KR20080083219A - 리세드로네이트 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20080083219A
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데이비드 어니스트 주니어 버지오
파멜라 진 쇼필드
모리스 켄트 게이틀리
준 시
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

인간 또는 기타 포유류에게 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산, 염, 에스테르, 용매화물 또는 다형체를 함유하는 약학 조성물을 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정에 따라 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법은 골다공증 및 기타 골 대사 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
리세드로네이트, 약학 조성물, 투약 일정, 골 다공증, 필름 코팅

Description

리세드로네이트 조성물 및 그의 사용 방법{RISEDRONATE COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE}
본 발명은 리세드로네이트의 경구 제형과, 골 재형성(remodeling) 또는 골 장애와 관련된 질환, 예를 들어 골다공증의 치료 및 예방에서의 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 그를 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트를 함유하는 약학 조성물을 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정에 따라 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 방법을 수행하기 위한 리세드로네이트의 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.
가장 일반적인 대사성 골 장애는 골다공증이다. 일반적으로 골다공증은 골 재형성 단위 내에서의 정상적인 골 흡수/형성 사이클에서의 불균형으로 인한 뼈의 양의 감소, 또는 골격 조직의 위축으로 정의될 수 있다. 일반적으로 일차 및 이차의 2가지 유형의 골다공증이 존재한다. 이차 골다공증은 인식가능한 질환 과정 또는 약제의 결과이다. 예를 들어 글루코코르티코이드 스테로이드는 골다공증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, "Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis," Arthritis & Rheumatism, Vol. 44(7): 1496-1503 (July 2001)]; 문헌[B.P. Lukert, M.D., F.A.C.P. "Glucocorticoid-Induced Osteoporosis," Primer in the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 4th Ed. 292-96, Publication of the American Society for Bone and Mineral Research, Murray J. Favus, M.D. Editor, Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois]을 참조한다. 모든 골다공증 중 대략 85%가 일차 골다공증이다. 예를 들어, 문헌[Marjorie M. Luckey, M.D., "Evaluation of Postmenopausal Osteoporosis," Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 4th Ed. 273-77, Murray J. Favus, M.D. Editor, Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois]; 및 문헌["Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy," JAMA, Vol. 285(6): 785-95 (Feb. 14, 2001)]을 참조한다. 이러한 일차 골다공증은 폐경후 골다공증, 노인성 골다공증(70 내지 80세 이상의 대다수의 개체에게 영향을 줌) 및 특발성 골다공증을 포함한다.
몇몇 골다공증 환자의 경우, 뼈 조직의 손실은 뼈 구조의 기계적 기능 부전을 야기할만큼 충분히 크다. 골절은 예를 들어 폐경후 골다공증을 앓고 있는 여성의 힙 및 척추에서 종종 발생한다. 척주후만증(비정상적으로 증가된 흉추 만곡)도 생길 수 있다. 골다공증의 병인이 완전히 이해되어 있지는 않지만, 골다공증과 관 련된 것으로 생각되는 다수의 위험 인자가 존재한다. 이는 저체중, 낮은 칼슘 섭취량, 신체적 비활동, 및 에스트로젠 결핍을 포함한다.
골다공증의 "치료"를 위한 다수의 조성물 및 방법이 기술되어 있다. 이들 중 다수는 비스포스포네이트 또는 기타 골 활성 포스포네이트의 사용을 포함한다. 예를 들어, 문헌[J.Y. Reginster et al., "Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis," Osteoporosis International, (2000) 11: 83-91]; 문헌[Steven T. Harris, MD et al., "Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial," JAMA, October 13, 1999, Vol. 282(14): 1344-52]을 참조한다. 리세드로네이트 또는 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산은 비스포스포네이트로 공지된 화합물류의 한 부류(member)이다. 1996년 12월 10일자로 허여된 베네딕트(Benedict) 등의 미국 특허 제5,583,122호를 참조한다.
단독의 비스포스포네이트, 또는 부갑상선 호르몬, 칼슘 및 비타민 D와 같은 다른 의약을 포함하는 비스포스포네이트의 계속적이고 주기적인 투여도 골다공증 치료법으로 제안되어 왔다. 예를 들어, 문헌[American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, "Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis," Arthritis & Rheumatism, Vol. 44(7): 1496-1503 (July 2001)]; 문헌[J.Y. Reginster, et al., "Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis," Osteoporosis International, 11: 83-91 (2000)]; 문헌[Steven T. Harris, MD, et al., "Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial," JAMA, Vol. 282 (14): 1344-52 (Oct. 13, 1999)]을 참조한다.
