KR20080077164A - 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제 - Google Patents

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Abstract

조제자가 세포 독성이 있는 약물에 오염될 우려가 없고, 간편한 조작으로 조제하는 것이 가능하고, 컴팩트해, 또한 장기 보존시에도 약물의 열화가 억제된 백금 착체의 수용액 의약 제제의 제공을 과제로 하는 것이다.
백금 착체를 함유하는 수용액이 산소 투과성 용기에 수용되어 한층 더 이 산소 투과성 용기가 산소 배리어성 용기에 수용되는 수용액 의약 제제에 있어서, 산소 배리어성 용기와 산소 투과성 용기와의 틈(간극)이 산소를 포함한 기체로 채워지고 있는 것을 특징으로 하는 안정화된 백금 착체의 수용액 의약 제제.

Description

백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION OF AQUEOUS SOLUTION CONTAINING PLATINUM COMPLEX}
본 발명은 백금 착체를 포함한 수용액 의약 제제에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 백금 착체를 함유하는 수용액을 기체 투과성 용기에 수용하고, 더욱이 이 기체 투과성 용기가 산소 배리어(barrier)성 용기에 수용되어 이루어지는 안정화된 수용액 의약 제제에 관한 것이다.
근년, 사망 원인으로서 악성 종양은 증가 경향에 있고, 여러 가지의 항종양제가 개발되고 있지만, 백금 착체로서는, 시스프라틴(cisplatin), 카보프라틴(carboplatin) 등의 2가 백금 착체나, 이프로프라틴(iproplatin) 등의 4가 백금 착체 등의 항종양제가 알려져 있다.
시스프라틴은 부작용으로서 중독인 신장 장해를 일으키는 일이 있고, 또, 물 및 유기 용매에 난용이기 때문에, 투여 경로도 한정되어 있었다. 카보프라틴은 시스프라틴의 신독성(腎毒性)이 경감된 유용한 항종양제이다.
현재, 시판되고 있는 카보프라틴 주사 제제는 동결건조에 의해 사용시 용해형 분말 제제, 또는 소량의 용해액을 이용하는 농도 1%의 수용액 제제이다. 카보플라틴 수용액 제제는 바이알(vial) 병입(甁入)제제로서 판매되고 있다(비특허문헌 1∼3 참조).
이러한 제제는 환자에게 투여하기 전에 생리 식염액 또는 5% 포도당액 등에 혼주하고 희석하여 이용한다. 이 재용해 혹은 희석 조작은 무균적인 것이 요구되고 있고, 조제시에 미생물이나 이물이 약액 내에 혼입하는 것은 면역능이 저하된다고 생각되는 암환자에게로의 세균 감염 예방의 관점에서 피하지 않으면 안 된다.
또, 약물이 세포 독성을 가지기 때문에, 조제자의 안전면에서 주사통에서의 약액 흡배(吸排)시에 있어 약물이 외계로의 방출도 피하지 않으면 안 된다. 이 때문에, 조제 조작에는 세심한 주의가 필요하여, 조제자에게 부담을 주고 있었다.
상기와 같은 조제자의 약물로부터의 폭로를 막아, 조제자의 부담을 경감하기 위한 대책으로서, 수용액의 프리필드 실린지(pre-filled syringe) 제제를 이용하는 것에 의해, 조제 조작의 안전성과 간편성을 높이는 방법이 강구되었다.
일반적으로, 프리필드 실린지 제재는 긴급 시의 사용, 조제시의 안전성과 간편성이라는 편리성이 있고, 실린지 내는 가능한 한 기체를 존재시키지 않도록 약액이 충전되어 있다.
그렇지만, 카보프라틴 수용액의 안정성은 용기내의 공기(산소) 존재에 따라서 향상하는 것이 알려져 있다. 특허문헌 1에 의하면, 카보프라틴 수용액의 안정화를 위해서는, 용기 중의 액체 및 상부 공간을 공기 또는 산소로 퍼지(purge)하는 것과, 그리고 용기 중의 액체가 전체 용적의 50% 이하, 즉 액체로 채워지지 않은 상부 공간 사이의 용적이 용기 전체 용적의 50% 이상인 것이 바람직하게 되어 있다. 실제로, 카보프라틴 수용액은 유리제 용기 내에 공기(산소)를 존재시키지 않 고 100% 충전하면 침전이 석출되어 버린다.
