행하는 기계로서, 500-1500 bar의 고압을 사용하여 상압 1기압으로 유화물이 유출될 때 발생하는 압력 변동에 의한 케비테이션(cavitation)이라 하는 일종의 진공현상 및 충돌력으로 유화입자를 미세하게 만드는 원리를 이용한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 마이크로플 루다이저에 의한 처리는 500-1000 bar, 보다 바람직하게는 500-800 bar, 가장 바람직하게는 약 600 bar에서 실시된다.Formation of single membrane nanoliposomes is preferably carried out using a high pressure homogenizer or a Michaelofluidizer, more preferably using a microfluidizer. By this process, more uniform and nano-sized liposomes can be obtained. Microfluidizer is a machine that emulsifies using high pressure. It is a kind of vacuum phenomenon and collision, called cavitation, caused by pressure fluctuations caused by the outflow of emulsion at atmospheric pressure 1 atm using high pressure of 500-1500 bar. Using the principle of making emulsified particles fine. According to a preferred embodiment of the invention, the treatment with the microfluidizer is carried out at 500-1000 bar, more preferably at 500-800 bar and most preferably at about 600 bar.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 최종적으로 생성된 단일막 나노 리포좀의 입자크기는 1-300 nm, 바람직하게는 20-200 nm, 보다 바람직하게는 20-100 nm, 가장 바람직하게는 50-100 nm이다. According to a preferred embodiment of the invention, the particle size of the finally produced single membrane nano liposomes is 1-300 nm, preferably 20-200 nm, more preferably 20-100 nm, most preferably 50-100 nm.
(e) 다중층 리포좀의 유상부의 제조 (e) multilayer Preparation of oily part of liposome
이어, 상기 단일막 나노 리포좀을 포집하기 위한 다중층 리포좀을 제조한다. 바람직하게는, 베시클의 총 중량에 대하여 인지질 0.1-10.0 중량%, 콜레스테롤 0.1-5.0 중량%, 세라마이드 0.1-3.0 중량%, 오일 0.1-20.0중량% 및 부틸렌글리콜 0.1-5.0 중량%을 혼합하고 60-70℃로 가온하여 에탄올 0.1-5.0 중량%로 용해한다. Subsequently, a multilayer liposome is prepared for capturing the single membrane nano liposomes. Preferably, 0.1-10.0 wt% phospholipid, 0.1-5.0 wt% cholesterol, 0.1-3.0 wt% ceramide, 0.1-20.0 wt% oil, and 0.1-5.0 wt% butylene glycol are mixed with respect to the total weight of the vesicle Warm to 60-70 ° C. and dissolve in 0.1-5.0% by weight of ethanol.
(f) 다중층 리포좀의 수상부의 제조 (f) multilayer Liposome Manufacturing of the award
폴리올을 물에 60-70℃로 가온하여 완전 용해시켜 다중층 리포좀을 제조한다. 이 경우, 수용성 활성성분을 추가적으로 첨가하여 수상부를 제조할 수 있다. 상기 수용성 활성성분은, 최종적으로 생성되는 다중-유화 베시클의 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치하게 된다.The polyols are warmed to 60-70 ° C. in water and completely dissolved to prepare multilayer liposomes. In this case, an aqueous phase may be prepared by additionally adding a water-soluble active ingredient. The water-soluble active ingredient is located between the bilayer structure of the multilayer liposome of the finally produced multi-emulsified vesicle and in the hydrophilic portion at the center of the multilayer liposome.
(g) 다중층 리포좀의 형성 (g) multilayer Formation of liposomes
단계 (g)의 2차 유화 및 다중층 리포좀의 형성단계는 당업계에 공지된 다양 한 방법으로 이루어지는데, 바람직하게는 상기 (a)의 유상부와 (b)의 수상부를 혼합하고 호모믹서를 이용하여 2000-4000 rpm의 속도로 1-20분, 바람직하게는 3000 rpm의 속도로 4-6분 동안 교반하여 다중층 리포좀을 형성한다. 상기 다중층 리포좀은 최소 두 개의 이중막 구조를 가지며, 바람직하게는 세 개의 이중막 구조이다.The secondary emulsification of step (g) and the formation of the multilayer liposomes are performed by various methods known in the art. Preferably, the oil phase part of (a) and the water phase part of (b) are mixed and a homomixer is used. To stir for 1-20 minutes at a speed of 2000-4000 rpm, preferably 4-6 minutes at a speed of 3000 rpm to form a multilayer liposome. The multilayer liposome has at least two bilayer structures, preferably three bilayer structures.
(h) 다중-유화 베시클의 형성 (h) formation of multi-emulsified vesicles
단계 (h)의 3차 유화 및 다중-유화 베시클 형성단계는, 바람직하게는 상기 (g)의 다중층 리포좀에 55-55℃에서 상기 (d)의 단일막 나노리포좀을 첨가하고 교반함으로써 3차 유화 즉 다중 유화를 하여 단일막 나노 리포좀을 다중층 리포좀내로 도입시키는 것으로 이루어진다.The tertiary emulsification and multi-emulsification vesicle formation step of (h) is preferably carried out by adding and stirring the single membrane nanoliposome of (d) at 55-55 ° C. to the multilayer liposome of (g) above. The secondary emulsification, that is, multiple emulsification, consists of introducing the single membrane nano liposomes into the multilayer liposomes.
