JP2009544587A - トリプトファン及びニコチンアミドのインビボでのレベルの増大方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年7月11日に出願した米国仮出願第60/819,524の優先権を主張する。本願は、2006年3月16日に出願した国際出願PCT/US2006/009394に関連しており、その全体が本願に引用される。
本発明は、芳香族アミノ酸、及び当該芳香族アミノ酸またはニコチンアミドの前駆物質を含有する組成物の生合成の増大方法、並びにその使用方法に関する。さらに、抗酸化治療の代わり(surrogate)または予測の判断材料(predictor)として、血清タンパク質のチオール量を測定することによって、このような抗酸化治療の治療効果を観察する方法が開示されている。
キャッツクロー(Uncaria tomentosa)(以下、「キャッツクロー」と称する)の治療効果は、広く知られている。アシャニカ族のインディオ(Ashanika Indians)は、感染症, 炎症性疾患や精神状態でさえも制御する助けとするために、水に混ぜたキャッツクロー抽出物を使用している。治療効果を向上させるために、キャッツクローを、フチュフアシ・バーク(huchuhuasi bark)、カプサイチン、ゴボウ、ヒメスイバまたはスリッペリーエルム・バーク(slippery elm bark)のような他の原料と混ぜてもよい。キャッツクロー中の活性原料は、プロアントシアニジン、キノビン酸(quinovic acids)及びそれらのグリコシド、オキシインドール アルカロイド(プテリジン、イソプテリジン、ウンカリン(uncarine)、ミトラフィリン(mitraphylline)、イソミトラフィリン)、N−オキシド、ライノコフィリン(rhynocophylline)、カルボリンアルカロイド、ヒルスチン(hirustine)、N−オキシド トリテルペン、ポリフェノール、フィトステロール(スチグマステロール及びカンペステロール)を含む(Senatore, A., et al., Phytochemical and Biological Study of Uncaria tomentos, Boll Soc Ital Biol Sper. 1989; 65 (6):517-20 ))。
その際、RはHまたはC1−C3のアルキル;並びにそれらのアニオン類及びエステル類であり、及び
(b)医学的に許容可能なビヒクル、を含む組成物に向けられている。
(b)(尿のトリプトファン、ニコチンアミド、馬尿、キヌレインのレベル)/(組織または血液中のチオールのレベル)という、当該哺乳類についての基準値の比率を決定すること、
(c)芳香族アミノ酸の前駆物質を含む組成物を前記哺乳類に投与すること、
(d)抗酸化処置のサイクル後の当該哺乳類について、尿のトリプトファン、ニコチンアミド、馬尿、キヌレインのレベル/組織または血液中のレベルという比率に対する値を決定すること、
(e)ステップ(b)及び(d)で得られる値を比較すること、その際、基準値を超える増大は、前記治療方法が効果的であることを示す。
(b)当該患者に由来するタンパク質チオールのサンプルを得ること、
(c)前記サンプル中の前記タンパク質チオールのレベルを決定すること、
(d)トリプトファンまたはニコチンアミドの尿中レベルを測定すること、
(e)(d)/(c)で表されるステップ(d)で得られたトリプトファンまたはニコチンアミドの尿中レベルに関連して、ステップ(c)のサンプル中の前記チオールのレベルを分析すること、その際、当該比率の値の増大は、DNA修復についての低い酸化的ストレス及びダウンレギュレーションに関する予測の判断材料(predictor)である。
(b)タンパク質チオールのレベルを含む、当該患者に由来する体サンプルを得ること、
(c)前記サンプルについての前記タンパク質チオールのレベルを決定すること、
(d)トリプトファンまたはニコチンアミドの尿中レベルを測定すること、
(e)ステップ(d)におけるトリプトファンまたはニコチンアミドの尿中レベルに対する、ステップ(c)のサンプル中の前記チオールのレベルを分析すること、その際、当該疾病を患った人々から得られた所定の正規化値(normalized value)(d)/(c)に対し比較的高い値は、当該個体のDNA修復に関する酸化的ストレス及びダウンレギュレーションについての予測の判断材料(predictor)である。
(a)個体の血清チオールのレベル及び尿のトリプトファン、ニコチンアミドまたは両方の組み合わせのレベルを得ること