위장 부작용이 일 부류로서 비스포스포네이트와 관련되어 있다. 또한, 칼슘 보충제가 골다공증 위험이 있거나 골다공증을 앓고 있는 이들에게 권고되지만, 칼슘 함유 식품 또는 보충제는 비스포스포네이트가 복용될 경우 비스포스포네이트의 흡수, 따라서 그 효능을 동시에 저해한다. 이들 부작용들을 극복하기 위하여, 비스포스포네이트를 복용하는 환자는 물과 함께 그리고 음식 없이 약을 복용하도록 지시받는다. 또한, 환자는 비스포스포네이트의 복용 후 30분 동안 직립 상태를 유지하고 칼슘 보충제는 그 날의 다른 시간에 또는 환자가 비스포스포네이트 투약형을 복용하지 않는 날에 복용하라고 지시를 받는다.
이들 지시는 비스포스포네이트를 정기적으로 복용하는 환자가 기억하기에 부담스럽거나 곤란한 것이 될 수 있다. 따라서, 덜 빈번한 투약 섭생법은 환자의 편의를 향상시키며, 이는 비스포스포네이트와 관련된 복잡한 치료 섭생법에 대하여 환자가 보다 잘 순응하게 할 수 있다.
비스포스포네이트의 매일 및 매주의 경구 투약이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Harris, S. T. et al., "Two-year efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of women with postmenopausal osteoporosis," Curr. Med. Res. Opin. 20(5): 757-64 (May 2004)]; 문헌[Eisman, J. A. et al., "Upper gastrointestinal and overall tolerability of alendronate once weekly in patients with osteoporosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study," Curr. Med. Res. Opin. 20(5): 699-705 (May 2004)]을 참조한다. 매달의 경구 투약 섭생법도 개시되어 있지만, 현재의 교시는 매일 또는 매주 투약에서 보이는 것에 비견할 만한 효능의 달성을 위하여 100%를 초과하는 누적 유효 용량의 비스포스포네이트가 매달의 치료 섭생법에서 주어져야 함을 나타내고 있다. 예를 들어, 2003년 12월 4일자로 공개된 바우스(Bauss) 등의 미국 특허 공개 제2003/0225039A1호에서 출원인은 "적어도 120%, 특히 120% 내지 200%의 기대되는 유효 일일 용량의 비스포스포네이트의 매달의 경구적 치료가 편리함 및 순응성에 관하여 환자에 대한 효과를 증가시킨다"(0012 단락)는 것을 교시하고 있다. 바우스 등은 이 치료 섭생법이 리세드로네이트에 적용된다는 것을 또한 교시하고 있다(0035 단락). 2003년 7월 24일자로 공개된 다이포티스(Daifotis) 등의 미국 특허 공개 제2003/0139378A1호에서 출원인은 "상대적으로 높은 단위 용량"의 비스포스포네이트의 간헐적 투약을 교시하고 있다. 예를 들어, 다이포티스 등은 알렌드론산 활성제의 중량을 기준으로 약 280 ㎎ 내지 약 560 ㎎의 알렌드로네이트를 함유하는 골다공증 치료용으로 유용한 매달 한번의 액체 경구 투약형을 교시하고 있다(0115 단락).