본 발명의 상기 다중-유화 베시클은 상기 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 상기의 단일막 나노리포좀을 위치시켜, 다량의 활성성분을 봉입하고 향상된 경피 흡수 능력을 가지게 된다.The multi-emulsified vesicles of the present invention locate the single-membrane nanoliposomes between the bilayer structure of the multilayer liposome and in the hydrophilic portion of the center of the multilayer liposome to encapsulate a large amount of active ingredient and improve transdermal absorption ability. Will have
상기 과정을 통해 최종적으로 생성된 다중-유화 베시클은, 200-3000 nm, 바람직하게는 500-2000 nm, 보다 바람직하게는 800-1500 nm의 입자 크기를 갖는다.The multi-emulsified vesicle finally produced through this process has a particle size of 200-3000 nm, preferably 500-2000 nm, more preferably 800-1500 nm.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다중-유화 베시클을 포함하는 화장료, 약제학적 또는 의약외품 조성물을 제공한다.According to another aspect of the invention, the invention provides a cosmetic, pharmaceutical or quasi-drug composition comprising a multi-emulsified vesicle.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분으로서의 다중-유화 베시클 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 안정화제, 용해 화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.In addition to the multi-emulsifying vesicles as components included in the cosmetic composition of the present invention, it includes components conventionally used in cosmetic compositions, including conventional auxiliaries such as stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavors, and carriers. do.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이, 파우더 또는 립스틱의 제형으로 제조될 수 있다.The cosmetic composition of the present invention may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing , Oils, powder foundations, emulsion foundations, wax foundations and sprays, and the like, but are not limited thereto. More specifically, it may be prepared in the form of a flexible lotion, nutrition lotion, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray, powder or lipstick.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc or zinc oxide may be used as carrier components. Can be.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, in particular in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane Propellant such as butane or dimethyl ether.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.When the formulation of the present invention is a solution or emulsion, a solvent, solubilizer or emulsifier is used as the carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 Fatty acid esters of, 3-butylglycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a suspension, liquid carrier diluents such as water, ethanol or propylene glycol, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystals Soluble cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tracant and the like can be used.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing, the carrier component is an aliphatic alcohol sulfate, an aliphatic alcohol ether sulfate, a sulfosuccinic acid monoester, an isethionate, an imidazolinium derivative, a methyltaurate, a sarcosinate, a fatty acid amide. Ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.
또한, 본 발명의 다중-유화 베시클을 포함하여 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.It can also be prepared in pharmaceutical compositions comprising the multi-emulsified vesicles of the invention.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것 은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.When the composition of the present invention is made into a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical compositions of the present invention are those commonly used in the preparation, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, Calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like It is not intended to be. The pharmaceutical composition of the present invention may further include lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives and the like in addition to the above components. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 예컨대 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사, 또는 경피 투여에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는 비경구 투여 중 경피투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 방식으로 적용된다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans by various routes such as oral or parenteral, such as oral, rectal or intravenous, muscle, subcutaneous, intrauterine dura or cerebrovascular vessels. It can be administered by internal injection or by transdermal administration. It is preferably applied in the form of topical application during parenteral administration, more preferably by application.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. Suitable dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention may vary depending on factors such as the formulation method, mode of administration, age, weight, sex, morbidity, condition of food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response to response of the patient. Can be. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered once to several times daily in an amount of 0.001-100 mg / kg on an adult basis.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 사용할 수 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in unit dose form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. Or may be prepared by incorporation into a multi-dose container. The formulation may be used in any form suitable for pharmaceutical preparations, including powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, oral formulations such as aerosols, external preparations such as ointments, creams, suppositories, and sterile injectable solutions. It may further comprise a dispersant or stabilizer.
또한, 본 발명의 조성물은 치약, 구강청정제와 같은 의약외품 조성물로 제조될 수 있다.In addition, the composition of the present invention can be prepared as a quasi-drug composition, such as toothpaste, mouthwash.
또한, 본 발명의 다중-유화 베시클을 포함하는 조성물의 적용에는 특별한 제한이 없으며, 예를 들면 샴푸, 린스 또는 바디클렌져 등의 세정료, 헤어토닉, 젤 또는 무스 등의 정발제, 양모제 또는 염모제등의 모발용 조성물에 폭넓게 적용 가능하다.In addition, the application of the composition comprising the multi-emulsified vesicle of the present invention is not particularly limited, and for example, a shampoo, rinse or hair cleanser, hair dressing agent, hair tonic, gel or mousse, hair or hair dye, etc. It is applicable widely to hair compositions, such as these.
본 발명은 단일막 나노 리포좀 및 다중층 리포좀을 포함하는 다중-유화 베시클에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 단일막 나노 리포좀 및 다중층 리포좀을 포함하며, 상기 단일막 나노 리포좀은 상기 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 위치하는 다중-유화 베시클에 관한 것이다. 본 발명의 다중-유화 베시클은 다량의 난용성 활성성분을 효율적으로 봉입, 안정성, 인체안전성 및 피부투과도가 우수하다. 따라서, 본 발명의 다중-유화 베시클은 안정성 및 인체안전성이 우수하므로 장기간 사용 시에도 효능의 저하 및 부작용 없이 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 화장료, 약제학적 및 의약외품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.The present invention relates to a multi-emulsified vesicle comprising a single membrane nano liposome and a multi-layer liposome, and more particularly, to a single membrane nano liposome and a multi-layer liposome, wherein the single membrane nano liposome is formed of the multilayer liposome. A multi-emulsifying vesicle is located between the bilayer structures and in the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposome. The multi-emulsified vesicles of the present invention efficiently contain large amounts of poorly soluble active ingredients, and are excellent in stability, human safety and skin permeability. Therefore, the multi-emulsified vesicle of the present invention is excellent in stability and human safety, so that it can be used without deterioration of efficacy and side effects even in long-term use, and in particular, it can be safely applied to cosmetics, pharmaceutical and quasi-drug compositions as described above. .