(b)当該個体に対する、尿のトリプトファン、ニコチンアミドまたは両方の組み合わせ/血清チオールの比率の値を規定すること、
(c)ステップ(b)の値を、当該疾病に苦しむ人々から得られた同じもの(the same)についての所定の正規化(normalized)レベルに対して比較すること、その際、当該比較は、当該個体における、酸化的ストレスに対する基準値を示す。
本発明は、シキミ酸経路中で効果的な量の前記前駆物質を投与することによって、血清及び/または尿及び/または哺乳類の生物組織中の、トリプトファン、チロシン及びフェニルアラニンのような芳香族アミノ酸、もしくはビタミン前駆物質であるニコチンアミドのレベルの増大を提供する。哺乳類の体中の血清及び/または生体応答性組織での、トリプトファン及び/またはニコチンアミドの上昇したレベルは、セロトニン、ドーパミン、NADを順々に上昇しうるか、または哺乳類の体中のDNA修復のレベルを促進する。
(a)サンプルの収集及び調製
12時間の絶食後のたいていの場合午前中(a.m.)に、バキュテナーを用いたベナル(venal)な穿刺(レッドトップ(red top)、10ml)により血液サンプルを収集した。10分間、1500×gでの遠心分離前に、卓上(bench top)での2時間のセッティング後、血液の塊から血清を分離した。本方法で調製された血清は、通常1〜30日以内の収集で、生化学的解析まで+4℃で貯蔵した。尿サンプルは、処置及びフォローアップ(8か月の処置後)の期間中、A.M.に、ランダムに50mlのサンプルとして収集した。尿を5000×gで15分間スピンし、1か月以内の収集で解析されるまで、上清を+4℃で貯蔵した。第1の解析後、全てのサンプルをさらに−200℃で貯蔵し、長期の反復測定に使用した。
Aqua Bimini(商標)(キナ酸アンモニウムキレート)の臨床評価に対する試行の計画を、ルンド(Lund)大学で2006年4月28日から実行した。HL及びRPとして保護された2人の被験者のIDコード(identity code)は、4週連続(36日間)で、それぞれ1500mg/日及び3000mg/日のペースでAqua Bimini(商標)を受けた。血清及び尿のサンプルを、試行期間中繰り返し収集し、その後6週前(基準)、4週間の診療(処置、36日)及び8月間のドライアウト(dry-out)(処置なし)として、解析のための集団中に統合した。
下記の詳細な説明は、DNA修復のキャパシティーを評価するために過去に使用された、血清タンパク質チオールのインビボでのレベルの評価を標準化(正規化)するために計画された。血液サンプルを収集し、血清を分離する場合、血清タンパク質チオールのレベルは、既存のインビボでの酸化環境と順次、平衡状態になるタンパク質構造中に存在する、チオールとジスルフィドとの間の濃度の評価である。このように、血清タンパク質チオール解析は、DNA修復により順次調節される個体の抗酸化状態に関するインビボでの評価である。
比色分析剤である5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸(DTNB)の原液を、9.5mg/mlの固体状DTNB、0.1MのK2HPO4及び17.5mMbのEDTAを用いて調製した。pHを7.5に調節し、その後望ましい量まで希釈した。実際に使用できるDTNB溶液は、DTNB原液を生理食塩水と1:50で希釈することにより調製した。L−システインの溶液を調製し、標準曲線を所望のものとなるように0−100μMの範囲で構築した。原液を要求通りに希釈し、吸光度を96穴の平底のマイクロタイタープレートを用いて測定した。200μlの実際に使用できるDTNB溶液を伴う50μlのL−システイン溶液をウェル(穴)ごとに配置させた。濃度当たり2または3の複製を製作した。
飽和した硫酸アンモニウム溶液を調製した。全てのサンプルに対して200μlの血清を用いて、血清を800μlの飽和した硫酸アンモニウムで沈殿させた。1.5mlのバイアル中、12,000Gで15分間、室温でサンプルを遠心分離した。バイアルの底が固体のペレットを含有する場合に、前記底を乱すことなくその上清を捨てた(約800μl)。その後、ペレットを600μlの生理食塩水中で再懸濁した。透明な96穴の平底のマイクロタイタープレートを解析に使用した。1の複製を下記のように調製した:(i)1ウェル中、200μlの実際に使用できるDTNBを伴う、50μlという一定分量の血清、及び(ii)別の1ウェル中、200μlの生理食塩水を伴う50μlの一定分量を配置させることによる、血清のバックグラウンド。これを全てのサンプルに対して3回繰り返した。DTNBのブランクを作り(50μlの実際に使用できるDTNB+200μlの生理食塩水)、生理食塩水のブランク(250μlの生理食塩水)も3つの複製において作った。前記ウェル中の泡を確実に避けつつ、マイクロタイタープレートのスキャナセットにおける、412nmでの吸光度を測定した。