이들 교시와는 달리, 본 출원인은 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정에 따른 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트의 전달이 리세드로네이트의 매일 또는 매주의 경구 투약에서 보여지는 것에 비견할 만한 효능을 제공한다는 것을 밝혀냈다. 그러한 간헐적 투약 섭생법은 환자의 만족도를 증가시켜 처방된 리세드로네이트 치료법에 대한 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 골 장애의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 기타 포유류에서 골 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 상기 포유류에게 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산, 염, 에스테르, 용매화물 또는 다형체를 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정에 따라 경구 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법과 함께 사용하기에 적합한 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
리세드로네이트 또는 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산은 비스포스포네이트로 공지된 화합물류의 일 부류이다. 1996년 12월 10일자로 허여된 베네딕트 등의 미국 특허 제5,583,122호를 참조한다. 리세드로네이트는 하기의 화학 구조를 갖는다:
Figure 112008061623864-PAT00001
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "리세드로네이트"라는 용어는 임의의 약리학적 활성 형태의 리세드로네이트를 포함하며, 이는 약학적으로 허용가능한 그의 산, 염, 에스테르, 용매화물 또는 다형체를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 것으로 이해된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 나트륨염 형태는 2.5수화물(hemipentahydrate), 일수화물 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에서 리세드로네이트의 특정 중량 또는 백분율에 대한 언급은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 무수 일나트륨염을 기준으로 한다. 예를 들어, "약 150 ㎎의 리세드로네이트를 함유하는" 약학 조성물은 약 150 ㎎의 리세드로네이트 무수 일나트륨염의 등가체를 함유한다.
본 발명의 일 실시 형태는 골장애의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 기타 포유류에서 골 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 포유류에게 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산, 염, 에스테르, 용매화물 또는 다형체를 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 연속 투약 일정에 따라 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 약학 조성물은 약 65% 내지 약 100%의 누적 유효 용량 의 리세드로네이트를 함유한다. 본 발명의 또다른 실시 형태에서, 약학 조성물은 약 100%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트를 함유한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 산성(예를 들어, 하이드록삼산 또는 카르복실산) 기에서 형성되는 양이온 염, 또는 임의의 염기성(예를 들어, 아미노) 기에서 형성되는 음이온 염이다. 1987년 9월 11일자로 공개된 존스턴(Johnston) 등의 국제 특허 공개 WO 87/05297호에 개시되어 있는 바와 같이, 다수의 그러한 염이 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 양이온 염은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온 염은 할라이드(예를 들어, 클로라이드 염), 설포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 에스테르"라는 용어는 리세드로네이트의 골 흡수 억제 활성을 저해하지 않거나 동물에 의해 손쉽게 전환되어 리세드로네이트를 생성하는 리세드로네이트의 에스테르를 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "용매화물"이라는 용어는 특정 몰비로 용매 및 기타 물질과 화학적으로 조합함으로써 형성되는 화합물을 말한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 용매는 물이며 생성되는 용매화물은 수화물이다. 리세드로네이트의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 비제한적 예에는 2002년 6월 25일자로 허여된 카제르(Cazer) 등의 미국 특허 제6,410,520호에 개시되어 있는 바와 같이 2.5수화물 및 일수화물 형태가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다형체"라는 용어는 물질이 물리적 및/또 는 화학적 특성이 상이한 대체 형태(alternate form)로 존재함을 말한다. 리세드로네이트의 다형체의 비제한적 예에는 결정 형태 변이체, 예를 들어, 판상체 및 침상체가 포함된다.
그러한 염, 에스테르, 용매화물 및 다형체는 숙련자에 의해 잘 이해되며, 숙련자라면 당업계의 지식을 감안할 때 임의의 수의 염, 에스테르, 용매화물 및 다형체들을 제조할 수 있다. 또한, 숙련자는 용해도, 안정성, 제형의 용이함 등의 이유로 하나의 염, 에스테르, 용매화물 또는 다형체를 다른 것에 비하여 선호할 수도 있다. 그러한 염, 에스테르, 용매화물 및 다형체의 결정 및 최적화는 숙련자의 실시 범위 이내이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "계속적인" 및 "계속적으로"라는 용어는 정기적인 특정 간격을 따르는 것을 의미한다. 예를 들어, 월 한번의 계속적인 빈도는 활성제가 특정되지 않은 기간 동안 또는 치료가 필요한 동안 월 한번 주어진다는 것을 의미한다.
"월"이라는 용어는 대략 4주, 대략 30일, 또는 대략 1/12의 역년에 달하는 시간의 척도(measure)로서 일반적으로 용인되는 의미에 따라 사용된다
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "월 1회", "매월" 또는 "매월 1회"라는 용어는 단위 용량이 한 달의 기간 동안 1회, 즉 한 번 투여된다는 것을 의미한다. 매월 1회의 일정의 비제한적 예에는 하기가 포함된다: (a) 단위 투약형을 각각의 역월의 첫번째 날에 매일 한 번 투여하는 일정; (b) 단위 투약형을 매 4주마다 매일 한 번 투여하는 일정; 및 (c) 단위 투약형을 매 30일의 기간의 첫번째 날에 매 일 한 번 투여하는 일정. 본 발명의 일 실시 형태에서, 매월 한 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 리세드로네이트의 각각의 단위 투약형은 약 97.5 내지 약 165 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 매월 한 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 각각의 단위 투약형은 약 100 내지 약 150 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 형태에서, 매월 한 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 각각의 단위 투약형은 약 150 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다.
