KR20080079250A - 신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 및 이의 의학적용도 - Google Patents

신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 및 이의 의학적용도 Download PDF

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KR20080079250A
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단 페터스
다니엘 비 팀머만
군나르 엠 올센
엘세베트 외스테르가아드 닐센
티노 다이링
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뉴로서치 에이/에스
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Abstract

본 발명은 모노아민 수용체 및 전달체의 니코틴 아세틸콜린 수용체 및 조정자에서 콜린성 리간드인 것으로 밝혀지는 신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체에 관한 것이다. 이의 약리학적 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 다양한 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 엔도크린 질환 또는 장애, 신경 변성과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 화학 물질 남용의 중단에 의해 야기되는 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다.
모노아민 수용체, 니코틴 아세틸콜린 수용체, 조정자, 콜린성 리간드, 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 화학 물질 남용, 금단 증상

Description

신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 및 이의 의학적 용도{Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use}
기술 분야
본 발명은 모노아민 수용체 및 전달체의 니코틴 아세틸콜린 수용체 및 조정자에서 콜린성 리간드인 것으로 밝혀지는 신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체에 관한 것이다. 이의 약리학적 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 다양한 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 엔도크린 질환 또는 장애, 신경 변성과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 화학 물질 남용의 중단에 의해 야기되는 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다.
배경 기술
내인성 콜린성 신경전달물질인 아세틸콜린은 두 가지 유형의 콜린성 수용체, 즉 무스카린 아세틸 콜린 수용체(mAChR) 및 니코틴 아세틸 콜린 수용체(nAChR)를 통해 이의 생물학적 효과를 발휘한다.
무스카린 아세틸콜린 수용체가 기억 및 인지에 중요한 뇌 영역에서 니코틴 아세틸콜린 수용체보다 정량적으로 우세하다는 것이 익히 규정되어 있지만, 기억 관련 장애 치료용 제제의 개발을 목적으로 하는 보다 많은 연구는 무스카린 아세틸콜린 수용체 조정자의 합성에 집중되어 왔다.
그러나, 최근, nAChR 조정자의 개발상의 이익이 명백해졌다. 몇몇 질환은 콜린성 시스템의 변성, 즉 알쯔하이머 유형의 노인성 치매, 혈관성 치매 및 알코올중독과 직접적으로 관련된 기질 뇌 손상 질환으로 인한 인지 장애와 관련된다. 실제로, 몇몇 CNS 장애는 콜린성 결핍, 도파민 결핍, 아드레날린 결핍 또는 세로토닌 결핍으로 기인될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 콜린성 수용체, 특히 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR), 세로토닌 수용체(5-HTR), 도파민 수용체(DAR) 및 노르에피네프린 수용체(NER), 및 세로토닌(5-HT), 도파민(DA) 및 노르에피네프린(NE)에 대한 생체 아민 전달체와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 니코틴 및/또는 모노아민 수용체의 잠재적인 신규한 조정자에 관한 것이다.
이의 약리학적 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)의 콜린성 시스템과 관련된 다양한 질환 또는 장애, 평활근 수축과 관련된 질환 또는 장애, 엔도크린 질환 또는 장애, 신경 변성과 관련된 질환 또는 장애, 염증과 관련된 질환 또는 장애, 통증, 및 화학 물질 남용의 중단에 의해 야기되는 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 진단 방법에서, 특히 생체내 수용체 영 상(neuroimaging: 뇌영상)을 위한 진단 기구 또는 모니터링 제제로서 유용할 수도 있으며, 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용될 수 있다.
이의 제1 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 이의 임의의 거울상이성체, 이의 거울상이성체의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008040627483-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R'는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알콕시-알킬이고;
A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 그룹이고;
B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
이의 제2 국면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 디아자바이사이 클릭 아릴 유도체, 또는 약제학적으로-허용되는 이의 부가 염, 또는 이의 프로드러그를 하나 이상의 약제학적으로-허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 콜린성 수용체 및/또는 모노아민 수용체의 조정에 반응하는, 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화용 약제학적 조성물/약제의 제조를 위한 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 또는 약제학적으로-허용되는 이의 부가 염의 용도에 관한 것이다.
최종 국면에서, 본 발명은 당해 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 살아있는 동물체(living animal body)에게 투여하는 단계를 포함하는, 콜린성 수용체 및/또는 모노아민 수용체의 조정에 반응하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 다음의 상세한 설명 및 실시예로부터 당해 분야의 숙련가에게는 명백하다.
발명의 상세한 설명
디아자바이사이클릭 아릴 유도체
제1 국면에서, 신규한 3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]옥탄 아릴 유도체가 제공된다. 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 이의 임의의 거울상이성체, 이의 거울상이성체의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I로 나타낼 수 있다.
화학식 I
Figure 112008040627483-PCT00002
위의 화학식 I에서,
R'는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알콕시-알킬이고;
A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 그룹이고;
B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 R'가 수소, 알킬, 알케닐 또는 알콕시-알킬인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, R'는 수소 또는 알킬이다.
훨씬 더 바람직한 양태에서, R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 메톡시-메틸 또는 메톡시-에틸이다.
보다 더 바람직한 양태에서, R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴 또는 메톡시-에틸이다.
보다 더 바람직한 양태에서, R'는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, R'는 수소 또는 메틸이다.
보다 더 바람직한 양태에서, R'은 알릴 또는 메톡시-에틸이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 R'가 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, R'는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
훨씬 더 바람직한 양태에서, R'는 메틸이다.
제3의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 A가 페닐, 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
제4의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 A가 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
제5의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 A가 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, A는 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐 또는 피리미디닐이다.
훨씬 더 바람직한 양태에서, A는 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 또는 피리미디닐이다.
보다 더 바람직한 양태에서, A는 피리다지닐이다.
보다 더 바람직한 양태에서, A는 피리다진-3,6-디일이다.
추가의 더욱 바람직한 양태에서, A는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일이다.
보다 더 바람직한 양태에서, A는 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일이다.
보다 더 바람직한 양태에서, A는 피리미딘-2,5-디일이다.
제6의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 B가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 및 알킬-카보닐-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
제7의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 B가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, B는 하이드록시, 알콕시, 할로, 트리할로알킬, 아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
훨씬 더 바람직한 양태에서, B는 하이드록시, 알콕시, 할로, 트리할로알킬, 아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 또는 2회 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
보다 더 바람직한 양태에서, B는 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메 틸, 아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1 또는 2회 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, B는 카보사이클릭 그룹이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이다.