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:The features and advantages of the present invention are summarized as follows:
(ⅰ) 본 발명의 다중-유화 베시클은 최소 두 개의 인지질 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀 및 단일막 나노 리포좀을 포함하다.(Iii) The multi-emulsifying vesicles of the invention comprise multilayer liposomes and single membrane nano liposomes comprising at least two phospholipid bilayer structures.
(ⅱ) 구성성분인 단일막 나노 리포좀은 다량의 난용성 활성성분을 효율적으로 봉입하고, 다중층 리포좀은 최소 두개의 인지질 이중막 구조를 포함하고 있어, 단일막 나노 리포좀과 다중층 리포좀을 혼합, 유화 즉 다중-유화에 의해 유중수중유형(O/W/O)의 베시클을 제조하여, 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 생리 활성성분을 안정화한다.(Ii) The monolayer nano liposome as a component efficiently encapsulates a large amount of poorly soluble active ingredient, and the multilayer liposome contains at least two phospholipid bilayer structures, thus mixing the single membrane nano liposome and the multilayer liposome, A petroleum-in-oil type (O / W / O) vesicle is prepared by emulsification, ie, multi-emulsification, to stabilize the bioactive component between the bilayer structure of the multilayer liposome and in the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposome.
(ⅲ) 또한, 본 발명의 다중-유화 베시클은 입자크기가 800-1500 nm로서 크기가 일정하게 유지되며 구조의 안정성이 우수하여, 다양한 제형에 적용 시 외부환경으로부터 보다 안정하게 생리활성성분을 보호하고, 피부각질 세포간극보다 크기가 커서 세포간극 통과 시 주위세포에 대한 장력의 영향을 받지 않아 진피층까지 투과할 수 있어 생리활성성분의 우수한 경피 흡수 효과를 가진다.(Iii) In addition, the multi-emulsified vesicle of the present invention has a constant particle size of 800-1500 nm and excellent stability of the structure, it is more stable from the external environment when applied to various formulations It protects and is larger than the skin keratinocyte gap, so it can penetrate to the dermis without being influenced by the tension on the surrounding cells when passing through the cell gap, thereby having an excellent transdermal absorption effect of bioactive components.
(ⅳ) 본 발명의 다중-유화 베시클은 세포독성 및 피부 부작용이 없어 화장료, 약제학적 및 의약외품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.(Iii) The multi-emulsified vesicles of the present invention are free of cytotoxicity and skin side effects and can be safely applied to cosmetic, pharmaceutical and quasi-drug compositions.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited by these examples in accordance with the gist of the present invention to those skilled in the art. Will be self explanatory.
실시예Example 1 내지 3 : 이중 유화 1 to 3: double emulsification 베시클의Vesicle 제조 Produce
하기 표 1의 조성으로 난용성 활성성분으로서 제니스테인(Sigma)을 함유한 실시예 1 내지 3의 이중 유화 베시클을 포함하는 화장료 조성물을 제조하였으며, 그 제조방법은 다음과 같다:To prepare a cosmetic composition comprising the double emulsified vesicles of Examples 1 to 3 containing Zenistein (Sigma) as a poorly soluble active ingredient in the composition of Table 1, the preparation method is as follows:
(1) 비교예 2와 같이 미세한 단일막 리포좀을 제조하고 준비하였다.(1) A fine single membrane liposome was prepared and prepared as in Comparative Example 2.
(2) 대두에서 추출하여 수첨된 포스파티딜콜린 함량이 90-95%인 포화레시틴, 포스파티딜콜린 함량이 90-95%인 수첨되지 않은 불포화 레시틴, 식물성콜레스테롤, 콜레스테롤, 세라마이드, 올리브유, 스테아르산 및 에탄올 성분을 혼합하여 65℃에서 완전 용해시켰다.(2) Saturated lecithin with 90-95% hydrogenated phosphatidylcholine extracted from soybean, unsaturated unsaturated lecithin with 90-95% phosphatidylcholine, vegetable cholesterol, cholesterol, ceramide, olive oil, stearic acid and ethanol And completely dissolved at 65 ° C.
(3) 정제수를 65℃로 가온하고 글리세린을 혼합 교반하여 완전히 용해시켰다.(3) The purified water was warmed to 65 ° C, and glycerin was mixed and stirred to dissolve completely.
(4) 상기 (2)의 유상부를 (3)의 수상부에 투입하여 3000 rpm의 속도로 5분 동안 호모믹서로 혼합유화하고 점증제로서 잔탄검, 첨가제로서 향 및 방부제를 첨가 및 혼합하여 다중층 리포좀을 제조하였다.(4) The oil phase part of (2) was added to the water phase part of (3) and mixed and emulsified with a homomixer for 5 minutes at a speed of 3000 rpm, and xanthan gum as a thickener, fragrance and preservatives as an additive were added and mixed, and Layer liposomes were prepared.
(5) 상기 (1)의 단일막 나노리포좀을 50 내지 55℃에서 상기 (4)의 다중층 리포좀에 투입하여 3000 rpm의 속도로 5분 동안 호모믹서로 혼합 유화하여 이중 유화 베시클을 제조하였다.(5) The single membrane nanoliposomes of (1) were added to the multilayer liposomes of (4) at 50 to 55 ° C., and mixed and emulsified with a homomixer at a speed of 3000 rpm for 5 minutes to prepare a double emulsion vesicle. .
(6) 상온으로 냉각하고, 탈포한 후 냉암소에서 숙성시켰다.(6) After cooling to room temperature, degassed and aged in a cool dark place.