"월 두 번" 또는 "매달 두 번"이라는 용어는 단위 투약형이 매달의 기간 동안 두 번, 즉 2회 투여된다는 것을 의미한다. 매달 두 번의 섭생법에서, 단위 투약형은 연속 2일 투여된다. 매달 두 번의 일정의 비제한적 예는 하기를 포함한다: (a) 단위 투약형을 역월의 최초 2일간 매일 한 번 투여하는 일정; (b) 단위 투약형을 한 역월의 마지막날 그리고 다음 역월의 첫째날에 투여하는 일정; (c) 단위 투약형을 매 4주의 기간의 최초 2일간 매일 한 번 투여하는 일정; 및 (d) 단위 투약형을 매 30일의 기간의 최초 2일간 매일 한 번 투여하는 일정. 본 발명의 일 실시 형태에서, 매월 두 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 리세드로네이트의 각각의 단위 투약형은 약 48.75 내지 약 82.5 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 매월 두 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 각각의 단위 투약형은 약 50 내지 약 75 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 형태에서, 매월 두 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 각각의 단위 투약형은 약 75 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다.
"월 3회" 또는 "매달 세 번"이라는 용어는 단위 투약형이 매달의 기간 동안 세 번, 즉 3회 투여된다는 것을 의미한다. 매달 세 번의 섭생법에서, 단위 투약형은 연속 3일 투여된다. 매달 세 번의 일정의 비제한적 예는 하기를 포함한다: (a) 단위 투약형을 역월의 최초 3일 동안 각각의 날에 투여하는 일정; (b) 단위 투약형을 한 역월의 마지막날 그리고 다음 역월의 최초 2일간의 각각의 날에 투여하는 일정; (c) 단위 투약형을 매 4주의 기간의 최초 3일간 매일 한 번 투여하는 일정; 및 (d) 단위 투약형을 매 30일의 기간의 최초 3일간 매일 한 번 투여하는 일정. 본 발명의 일 실시 형태에서, 매월 세 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 리세드로네이트의 각각의 단위 투약형은 약 32.5 내지 약 55 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 매월 세 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 각각의 단위 투약형은 약 33 내지 약 50 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 형태에서, 매월 세 번의 섭생법으로 투여하기에 적합한 각각의 단위 투약형은 약 50 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다.
"단위 투약형" 또는 "단위 투여형"이라는 용어는 합리적인 의료 행위에 따라 하나의 단일 투약형으로 투여하기에 적합한 양의 약학적 활성제 또는 영양제를 포함하는 하나 이상의 투여 형태를 의미한다. 본 발명은 정제 및 캡슐 형태의 단위 투약체의 투여에 특히 유용하다.
"누적 유효 용량"이라는 용어는 치료 기간의 대략적인 일수를 곱한 유효 일일 용량을 의미한다. 예를 들어, 비스포스포네이트가 일일 5 ㎎의 수준으로 투약되는 경우, 7일의 기간 동안의 누적 유효 용량은 (5 ㎎) x (7일), 또는 35 ㎎이다. 매달의 기간 동안의 누적 유효 용량은 (5 ㎎) x (30일), 또는 150 ㎎이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "칼슘 및 비타민 D의 조합된 단위 투약형"이라는 용어는 칼슘 및 비타민 D 둘 모두를 포함하는 단일 단위 투약형을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "IU"라는 용어는 국제 단위(International Units)를 의미한다. 1마이크로그램의 비타민 D는 대략 40 IU이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "영양제"라는 용어는 비타민, 미네랄, 아미노산, 허브 또는 기타 식물성 약품, 또는 그의 농축물, 대사 산물, 구성 요소, 추출물, 또는 조합을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 영양 또는 식사 보충제를 의미한다.