따라서, 유리용기 실린지를 사용했을 경우, 침전이 생기지 않도록 충분한 공간부를 설치할 필요가 있어 용기가 대형화한다. 예를 들면, 카보프라틴 수용액 50mL 제재에서는 별개로 50mL의 공간부가 필요하고, 용기로서는 100mL 이상의 내용적이 필요하게 된다.
이와 같은 큰 프리필드 실린지 제제에서는 주사통의 내경이 필연적으로 증가해 약액 주입에 필요한 힘도 커지기 때문에 취급이 어려워진다.
또, 주사통 내의 공간부가 크면 수액과 혼합하기 위해서도 공기를 뽑는 조작이 필요하게 되어 번잡하다.
게다가, 카보프라틴과 같은 세포 독성을 가지는 화합물의 제제에 있어서는, 실린지 내의 공기 뽑기 등의 조작은 소량이라 해도 약액을 밖으로 흩뿌릴(에어로졸 현상) 가능성이 있어, 조제자가 약물로 오염될 위험성이 있다.
그래서, 특허문헌 2에는 산소 투과성의 수지제 실린지를 이용한 카보프라틴 수용액 프리필드 실린지 제제가 개시되어 있다.
문헌 2에는 산소 투과성의 실린지를 이용하는 것에 의해, 실린지 내에 공간부를 설치하지 않아도, 카보프라틴 수용액은 안정하고, 컴팩트한 프리필드 실린지 제제를 제조할 수 있는 것이 기재되어 있다.
그렇지만, 특허문헌 2의 제제는 실제로는 제품화되지 않았고, 장기 보존시의 안정성이 의료용 의약품으로서 반드시 충분히 만족할 수 있는 것은 아니었다.
따라서, 의료 현장에 있어, 의료용 의약품으로서 장기 보존시에도 안정되고, 컴팩트한 백금 착체를 포함한 프리필드 실린지 제제가 소망되고 있었다.
특허문헌 1: 일본국 특개평 7-53368호 공보
특허문헌 2: 일본국 특개평 11-124329호 공보
비특허문헌 1: 「파라프라틴(등록상표) 주사액」 의료용 의약품 첨부문서, 2005년 9월 개정
비특허문헌 2: 「카보 머크(Carbomerk; 등록상표) 주사액」 의료용 의약품 첨부문서, 2005년 9월 개정
비특허문헌 3: 「카보프라틴 주사액 1% 「헥살(hexal)」」 의료용 의약품 첨부문서, 2005년 9월 개정
본 발명은 조제자가 세포 독성이 있는 약물에 오염될 우려가 없고, 간편한 조작으로 조제하는 것이 가능하고, 컴팩트하고, 또한 장기 보존시에도 약물의 열화가 억제되는 백금 착체의 수용액 의약 제제의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 예의 검토를 한 결과, 상술한 과제를 해결하는 수단을 찾아내 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 백금 착체를 함유하는 수용액이 산소 투과성 용기에 수용되고, 더구나 이 산소 투과성 용기가 산소 배리어성 용기에 수용되어 되는 수용액 의약 제제에 있어서, 산소 배리어성 용기와 산소 투과성 용기와의 틈(간극)이 산소를 포함한 기체로 채워지고 있는 것을 특징으로 하는 안정화된 백금 착체의 수용액 의약 제제이다.
또, 본 발명은 용매에 공기 또는 산소 가스를 통기하면서, 백금 착체를 가해 교반하고 용해하는 것을 특징으로 하는 백금 착체 수용액의 제조방법이다.