더욱 더 바람직한 양태에서, B는 카보사이클릭 그룹이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 및 알킬-카보닐-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, B는 카보사이클릭 그룹이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 및 알킬-카보닐-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이다.
추가의 더욱 바람직한 양태에서, B는 페닐 또는 나프틸이다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, B는 페닐이다.
제8의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 B가 치환되지 않거나 할로, 알콕시 및/또는 아미노로 1 또는 2회 치환되거나, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물이다.
제9의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 B가 치환되지 않거나 할로로 1회 치환된 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐인 화학식 I의 화합물이다.
제10의 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 B가 치환되지 않은 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, B는 인돌-5-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티엔-2-일이다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같다:
9-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(6-티오펜-2-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(6-푸란-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(3-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(3-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;
3-[6-(5-클로로-티오펜-2-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-[6-(1H-피롤-2-일)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(3-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(6-나프탈렌-2-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(6-벤조푸란-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(2,3-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[6-(2,3-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(5-티오펜-2-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(5-티오펜-3-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(5-푸란-3-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(5-푸란-2-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(5-페닐-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-메틸-3-(5-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-(5-벤조푸란-2-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-에틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-(2-메톡시-에틸)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-이소프로필-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
9-알릴-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난; 또는
9,9-디메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난.
본원에 기재된 양태의 둘 이상의 임의의 조합은 본 발명의 범주내인 것으로 생각된다.
치환체의 설명
본 발명에서, 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다. 따라서, 트리할로메틸 그룹은, 예를 들면, 트리플루오로메틸 그룹, 트리클로로메틸 그룹 및 유사한 트리할로-치환된 메틸 그룹이다.
본 발명에서, 알킬 그룹은 1가의 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 지칭한다. 탄화수소 쇄는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자(C1 -18-알킬), 보다 바람직하게는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1 -6-알킬; 저급 알킬)를 포함한다. 바람직한 양태에서, 알킬은 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하는 C1 -4-알킬 그룹이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있는 C1 -3-알킬 그룹이다.
본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하는 3 내지 7개의 탄소 원자(C3 -7-사이클로알킬)를 포함하는 사이클릭 알킬 그룹을 지칭한다.
본 발명에서, 사이클로알킬-알킬 그룹은 위에서 정의한 사이클로알킬 그룹을 지칭하며, 사이클로알킬 그룹은 위에서 정의한 바와 같이 알킬 그룹에서 치환된다. 본 발명의 바람직한 사이클로알킬-알킬 그룹의 예는 사이클로프로필메틸 및 사이클로프로필에틸을 포함한다.
본 발명에서, 알콕시 그룹은 "알킬-O-" 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬은 위 에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 바람직한 알콕시 그룹의 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본 발명에서, 시아노알킬 그룹은 "-알킬-CN" 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서, 알킬-카보닐-아미노 그룹은 "알킬-CO-NH-" 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 바람직한 알킬-카보닐-아미노 그룹은 아세트아미도를 포함한다.
본 발명에서, 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 본 발명의 바람직한 아릴 그룹의 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 아즐레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐을 포함한다.
본 발명에서, 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 이의 환 구조에서 하나 이상의 헤테로원자를 지지하는 모노- 또는 바이사이클릭 화합물이다. 용어 "비- 및 폴리-헤테로사이클릭 그룹"은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 벤조-융합된 5 및 6원 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)을 포함한다.
본 발명에서, 5 내지 6원 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭은 이의 환 구조에서 하나 이상의 헤테로원자를 지지하는 5 또는 6원 헤테로아릴을 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 5원 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 특히 푸란-2- 또는 3- 일; 티에닐, 특히 티엔-2- 또는 3-일; 피롤릴(아졸릴), 특히 피롤-2- 또는 3-일; 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2, 4- 또는 5-일; 티아졸릴, 특히 티아졸-2, 4- 또는 5-일; 이속사졸릴, 특히 이속사졸-3, 4- 또는 5-일; 이소티아졸릴, 특히 이소티아졸-3-, 4- 또는 5-일; 옥사디아졸릴, 특히 1,2,3-옥사디아졸-4,5-디일 또는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 및 티아디아졸릴, 특히 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 5원 헤테로아릴 그룹은 옥사디아졸릴, 특히 1,2,3-옥사디아졸-4,5-디일 또는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 및 티아디아졸릴, 특히 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일을 포함한다.
본 발명의 바람직한 6원 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 특히 피리드-2-, 3- 또는 4-일; 및 피라지닐, 특히 피라진-2- 또는 3-일을 포함한다.
본 발명의 바람직한 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 특히 인돌-2-, 5- 또는 6-일; 벤조[b]푸라닐, 특히 벤조푸란-2-, 5- 또는 6-일; 벤조[b]티에닐, 특히 벤조티엔-2-, 5- 또는 6-일; 및 벤조티아졸릴, 특히 벤조티아졸-2-, 5- 또는 6-일을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 목적하는 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약제학적으로(즉 생리학적으로) 허용되는 염, 및 예비 또는 프로드러그 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예는 제한없이 무독성 무기 및 유기산 부가 염, 예를 들면, 염산으로부터 유도된 염산염, 브롬화수소산으로부터 유도된 하이드로브로마이드, 질산으로부터 유도된 질산염, 과염소산으로부터 유도된 과염소산염, 인산으로부터 유도된 인산염, 황산으로부터 유도된 황산염, 포름산으로부터 유도된 포르메이트, 아세트산으로부터 유도된 아세테이트, 아코니트산으로부터 유도된 아코네이트, 아스코르브산으로부터 유도된 아스코르베이트, 벤젠설폰산으로부터 유도된 벤젠설포네이트, 벤조산으로부터 유도된 벤조에이트, 신남산으로부터 유도된 신나메이트, 시트르산으로부터 유도된 시트레이트, 엠본산으로부터 유도된 엠보네이트, 에난트산으로부터 유도된 에난테이트, 푸마르산으로부터 유도된 푸마레이트, 글루탐산으로부터 유도된 글루타메이트, 글리콜산으로부터 유도된 글리콜레이트, 락트산으로부터 유도된 락테이트, 말레산으로부터 유도된 말레에이트, 말론산으로부터 유도된 말로네이트, 만델산으로부터 유도된 만델레이트, 메탄 설폰산으로부터 유도된 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산으로부터 유도된 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈산으로부터 유도된 프탈레이트, 살리실산으로부터 유도된 살리실레이트, 소르브산으로부터 유도된 소르베이트, 스테아르산으로부터 유도된 스테아레이트, 석신산으로부터 유도된 석시네이트, 타르타르산으로부터 유도된 타르트레이트, p-톨루엔 설폰산으로부터 유도된 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에서 익히 공지되고 기재된 절차에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 그 밖의 예는 제한없이 무독성 무기 및 유기산 부가 염, 예를 들면, 염산염, 하이드로브로마이드, 질산염, 과염소산염, 인산 염, 황산염, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 유도된, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에서 익히 공지되고 기재된 절차에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 생각되지 않을 수 있는, 옥살산과 같은 그 밖의 산은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조시에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 금속 염은 카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염을 포함한다.