비교예Comparative example 1 내지 3 : 1 to 3: 단일막Monolayer 나노 Nano 리포좀Liposomes 제조 Produce
하기 표 2의 조성으로 아래에 제시된 방법에 따라 제조하였다. 다만, 비교시험을 위하여 지표물질로 사용하기 위한 제니스테인을 유효성분으로 하였다. To the composition of Table 2 was prepared according to the method given below. However, Genistein was used as an active ingredient as an indicator for comparative testing.
대두에서 추출하여 수첨된 포스파티딜콜린 함량이 90-95%인 포화레시틴, 포스파티딜콜린 함량이 90-95%인 수첨되지 않은 불포화 레시틴, 식물성콜레스테롤, 콜레스테롤, 세라마이드, 호호바유, 부틸렌글라이콜, 제니스테인 및 에탄올 성분을 혼합하여 65℃에서 가온 용해시킨 유상부를, 정제수를 65℃로 가온하고 글리세린을 혼합하여 완전히 용해시킨 수상부에 투입하여 3000 rpm의 속도로 5분 동안 호모균질기(T25 Basic Ultra-turrax, IKA)로 유화한 후 20℃-25℃로 냉각하고 마이크로플루이다이저(Microfluidizer)(M-110EH Microfluidizer, MFIC)를 사용하여 600 bar 압력에서 3회 반복 처리하였다.Saturated lecithin with 90-95% hydrogenated phosphatidylcholine extracted from soybean, unsaturated unsaturated lecithin with 90-95% phosphatidylcholine, vegetable cholesterol, cholesterol, ceramide, jojoba oil, butyleneglycol, genistein and ethanol Was mixed with warmed at 65 ° C, and the purified water was heated to 65 ° C, and glycerin was mixed and completely dissolved in an aqueous phase for 5 minutes at a speed of 3000 rpm (T25 Basic Ultra-turrax, IKA). After emulsification, the mixture was cooled to 20 ° C.-25 ° C., and treated three times at 600 bar using a Microfluidizer (M-110EH Microfluidizer, MFIC).
비교예Comparative example 4 : 4 : 이중막Double membrane 나노 Nano 리포좀Liposomes 제조 Produce
고압 균질기를 이용한 나노크기의 이중막 리포좀의 제조로서 대한민국 공개특허 제2006-0006988호에 제시된 방법에 따라 하기의 표 3의 조성으로 제조하였다. 상기의 특허공개공보에서 제시한 유효성분인 코엔자임 Q10 대신에, 본 발명에서는 지표물질로 사용하는 제니스테인을 유효성분으로 사용하였다. The preparation of the nano-sized bilayer liposomes using a high pressure homogenizer was prepared in the composition of Table 3 according to the method shown in Korean Patent Publication No. 2006-0006988. Instead of coenzyme Q10, which is the active ingredient set forth in the above Patent Publication, in the present invention, Genistein used as an indicator material was used as an active ingredient.
비교예Comparative example 5 : 일반 나노 5: general nano 에멀젼emulsion 제조 Produce
고압 균질기를 이용한 나노 에멀젼의 제조로서 하기 표 4의 조성에 따라 하기의 과정에 따라 제조하였으며, 비교실험을 위하여 지표물질로 사용하기 위한 제니스테인을 유효성분으로 하였다.As a preparation of the nano-emulsion using a high pressure homogenizer was prepared according to the following procedure according to the composition of the following Table 4, Genistein for use as an indicator material for comparison experiments as an active ingredient.
친유형 및 친수형 계면활성제인 소르비탄 스테아레이트, 폴리소르베이트, 스쿠알란 및 제니스테인을 혼합하여 65℃에서 가온 용해시킨 유상부를, 정제수를 65℃로 가온하여 카보머 및 글리세린을 혼합하고 용해시킨 수상부에 투입하여 3000 rpm의 속도로 5분 동안 호모균질기로 유화한 후 20℃-25℃로 냉각하고 고압균질기(Microfluidizer)를 사용하여 600 bar 압력에서 3회 반복 처리하고 나노 에멀젼을 수득하였다.An oil phase portion in which lipophilic and hydrophilic surfactants such as sorbitan stearate, polysorbate, squalane and genistein are mixed and heated and dissolved at 65 ° C, and purified water is heated to 65 ° C to mix and dissolve carbomer and glycerin. Emulsified with a homogenizer for 5 minutes at a speed of 3000 rpm and then cooled to 20 ℃-25 ℃ and was repeated three times at 600 bar pressure using a Microfluidizer to obtain a nano emulsion.
비교예Comparative example 6 : 유기 용매를 사용한 박막 6: thin film using organic solvent 리포좀Liposomes 제조 Produce
미국 특허 제4761288호의 실시예 1에 제시된 방법에 의하여 하기 표 5의 조성에 따라 제조하였다. 다만, 비교시험을 위하여 상기 특허에서 제시된 유효성분인 미녹시딜(Minoxidil) 대신에, 본 발명에서는 지표물질로 사용하기 위한 제니스테인을 유효성분으로 사용하였다.It was prepared according to the composition of Table 5 by the method shown in Example 1 of US Pat. No. 4,476,88. However, instead of the minoxidil (Minoxidil) which is the active ingredient set forth in the patent for the comparative test, in the present invention, Genistein was used as an active ingredient as an indicator.
비교예Comparative example 7 : 일반 7: general 다중층Multilayer 리포좀Liposomes 제조 Produce
일반 유화기를 이용한 다중층 리포좀의 제조로서 대한민국 특허 제0461458호의 실시예 1에 제시된 방법으로 하기 표 6의 조성에 따라 제조하였으며, 본 발명에서 지표물질로 사용하기 위하여 제니스테인을 첨가하였다. As a preparation of a multilayer liposome using a general emulsifier was prepared according to the composition of Table 6 in the method shown in Example 1 of Korean Patent No. 0461458, Genistein was added for use as an indicator in the present invention.