平均は、DTNBのブランク及び生理食塩水のブランクを計算した。全ての複製に対して、DTNBのブランクを全てのサンプル値から差し引いた(補正後サンプル)。また、生理食塩水のブランクを全ての血清値から差し引いた(補正後血清)。計算を示した、下記の表2に示された例を参照せよ。
馬尿酸、キナ酸、ニコチンアミド及びトリプトファンのHPLC解析は、Perkin Elmerの、UV検出器785Aを備えた200LCポンプを用いて行われた。HPLCで評価される各化合物の同定も、薄層クロマトグラフィー(TLC)解析で独立に確かめられた。カラムは、C18 150×4.6mmもしくはC18 80×4.6mmのPerkin Elmer−Brownlee(Pecosphere part 第0258−0196もしくは0258−0166)のいずれか、または、Perkin Elmer C18 30×4.6mmのBrownlee precolumnと併せて、である。1500〜5000psiで1ml/分、カラムを通って移動相を送り出した。UV検出器を、検出されている化合物に応じて200nm〜230nmの波長でセットした。
0.2及び30mlの血清サンプルを血液から収集し、エタノールまたはトリクロロ酢酸(TCA)のいずれかを用いて沈殿させた。洗浄(clean-up)後、上清を乾燥し(エタノール沈殿した)、または直接使用した。蒸留水に溶解したキナ酸(Sigma)を用いて、標準曲線を調製し、方程式y=6012.8x−24698に従った;0〜25mg/mlの間の溶液20μl注入を用いた。
65歳の見かけでは健康なボランティアが、15分超の時間中300mlの水で溶解した6gmのキナ酸アンモニウムキレート(Quinmax(商標))を飲用した。サンプルを収集し、その後、約40mlの末梢の血液(4−red topped バキュテナー)は室温で凝固させ、血清サンプルを遠心分離で調製した。血清のサンプリング点は、0.7時間、1.7時間、2.7時間、3.7時間、10.5時間、12.5時間、22時間、28時間及び44時間であった。30mlの血清サンプルを50%エタノールで沈殿させ、気流の下で乾燥させ、同時にキナ酸及び馬尿酸のHPLC解析を行うために、1mlのメタノールで再溶解した。データより、30mlの血清にキナ酸が存在するということが分かった。この実験で使用されたカラムは、C18 150×4.6mmであった。前記移動相は0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)であった。UV検出器は220nmでセットされ、キナ酸は2.26分間の保持で溶出し、馬尿酸は8.3分間であった。本方法の感度は、約1/30=0.033mgのキナ酸/mlの血清であった。
2名のヒトのボランティアである被験者HL(20歳)及び被験者RP(65歳)が、1日当たり1500mgまたは1日当たり3000mgの日用量を摂取し、並びに5月8日、5月15日、5月18日、5月23日、5月29日及び6月1日に血清サンプルを採取した。
血清サンプルを+4℃で貯蔵し、1か月以内の採取で解析した。血清サンプル(200μl)は、2MのTCA(25MのTCAの場合、25μl)で沈殿させることにより、解析のための調製を行った。TCAの上清のHPLCへの20μl注入は、36日間のAqua Bimini(商標)の補給及び30日のフォローアップ(処置なし)の間、採取された血清サンプルに関してなされた。血清は、C18 80×4.6mmを用いたHPLC及び0.2%トリフルオロ酢酸(TFA):メタノールが75:25の移動相によって解析された。
尿サンプルは、10分間激しく振盪させながら、水性の尿:95%エタノール:酢酸エチルを1:2:4 v/v/vで混合した。酢酸エチルの層は、室温下、重力で分離し、その後、それはピペットで除去され、気流で脱気され、真空フード中で乾燥した。この手法で、1〜2mlの尿を、水またはエタノール0.2ml中に戻した。これは、5〜10倍の(サンプルの)濃度を示した。代謝物質の抽出というこの方法を用いた回収は:キナ酸=53%、馬尿酸=53%、ニコチンアミド=54%、及びトリプトファン=66%であった。