본 발명에서, N-함유 화합물의 "오늄 염"은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 예상된다. 바람직한 "오늄 염"은 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.
입체 이성체
본 발명의 화합물은 (+) 및 (-) 형태 뿐만 아니라 라세미 형태로서 존재할 수 있다. 이러한 이성체 및 개별 이성체 자체의 라세미체는 본 발명의 범주내이다.
라세미 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학 대장체로 분해될 수 있다. 부분입체이성체성 염을 분리하는 한 가지 방식은 광학 활성 산을 사용하는 것이며, 염기로 처리함으로써 광학 활성 아민 화합물을 유리시키는 것이다. 라세미체의 광학 대장체로의 또 다른 분해방법은 광학 활성 매트릭스 상에서 크로마토그라피에 의거한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들면, d- 또는 I-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정에 의해 이의 광학 대장체로 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당해 발명의 화합물을 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, 또는 (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것과 같은 광학적으로 활성인 활성화 카복실산과 반응시킴으로써 부분입체이성체성 아미드를 형성하거나, 본 발명의 화합물을 광학적으로 활성인 클로로포르메이트 등과 반응시켜 부분입체이성체성 아미드를 형성함으로써 분해될 수 있다.
광학 이성체의 추가의 분해방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌[참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에 의해 기재된 것을 포함한다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
디아자바이사이클릭 아릴 유도체의 제조방법
본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 통상의 화학 합성방법, 예를 들면, 작용 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 과정에 대한 출발 물질은 공지되어 있거나, 시판 화학 제품으로부터 통상의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상의 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그라피 등에 의해 분리될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명은 콜린성 수용체, 특히 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 니코틴 수용체의 잠재적인 신규한 리간드 및 조정자에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 현저한 니코틴 아세틸콜린 α7 수용체 아형 선택도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 니코틴 아세틸콜린 수용체의 작용제, 부분 작용제, 길항제 및/또는 알로스테릭(allosteric) 조정자일 수 있다.
이의 약리학적 프로파일 때문에, 본 발명의 화합물은 CNS 관련 질환, PNS 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환, 엔도크린 장애, 신경 변성 관련 질환, 염증 관련 질환, 통증, 및 화학 물질의 남용 중단에 의해 야기되는 금단 증상과 같은 다양한 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 관련 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용된다. 이러한 질환 또는 장애는 불안, 인지 장애, 학습 결핍, 기억 결핍 및 기능 장애, 알쯔하이머 병, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 조르주 질 드라 투레트 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 우울증, 조병, 조병성 우울증, 정신분열병, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 식사 장애, 예를 들면, 신경성 식욕부진, 병적과식(bulimia) 및 비만, 발작수면, 통각, AIDS-치매, 노인성 치매, 페리페릭(periferic) 신경병증, 자폐증, 읽기장애, 지연 운동이상증, 운동과다증, 간질, 병적과식, 외상후 증후군, 사회 공포증, 수면 장애, 유사치매, 간저 증후군(Canser's syndrome), 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 무언증, 발모광 및 시차증(jet-lag)을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경련 장애, 협심증, 조숙 산통, 경련, 설사, 천식, 간질, 지연 운동이상증, 운동과다증, 조루 및 발기 곤란을 포함하는 평활근 수축 관련 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상샘항진증, 크롬친화 세포종, 고혈압 및 부정맥과 같은 엔도크린 장애의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 일과성 무산소증 및 유도된 신경 변성을 포함하는 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 염증성 피부 장애, 예를 들면, 여드름 및 장미여드름, 크론 병, 염증성 장 질환, 궤양 결장염 및 설사를 포함하는 염증 질환, 장애, 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 급성, 만성 또는 재발 특성의 가벼운, 온화한 또는 보다 심한 통증, 편두통에 의해 유발된 통증, 수술후 통증, 환지통, 염증성 통증, 만성 두통, 중추 통증, 신경병증 통증, 당뇨병성 신경병증, 치료 후 신경통 또는 말초 신경 손상과 관련된 통증의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열병 또는 우울증과 관련된 당뇨병성 신경병증, 정신분열병, 인지 또는 주의력 결핍의 치료에 유용할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 중독성 물질의 사용 중단에 의해 유발된 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 중독성 물질은 니코틴-함유 제품, 예를 들면, 담배, 아편유사제, 예를 들면, 헤로인, 코카인 및 몰핀, 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀형 약물 및 알코올을 포함한다. 중독성 물질로부터의 금단은 일반적으로 불안 및 좌절을 특징으로 하는 외상성 경험, 분노, 불안, 집중 곤란, 초조, 감소된 심장 박동 및 증가된 식욕 및 체중 증가이다.
본 발명에서, "치료"는 중독성 물질의 자발적인 감소된 흡입을 야기하는 치료 뿐만 아니라 금단 증상 및 금욕의 치료, 억제, 예방 및 완화를 포함한다.
또 다른 국면에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 다양한 조직에서 니코틴 수용체의 확인 및 국소화를 위한 진단제로서 사용된다.
