KR20080091774A - 요로 결석증 예방 치료약 - Google Patents

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유코 다나카
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고도 슈세이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체를 유효 성분으로 하는 요로 결석증 예방 치료약에 관한 것이다.

Description

요로 결석증 예방 치료약{PREVENTIVE/REMEDY FOR URINARY CALCULOSIS}
본 발명은 요로 결석증 예방 치료약, 특히 옥살산칼슘을 포함하는 요로 결석증에 대한 예방 치료약에 관한 것이다.
요로 결석증은 하복부의 심한 통증을 주증상으로 하는, 신장에서 요도까지의 어느 하나의 요로에 결석을 발생시키는 질환이다. 일본에서는 수십만 명이 요로 결석증을 갖고 있는 것으로 생각되며, 연간 이환율(罹患率)은 확실히 증가하고 있다. 식생활을 포함한 라이프 스타일의 변화에 수반하여, 젊은 세대일수록 이환율이 높아지고 있다. 또한, 요로 결석은 재발되기 쉽고, 재발 예방은 의학적뿐만 아니라 경제적 견지에서도 중요하다 (비특허 문헌 1).
요로 결석증의 치료는, 충격파에 의한 파쇄, 자연 배석 촉진법, 약물 요법 등이 실시된다. 충격파에 의해 파쇄하여도 요로에 파쇄편이 잔존한다는 문제가 있고, 또한 재발하는 경우가 많아 (비특허 문헌 1), 우수한 약물의 개발이 요망되고 있다.
임상적으로는, 인간 요로 결석의 대부분 (80％) 은 옥살산칼슘과 인산칼슘으로 되어 있다 (비특허 문헌 2). 현 시점에서는, 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증의 예방·치료를 위한 유효한 약물은 없어, 식사 요법이 주체가 되고 있다. 식사 요법으로는, (1) 옥살산이 많은 음식의 과잉 섭취를 피한다, (2) 섭취하는 칼슘이 부족하면 옥살산이 흡수되기 쉬워져 결석을 악화시킬 우려가 있으므로, 칼슘 섭취량을 확보하는 등의 지도가 실시되고 있지만, 유효한 재발 방지에는 이르지 못하였다 (비특허 문헌 1, 3).
그런데, D-글루콘산은 인산칼슘 결석이나 인산마그네슘 결석을 용해시키는 작용을 갖는 것이 알려져 있지만, 옥살산칼슘 결석에 대해서는 효과가 없는 것이 알려져 있다 (비특허 문헌 4 ∼ 6).
비특허 문헌 1 : 요로 결석증 치료 가이드라인 (카네하라 출판, 도쿄, 2002)
비특허 문헌 2 : 일본 비뇨기과 학회 잡지 96 ; 41, 2005
비특허 문헌 3 : 비뇨 기요 (紀要) 50 ; 591-596, 2004
비특허 문헌 4 : Urologia Internationalis (1998), 61 (4), 210-214
비특허 문헌 5 : Klinische Wochenschrift (1962), 40, 594-597
비특허 문헌 6 : Northwest Medicine (1943), 42, 226-229
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 요로 결석증, 특히 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증에 대하여 유효한 예방 치료약을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
그래서, 본 발명자는 옥살산칼슘 결석증의 모델로서 알려져 있는 래트에 에틸렌글리콜을 연속 투여하는 모델을 사용하여 다양한 약물의 치료 효과를 시험해 온 결과, 전혀 의외로, L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체, 특히 L-아라본산이 우수한 옥살산 배설 촉진 효과를 갖고, 신장 중의 옥살산량 및 칼슘량을 저하시키는 효과도 가져, 요로 결석증에 대하여 유효하다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체를 유효 성분으로 하는 요로 결석증 예방 치료약 및 요로 결석증 예방 치료용 식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체의, 요로 결석증 예방 치료약 및 요로 결석증 예방 치료용 식품 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다. 또, 본 발명은 L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체를 투여하는 것을 특징으로 하는 요로 결석증의 예방 치료 방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
L 형 알돈산은 우수한 요로 결석증 예방 치료 작용을 가짐과 함께, 안전성도 높고, 장기간 섭취가 가능하여, 재발 방지용의 의약 또는 식품으로서 특히 유용하다. 또한, L 형 알돈산은 흡수된 후 거의 100％ 가 요중 (尿中) 으로 배설되므로, 부작용의 우려도 적다.
도 1 은 정상군, 결석군, 아라본산염 투여군의 체중 변화를 나타내는 도면이다.