시험예Test Example 1 : 입자분석기에 의한 입자크기의 측정 1: Measurement of particle size by particle analyzer
상기 실시예 1-3 및 비교예 1-7에서 제조한 리포좀, 에멀젼 및 베시클에 대하여 입자측정기(Particle size analyser, Model 370 Nicomp, 미국)를 이용하여 크기를 결정하였다. 상기 입자측정기로 각각 3회씩 유화 입자의 크기를 측정한 다음 그 결과의 평균치와 600X 배율의 현미경 하에서 관찰된 결과를 하기 표 7에 나타내었다. 또한, 상기 실시예 1-3의 이중 유화 베시클을 전자현미경(Zeiss CEM 902, Zeiss)으로 관찰하였고, 이 중 대표적으로 실시예 2의 이중 유화 베시클의 전자현미경 사진을 하기 도 1에 나타내었다. For liposomes, emulsions and vesicles prepared in Examples 1-3 and Comparative Examples 1-7, the size was determined using a particle size analyzer (Model 370 Nicomp, USA). After measuring the size of the emulsified particles three times each with the particle counter, the average value of the results and the results observed under a microscope of 600X magnification are shown in Table 7 below. In addition, the double emulsified vesicles of Examples 1-3 were observed with an electron microscope (Zeiss CEM 902, Zeiss), of which electron micrographs of the double emulsified vesicles of Example 2 are typically shown in FIG. .
상기한 표 7에서 볼 수 있듯이, 비교예 1-3은 80-90 nm 크기의 단일막 나노리포좀을 생성하였고, 비교예 4는 110 nm 크기의 이중막 나노리포좀을 생성하였으며, 비교예 5는 140 nm 크기의 나노에멀젼을 생성하였고, 비교예 6-7은 800-4500 nm 크기의 다중층 리포좀을 생성하였다. 한편, 본 발명의 방법에 따라 실시예 1-3 으로부터 제조한 이중 유화 베시클의 입자의 분포는 800-2000 nm로 일정하게 나타났고, 입자 크기 분포가 비교적 좁게 나타났으며, 평균크기는 각각 1300, 1200 및 1300 nm로 비교적 일정한 평균 입자크기를 나타내었다. 또한, 전자현미경 관찰 결과, 실시예 2에서 제조된 제형은, 다중층 리포좀으로 단일막 나노리포좀을 포집한 이중 유화 베시클임을 확인할 수 있었다.As can be seen in Table 7, Comparative Example 1-3 produced a monolayer nanoliposomes of 80-90 nm size, Comparative Example 4 produced a double-layer nanoliposomes of 110 nm size, Comparative Example 5 140 A nanoemulsion of nm size was produced, and Comparative Example 6-7 produced a multilayer liposome of 800-4500 nm size. On the other hand, the distribution of the particles of the double emulsified vesicles prepared from Examples 1-3 according to the method of the present invention appeared constant at 800-2000 nm, the particle size distribution appeared relatively narrow, and the average size was 1300, respectively. 1200 and 1300 nm showed relatively constant average particle sizes. In addition, as a result of electron microscope observation, it was confirmed that the formulation prepared in Example 2 was a double-emulsified vesicle in which single-layer nanoliposomes were collected by multilayer liposomes.
시험예Test Example 2 : 2 : 리포좀Liposomes 및 And 베시클의Vesicle 안정성 및 Stability and 역가시험Activity test
상기의 실시예 1-3 및 비교예 1-7에서 제조한 리포좀 및 베시클의 안정성을 확인하기 위하여 상대습도 70± 5%, 온도 25℃에서 제조 직후, 1개월, 6개월 및 1년 경과 후 입자측정기를 이용하여 입자크기를 측정하였다(표 8). 또한, 시간의 경과에 따른 활성성분의 역가를 분석하기 위하여 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)(Summit P530 pump, Dionex)를 이용하여 함량을 분석하였고, 광학현미경(ECLIPSE TS100F, NIKON)을 이용하여 석출되는 현상을 관찰하였으며, 그 결과는 하기 표 9에 정리되어 있다.In order to confirm the stability of the liposomes and the vesicles prepared in Examples 1-3 and Comparative Examples 1-7 above, immediately after the preparation, 1 month, 6 months and 1 year after the relative humidity of 70 ± 5%, temperature 25 ℃ Particle size was measured using a particle size meter (Table 8). In addition, the content was analyzed using high performance liquid chromatography (HPLC) (Summit P530 pump, Dionex) to analyze the activity of the active ingredient over time, and precipitated using an optical microscope (ECLIPSE TS100F, NIKON) The phenomenon was observed, and the results are summarized in Table 9 below.
상기 표 8에서 표에 기재되어 있는 숫자는 입자의 크기를 나타내며, 단위는 nm이다.The numbers listed in Table 8 in Table 8 indicate particle sizes, and the unit is nm.
상기 표 9에서, 표에 있는 숫자는 역가를 나타내며, 단위는 상대적인 퍼센트를 나타낸다.In Table 9 above, the numbers in the table represent titers and the units represent relative percentages.