약제학적 조성물
또 다른 국면에서, 본 발명은 당해 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 치료학적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료시에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 화학 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 임의로 생리학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분을 하나 이상의 보조제, 부형재, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 그 밖의 통상의 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물 속에 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 당해 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로, 당해 분야에서 공지되고 사용된 그 밖의 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 당해 제형의 그 밖의 성분과 혼화성이 있다는 의미에서 "허용가능"해야 하며, 이의 수용체에 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직한 요법에 맞추어진, 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여, 특히 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 또는 액체 형태 및 비경구 투여, 특히 피부, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직한 제형에 적합한 표준 방법 및 통상의 기술을 사용하여 임의의 숙련가에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 경우, 활성 성분의 지효성(sustained release)을 제공하기에 적합한 조성물이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 비내, 폐, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입 포함) 투여에 적합한 조성물일 수 있거나, 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입 또는 통기법에 의한 투여, 또는 지효성 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 조성물일 수 있다. 지효성 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하며, 이러한 매트릭스는 성형 제품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 이의 약제학적 조성물 및 단위 용량의 형태로 배치될 수 있다. 이러한 형태는 경구용의, 고형물, 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서제, 및 이들로 충전된 캡슐, 및 비경구용의 직장 투여용 좌제 및 멸균 주사 용액을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 통상의 성분을 추가의 활성 화합물 또는 활성 소(active principle)의 존재 및 부재하에 통상의 비율로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 의도된 1일 용량 범위와 동등한 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여 형태의 다양한 변형태로 투여될 수 있다. 다음의 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백하다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카셰제, 좌제 및 분산성 입제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 정지제, 결합제, 방부제, 정제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물에 존재하는 미분된 고형물이다.
정제에서, 활성 성분은 적합한 비율에서 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되며, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 5 또는 10 내지 약 70% 포함한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물의 제형을 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 포함하는 것으로 생각되며, 여기서 활성 성분은 담체의 존재 또는 부재하에서 담체에 의해 포위되어, 담체와 결합된다. 유사하게는, 카셰제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐세, 환제, 카셰제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되며, 활성 성분이 여기서 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 부어 넣어서, 냉각시킨 다음, 고화시킨다.
질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 외에도, 적합한 것으로 당해 분야에 공지되어 있는 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 분무지로서 존재할 수 있다.
액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 속에서 액제로서 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 비경구 투여[예를 들면, 주사, 예를 들면, 환약(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의해]용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비 충전된 주사기, 소량의 주입 또는 다용량 용기에서 첨가된 방부제와 함께 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 당해 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 정지제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은, 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균성의 발열원-비함유 물로 구성하기 위해, 용액으로부터 멸균 고체의 무균 분리 또는 동결건조에 의해 수득된 분말 형태로 존재할 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물 속에 용해시키고, 바람직한 경우, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 또는 그 밖의 익히 공지된 정지제와 함께 물 속에 분산시킴으로써 제조될 수도 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체형 제제로 전환시키기 위해 고형 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 활성 성분 외에도, 이러한 제제는 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
표피에 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 연고제, 크림제 또는 로션제, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고제 및 크림제는, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼제, 안정화제, 분산제, 정지제, 증점제 또는 착색제를 포함한다.
입 속에 국소 투여하기에 적합한 조성물은 향미 기재, 통상 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기재, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아카시아에서 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 속에 활성 성분을 포함하는 구강청결제(mouthwash)를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상의 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강에 직접 적용된다. 당해 조성물은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다.
호흡 기관에의 투여는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수도 있으며, 여기서 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 갖는 가압 팩에서 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 공급에 의해 조절될 수 있다.
대안으로, 활성 성분은 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)에서 건조 분말, 예를 들면, 화합물의 분말 믹스(mix)의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강내에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 용량 형태로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터(blister) 팩으로 제공될 수 있다.
비내 조성물을 포함하여, 기도에 투여하기 위한 조성물에서, 당해 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 5마이크론 이하의 차수의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는, 예를 들면, 미분화에 의해 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 경우, 활성 성분의 지효성을 제공하기에 적합한 조성물이 사용될 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 팩킹 제제일 수 있으며, 팩키지는 바이알 또는 앰플에서 분리량의 제제, 예를 들면, 팩킹된 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 이의 캡슐제, 정제, 카셰제 또는 로젠지일 수 있거나, 팩킹된 형태로 이들 중의 어느 하나의 적절한 수일 수 있다.
경구 투여용의 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여 및 연속 주입용의 액체가 바 람직한 조성물이다.
제형화 및 투여를 위한 기술에 대한 추가의 세목은 문헌[참조: latest edition, Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA]에서 밝혀질 수 있다.
실제 용량은 치료하고자 하는 질환의 특성 및 중증도에 의존하며, 의사의 판단내이며, 목적하는 치료 효과를 생산하기 위해 본 발명의 특정 환경에 용량의 적정에 의해 변할 수 있다. 그러나, 개별 용량당 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg 함유하는 약제학적 조성물이 치료적 처치에 적합하다.
활성 성분은 1일당 1회 또는 수 회 용량으로 투여될 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정한 경우, 0.1μg/kg 정맥내 및 1μg/kg 경구 만큼 적은 용량으로 수득될 수 있다. 용량 범위의 상한은 현재 약 10mg/kg 정맥내 및 100mg/kg 경구인 것으로 생각된다. 바람직한 범위는 약 0.1μg/kg 내지 약 10mg/kg/day 정맥내, 및 약 1μg/kg 내지 약 100mg/kg/day 경구이다.
치료방법
본 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체는 유용한 니코틴 및 모노아민 수용체 조정자이며, 따라서 콜린성 기능 장애 뿐만 아니라 nAChR 조정자의 작용에 반응하는 장애 범위를 포함하는 질환 범위의 치료에 유용하다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 당해 발명의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 유효량을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 이러한 살아있는 동물체에게 투여함을 포함하여, 콜린성 수용체 및/또는 모노아민 수용체의 조정에 반응하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계와 관련된다.
바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 불안, 인지 장애, 학습 결핍, 기억 결핍 및 기능 장애, 알쯔하이머 병, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측삭 경화증, 조르주 질 드라 투레트 증후군, 우울증, 조병, 조병성 우울증, 정신분열병, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 식사 장애, 예를 들면, 신경성 식욕부진, 병적과식 및 비만, 발작수면, 통각, AIDS-치매, 노인성 치매, 페리페릭 신경병증, 자폐증, 읽기장애, 지연 운동이상증, 운동과다증, 간질, 병적과식, 외상후 증후군, 사회 공포증, 수면 장애, 유사치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 무언증, 발모광 및 시차증이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 경련 장애, 협심증, 조숙 산통, 경련, 설사, 천식, 간질, 지연 운동이상증, 운동과다증, 조루 및 발기 곤란을 포함하는 평활근 수축과 관련된다.
제3의 바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 엔도크린 시스템, 예를 들면, 갑상샘항진증, 크롬친화 세포종, 고혈압 및 부정맥과 관련된다.