도 2 는 각 실험군에 있어서의 실험 종료 후의 좌우 신관 (腎管) 을 나타내 는 도면이다.
도 3 은 래트에 있어서의 L-아라본산나트륨 정맥내 투여 후의 혈중 농도 변화를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 사용되는 L 형 알돈산으로는, L 형 알도오스의 산화체, 즉, L-글리세르알데히드, L-트레오스, L-에리트로오스, L-라이소오스, L-자일로오스, L-아라비노오스, L-리보오스, L-탈로오스, L-갈락토오스, L-이도오스, L-굴로오스, L-만노오스, L-글루코오스, L-알트로오스, L-알로오스, L―글리세로-D-만노-헵토오스 등을 들 수 있다. L-푸코오스, L-람노오스 등을 산화하여 얻어지는 것을 들 수 있다. 얻어지는 L-알돈산에는 통상적으로 그 락톤체가 평형 상태에서 존재하고 있다. 이들 L 형 알돈산 중, L-아라본산이 특히 바람직하다.
L 형 알돈산의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 구리염, 철염, 아연염 등의 금속염을 들 수 있다. 이 중, 알칼리 금속염, 특히 나트륨염, 칼륨염이 바람직하다.
L-아라본산의 제조 방법의 일례를 들면, L-아라비노오스를 함유하는 액체 배지에 알도오스 산화능을 갖는 미생물 Acinetobacter baumannii 를 식균 (植菌) 하고 통기 교반 배양을 실시한다. 배양 경과와 함께 배양액 중의 L-아라비노오스가 감소하고, L-아라본산이 생성된다. 미리 탄산칼슘을 배지 중에 첨가해 둠으로써, 배양액의 pH 가 안정됨과 함께, 생성된 L-아라본산의 칼슘염을 얻을 수 있다. 배지 중의 L-아라비노오스가 모두 소비된 후 배양액을 여과하여 균체 등의 고형 성분을 제거하고, 얻어진 여과액을 이온 교환 수지 칼럼 처리 등 공지된 방법으로 정제함으로써 고순도의 L-아라본산을 얻을 수 있다. L-아라본산의 알칼리 금속염은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 요로 결석증 치료 효과 및 안전성의 점에서, L-아라본산, 그 염 또는 그 락톤체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
L 형 알돈산, 특히 L-아라본산은, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 옥살산칼슘 결석증 모델 동물에 있어서, 우수한 옥살산 배설 촉진 효과, 신장 중의 옥살산량 및 칼슘량을 저하시키는 작용을 가져, 요로 결석증, 또한 칼슘 결석증, 또 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증, 특히 옥살산칼슘 결석을 주체로 하는 요로 결석증의 예방 치료약 및 식품으로서 유용하다.
또, L-아라본산은 안전성이 높고, 또한 흡수율은 낮지만, 흡수된 L-아라본산의 거의 100％ 가 요중으로 배설되기 때문에, 요로에서의 작용 이외의 부작용이 적은 것으로 생각된다.
본 발명의 의약 또는 식품이 예방 또는 치료할 수 있는 대상이 되는 결석증으로는, 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증이 바람직하다. 그러나, 그 요로 결석증에는, 신장 결석 또는 요관 결석의 상부 요로 결석, 그리고 방광 결석 및 요도 결석의 하부 요로 결석 모두가 포함된다.
본 발명의 의약은, 경구 투여 및 비경구 투여 중 어느 것에서도 적용할 수 있는데, 경구 투여의 형태, 즉 경구 투여용 조성물로 하는 것이 바람직하고, 그 형태로는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 용액, 시럽 등의 형태를 들 수 있다. 이들 제 제로 하기 위해서는, 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 습윤화제, 분산제, 보존제, 교미제, 향료, 피복제 등의 약리상 허용되는 담체를 사용할 수 있다.
또한 비경구 투여 수단으로는, 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 요로 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다.
요로 투여의 형태로는, 요로 국소 투여 외에, 방광 세정제의 형태로 할 수도 있다.
본 발명의 식품으로는, 특정 보건용 식품 등의 기능성 식품의 형태를 들 수 있고, 예를 들어 요로 결석증의 재발 방지에, 요로 결석이 걱정이 되는 분에게 등으로 표시할 수 있다. 그 형태로는, 음료, 분말, 과립, 캡슐, 과자류, 유제품 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 또는 식품은 L 형 알돈산으로서 성인 1 일당 100㎎ ∼ 10g, 나아가 0.5g ∼ 5g 섭취 또는 복용하는 것이 바람직하다.
다음으로 실시예를 들어 상세하게 설명한다.