尿サンプルをエタノール及び酢酸エチルで、1:2:4 v/v/vに希釈し、その後、酢酸エチル画分を乾燥し、0.2mlの水で可溶化し、C18 80×4.6mmに直接、20μlの注入を伴うHPLC解析を用いた。移動相は8:8:84(v/v/v)の比率で、0.2%トリフルオロ酢酸(TFA):メタノール:アセトニトリル(70:30):水であった。UV検出器は215nmでセットされ、キナ酸は0.97〜1.05分の保持で溶出し、ニコチンアミドは2.6〜2.9分であった。尿中の検出限界は、キナ酸で約1.5mg/mlであり、ニコチンアミドで0.015 mg/mlであった。0〜17.5mg/mlの間のキナ酸で、用量反応は、y=53.52x+33.55と表され、0〜0.2mg/mlの間のニコチンアミドで、用量反応はy=4748x−0.1174という線形回帰直線を与えた。
尿サンプルをエタノール及び酢酸エチルで、1:2:4 v/v/vとなるように希釈し、その後、酢酸エチル画分を乾燥し、0.2mlの水で可溶化し、C18 80×4.6mmに直接、20μl注入を伴うHPLC解析を用いた。移動相は、0.2%TFA:30%メタノールが70:30 v/vであった。UV検出器を225nmにセットした。トリプトファンは5.2〜5.4分後に溶出し、馬尿酸は3.1〜3.4分後に溶出した。尿中のトリプトファン及び馬尿酸の検出限界は、それぞれ0.01mg/ml及び0.02mg/mlであった。0〜0.06mg/mlの範囲内の用量で、トリプトファンはy=3557x+3.345という線形回帰を生じ、0〜0.15mg/mlという用量範囲は、馬尿酸に対して、y=4592x−72.46という類似の直線関係を与えた。
6000mgという単一の高用量を被験者に経口で投与し、その後、30mlの血清サンプルを投与(exposure)後0.7〜44時間で取られた全血サンプルから調製した。血清サンプルがエタノールで沈殿し、1mlの水で再溶解すると、これは、各血液サンプル中に存在するキナ酸の30倍増の濃度を可能にし、前記方法を、少量のキナ酸でさえ極めて微妙な差を検知できるようにした。そのデータを図1に示す。
4月28日から6月1日までの経口投与期間中1500mg/日及び3000mg/日のAqua Bimini(商標)(キナ酸アンモニウムキレート)の経口用量後の馬尿酸源として、2006年6月2日から2007年1月20日までの追加的なドライアウト(dryout)の期間(8か月間処置なし)からは、含まれたサンプルと併せて、経口投与後の馬尿酸源として、キナ酸も評価された。
本研究では、キナ酸、馬尿酸、トリプトファン及びニコチンアミドに対する尿の値の基準値は、同様に、12〜86歳の年齢の間(n=9)という広範に亘る準拠集団で決せられた。キナ酸及び馬尿酸に対するデータは、図2〜3に存在する個体のキナ酸で処置された尿の値を伴う、表3に要約された。キナ酸及び馬尿酸の尿のレベルの間でコントロール(晒されていない)及び反復的に抽出されたAqua Bimini(商標)(キナ酸)で処置された個体(n=45)についての、全体の抽出された人間の集団に基づく、真にかなり顕著な直線状の相関性があった(p<0.001)。このことは、馬尿酸は主に着色性の果物及び野菜中のキナ酸と関連した食生活上の因子によって影響を受けており、ベンゼンまたはトルエンのような環境的な毒性のある芳香族の投与(exposure)を反映していなかったという強い証拠と捉えられた。
ここで報告されたキナ酸及び馬尿酸についての薬物動態のデータの後、明らかなことに、過去に使用されたキナ酸の経口用量は、キナ酸自体によっては直接的に何らの効果媒介にも関与しなかった;すなわち、それはシステマティックな循環中では検出できないためであり、キナ酸用量の約40〜60%は、たとえ9か月(表4及びテキスト計算)を超えていたとしても、代謝されずに尿中に排出された。初期の報告は、(i)ドキソルビシンの科学的な治療の処置からの回復及び(ii)細胞死及び細胞生存のない成長の捕捉を含む、様々な臨床の評価項目(endpoints)に対して評価されたが、我々は、これらの出来事が共に酸化還元(酸化/還元)のバランス及びDNA修復に非常に依存するということを示している。結果として、ここでは、我々は、抗酸化の有効な効果という指標として、血清タンパク質チオールの状態を使用している。
キナ酸は、経口で投与される場合、尿サンプル中の馬尿酸として同定されるため、少なくともキナ酸を馬尿酸まで代謝できる腸内の微生物相が十分に証明されているが、キナ酸が腹腔内注入で投される場合、馬尿酸への変換は全くなかった。