비스포스포네이트 치료 섭생법에서 투여될 바람직한 영양제는 칼슘 및/또는 비타민 D이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘의 경구 형태는 캡슐, 압축 정제, 저작성 정제 등을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘의 전형적인 염 형태는 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 말산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 글루바이온산칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산칼슘, 락트산칼슘, 제2인산칼슘 및 제3인산칼슘을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 칼슘은 일일 400 ㎎ 내지 1,500 ㎎의 칼슘의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 칼슘은 환자가 단위 투약형의 약학적 활성제를 복용하는 날들 사이의 날에 일일 400 ㎎ 내지 1,500 ㎎의 칼슘의 용량으로 투여될 수 있다. 칼슘 보충제 및 리세드로네이트가 동일한 날에 투약될 경우, 환자는 비스포스포네이트 및 영양제를 그 날의 상이한 시간대에 복용하여야 한다. 예를 들어, 환자는 아침에 리세드로네이트의 경구 투약형을 복용하고 4시간 후에 칼슘 보충제를 복용할 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비타민 D"라는 용어는 포유류에게 영양제로 투여될 수도 있는 임의의 형태의 비타민 D를 말한다. 비타민 D는 체내에서 신진 대사되어 흔히 "활성화" 형태의 비타민 D로 언급되는 것을 제공한다. "비타민 D"라는 용어는 활성화 및 비활성화 형태의 비타민 D와, 그러한 형태의 전구체 및 대사 산물을 포함할 수 있다. 이들 활성화 형태의 전구체는 비타민 D2(식물에서 생성되는 에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(피부에서 생성되며 동물 공급원에서 발견되고 식품 강화에 사용되는 콜레칼시페롤)를 포함한다. 비타민 D2 및 D3는 인간에 있어서 생물학적 효능이 유사하다. 비타민 D2 및 D3의 비활성화 대사 산물은 하이드록실화 형태의 비타민 D2 및 D3를 포함한다. 활성화 비타민 D 유사체는 포유류에서의 그의 독성으로 인하여 간헐적인 일정대로 큰 용량으로 투여될 수 없다. 그러나, 비활성화 비타민 D2, 비타민 D3 및 그의 대사 산물은 독성 없이 간헐적 투여를 기준으로 하여 "활성" 형태의 비타민 D보다 큰 용량으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 비타민 D는 일일 100 IU 내지 10,000 IU의 비타민 D의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 비타민 D는 환자가 단위 투약형의 리세드로네이트를 복용하는 날들 사이의 날에 일일 100 IU 내지 10,000 IU의 비 타민 D의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 영양제는 칼슘과 비타민 D 둘 모두를 포함하는 단위 투약형이다. 일 실시 형태에서, 이 단위 투약형은 약 500 ㎎의 칼슘 및 약 400 IU 내지 약 440 IU의 비타민 D를 포함하며, 이는 매일 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 단위 투약형은 약 500 ㎎의 칼슘 및 약 400 IU 내지 약 440 IU의 비타민 D를 포함하고, 이는 환자가 단위 투약형의 리세드로네이트를 복용하는 날들 사이의 날에 투여된다. 칼슘 함유 보충제 및 리세드로네이트가 동일한 날에 투약될 경우, 환자는 비스포스포네이트 및 영양제를 그 날의 상이한 시간대에 복용하여야 한다. 예를 들어, 환자는 아침에 리세드로네이트의 경구 투약형을 복용하고 4시간 후에 칼슘 함유 보충제를 복용할 수도 있다.
약학 조성물
또한, 본 발명은 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정에 따라 투여하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것으로서, 이 약학 조성물은
(a) 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트; 및
(b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 생리학적 불활성, 약리학적 불활성 물질을 의미하며, 이는 리세드로네이트의 물리적 및 화학적 특징과 상용성이다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 희석제, 결합제, 붕해제, 용매, 공용매, 계면활성제, 방부제, 감미제, 착향제, 의약 등급의 염료 또 는 안료 및 점도 조절제(viscosity agents)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 유용한 것 중 착향제와 염료 및 안료는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th ed., Pharmaceutical Press 2003)]에 설명되어 있는 것을 포함한다.