실시예 1
A. 실험 방법
실험에는 7 주령 Wistar 계 수컷 래트 (일본 찰스·리버 (주)) 를 사용하였다. 각 군의 처치를 이하에 나타낸다.
Figure 112008052177565-PCT00001
표 1 중, 아라본산염이란 L-아라본산나트륨과 L-아라본산칼륨을 등몰 함유하고, 1g 중에 L-아라본산나트륨을 480㎎ 과 L-아라본산칼륨을 520㎎ 함유하는 것이다.
측정 항목
실험 기간 중, 래트를 2 주일마다 대사 케이지에 넣고, 체중, 섭이량, 섭수량, 요량, 요 pH, 요중의 칼슘, 나트륨, 칼륨 농도 및 옥살산 농도를 측정하였다. 12 주 후에 에테르 마취하에서 심장 채혈하고, 혈중의 칼슘 농도 및 옥살산 농도를 측정하였다. 적출한 신장에 대해, 좌우 신장 중량, 신장 중의 칼슘량 및 옥살산량을 측정하였다.
측정 방법
요는 1N 과염소산으로 제 (除) 단백 (과염소산액 1 용량과 요 4 용량) 후, 칼슘 농도는 칼슘 C 테스트 와코 (와코 순약 공업 (주)), 옥살산 농도를 HPLC 로 각각 측정하였다.
HPLC 칼럼은 유기산 분석용 폴리머 칼럼 ICSep ICE-ION-300 (Transgenomic 사 제조), 이동상은 0.0085N 황산을 사용하고, RI 검출기를 사용하였다. 혈액은 1N 과염소산으로 단백 제거 (과염소산액 1 용량과 혈액 1 용량) 후, 칼슘 농도 및 옥살산 농도를 동일하게 측정하였다. 신장 중의 칼슘량은 신장의 일부를 550℃, 18 시간 회화 (灰化) 하고, 1％ 염산에 용해 후, 칼슘 C 테스트 와코로 측정하였다. 신장 중의 옥살산량은 신장의 일부를 1N 과염소산 중에서 호모지나이즈하고, HPLC 를 사용하여 측정하였다. 요 pH 는 1 적형 (滴型) pH 미터 (신덴겐 공업 (주)), 요중의 나트륨, 칼륨 농도는 컴팩트 이온 미터 ((주) 호리바 제작소) 로 측정하였다.
B. 실험 결과
1. 체중, 섭수량, 요량
EG 를 부하한 병태군 (이하, 결석군) 및 아라본산염 투여군에서는, 비교적 순조로운 체중 증가가 관찰되었고, 정상군을 포함한 3 군간에 차이는 없었다 (도 1). 섭수량, 요량은 측정 시점에 따라 변동이 있었지만, 3 군간에 차이는 없었다. 따라서, 결석군과 아라본산염 투여군의 EG 투여량에 차이는 없었다 (표 9).
2. 병태 모델에 있어서의 요중 옥살산, 칼슘, 나트륨, 칼륨 배설량, 요 pH 및 신장 중 칼슘, 옥살산량
결석군에서는, 2 주째부터 요중 옥살산 배설량의 현저한 증가가 관찰되었고, 12 주째까지 정상군의 3 배 ∼ 7 배의 높은 값이었다 (p ＜ 0.01, 표 2). 요 pH 는 저하 경향에 있었고, 2 주째 (p ＜ 0.01), 6 주째 (p ＜ 0.05) 에서 정상군에 비해 유의한 저하가 관찰되었다 (표 3). 요중 칼슘 배설량은 증가 경향에 있었지만, 유의한 변화는 아니었다 (표 4). 나트륨 배설량에는 12 주째까지 유의한 증가가 관찰되지 않았다 (표 5). 요중 칼륨 배설량은 증가 경향이 관찰되었고, 8 주째 (p ＜ 0.05), 10 주째 (p ＜ 0.01) 에서 정상군보다 유의한 증가를 보였다 (표 6).
해부시 (12 주 후) 의 신장 중량, 신장 중의 옥살산량 및 칼슘량은 정상군에 비해 각각 2 배, 60 배, 800 배로 현저하게 증가하였다 (p ＜ 0.01). 신장 중의 옥살산 및 칼슘이 거의 등몰이었기 때문에, 옥살산칼슘성 요로 결석 병태의 진전이 입증되었다 (표 7).
3. 아라본산염의 투여량
섭수량으로부터 구한 아라본산염의 투여량은, 3.7 ∼ 6.9m㏖/㎏/day 이었다 (표 8).