제4의 바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 일과성 무산소증 및 유도된 신경변성을 포함하는 신경변성 장애이다.
제6의 바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 염증 피부 장애, 예를 들면, 여드름 및 장미여드름, 크론 병, 염증성 장 질환, 궤양 결장염 및 설사를 포함하는 염증 장애이다.
제7의 바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 급성, 만성 또는 재발 특성의 가벼운, 온화한 또는 보다 심한 통증, 뿐만 아니라 편두통, 수술후 통증 및 환지 통증에 의해 유발된 통증이다.
제8의 바람직한 양태에서, 이러한 질환, 장애 또는 상태는 니코틴-함유 제품, 예를 들면, 담배, 아편유사제, 예를 들면, 헤로인, 코카인 및 몰핀, 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀형 약물 및 알코올을 포함하는 중독성 물질의 중단에 의해 유발된 금단 증상과 관련된다.
현재, 적합한 투여 범위는 보통 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여가 지시되는 징후, 관련된 피검자 및 관련된 피검자의 체중, 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 1일당 0.1 내지 1000mg, 1일당 10 내지 500mg, 특히 1일당 30 내지 100mg인 것으로 예상된다.
만족스러운 결과는, 특정한 경우, 0.005mg/kg 정맥내 및 0.01mg/kg 경구 만큼 적은 용량으로 수득될 수 있다. 용량 범위의 상한은 약 10mg/kg 정맥내 및 100 mg/kg 경구인 것으로 생각된다. 바람직한 범위는 약 0.001 내지 약 1mg/kg 정맥내, 및 약 0.1 내지 약 10mg/kg 경구이다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예를 참고하여 추가로 예시되지만, 청구되는 본 발명의 범주에 어떠한 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
제조 실시예
공기 민감성 반응물 또는 중간체를 포함하는 모든 반응은 질소하에 및 무수 용매 속에서 수행되었다. 황산마그네슘을 후처리-절차에서 건조제로서 사용하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
디에틸 메조-2,6-디브로모피멜로에이트(중간체 화합물 1)
피멜산(240g, 1.5mol)을 환류 콘덴서 및 아르곤 입구가 장착된 2구 환저 플라스크(1000ml)에 위치시켰다. 환류 콘덴서를 연속 플라스크(500 및 1000ml)와 연결시켰다. 제1 플라스크(500ml)를 드라이 아이스-이소프로판올 용기에 위치시키고, 제2의 플라스크는 절반을 HCl 흡수를 위해 물로 충전시켰다. 티오닐 클로라이드(368g, 3.09mol)를 3개의 분획(180, 100 및 88g)으로 가하고, 가스 용출이 멈출때 까지 40℃에서 교반하였다. 마지막으로, 온도를 100℃로 승온시키고, 액체 SO2를 갖는 제1 플라스크를 분리시켰다. 플라스크를 적하 깔때기 및 가스 출구로 맞추었다. 3시간 동안에, 플라스크에 계속해서 300W UV 램프를 조사하고, 브 롬(490g, 3.06mol)을 적가하였다. 형성된 HBr을 2개의 연속 물 충전된 플라스크(2 × 1000ml)에서 흡수하였다. HBr 용출이 멈추면, 적하 깔때기를 무수 에탄올(200ml)로 충전시키고, 조심스럽게 적가하였다. 냉각된 용액을 물, 수성 아세트산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척하였다. 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 제3 플라스크로부터 분획을 수집하면서 150℃에서 진공(0.5 내지 1.0mbar)하에 뷔히 오븐(Buchi oven)에 의해 수개의 분획(각각 약 40ml)으로 증류시켰다. 수율: 487g(87%).
디에틸 시스-1-메틸피페리딘-2,6-디카복실레이트(중간체 화합물 2)
디에틸 메조-2,6-디브로모아디포에이트(1)(236g, 0.631mol)를 환류 콘덴서 및 온도계가 구비된 2구 환저 플라스크(2000ml)에 위치시키고, 아르곤하에 무수 THF(400ml)에 용해시켰다. 무수 THF(400ml) 중의 메틸아민(62g, 2.0mol) 용액을 화합물 1 용액에 가하였다. 플라스크를 냉수에 위치시켜 가온되는 것을 억제하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 교반하고, 분리된 N-메틸암모늄 브로마이드를 여과하여 제거하고, THF로 철저히 세척하였다.
여액을 감압하에 회전 증발기에서 농축시키고, 잔사(156g)를 제3 플라스크로부터 분획을 수집하면서 125℃(평균 증류 시간 1시간)에서 진공(0.1 내지 0.4mbar)하에 뷔히 오븐에 의해 4개의 분획(각각 약 39g)으로 증류시켰다. 화합물 2 수율: 127.5g(83%), 담황색 오일.
3-벤질-9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온(중간체 화합물 3)
크실렌(150ml) 중의 디에틸 시스-1-메틸피페리딘-2,6-카복실레이트(127.5g, 0.524mol) 및 벤질아민(57.8g, 0.540mol)의 용액을 44시간 동안 환저 플라스크(250ml)에서 환류시켰다. 플라스크에 수직 공기 콘덴서(15cm)를 장착시킨 다음, 리비그(Liebig) 콘덴서를 장착시키고, 반응 혼합물로부터 에탄올을 제거하였다. 크실렌을 리비그 콘덴서를 통해 감압하에 제거하고, 오일욕 온도를 205℃로 승온시킨 다음, 혼합물을 20시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 수득한 생성물을 제3 플라스크로부터 분획을 수집하면서 160℃(평균 증류 시간 1시간)에서 진공(0.1mbar)하에 뷔히 오븐에 의해 4개의 분획(각각 약 45g)으로 증류시켰다. 3개의 합한 제3 분획(96g)을 에틸 아세테이트 50ml를 비등시켜 용해시키고, 3일 동안 실온에서 결정화하였다. 결정성 물질을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 소량으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 생성물을 백색 결정성 고형물로서 39.5g 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 2일 동안 4℃에서 에틸 아세테이트(30ml)로부터 결정화하여 동일 생성물 6.2g을 수득하였다. 화합물 3의 수율: 45.7g(34%), 융점: 117 내지 118℃.