적합한 공용매는 에탄올, 아이소프로판올, 및 아세톤을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수크로스 모노에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 트윈 80(등록상표)과, 라놀린 에스테르 및 에테르를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 방부제는 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 니트로메르솔, 아세트산페닐제2수은 및 질산페닐제2수은, 티메로살, 벤질 알코올, 클로르부탄올, 소르브산 및 그 염, 붕산 및 그 염, 벤조산 및 그 염 및 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 페놀을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 충전제는 전분, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 가소제는 트라이에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이부틸 프탈레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 및 트라이아세틴을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
*적합한 중합체는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와, 유드라기트(등록상표) L 30-D, 유드라기트(등록상표) L 100-55, 및 유드라기트(등록상표) S 100(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게(
Figure 112008061623864-PAT00002
Pharma GmbH and Co. KG), 및 아크릴-EZE(등록상표) 및 슈어테릭(Sureteric)(등록상표)(미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.))을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 킬레이팅제를 선택적으로 함유할 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "킬레이팅제"라는 용어는 단일 금속 이온에 대하여 배위 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 전자 공여 원자를 포함하는 분자를 의미한다. "킬레이팅제"라는 용어는 킬레이팅제와, 그 염을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "킬레이팅제"라는 용어는 시트르산과, 그의 염 형태를 포함한다.
가장 일반적으로 그리고 널리 사용되는 킬레이팅제는 산소 또는 질소 공여 원자, 또는 이들 둘 모두를 통하여 금속 원자와 배위 결합을 형성한다. 덜 일반적인 다른 킬레이팅제는 -SH(티올 또는 메르캅토) 기의 형태로 황을 통하여 배위 결합을 형성한다. 제1 배위 결합의 형성 후, 결합하는 각각의 연속적인 공여 원자는 금속 원자를 포함하는 고리를 생성한다. 킬레이팅제는 그가 금속 원자에 결합할 수 있는 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 공여 원자를 포함하는 지에 따라 두자리, 세자리, 네자리 등의 킬레이팅제일 수도 있다. 문헌[Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4th ed. 2001)]을 참조한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 킬레이팅제는 임의의 약학적으로 허용가능한 킬레이팅제를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 킬레이팅제의 비제한적 예에는 EDTA, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 헥사메타인산나트륨 및 그 조합이 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 킬레이팅제는 EDTA, 시트르산 또는 헥사메타인산나트륨이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 한자리 착물화제가 여러자리 킬레이팅제 대신 사용될 수도 있다. 적합한 한자리 착물화제는 포스페이트(예를 들어, 인산나트륨, 인산알루미늄나트륨, 산성 인산나트륨, 인산이칼륨, 인산이나트륨, 모노베이직) 및 카르복실산(예를 들어, 푸마르산, 아세트산)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 한자리 착물화제는 아세트산이다.
본 발명의 경구 투여 형태 중에 존재하는 킬레이팅제의 양은 선택되는 특정 킬레이팅제 및 경구 투여 형태 중에 존재하는 비스포스포네이트 활성 성분의 양에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 본 발명의 경구 투여 형태는 원하는 킬레이팅 효과를 달성하기에 적합한 안전하고 유효한 양의 킬레이팅제를 포함할 것이다. 일 실시 형태에서, 본 경구 투여 형태는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 킬레이팅제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 경구 투여 형태는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 킬레이팅제를 포함한다. 킬레이팅제가 EDTA일 때, 바람직한 범위는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 250 ㎎이다. 킬레이팅제가 시트르산 또는 임의의 다른 킬레이팅제일 때, 바람직한 범위는 단위 투약형 당 약 25 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 바람직하게는 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다.