4. 아라본산염의 효과
4-1. 요중 옥살산 배설량, 요중 칼슘, 나트륨, 칼륨 배설량, 요 pH
아라본산염 투여군에서는 요중 옥살산 배설량이 증가하는 경향이 관찰되었고, 12 주째 (p ＜ 0.05) 에서는 결석군에 비해 유의한 증가이었다 (표 2). 요 pH 는 아라본산염 투여군에서 중성 영역에 가까워지는 경향이 관찰되었고, 2 주째 (p ＜ 0.01) 에서 결석군보다 유의한 pH 상승이 관찰되었다 (표 3). 한편, 요중 칼슘 배설량에는 아라본산염 투여의 영향은 관찰되지 않았다 (표 4). 요중 나트륨, 칼륨 배설량은 증가 경향이었고, 나트륨은 8 주째 (p ＜ 0.05), 10 주째 (p ＜ 0.05) 에서 결석군에 비해 유의한 증가 (표 5), 칼륨은 2 주째 (p ＜ 0.01), 4 주째 (p ＜ 0.05), 10 주째 (p ＜ 0.01) 에서 결석군에 비해 유의한 증가가 관찰되었다 (표 6).
4-2. 신장의 외관 소견, 중량, 칼슘량, 옥살산량
도 2 (사진) 에 전체예의 신장 외관 소견을 나타내었다. 결석군에서는 6 예 중 6 예에 신장의 비대, 색조의 이상이 관찰되었는데, 그 정도에는 큰 편차가 있었다. 아라본산염 투여군에서는, 6 예 중 5 예에 있어서 신장 외관의 개선이 관찰되었다. 1 예 (No.1) 는 무효하였다. 아라본산염 투여군에서는, 신장 중량 및 신장 중 옥살산량은 결석군에 비해 유의 (p ＜ 0.05) 하게 감소하였다. 신장 중 칼슘량도 결석군에 비해 낮은 값이었지만, 편차가 크기 때문에 유의한 차이는 되지 않았다 (표 7).
Figure 112008052177565-PCT00002
Figure 112008052177565-PCT00003
Figure 112008052177565-PCT00004
Figure 112008052177565-PCT00005
Figure 112008052177565-PCT00006
Figure 112008052177565-PCT00007
Figure 112008052177565-PCT00008
Figure 112008052177565-PCT00009
옥살산칼슘 요로 결석 모델을 사용하여 아라본산염 투여의 효과를 조사한 결과, 이하의 결과가 얻어졌다.
(1) 아라본산염 투여에 의해 요중 옥살산 배설량의 유의한 증가 (12 주째 (p ＜ 0.05)) 및 요중 나트륨 배설량 (8 주째 (p ＜ 0.05), 10 주째 (p ＜ 0.05)), 요중 칼륨 배설량 (2 주째 (p ＜ 0.01), 4 주째 (p ＜ 0.05), 10 주째 (p ＜ 0.01)) 의 유의한 증가가 관찰되었다.
(2) 아라본산염 투여에 의해 6 예 중 5 예에 있어서 신장 외관의 개선이 관찰되었고, 신장 중량, 신장 중 옥살산량의 유의한 감소 (p ＜ 0.05) 가 관찰되었다. 신장 중 칼슘량의 개선도 관찰되었다. 기존 의약품에는 이와 같은 작용의 것은 없기 때문에, 아라본산염이 옥살산칼슘 요로 결석에 대한 유효한 치료약이 될 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 2
래트에 있어서의 L-아라본산 경구 투여 후의 혈중 농도 및 24 시간 요중 배설률
실험에는 6 주령의 Wistar 계 수컷 래트를 밤새 절식시켜 사용하였다. L-아라본산 5m㏖/㎏ 을 경구 투여한 후, 동물을 대사 케이지에 넣고 24 시간 요를 채취하였다. 채혈은 투여 30 분후, 1 시간 후, 2 시간 후 및 6 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 실시하였다. 혈액 및 요는 단백 제거 후, L-아라본산의 혈중 농도를 HPLC 법으로 정량하였다. 대조약으로서 사용한 D-글루콘산 투여군의 혈중 D-글루콘산 농도는 F 키트 (로슈·다이아그노스틱스 (주)) 로 측정하였다.
Figure 112008052177565-PCT00010
Figure 112008052177565-PCT00011
표 10 및 11 에 나타내는 바와 같이, L-아라본산 5m㏖/㎏ 을 경구 투여 후의 혈중 L-아라본산 농도는 투여 후 1 시간에 피크가 되었다. 24 시간 요중 배설률은 약 9％ 로, 어느 정도 흡수된다는 것이 분명해졌다. 한편, D-글루콘산 경구 투여 후의 혈중 D-글루콘산 농도는 L-아라본산의 경우보다 낮고, 또한 요중에 대한 배설은 관찰되지 않았다.