본 발명의 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제는, 미리 충전된 프리필드 실린지 제제나 가방 제제 등으로서 제공할 수 있고, 수액에 직접 혼주 가능한 제제이고, 그대로 직접 정맥주사 가능한 제제이기 때문에, 종래의 바이알로부터 수액 가방으로의 약액 혼주 조작 등을 불필요로 하고, 조제시의 조작이 간략화되어, 조제 작업자에게로의 부담을 경감할 수 있다. 또, 흡배(吸排) 등에 이용하는 실린지가 필요 없게 되어, 항암제로 오염된 폐기물의 갯수도 줄일 수 있다. 조제에 필요한 시간도 단축할 수 있어 조제에 사용하는 기구의 수 등도 삭감할 수 있다
종래의 백금 착체 함유 수용액 제제는 바이알로부터 약액을 흡입한 후, 수액의 용기에 주입 혼합시킬 필요가 있어, 약물의 비산 등이 일어날 수 있다. 이에 대해서, 본 발명의 수용액 의약 제제는 이러한 약액 흡배 조작이 불필요하고, 그대로 수액 용기에 주입하는 것만으로 끝나기 때문에, 조제자의 약물 피폭의 기회를 감소시킬 수가 있는 안전한 제제이다. 사용시 농도의 백금 착체를 함유하는 가방 제제인 경우, 더욱 수액 용기에 주입한다고 하는 것도 필요 없고, 그대로 환자에게 사용할 수가 있다. 이와 같이, 세포독성을 가지는 것 같은 약제에 대해서는 조작성이 좋은 형태의 제재는 특히 가치가 있다.
또, 약제를 흡배하는 회수의 감소에 의해 조제시에 약제가 오염을 받을 기회를 감소시킬 수가 있다.
게다가 본 발명의 제재는 산소 배리어성 용기와 산소 투과성 용기와의 틈(간극)이 고농도의 산소를 포함한 기체로 채워져 있기 때문에, 착색 등의 약액의 열화가 억제된 안정한 수용액 의약 제제가 제공된다. 용기 내에 미리 공기(산소)를 퍼지하는 것 등을 하지 않아도 안정하고 침전이 석출하지도 않는다. 또, 용기의 내용적에 대해서 약물 용액을 효율적으로 충전할 수가 있어 제재의 소형화가 가능하다.
이하에 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명의 백금 착체란 2가 또는 4가 백금이 배위한 화합물의 총칭이다. 구체적으로는, 카보프라틴(carboplatin), 시스프라틴(cisplatin), 옥사프라틴(oxaplatin), 네다프라틴(nedaplatin), 이프로프라틴(iproplatin) 등을 들 수 있다. 본 발명의 백금 착체로서는, 특히 카보프라틴이 바람직하다.
본 발명의 백금 착체를 함유하는 수용액이란, 상기 백금 착체의 수용액이며, 용매(물)로서는, 통상, 주사용 물이 이용된다. 수용액중의 백금 착체 함량은 통상, 0.01∼20㎎/mL이고, 0.5∼18㎎/mL인 것이 바람직하다.
백금 착체가 카보프라틴인 경우, 수용액중의 카보프라틴 농도는, 1∼18㎎/mL이 바람직하고, 특히 바람직하게는 5∼16㎎/mL이다. 수용액의 pH는 특히 한정되지 않지만 통상 5∼8, 보다 바람직하게는 5∼7정도이다.
백금 착체를 용해할 시에는 용매 중에 산소를 포함한 기체를 통기한 상태로 교반을 실시하는 것이 바람직하다. 또 용매의 온도는 바람직하게는, 20∼40℃, 더욱 바람직하게는 25∼35℃로 유지하는 것이 바람직하다. 용매로서는 물이 바람직 하다.
본 발명의 백금 착체를 함유하는 수용액은, 필요에 따라서, pH조정제, 등장화제, 안정화제 등을 첨가해도 좋다. 통상, 황화합물 외, 칼슘, 마그네슘 등의 2가 전해질은 포함하지 않는다. 또, 아황산수소 나트륨 등의 안정화제 등은 함유되지 않는 것이 바람직하다.