본 발명의 약학 조성물은 필름 코팅 또는 장용 코팅을 선택적으로 함유할 수도 있다. 필름 코팅에 사용하기에 적합한 부형제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 미정질 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 장용 코팅에 사용하기에 적합한 부형제는 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 유드라기트(등록상표) L 30-D, 유드라기트(등록상표) L 100-55, 유드라기트(등록상표) S 100(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게), 아크릴-EZE(등록상표) 및 슈어테릭(등록상표)(미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 컬러콘, 인크.), 트라이에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이부틸 프탈레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 트라이아세틴 및 활석을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
키트
본 발명의 키트는 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정 에 따라 리세드로네이트를 투여하는 데에 특히 유용하다. 그러한 키트는 리세드로네이트의 하나 이상의 단위 투약형 및 본 발명의 방법에 대한 순응을 돕기 위한 수단을 포함한다. 본 발명의 키트는 치료받을 대상이 올바른 투여량, 올바른 방식으로 적절한 활성제를 복용하는 것을 보장하기 위한 편리하고 효과적인 수단을 제공한다. 이러한 키트의 순응 수단(compliance means)은 본 발명의 방법에 따른 활성제의 투여를 돕는 임의의 수단을 포함한다. 그러한 순응 수단은 사용 설명서, 패키징(packaging), 및 투여 수단(dispensing means)과, 그의 조합을 포함한다. 본 키트는 요일 목록, 번호 부여(numbering), 삽화(illustrations), 화살표, 브라유식 점자(Braille), 달력 스티커, 일정 관리 카드(reminder cards), 또는 환자가 특별히 선택하는 기타 수단을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 기억을 돕기 위한 수단도 포함할 수 있다. 패키징 및 투여 수단의 예는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 1988년 8월 2일자로 허여된 플로라(Flora) 등의 미국 특허 제4,761,406호; 및 1989년 3월 14일자로 허여된 우치트만(Uchtman)의 미국 특허 제4,812,311호에 개시되어 있는 것을 포함한다. 특정 배열의 단위 투약형의 예에는 2004년 2월 27일자로 출원된 코트레이(Cawthray) 등의 미국 특허 출원 제10/789525호에 개시되어 있는 것이 포함된다.
선택적으로, 본 키트는 리세드로네이트의 적어도 하나의 단위 투약형 및 수반되는 영양제의 적어도 하나의 단위 투약형을 포함할 수 있다.
본원발명의 매월 하루, 이틀 또는 3일의 연속일의 계속적인 투약 일정에 따 른 약 65% 내지 약 110%의 누적 유효 용량의 리세드로네이트의 전달이 리세드로네이트의 매일 또는 매주의 경구 투약에서 보여지는 것에 비견할 만한 효능을 제공한다.
하기는 본 발명의 실시 형태의 비제한적 실시예이다.
실시예 1
폐경후 골다공증으로 진단된 65 ㎏의 여성에게 매월 한 번 복용할 150 ㎎의 리세드로네이트를 함유하는 약학 조성물을 처방한다. 환자는 이 경구 투여 형태를 각각의 역월의 첫째날에 복용한다. 장골능선 뼈를 2년 후에 생체 검사하였는데, 그에 의하면 여성 환자의 기초 생체 검사에 비하여 재형성 단위의 평균 벽 두께가 증가되었음이 나타났다.
실시예 2
골다공증으로 진단된 70 ㎏의 남성에게 매월 한 번 복용할 125 ㎎의 리세드로네이트를 함유하는 약학 조성물을 처방한다. 이 환자는 이 경구 투여 형태를 각각의 역월의 마지막 날에 복용한다. 장골능선 뼈를 2년 후에 생체 검사하였는데, 그에 의하면 남성 환자의 기초 생체 검사에 비하여 재형성 단위의 평균 벽 두께가 증가되었음이 나타났다.
실시예 3
폐경후 골다공증으로 진단된 62 ㎏의 여성에게 매월 두 번 복용할 약학 조성물을 처방한다. 각각의 단위 투약형의 약학 조성물은 75 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 이 환자는 각각의 역월의 첫번째 주말의 토요일과 일요일에 일일 한 번씩 단위 투약형의 약학 조성물을 복용한다. 장골능선 뼈를 2년 후에 생체 검사하였는데, 그에 의하면 여성 환자의 기초 생체 검사에 비하여 재형성 단위의 평균 벽 두께가 증가되었음이 나타났다.
실시예 4
골다공증으로 진단된 72 ㎏의 남성에게 매월 세 번 복용할 약학 조성물을 처방한다. 각각의 단위 투약형의 약학 조성물은 50 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 이 환자는 각각의 역월의 첫번째 주말의 금요일, 토요일 및 일요일에 일일 한 번씩 단위 투약형의 약학 조성물을 복용한다. 장골능선 뼈를 2년 후에 생체 검사하였는데, 그에 의하면 남성 환자의 기초 생체 검사에 비하여 재형성 단위의 평균 벽 두께가 증가되었음이 나타났다.