상기 표 8의 안정성 시험 결과에서 확인되는 바와 같이, 비교예 1-5에서 제조한 나노 리포좀은 6개월 이후부터 크기가 커져서 1년이 경과한 후에는 약 2배 정도 커짐을 확인하였다. 또한, 비교예 6에서 제조한 유기용매를 이용한 다중층 리포좀도 6개월 이후부터 크기가 증가하여 1년 후에는 제조 직후의 크기에 비해 약 50% 증가하였다. 반면, 대한민국 특허 제0461458호에 제시된 방법에 따라 제조한 비교예 7의 다중층 리포좀과 실시예 1-3에서 제조한 이중 유화 베시클은 열역학적으로 안정하여 제조 후 6개월 동안 크기의 변화가 거의 없었으며 1년 경과 후에도 입자크기가 안정하게 유지되고 있음을 확인하였다. 따라서, 크기의 안정성 시험에서는 실시예 1-3의 이중 유화 베시클과 비교예 7의 다중층 리포좀이 우수하다는 것을 알 수 있었다. As confirmed in the stability test results of Table 8, the nano liposomes prepared in Comparative Example 1-5 was confirmed that the size of the liposome after 6 months has grown to about 2 times larger after 1 year. In addition, the multi-layer liposomes using the organic solvent prepared in Comparative Example 6 also increased in size from six months after about one year increased by about 50% compared to the size immediately after the preparation. On the other hand, the multilayer liposomes of Comparative Example 7 and the double emulsified vesicles prepared in Examples 1-3 were thermodynamically stable and showed little change in size for 6 months after preparation. It was confirmed that the particle size remained stable after 1 year. Therefore, in the stability test of the size, it was found that the double emulsified vesicle of Example 1-3 and the multilayer liposome of Comparative Example 7 were excellent.
한편, 상기의 표 9의 결과로부터 비교예 1 및 2에서 제조한 단일막 나노 리포좀은 1년 이후, 비교예 3에서 제조한 단일막 나노 리포좀은 6개월 이후 함량이 90% 이하로 감소하여 석출되었고, 비교예 4의 이중막 나노 리포좀은 6개월 이후, 비교예 5의 일반 나노 에멀젼은 1개월 이후 80% 이하로 감소하여 석출됨을 확인하였다. 또한, 비교예 6에서 제조한 다중층 리포좀도 6개월 이후 역가 함량이 약 80%로 감소하여 1년 경과 후에는 약 65%로 감소함을 확인하였다. 반면, 실시예 1-3에서 제조한 이중 유화 베시클과 비교예 7에서 제조한 다중층 리포좀은 6개월 이후 함량의 변화가 비교적 적어서 역가 함량이 약 99%를 유지함을 알 수 있었다. 그러나, 비교예 7의 다중층 리포좀의 경우 1년 경과 후 약 80%로 감소하여 석출됨을 확인할 수 있었다.On the other hand, from the results of Table 9, the single membrane nano liposomes prepared in Comparative Examples 1 and 2 after 1 year, the single membrane nano liposomes prepared in Comparative Example 3 was precipitated to decrease to 90% or less after 6 months , The double-layered nano liposomes of Comparative Example 4 after 6 months, the general nanoemulsion of Comparative Example 5 was confirmed to be reduced to less than 80% after one month. In addition, the multilayer liposomes prepared in Comparative Example 6 also showed that the titer content decreased to about 80% after 6 months, and decreased to about 65% after 1 year. On the other hand, the double-emulsified vesicles prepared in Examples 1-3 and the multilayer liposomes prepared in Comparative Example 7 had a relatively small change in content after 6 months, so that the titer content was maintained at about 99%. However, in the case of the multilayer liposome of Comparative Example 7, it was confirmed that the precipitate decreased to about 80% after one year.
따라서, 입자의 안정화도와 활성성분의 역가함량의 결과로 알 수 있듯이, 실시예 1-3, 보다 상세하게는 실시예 2의 이중 유화 베시클이 경시적인 크기 안정성 및 구조적 안정성이 가장 우수함을 확인하였다.Therefore, as can be seen as a result of the stabilization of particles and the titer of the active ingredient, it was confirmed that the double-emulsified vesicles of Examples 1-3 and more specifically, Example 2 had the best size stability and structural stability over time. .
시험예Test Example 3 : 3: 경피흡수Percutaneous absorption 시험 exam
상기 실시예 2, 비교예 2 및 비교예 7의 제형을 이용하여 경피흡수 정도를 시험하였다. 경피흡수는 털을 제거한 기니아 피그(Jackson Laboratories, Inc.) 피부를 대상으로 프란츠 투과셀(PermeGear, Inc.)을 이용하여 측정하였다. 시험 직전 털을 제거한 기니아 피그의 복부 부분의 피부를 채취하여 1 ㎠의 면적으로 절단한 후, 이를 투과경의 직경이 0.9 ㎝인 투과셀에 장착하고 클램프로 고정하였다. 피부의 한쪽면(donor 용기)은 상기 실시예 2, 비교예 2 및 비교예 7의 리포좀 및 이중 유화 베시클을 0.5 ml 넣어주었다. 반대쪽 면(receptor 용기)은 정제수와 에탄올이 4:1 중량비로 혼합된 용매와 접촉하도록 하였으며, 시험 시 온도는 실제피부 온도인 32℃를 유지하였다. 시험 시작 후, 일정 시간 간격으로 용매의 일부를 채취한 다음 피부를 통과한 제니스테인의 양을 측정하여, 도포 농도 당 피부흡수량(㎍/㎠/중량％)으로 나타내었으며, 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다. 