血清チオールによって見積もられた、トリプトファン/ニコチンアミド及びシステマティックな抗酸化レベルの間の関係をより良く実証しようとするために、我々は、さらに、マイクロモルレベルの血清チオールに関連した、尿中のトリプトファンまたはニコチンアミドのモル比率を分析することを考慮した。表5は、血清中の増大したマイクロモルレベルのチオール(システマティックな循環への取り込み)と比較した、トリプトファンまたはニコチンアミドの尿(排泄)中での増大したレベルの比率を明白に示しており、キナ酸の経口補給に対する強力な用量反応があった。
トリプトファン合成が一旦シキミ酸経路によって刺激されると、インドールジアミンオキシゲナーゼ(IDO)を介したキヌレイン及び/またはヒドロキシトリプトファン−セロトニン及び/またはキノリン−ドーパミンもしくはニコチンアミド−NAD(エネルギー)への異化代謝によって、さらに変更される。インビボでのキナ酸の投与(exposure)によるIDO活性の阻害は、免疫抑制活性の減少を助ける。
C57BL/6雌マウスに、21日間オートクレーブした水道水で溶かした4mg/mlのC−Med−100(登録商標)または2mg/mlのキナ酸を給餌した。その動物を犠牲にし、脾臓が除去され、血液が採取された。細胞サンプルはSysmex KX−21N(Sysmx Corporation、神戸、日本)で分析され、血漿/血清サンプルはキナ酸及びトリプトファンに対するHPLCによる化学的解析で調製された。
Claims (41)
- 前記組成物は、(c)治療上効果的な量のニコチンアミド、ナイアシン、フラボノイド、ケイ皮酸もしくはその誘導体、アスコルビン酸もしくはその誘導体、トコフェラール(tocopheral)もしくはその誘導体、及びビタミンAもしくはDまたはそれらの誘導体よりなる群から選択される主要な(primary)抗酸化剤;並びに(d)抗腫瘍性製剤、抗感染薬、抗抑
- 芳香族アミノ酸に対する前駆物質の治療上効果的な量は、約250mg/日から約5000mg/日の範囲内である、請求項2に記載の組成物。
制薬、気分高揚剤、抗炎症剤、免疫モジュレータ及び二次的な抗酸化剤よりなる群から選択される任意の原料をさらに含む、請求項2に記載の組成物。 - 前記芳香族アミノ酸は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン及びフェニレフェデリン(phenylephederine)よりなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 当該主要な(primary)抗酸化剤は、ケルセチン、ルチン、クリシン、ミリセチン、ゲニステン(genisten)、ヘスペリジン、ナリンギン及びそれらの混合物よりなる群から選択されるフラボノイドである、請求項3に記載の組成物。
- 当該任意の原料は、二次的な抗酸化剤であり、コエンザイムQ、ピルビン酸塩、コエンザイムA、ユビキノール、NADH、NAD、NADP、NADPH、アデニン、アデノシン、ナイアシン、ニコチンアミド、カンペステロール、カテキン、クロロゲン酸、シンコナイン、コリナンテイン、コリノキセイン、ダウコレステロール、エピカテキン、ハーマン、ハーステイン(hirsuteine)、ハースチン(hirsutine)、イソプテロポジン, ロガン酸、リアロシド(lyaloside)、ミトラフィリン(mitraphylline)、オレアノール酸、パルミトレイン酸、プロシアニジン、プテロポジン、キノブ酸グリコシド(pteropodine、quinovic acid glycosides)、リンコフィリン、シトステロール、スペシオフィリン(speciophylline)、スティグマステロール、ストリクトシジン、ウンカリン(uncarine)及びバクセン酸よりなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 当該任意の原料が存在し、抗腫瘍性製剤、抗感染薬、抗抑制薬、気分高揚剤及び抗炎症剤よりなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 当該抗腫瘍性製剤は、フッ化ピリミジン、シチジンアナログ、プリン抗代謝物質、植物のアルカロイド、アルキル化剤、アントラセン誘導体、抗腫瘍の抗生物質、金属複合体、抗アミノリン脂質の抗体、抗血管形成剤及び放射線治療剤よりなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 当該任意の原料は、スルホンアミド、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、タンパク質合成阻害物質、抗カビ剤、抗ウィルス剤、抗抗結核剤よりなる群から選択される抗感染薬である、請求項3に記載の組成物。