3-벤질-9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난(중간체 화합물 4)
1,4-디옥산(400ml) 중의 화합물 3(45.7g, 0.177mol) 용액에 3구 환저 플라스크(1000ml), LiAlH4(9.0g, 0.237mol)를 소량으로 가하고, 혼합물을 18시간 동안 아르곤하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 물(9ml) 및 1,4-디옥 산(40ml)의 혼합물을 반응 플라스크(주의: 격렬한 수소 발생)에 조심스럽게 적하하였다. 미세 현탁액을 실온으로 냉각시키고, KOH 용액(물 50ml 중의 20g)으로 처리하였다. 유기 상을 경사여과하고, 농축물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 130℃에서 진공(0.1mbar)하에 뷔히 오븐에서 증류시켰다. 제3의 수집 플라스크는 점성 무색 오일로서 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 4(29.2g, 72%)을 함유하였다.
9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난(중간체 화합물 5)
무수 에탄올(100ml) 중의 화합물 4(28.7g, 0.125mol)의 용액에 아르곤하에 10% Pd/C 촉매(6.3g)를 가하였다. 당해 용액을 60bar에서 H2로 16시간 동안 100℃에서 수소화하였다. 당해 용액을 뷔히 깔때기로 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 감압하에 농축시키고, 잔사를 진공(0.1mbar)하에 100℃에서 뷔히 오븐에서 증류시켜 화합물 5(8.5g, 49%)를 무색 겔로서 수득하였다.
중간체 화합물 1 내지 5의 제조와 관련하여 문헌[참조: II Farmaco 55 (8), August 2000, Pages 553-562]을 참조한다.
방법 A
9-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 A1)
9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난(1.00g, 7.13mmol) 및 3-클로로-6-페닐피리다진(1.36g, 7.13mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 120℃에서 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (50ml, 1M)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2 × 50ml)으로 2회 추출하였다. 용매로서 디클로로메탄, 10% 메탄올 및 1% 수성 암모니아를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여, 표제 화합물을 결정성 고형물로서 수득하였다. 수율: 870mg(41%). 상응하는 염을 푸마르산으로 포화된 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 수득하였다. 융점: 187-188℃.
3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(화합물 A2)
3일 동안 130℃에서 9-3급-부톡시카보닐-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 및 3-클로로-6-페닐피리다진으로부터 방법 A의 반응 조건에 따라 제조한 다음, TFA로 처리하였다. 후처리 절차를 방법 A에 따라 수행하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 281.1761 Da. 계산치: 281.176621 Da, dev.-1.9ppm.
9-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 A3)
반응물로서 9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 및 2-페닐-5-티오벤질[1,3,4]옥사디아졸로부터 방법 A에 따라 제조하였다. 반응 시간: 8시간. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 285.173 Da. 계산치: 285.171536 Da, dev. 5.1ppm.
9-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 A4)
반응물로서 9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 및 2-클로로-5-페닐[1,3,4]옥사디아졸로부터 방법 A에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 301.15 Da. 계산치: 301.148692 Da, dev. 4.3ppm.
3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-9-메틸-3,5-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(화합물 A5)
반응물로서 9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 및 2-클로로-5-(4-클로로페닐)[1,3,4]옥사디아졸로부터 방법 A에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 335.1079 Da. 계산치: 335.10972 Da, dev. -5.4ppm.
방법 B
3-(6-요오도-피리다진-3-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(중간체 화합물)
9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난(4.0g, 28.5mmol), 3,6-디요오도피리다진(9.5g, 28.5mmol), 디이소프로필에틸아민(7.4g, 57.0mmol) 및 디옥산(50ml)의 혼합물을 4일 동안 75℃에서 교반하였다. 수성 수산화나트륨(75ml, 1M)을 가하고, 디옥산을 증발시키고, 혼합물을 디클로로메탄(2 × 75ml)으로 2회 추출하였다. 용매로서 디클로로메탄, 10% 메탄올 및 1% 수성 암모니아를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 4.61g(47%). 융점: 163-166℃.
3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(중간체 화합물)
9-메틸-3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난 및 5-브로모-2-클로로피리미딘으로부터 방법 B에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 297.0702 Da. 계산치: 297.071484 Da, dev. -4.3ppm.
방법 C
9-메틸-3-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C1)
3-(6-요오도-피리다진-3-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(0.50g, 1.45mmol), 3-티오펜붕산(0.28g, 2.18mmol), 탄산칼륨(0.61g, 4.36mmol), 팔라다사이클(27mg, 0.029mmol), 1,3-프로판디올(0.31ml, 4.3mmol), 1,2-디메톡시에탄(20ml) 및 물(2.2ml)의 혼합물을 1주 동안 환류하에 교반하였다. 수성 수산화나트륨(20ml, 1M)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2 × 30ml)으로 2회 추출하였다. 용매로서 디클로로메탄, 10% 메탄올 및 1% 수성 암모니아를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여, 표제 화합물을 결정성 고형물로서 수득하 였다. 수율: 100mg(23%). 상응하는 염은 푸마르산으로 포화된 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 수득하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 301.1497 Da. 계산치: 301.148692 Da, dev. 3.3ppm.
9-메틸-3-(6-티오펜-2-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C2)
2-티오펜붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 301.1482 Da. 계산치: 301.148692 Da, dev. -1.6ppm.
3-(6-푸란-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C3)
2-푸란붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 285.1721 Da. 계산치: 285.171536 Da, dev. 2ppm.
3-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C4)
3-푸란붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 285.1712 Da. 계산치: 285.171536 Da, dev. -1.2ppm.
3-[6-(3-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C5)
3-플루오로벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 313.1822 Da. 계산치: 313.182849 Da, dev. -2.1ppm.
3-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C6)
4-플루오로벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 313.1826 Da. 계산치: 313.182849 Da, dev. -0.8ppm.
3-[6-(2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C7)
2-메톡시벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 325.2039 Da. 계산치: 325.202836 Da, dev. 3.3ppm.
3-[6-(3-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C8)
3-메톡시벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 325.2036 Da. 계산치: 325.202836 Da, dev. 2.3ppm.
3-[6-(2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(화합물 C9)
2-플루오로벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 313.1824 Da. 계산치: 313.182849 Da, dev. -1.4ppm.
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C10)
4-메톡시벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 325.2026 Da. 계산치: 325.202836 Da, dev. -0.7ppm.
3-[6-(9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-피리다진-3-일]-페닐아민 푸마르산 염(화합물 C11)
3-아미노벤젠붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 310.2027 Da. 계산치: 310.20317 Da, dev. -1.5ppm.