실시예 3
L-아라본산의 안전성 시험
마우스 경구 단회 시험의 결과, L―아라본산의 LD50 값은 약 10g/㎏ 으로, 안전성이 높은 물질인 것이 확인되었다.
실시예 4
래트에 있어서의 L-아라본산나트륨 정맥내 투여 후의 혈중 농도 및 24 시간 요중 배설률
(1) 실험 방법
밤새 절식한 10 - 11 주령의 Wistar 계 수컷 래트를 넴부탈(상표명; Nembutal) 마취하고, L-아라본산나트륨 0.5m㏖/㎏ 을 대퇴 정맥으로부터 투여한 후, 경정맥으로부터 시간 경과적으로 채혈하여, L-아라본산 농도를 정량하였다. 채혈은 헤파린 처리 모세관에서 투여 전 및 투여 후 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간에 실시하였다.
또한, 24 시간 요중 배설률은 밤새 절식한 5 - 6 주령의 Wistar 계 수컷 래트에 L-아라본산나트륨 0.5m㏖/㎏ 을 꼬리 정맥으로부터 투여 후, 동물을 대사 케이지에 넣고, 24 시간 요를 채취하였다. 혈액 및 요는 단백 제거 후, L-아라본산의 혈중 농도를 HPLC 법으로 정량하였다. 대조약으로서 사용한 D-글루콘산나트륨 투여군의 혈중 농도는 F 키트 (로슈·다이아그노스틱스 (주)) 로 측정하였다.
Figure 112008052177565-PCT00012
(2) 실험 결과
도 3 에 나타내는 바와 같이 L-아라본산나트륨 0.5m㏖/㎏ 정맥내 투여 5 분 후의 혈중 L-아라본산 농도는 7.0 ± 0.72μ㏖/㎖ 이고, 22 분에 거의 절반의 농도가 되었다. 2 시간 후에는 혈중으로부터 거의 소실되었다. 이것에 대하여, D-글루콘산나트륨 투여군의 혈중 농도는 매우 낮았다.
또한, 표 12 에 나타내는 바와 같이, L-아라본산나트륨은, 정맥내 투여량의 거의 100％ 가 24 시간 이내에 요중 배설되었다. D-글루콘산나트륨은 24 시간 요중에 약 10％ 만 배설되고, 체내에서 대사되어 이용된 것으로 생각된다.
이상과 같이, D-글루콘산과 달리, L-아라본산은 체내에서 대사를 받지 않고, 신속하게 요중으로 배설되는 것이 확인되었다.

Claims (22)

  1. L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체를 유효 성분으로 하는 요로 결석증 예방 치료약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L 형 알돈산이 L-아라본산인 요로 결석증 예방 치료약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    요로 결석증이 칼슘 요로 결석증인 요로 결석증 예방 치료약.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    요로 결석증이 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증인 요로 결석증 치료약.
  5. L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체를 유효 성분으로 하는 요로 결석증 예방 치료용 식품.
  6. 제 5 항에 있어서,
    L 형 알돈산이 L-아라본산인 요로 결석증 예방 치료용 식품.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    요로 결석증이 칼슘 요로 결석증인 요로 결석증 예방 치료용 식품.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    요로 결석증이 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증인 요로 결석증 예방 치료용 식품.
  9. L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체의 요로 결석증 예방 치료약 제조를 위한 사용.
  10. 제 9 항에 있어서,
    L 형 알돈산이 L-아라본산인 사용.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    요로 결석증이 칼슘 요로 결석증인 사용.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    요로 결석증이 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증인 사용.
  13. L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체의 요로 결석증 예방 치료용 식품 제조를 위한 사용.
  14. 제 13 항에 있어서,
    L 형 알돈산이 L-아라본산인 사용.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    요로 결석증이 칼슘 요로 결석증인 사용.
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    요로 결석증이 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증인 사용.
  17. L 형 알돈산, 그 염 또는 그 락톤체를 투여하는 것을 특징으로 하는 요로 결석증의 예방 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    L 형 알돈산이 L-아라본산인 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    요로 결석증이 칼슘 요로 결석증인 방법.
  20. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    요로 결석증이 옥살산칼슘 결석을 포함하는 요로 결석증인 방법.
  21. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    투여 형태가 경구 투여인 방법.
  22. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    투여 형태가 식품인 방법.
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