- 当該任意の原料は、三環系抗うつ薬、及びセロトニンの再取り込み阻害物質よりなる群から選択される抗抑制薬である、請求項3に記載の組成物。
- 当該任意の原料は、ステロイド性の抗炎症剤、及び非ステロイド性の抗炎症剤よりなる群から選択される抗炎症剤である、請求項3に記載の組成物。
- 当該組成物は、経口投与用のカプセル、錠剤、シロップ、液体、エマルション、エリキシル剤の形態である、請求項2に記載の組成物。
- 以下のステップ:
(a)マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、サル及びヒトよりなる群から選択される哺乳類を得ること、
(b)当該哺乳類の、(尿のトリプトファン、ニコチンアミド、馬尿、キヌレインのレベル)/(組織または血液のチオールレベル)の基準値である比率を決定すること、
(c)芳香族アミノ酸の前駆物質を含む組成物を前記哺乳類に投与すること、
(d)抗酸化剤処置のサイクル後の当該哺乳類の、尿のトリプトファン、ニコチンアミド、馬尿、キヌレインのレベル/組織または血液チオールのレベルの比率の値を決定すること、
(e)ステップ(b)及び(d)で得られる値を比較すること、その際、前記基準値を30%超えた増大は、前記治療の方法が効果的であることを示すこと、
を含む、芳香族アミノ酸の欠如を特徴とする疾病状態に対する効果的な抗酸化治療の方法を同定するための動物モデルの手法。 - 前記組織のチオールサンプルは、血漿タンパク質、血液タンパク質、血清タンパク質、または血漿タンパク質、血液タンパク質及び血清タンパク質の30%〜80%の飽和硫酸アンモニウムで沈殿した画分よりなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記動物はヒトの症状に似た疾病を示す、請求項14に記載の方法。
- ステップ(b)及び(d)で得られる値は、当該哺乳類の、尿のトリプトファン、ニコチンアミド、キヌレイン/血清タンパク質のチオールの比率である、請求項14に記載の方法。
- (a)芳香族アミノ酸に対する前駆物質を含む組成物で、必要としている患者を処置すること、
(b)当該患者よりタンパク質チオールのサンプルを得ること、
(c)前記サンプル中のタンパク質チオールのレベルを決定すること、
(d)トリプトファンまたはニコチンアミドの尿中のレベルを測定すること、
(e)(d)/(c)として表される、ステップ(d)で得られるトリプトファンまたはニコチンアミドの尿中のレベルに関連するステップ(c)のサンプル中のチオールレベルを分析すること、その際、当該比率の値の増大は、低酸化的ストレス及びDNA修復のダウンレギュレーションについての予測の判断材料(predictor)であること、
を含む、必要としている患者におけるインビボでの酸化的ストレスを試験する方法。 - タンパク質チオールのサンプルは、血漿、血液及び血清のサンプルよりなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- (a)芳香族アミノ酸の前駆物質を含む組成物で、酸化的ストレスの増大したレベルを特徴とする疾病に感受性のある患者を処置すること、
(b)当該患者より、タンパク質チオールのレベルを含む体サンプルを得ること、
(c)前記サンプル中の前記タンパク質チオールのレベルを決定すること、
(d)トリプトファンまたはニコチンアミドのレベルについての尿中のレベルを測定すること、
(e)ステップ(d)で得られるトリプトファンまたはニコチンアミドの尿中のレベルに対するステップ(c)のサンプル中の前記チオールレベルを分析すること、その際、当該疾病に羅患している人口集団から得られる、所定の正規化値よりも高い値は、酸化的ストレス及びDNA修復のダウンレギュレーションに対する当該個体の予測の判断材料(predictor)であること、
を含む、酸化的ストレスの増大したレベルを特徴とする疾病に対する患者の感受性を究明する方法。 - タンパク質チオールを含む体サンプルは、血漿サンプル、血液サンプル、血清サンプルよりなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 請求項2に記載の組成物を投与することを含む、血清の芳香族アミノ酸のレベルの欠如を特徴とする状態を予防的に処置するための方法。