상기 수용액의 pH는 통상 2∼8이고, 바람직하게는 5∼8, 더욱 바람직하게는 5∼7이다. 사용시 농도의 백금 착체를 함유하는 가방(bag) 제제의 경우, 이 수용액은 환자에게 정맥내 투여했을 때, 혈관통을 일으키지 않게 하기 위해서 pH가 6∼7.5, 적정산도가 10이하의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 산소 투과성 용기란 그 재질이 산소 투과성이 양호한 것이라면 특히 한정되지 않지만, 수지제인 것이 바람직하다. 수지로서는, 의료용 용기 등에 관용되고 있는 각종의 수지 재료이면 좋고, 폴리알킬렌계 수지 또는 폴리비닐계 수지인 것이 바람직하다. 수지의 구체적인 예로서 바람직하게는 폴리프로필렌(PP), 예를 들면 폴리메틸펜텐(TPX), 폴리에틸렌(PE) 등의 폴리알킬렌계 수지, 폴리염화비닐(PVC), 폴리초산비닐 등의 폴리비닐계 수지를 들 수 있다. 특히, PP, TPX, PE, PVC가 바람직하다.
또, 본 발명의 산소 투과성 용기는 위생면, 안전면을 고려하여 제조후, 고주파 멸균이나 고압증기 멸균 등의 열멸균에 견딜 수 있는 재질이 소망된다.
본 발명에서 사용하는 용기에 대해 그 산소 투과도는 다음의 방법으로 측정했을 경우에, 통상, 100cc/(㎡·day·atm)이상이고, 500cc/(㎡·day·atm)이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1000cc/(㎡·day·atm)이상이다.
산소 투과도의 측정은, JIS규격(1987년판) K7126(제826페이지)에 기재되는 「플라스틱 필름 및 시트의 기체투과도 시험방법」의 차압법에 따른다.
본 발명에 사용하는 산소 투과성 용기의 형상은, 통상, 프리필드 실린지 형상이지만, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것이라면, 가방, 바이알, 병 등의 어느 것이라도 좋다. 예를 들면, 사용시 저농도의 백금 착체 수용액을 수용한 가방 제제에도 사용 가능하다.
또, 산소 투과성 용기의 용적은 통상 1∼1500mL이고, 바람직하게는 3∼500mL, 특히 바람직하게는 5∼100mL이다. 이 용기의 벽두께는 용기로서의 강도를 가지고, 산소의 투과성이 양호하면 되고, 사용하는 재질에도 따르지만, 통상 0.05㎜∼5㎜, 보다 바람직하게는 0.1㎜∼2㎜정도이다.
상기 산소 투과성 용기에 수용되는 백금 착체 수용액의 량은 통상, 산소 투과성 용기의 내용적에 대해서 50∼100%이고, 바람직하게는 70∼100%, 더욱 바람직하게는 90∼100%이다.
산소 투과성 용기로의 백금(Ⅱ) 화합물 수용액의 충전은 공지의 방법에 따라 실시할 수 있다.
예를 들면, 백금(Ⅱ) 화합물 수용액을 산소 투과성 용기에, 산소를 포함한 기체 분위기하에서 충전 후, 닫고, 가열 멸균하는 방법 혹은 산소를 포함한 기체 분위기하에서 무균적으로 충전 후 닫는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 산소 배리어성 용기는 실질적으로 내외로 산소를 투과하 지 않는 용기이고, 이 용기의 산소 투과도는 통상 5.0cc/(㎡·day·atm)이하이고, 3.0cc/(㎡·day·atm)이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.0cc/(㎡·day·atm)이다.
다만, 산소 투과도의 측정은 JIS규격(1987년판) K7126(제826페이지)에 기재되는 「플라스틱 필름 및 시트의 기체 투과도 시험방법」의 차압법에 따른다.