실시예 5
공개(open label), 다기관(multicenter), 무작위, 병행군 비교(parallel group) 연구를 수행하여 6개월 동안 매월 3일의 연속일 동안 각각의 날에 50 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자의 요추부 골밀도(lumbar spine bone mineral density, LSBMD)를 6개월 동안 매일 5 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자와 비교한다. LSBMD는 치료전 시점(baseline)에서 그리고 치료 6개월 후에 이중 에너지 X-선 흡광 측정법(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)에 의해 측정한다. 치료 기간 마지막에, 월 3일의 연속일 동안 각각의 날에 50 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자에게서 기초(치료전) LSBMD 측정치에 비하여 LSBMD가 증가함이 밝혀 졌다. 또한, 월 3일의 연속일 동안 각각의 날에 50 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자에 대하여 기록된 LSBMD의 증가는 6개월 동안 매일 5 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자에 대하여 기록된 것에 비견할 만하다.
실시예 6
맹검(blinded), 다기관, 무작위, 병행군 비교 연구를 수행하여 6개월 동안 매월 하루씩 100 ㎎, 150 ㎎ 또는 200 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자의 요추부 골밀도(LSBMD)와 6개월 동안 5 ㎎의 리세드로네이트를 매일 복용한 참가자를 비교한다. LSBMD는 치료전 시점에서 그리고 치료 6개월 후에 이중 에너지 X-선 흡광 측정법(DXA)에 의해 측정한다. 치료 기간 마지막에, 매월 한 번 100 ㎎, 150 ㎎ 또는 200 ㎎ 용량의 리세드로네이트를 복용한 참가자에게서 기초 LSBMD 측정치에 비하여 LSBMD가 증가함이 밝혀졌다. 또한, 6개월 동안 매달 한 번 100 ㎎, 150 ㎎ 또는 200 ㎎ 용량의 리세드로네이트를 복용한 참가자에 대하여 기록된 LSBMD의 증가는 6개월 동안 매일 5 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자에 대하여 기록된 것에 비견할 만하다.
실시예 7
맹검, 다기관, 무작위, 병행군 비교 연구를 수행하여 1년 동안 매월 하루씩 100 ㎎, 150 ㎎ 또는 200 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자의 요추부 골밀도(LSBMD)를 1년 동안 5 ㎎의 리세드로네이트를 매일 복용한 참가자와 비교한다. LSBMD는 치료전 시점에서 그리고 치료 1년 후에 이중 에너지 X-선 흡광 측정법(DXA)에 의해 측정한다. 치료 기간 마지막에, 매월 한 번 100 ㎎, 150 ㎎ 또는 200 ㎎ 용량의 리세드로네이트를 복용한 참가자에게서 기초 LSBMD 측정치에 비하여 LSBMD가 증가함이 밝혀졌다. 또한, 1년 동안 매달 한 번 100 ㎎, 150 ㎎ 또는 200 ㎎ 용량의 리세드로네이트를 복용한 참가자에 대하여 기록된 LSBMD의 증가는 1년 동안 매일 5 ㎎의 리세드로네이트를 복용한 참가자에 대하여 기록된 것에 비견할 만하다.
인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims (7)

  1. 매월 하루의 계속적인 투약 일정에 따라 투여하기에 적합한 골 장애 치료 또는 예방용 약학 조성물로서,
    (a) 100 내지 165 ㎎의 리세드로네이트; 및
    (b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 함유하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 투여 형태가 정제인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 필름 코팅을 추가로 함유하는 약학 조성물.
  4. 리세드로네이트 치료 섭생법에 대한 순응을 돕기 위한 키트로서,
    매월 하루의 계속적인 투약 일정에 따라 주어질 리세드로네이트의 1개의 단위 투약형을 포함하는 키트.
  5. 제 4 항에 있어서, 영양제의 적어도 하나의 단위 투약형을 추가로 포함하는 키트.
  6. 제 5 항에 있어서, 영양제가 칼슘, 비타민 D, 또는 칼슘과 비타민 D의 조합 된 단위 투약형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  7. 제 6 항에 있어서, 요일 목록, 번호 부여(numbering), 삽화(illustrations), 화살표, 브라유식 점자(Braille), 달력 스티커 또는 일정 관리 카드(reminder cards)로부터 선택되는 기억을 돕기 위한 수단을 추가로 포함하는 키트.
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