- 前記状態は、全身的な虚弱、低エネルギー、焦点障害及び意識障害の症状を示すことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 前記状態は、うつ病、心的疾患、アルツハイマー症、認知症、パーキンソン疾病、記憶障害、ADHDよりなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記状態は、白血球減少症、甲状腺機能低下、充血した目、白内障よりなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記状態は、クローン(crohns)疾病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性湿疹、乾癬、白斑及び受精能の低下よりなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 当該組成物は食物と併用される、請求項22に記載の方法。
- 当該組成物は、血清チオールの状態によって測定される場合に、>25%の抗酸化活性の増大となる、アミノ酸の前駆物質の治療量を含有する食物である、請求項22に記載の方法。
- 以下のステップ:
(a)必要としている個体の血清チオールのレベル、及び尿のトリプトファン、ニコチンアミドもしくは組み合わせのレベル、または両方を得ること、
(b)当該個体に対する、血清チオール/尿のトリプトファン、ニコチンアミドまたは組み合わせの比率についての値を規定すること、
(c)当該疾病に苦しむ人口集団より得られる同じものの所定の正規化レベルに対して、ステップ(b)の値を比較すること、その際、当該比較は当該個体における酸化的ストレスに対する基準値を示すこと、
を含む、必要としている個体における芳香族アミノ酸の欠如を特徴とする疾病を発展させる危険性を決定するための方法。 - 前記血清チオールは血清タンパク質チオールである、請求項29に記載の方法。
- 処置サイクル中、芳香族アミノ酸に対する前駆物質を含む組成物を前記個体に投与するステップ(d)をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 以下のステップ:
(e)処置サイクルの終了後に、前記個体の血清タンパク質チオールのレベル、及び尿のトリプトファン、ニコチンアミド、馬尿酸または全てのレベルを得ること、及び
(f)当該処置サイクル後に、前記個体に対する、尿のトリプトファン、ニコチンアミドまたはそれらの組み合わせ/血清タンパク質チオールの比率に対する値を規定すること、をさらに含む、請求項29に記載の方法。 - 前記抗酸化治療の効果を証明するための当該疾病に苦しむ人口集団についての、基準の及び所定の正規化レベルと、ステップ(f)の値を比較するステップ(g)をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 前記抗酸化治療の効果は、ステップ(c)で得られる値において、少なくとも25%の増大で決する、請求項33に記載の方法。
- 前記抗酸化治療の効果は、ステップ(c)で得られる値において、少なくとも30%の増大で決する、請求項33に記載の方法。
- ステップ(a)〜(g)は、追加的な処置サイクルに対して反復しうる、請求項33に記載の方法。
- 前記組成物は、二次的な抗酸化化合物及び任意の原料をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記二次的な抗酸化化合物は、ニコチンアミド、ナイアシン、NAD、NADP、フラボノイド、ケイ皮酸もしくはその誘導体、アスコルビン酸もしくはその誘導体、トコフェラール(tocopheral)もしくはその誘導体、及びビタミンAもしくはDまたはそれらの誘導体;医学的に許容可能なビヒクルよりなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物は、抗腫瘍性製剤、抗感染薬、抗抑制薬、気分高揚剤、抗炎症剤、免疫 モジュレータ及び二次的な抗酸化剤またはそれらの混合物よりなる群から選択される任意の原料をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記疾病は、うつ病、全身的な虚弱、全身的な痛み、自己免疫疾患、ガン、糖尿病及び高齢よりなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 疾病に含まれる前記処置サイクルの範囲は、うつ病、全身的な虚弱、全身的な痛み、自己免疫疾患、ガン、糖尿病及び高齢よりなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
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