3-[6-(5-클로로-티오펜-2-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C12)
5-클로로티펜-2-붕산으로부터 방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 335.1089 Da. 계산치: 335.10972 Da, dev. -2.4ppm.
9-메틸-3-[6-(1H-피롤-2-일)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(화합물 C13)
1-3급-부톡시카보닐-피롤-2-붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조한 다음, TFA로 탈보호한 후, 방법 C의 반응 조건을 수행하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 284.1887 Da. 계산치: 284.18752 Da, dev. 4.2ppm.
3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C14)
5-(1H-인돌)-붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 334.2028 Da. 계산치: 334.20317 Da, dev. -1.1ppm.
3-(6-벤조[1,3l디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C15)
5-벤조[1,3]디옥솔붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 339.1826 Da. 계산치: 339.182101 Da, dev. 1.5ppm.
3-[6-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C16)
6-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 353.1977 Da. 계산치: 353.197751 Da, dev. -0.1ppm.
3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C17)
4-클로로-벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
3-[6-(3-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C18)
3-클로로벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
9-메틸-3-(6-나프탈렌-2-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C19)
2-나프탈렌붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 345.2068 Da. 계산치: 345.207921 Da, dev. -3.2ppm.
3-(6-벤조푸란-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C20)
2-벤조푸란붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 335.1873 Da. 계산치: 335.187186 Da, dev. 0.3ppm.
3-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C21)
2-벤조티오펜붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
3-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C22)
3,4-디플루오로벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 331.1726 Da. 계산치: 331.173427 Da, dev. -2.5ppm
3-[6-(2,3-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C23)
2,3-디플루오로벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 331.1739 Da. 계산치: 331.173427 Da, dev. 1.4ppm.
3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C24)
3,4-디메톡시벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
3-[6-(2,3-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C25)
2,3-디메톡시벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
9-메틸-3-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C26)
4-트리플루오로메틸벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
9-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C27)
3-트리플루오로메틸벤젠붕산으로부터 방법 C의 반응 조건에 따라 제조하였다.
9-메틸-3-(5-티오펜-2-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C28)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 2-티오펜붕산으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 301.1495 Da. 계산치: 301.148692 Da, dev. 2.7ppm.
9-메틸-3-(5-티오펜-3-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C29)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 3-티오펜붕산으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 301.149 Da. 계산치: 301.148692 Da, dev. 1ppm.
3-(5-푸란-3-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 C30)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 3-푸란붕산으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 285.1706 Da. 계산치: 285.171536 Da, dev. -3.3ppm.
3-(5-푸란-2-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마 르산 염(화합물 C31)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 2-푸란붕산으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 285.1704 Da. 계산치: 285.171536 Da, dev. -4ppm.
9-메틸-3-(5-페닐-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C32)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 벤젠붕산으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 295.1909 Da. 계산치: 295.192271 Da, dev. -4.6ppm.
9-메틸-3-(5-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C33)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 2-나프탈렌붕산으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 345.2064 Da. 계산치: 345.207921 Da, dev. -4.4ppm.
3-(5-벤조푸란-2-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C34)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 2-벤조푸란붕산으로부터 제조하였다.
3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(화합물 C35)
방법 C에 따라 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-9-메틸-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기 및 5-(1H-인돌)-붕산으로부터 제조하였다.
방법 D
9-에틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(화합물 D1)
3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 유리 염기(0.20g, 0.71mmol), 브로모에탄(0.059ml, 0.78mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.18g, 1.42mmol) 및 디메틸포르메이트(5ml)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수성 수산화나트륨(20ml, 1M)을 가하고, 혼합물을 디에틸에테르(2 × 20ml)로 2회 추출하였다. 디클로로메탄, 10% 메탄올 및 1% 수성 암모니아를 용매로서 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 결정성 고형물로서 수득하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 281.1761 Da. 계산치: 281.176621 Da, dev. -1.9ppm.
9-(2-메톡시-에틸)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 D2)
2-브로모에틸메틸에테르로부터 방법 D에 따라 제조하였다. 상응하는 염을 푸마르산으로 포화된 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물(9:1)을 가함으로써 수득하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 339.2186 Da. 계산치: 339.218486 Da, dev. 0.3ppm.
9-이소프로필-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 D3)
2-브로모프로판으로부터 방법 D에 따라 제조하였다. 상응하는 염을 푸마르산으로 포화된 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물(9:1)을 가함으로써 수득하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 323.2251 Da. 계산치: 323.223571 Da, dev. 4.7ppm.
9-알릴-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 푸마르산 염(화합물 D4)
3-브로모-1-프로펜으로부터 방법 D에 따라 제조하였다. 상응하는 염을 푸마르산으로 포화된 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물(9:1)을 가함으로써 수득하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS: 321.2094 Da. 계산치: 321.207921 Da, dev. 4.6ppm.
방법 E
9,9-디메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난 오늄 요오다이드 염(화합물 E1)
9-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난(1.0g, 3.4mmol) 및 디클로로메탄(20ml) 및 디클로로메탄의 용액에 -70℃에서 혼합물 요오도메탄(0.48, 3.4mmol)을 가함으로써 제조하였다. 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반한 다음, 실온에서 10일 동안 교반하였다. 조 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르(30ml)를 가한 다음, 교반하고, 여과하였다. 수율: 1.16g(78%). M+의 LC-ESI-HRMS: 309.2065 Da. 계산치: 309.2079 Da, dev. -4.5ppm.
실시예 2
래트 뇌에서 3H-α-분가로톡신(Bungarotoxin) 결합의 시험관내 억제
당해 실시예에서, 니코틴 수용체의 α7-아형에 결합하는 본 발명의 화합물의 친화성을 측정한다.
α-분가로톡신은 엘라피대(Elapidae) 스네이크 분가루스 멀티신크투스(Bungarus multicinctus)의 베놈(venom)으로부터 분리된 펩티드이다. 이는 잠재 길항제로서 작용하는 신경세포 및 신근 니코틴 수용체에 친화성이 높다.
α7 아단위 아이소형(isoform)에 의해 형성된 3H-α-분가로톡신 표지 니코틴 아세틸콜린 수용체가 뇌에서 발견되며, 신경근육 결합에서 α1 아이소형을 발견했 다.