이때, 제니스테인의 정량 분석은 가스 크로마토그래피 방법과 고속 액체 크로마토그래피 방법으로 수행하였으며, 그 조건은 각각 다음과 같다: Percutaneous absorption was tested using the formulations of Example 2, Comparative Example 2 and Comparative Example 7. Percutaneous absorption was measured using PermeGear, Inc. on guinea pig (Jackson Laboratories, Inc.) skin from which hair had been removed. Immediately before the test, the skin of the abdomen of the guinea pig, from which hair was removed, was cut and cut into an area of 1 cm 2, which was mounted in a transmission cell having a diameter of 0.9 cm and fixed with a clamp. One side of the skin (donor container) was added 0.5 ml of the liposomes and double emulsified vesicles of Example 2, Comparative Example 2 and Comparative Example 7. The other side (receptor vessel) was contacted with a solvent mixed with purified water and ethanol in a 4: 1 weight ratio, the temperature was maintained at 32 ℃ the actual skin temperature during the test. After the start of the test, a portion of the solvent was collected at regular time intervals, and then the amount of genistein passed through the skin was measured, and expressed as the skin absorption amount (µg / cm 2 / wt%) per application concentration, and the results are shown in Table 10 below. Indicated. At this time, quantitative analysis of genistein was performed by gas chromatography method and high performance liquid chromatography method, and the conditions were as follows:
[가스 크로마토그래피 방법][Gas Chromatography Method]
주입기 : 스플릿 비율 1:50 Injector: Split Ratio 1:50
검출기 : FID(Flame Ionization Detector)Detector: FID (Flame Ionization Detector)
컬 럼 : 30m DBWAX 0.25mm LD Column: 30m DBWAX 0.25mm LD
컬럼 압력 : 10 psi Column pressure: 10 psi
주입기 온도 : 250℃ Injector Temperature: 250 ℃
검출기 온도 : 250℃ Detector temperature: 250 ℃
오븐 온도 프로그램 Oven temperature program
시작 : 200℃ Start: 200 ℃
가열 속도 : 4℃/분, 250℃ 까지Heating rate: 4 ℃ / min, up to 250 ℃
[고속 액체 크로마토그래피 방법][High speed liquid chromatography method]
기기: Dionex P530 pump, ASI-100 automated sample injector Instrument: Dionex P530 pump, ASI-100 automated sample injector
컬럼 : Phenomenex Luna 5u (C18(2)), 150 x 4.6 mm Column: Phenomenex Luna 5u (C18 (2)), 150 x 4.6 mm
이동상: 10 mM KH2PO4 : water = 92 : 8 (0-6.5 min) - 40 : 60 (7.5-12 min) - 92 : 8 (12.5-15 min) gradient system Mobile phase: 10 mM KH 2 PO 4 : water = 92: 8 (0-6.5 min)-40: 60 (7.5-12 min)-92: 8 (12.5-15 min) gradient system
유속 : 0.6 ml/min Flow rate: 0.6 ml / min
검출기 : UV/Vis Detector UVD 340S 260 nm Detector: UV / Vis Detector UVD 340S 260 nm
주입 부피:10 μl Injection volume: 10 μl
가동시간: 25 min Uptime: 25 min
상기 표 10의 결과로부터 확인할 수 있듯이, 비교예 2에서 제조한 나노 리포좀은 피부내로 제니스테인을 거의 통과시키지 못하였고, 비교예 7에서 제조한 다중층 리포좀은 비교예 2의 나노 리포좀보다 시간 의존적으로 다량의 제니스테인을 투과시켰다. 반면, 본 발명에서 제조된 실시예 2의 이중 유화 베시클은 비교예 2와 비교예 7에 비하여 높은 투과속도와 투과량을 나타내어 경피흡수에 가장 뛰어난 제형임을 확인할 수 있었다.As can be seen from the results of Table 10, the nano liposomes prepared in Comparative Example 2 hardly passed Genistein into the skin, and the multilayer liposomes prepared in Comparative Example 7 were more time-dependently than the nano liposomes of Comparative Example 2. Genistein was transmitted. On the other hand, the double emulsified vesicle of Example 2 prepared in the present invention showed a higher permeation rate and permeation rate than Comparative Example 2 and Comparative Example 7 was confirmed to be the most excellent formulation for transdermal absorption.
시혐예Demonstration 4 : 인체 안정성 시험 4: human stability test
사람을 상대로 한 자극시험으로서 첩포 시험(patch test)을 수행하여 자극유무를 판단하여, 자극이 있으면 어느 정도이며, 다른 진정성분으로 완화 가능한지를 점검하였다. 시험은 임상 전문기관인 더마프로㈜에서 수행하였으며, 최소 30명의 인원이 시험에 참가하였다. 첩포 부위는 사람의 상등부(정중선의 부분은 제외) 또는 전완부와 같은 인체사용 시험을 평가하기에 적정한 부위를 폐쇄 첩포하였다. 원칙적으로 첩포 48시간 후에 팻취를 제거하고 제거에 의한 일과성의 홍반의 소실을 기다린 후 관측하여 판정하였으며, 판정은 피부과 전문의 5년 이상 동종업계의 전문 종사자의 책임 하에 이루어졌다. As a stimulus test for humans, a patch test was performed to determine whether there was a stimulus, and to check how much there was a stimulus and whether it could be alleviated by other sedative components. The trial was conducted by DERMAPRO, a clinical institution, and at least 30 people participated in the trial. The patch site was closed patch appropriate for evaluating human use tests such as the upper part of the human being (except for the midline) or forearm. In principle, the patch was removed 48 hours after the patch, waited for the loss of transient erythema by removal, and then observed and judged. The judgment was made under the responsibility of a dermatologist for more than five years.