조직 제조
0 내지 4℃에서 제조를 수행한다. 수컷 비스타 래트(150 내지 250g)로부터의 대뇌 피질은 울트라-투렉스 균질화기(Ultra-Turrax homogeniser)를 사용하여 118mM NaCl, 4.8mM KCl, 1.2mM MgSO4 및 2.5mM CaCl2(pH 7.5)를 함유하는 20mM Hepes 완충액 15ml에서 10초 동안 균질한다. 조직 현탁액을 10분 동안 27,000 × g에서 원심분리한다. 상청액을 버리고, 펠렛을 신선한 완충액 20ml에서 10분 동안 27,000 × g에서 원심분리하여 2회 세척한 다음, 최종 펠렛을 0.01% BSA(원래 조직 1g당 35ml)를 함유하는 새로운 완충액에서 재현탁시키고, 결합 검정을 위해 사용한다.
검정
균등질 500㎕의 분획을 시험 용액 25㎕ 및 25㎕의 3H-α-분가로톡신(2nM, 최종 농도)에 가하고, 혼합한 다음, 37℃에서 2시간 동안 항온처리한다. 비특히 결합을 (-)-니코틴(1mM, 최종 농도)을 사용하여 측정한다. 항온처리 후, 샘플에 0.05% PEI를 함유하는 빙냉 Hepes 완충액 5ml를 가하고, 흡인하에 왓트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터(6시간 이상 동안 0.1% PEI에 예비 적심)상에 직접 부어 넣은 다음, 2 × 5ml 빙냉 완충액으로 즉시 세척한다.
필터에서 방사능 활성의 양을 통상의 액체 신틸레이션 카운팅으로 결정한다. 특이 결합은 전체 결합에서 비특이 결합을 뺀 것이다.
시험 값은 IC5O(3H-α-분가로독신의 특이 결합을 50% 억제하는 시험 물질의 농도)으로서 제공된다.
당해 시험에 적용되는 경우, 예를 들면, 화합물 A1, C1 및 D1로 예시되는 본 발명의 화합물은 서브-마이크로-몰(즉, 1μM 미만) 수준이 된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 이의 임의의 거울상이성체, 이의 거울상이성체의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112008040627483-PCT00003
    위의 화학식 I에서,
    R'는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알콕시-알킬이고;
    A는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 그룹이고;
    B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R'가 수소, 알킬, 알케닐 또는 알콕시-알킬인 디아자바이사 이클릭 아릴 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R'가 알킬인 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 페닐, 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 모노사이클릭 그룹인 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  5. 제4항에 있어서, A가 푸라닐, 티에닐, 셀레노페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 방향족 헤테로사이클릭 그룹인 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  6. 제5항에 있어서, A가 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 알킬, 사이클로알킬, 사이 클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인, 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  8. 제7항에 있어서, B가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노알킬, 할로, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬-카보닐-아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로부터 선택되는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인, 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  9. 제8항에 있어서, B가 치환되지 않거나 할로, 알콕시 및/또는 아미노로 1 또는 2회 치환되거나, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 치환되는 페닐 또는 나프틸인, 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  10. 제8항에 있어서, B가 치환되지 않거나 할로로 1회 치환되는 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐인, 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  11. 제8항에 있어서, B가 치환되지 않은 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐인, 디아자바이사이클릭 아릴 유도체.
  12. 제1항에 있어서,
    9-메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(6-티오펜-3-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(6-티오펜-2-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(6-푸란-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(6-푸란-3-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노 난;
    3-[6-(3-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(2-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(3-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-피리다진-3-일]-페닐아민;
    3-[6-(5-클로로-티오펜-2-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-[6-(1H-피롤-2-일)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3. 1]노난;
    3-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(3-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(6-나프탈렌-2-일-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(6-벤조푸란-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(6-벤조[b]티오펜-2-일-피리다진-3-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(2,3-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[ 3.3.1]노난;
    3-[6-(2,3-디메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(5-티오펜-2-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(5-티오펜-3-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(5-푸란-3-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(5-푸란-2-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(5-페닐-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-메틸-3-(5-나프탈렌-2-일-피리미딘-2-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-(5-벤조푸란-2-일-피리미딘-2-일)-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-9-메틸-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-에틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-(2-메톡시-에틸)-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-이소프로필-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    9-알릴-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난; 또는
    9,9-디메틸-3-(6-페닐-피리다진-3-일)-3,9-디아자-바이사이클로[3.3.1]노난인 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 이의 거울상이성체, 이의 거울상이성체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 디아자바이사이클릭 아릴 유도체, 또는 이의 약제학적으로-허용되는 부가 염 또는 이의 프로드러그를 하나 이상의 약제학적으로-허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 콜린성 수용체 및/또는 모노아민 수용체의 조정에 반응성인, 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화용 약제학적 조성물/ 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 불안, 인지 장애, 학습 결핍, 기억 결핍 및 기능 장애, 알쯔하이머 병, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 조르주 질 드라 투레트 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 우울증, 조병, 조병성 우울증, 정신분열병, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 식사 장애, 예를 들면, 신경성 식욕부진, 병적과식 및 비만, 발작수면, 통각, AIDS-치매, 노인성 치매, 당뇨병성 신경병증, 페리페릭 신경병증, 자폐증, 읽기장애, 지연 운동이상증, 운동과다증, 간질, 병적과식, 외상후 증후군, 사회 공포증, 수면 장애, 유사치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 무언증, 발모광 및 시차증(jet-lag)인 용도.
  16. 제14항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 일과성 무산소증 및 유도된 신경 변성을 포함하는 신경변성 장애인 용도.
  17. 제14항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 급성, 만성 또는 재발 특성의 가벼운, 온화한 또는 보다 심한 통증, 편두통에 의해 유발된 통증, 수술후 통증, 환지통, 염증성 통증, 만성 두통, 중추 통증, 신경병증 통증, 또는 당뇨병성 신경병 증, 치료 후 신경통 또는 말초 신경 손상과 관련된 통증인 용도.
  18. 제14항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 당뇨병성 신경병증, 정신분열병, 정신분열증과 관련된 인지 또는 주의력 결핍 또는 우울증인 용도.
  19. 제14항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 니코틴-함유 제품, 예를 들면, 담배, 아편유사제, 예를 들면, 헤로인, 코카인 및 몰핀, 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀형 약물 및 알코올을 포함하는 중독성 물질의 사용 중단에 의해 유발된 금단 증상과 관련되는 용도.
  20. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 살아있는 동물체에 투여하는 단계를 포함하는, 콜린성 수용체 및/또는 모노아민 수용체의 조정에 반응하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화방법.
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