구체적으로, 첩포시험은 하기의 방법에 따라 진행하였다. 30명의 피험자를 대상으로, 사람의 정상피부(등 또는 전박부)에 핀 챔버(Finn Chamber, 직경 5 mm, Epitest Ltd, 핀란드)를 사용하여 첩포 시험을 수행하였다. 핀 챔버에 시료로 상기 실시예 2, 비교예 2 및 비교예 7을 소량 넣은 뒤 피부에 스캔포 테이프(Scanpor tape)를 사용하여 붙였다. 첩포를 붙이고 이틀간 붙여둔 후 첩포를 제거하고 30분 후 첩포 부위의 피부상태를 판독하였다. 이틀 후 동일부위를 다시 한번 판독하였다. 판독기준은 하기 표 11의 국제 접촉피부염 연구위원회가 추천한 첩포 시험 결과의 판독기준을 이용하였다. 피험자들에게 첩포 시험 3일 전부터 판독이 완료될 때까지(총 1주일) 일체의 항히스타민제의 복용을 금지하였다. 30명의 피험자를 대상으로 실시한 첩포 시험을 판독하여 IR 반응(자극반응) 및 알레르기성 반응 생성 여부를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다. Specifically, the patch test was conducted according to the following method. Thirty subjects were subjected to a patch test using a fin chamber (Finn Chamber, 5 mm diameter, Epitest Ltd, Finland) on normal human skin (back or forearm). A small amount of Example 2, Comparative Example 2 and Comparative Example 7 was put into the pin chamber as a sample and then attached to the skin using a scanpor tape. After the patch was applied and attached for 2 days, the patch was removed and 30 minutes later, the skin condition of the patch was read. Two days later the same site was read again. The reading standard used the reading standard of the patch test result recommended by the International Contact Dermatitis Research Committee of Table 11 below. Subjects were prohibited from taking any antihistamines three days before the patch test until the reading was complete (one week total). Patch tests conducted on 30 subjects were read to determine whether IR responses (irritants) and allergic reactions were generated. The results are shown in Table 12 below.
상기 표 12의 인체 안정성 시험 결과로부터, 본 발명에 의한 실시예 2의 이중 유화 베시클은 72시간 경과 후에도 피부에 자극을 유발하지 않는 우수한 안전성이 있음을 확인하였다. From the results of the human stability test of Table 12, it was confirmed that the double emulsified vesicle of Example 2 according to the present invention has excellent safety that does not cause skin irritation even after 72 hours.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 최소 두개의 인지질 이중막 구조를 포함하는 다중층 리포좀 및 단일막 나노 리포좀을 포함하는 다중-유화 베시클에 관한 것이다. 본 발명의 구성성분인 단일막 나노 리포좀은 다량의 난용성 활성성분을 효율적으로 봉입하고, 다중층 리포좀은 최소 두개의 인지질 이중막 구조를 포함하고 있어, 단일막 나노 리포좀과 다중층 리포좀을 혼합, 유화 즉 다중-유화에 의한 베시클을 제조하여, 다중층 리포좀의 이중막 구조 사이 및 다중층 리포좀의 중앙부의 친수성 부분에 생리 활성성분을 안정화한다. 또한, 본 발명의 다중-유화 베시클은 입자크기가 800-1500 nm로서 크기가 일정하게 유지되며 구조의 안정성이 우수하여, 다양한 제형에 적용 시 외부환경으로부터 보다 안정하게 생리활성성분을 보호하고, 피부각질 세포간극보다 크기가 커서 세포간극 통과 시 주위세포에 대한 장력의 영향을 받지 않아 진피층까지 투과할 수 있어 생리활성성분의 우수한 경피 흡수 효과를 가진다. 또한, 본 발명의 다중-유화 베시클은 세포독성 및 피부 부작용이 없어 화장료, 약제학적 및 의약외품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.As described in detail above, the present invention relates to a multi-emulsified vesicle comprising a multi-layer liposome and a single membrane nano liposome comprising at least two phospholipid bilayer structures. Single membrane nano liposomes of the present invention efficiently encapsulates a large amount of poorly soluble active ingredients, and multilayer liposomes contain at least two phospholipid bilayer structures, thus mixing single membrane nano liposomes and multilayer liposomes. A vesicle by emulsification or multi-emulsification is prepared to stabilize the bioactive components between the bilayer structure of the multilayer liposomes and in the hydrophilic portion of the central portion of the multilayer liposomes. In addition, the multi-emulsified vesicles of the present invention is a constant particle size of 800-1500 nm and excellent in stability of the structure, when applied to various formulations to protect the bioactive components more stably from the external environment, As it is larger than the keratinocyte gap, it can penetrate into the dermis without being affected by the tension on surrounding cells. In addition, the multi-emulsified vesicles of the present invention are free of cytotoxicity and skin side effects and thus can be safely applied to cosmetic, pharmaceutical and quasi-drug compositions.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.Having described the specific part of the present invention in detail, it is apparent to those skilled in the art that the specific technology is merely a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereto. Thus, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and equivalents thereof.
Claims (26)
Priority Applications (1)
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| KR1020070054234A KR100921959B1 (en) | 2007-06-04 | 2007-06-04 | Multi-Emulsified Vesicles Comprising a Multi Lamellar Liposome and Phospholipid Monolayer Nanoliposomes |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020070054234A KR100921959B1 (en) | 2007-06-04 | 2007-06-04 | Multi-Emulsified Vesicles Comprising a Multi Lamellar Liposome and Phospholipid Monolayer Nanoliposomes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR20080106618A true KR20080106618A (en) | 2008-12-09 |
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ID=40367236
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| KR1020070054234A KR100921959B1 (en) | 2007-06-04 | 2007-06-04 | Multi-Emulsified Vesicles Comprising a Multi Lamellar Liposome and Phospholipid Monolayer Nanoliposomes |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR100921959B1 (en) |
Cited By (8)
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