상기 산소 배리어성 용기는 수지제인 것이 바람직하다. 수지로서는, 의료용 용기 등에 관용되고 있는 각종의 수지 재료이면 좋고, 용기의 재질로서는 일반적으로 의료용으로서 범용되고 있는 각종 재질의 필름, 시트 등을 사용할 수 있지만, 구체적인 재질로서는, 에틸렌·비닐알코올공중합체, 폴리염화비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐알코올, 폴리아미드, 폴리에스텔, 나일론 등, 또는 이들 적어도 1종을 포함한 수지 필름, 이들 수지를 코팅 또는 라미네이트한 적층 필름을 들 수 있다.
시판되고 있는 산소 배리어성 용기의 재료로서는 미츠비시 수지 주식회사제 텍배리어(TECHBARRIER; 등록상표) 등이 바람직하다.
또, 산화규소, 산화알류미늄 등의 금속산화물을 증착한 금속증착필름이어도 좋다. 금속을 증착하는 수지는 나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등이 바람직하다.
상기 수지제 용기 이외에도, 산소 배리어성 용기의 재질로서는 약액과 반응하지 않게 표면 처리가 실시된 알루미늄 등의 금속으로 되는 금속박을 이용해도 좋다.
산소 배리어성 용기의 형상은 가방, 병 등 어느 것이어도 좋지만, 수납성의 관점에서 가요성의 가방(bag) 형상인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 산소 배리어성 용기와 산소 투과성 용기와의 틈(간극)이란, 산소 배리어성 용기의 내부 공간 가운데, 산소 투과성 용기 외부의 공간부이다.
본 발명의 수용액 의약 제제에 대해서는, 이 틈(간극)이 산소를 포함한 기체로 채워져 있다.
본 발명에서 이용하는 산소를 포함한 기체는, 통상, 기체중의 산소 농도가 10∼99몰%이고, 바람직하게는 20∼99몰%, 더욱 바람직하게는 30∼99몰%, 한층 더 바람직하게는 40∼99몰%이다. 이 기체중에는 산소 이외의 다른 기체가 포함되어 있어도 좋고, 다른 기체는, 통상, 공기, 질소 등이고, 바람직하기는 질소이다. 구체적으로는, 산소 및 질소를 몰비 2:3 등의 일정한 비율로 함유하는 기체 등을 들 수 있다.
상기 틈(간극)으로의 산소를 포함한 기체의 봉입은, 공지의 방법에 따라 실시할 수가 있다.
본 발명의 제제는 항암제로서 이용되지만, 1회당 통상, 250mL 이상의 수액과 함께 투여되고, 카보프라틴으로서는 480㎎∼640㎎정도가 투여된다. 카보프라틴과 수액을 미리 혼합해 통상의 가방 제제로 제조해도 좋지만, 배합안정성이 좋은 수액을 선택할 필요가 있고, 예를 들면 포도당액 외에 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 등의 당 알코올액을 이용할 수가 있다. 또, 카보프라틴과 수액을 따로따로 수용하는 복 실(複室)을 가지는 가방 제제로 제조해도 좋다.
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
<백금 착제 수용액의 조제>
백금(Ⅱ) 착체인 카보프라틴 9g을, 산소가스를 통기한 30℃의 주사용수를 가하고, 교반·용해 후, 900mL로 메스 업(filling up)했다.
<산소 투과성 용기로의 여과 멸균, 충전>
상기 카보프라틴 수용액을, 0.22㎛의 멘브레인(membrane) 필터를 이용하여 여과멸균하고, 폴리프로필렌(PP)제 프리필드 실린지 용기에 각각 5mL씩을 무균적으로 충전했다.
<산소 배리어성 용기에 의한 외포장>
상기에서 얻어진 카보프라틴 수용액을 수용한 산소 투과성 용기를, 산소 배리어성을 가지는 가방{소재: 미츠비시 수지 주식회사제 텍배리어(등록상표), 산소 투과도: 1.0cc/(㎡·day·atm)이하}에 수용하고, 산소 투과성 용기와 산소 배리이성 가방과의 틈을, 40%의 산소 및 60%의 질소로 되는 기체로 채운 상태에서, 산소 배리어성 가방의 개구부를 열로 씰하여 밀봉하고, 본 발명의 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제를 얻었다.
또, 산소 배리이성을 가지는 가방으로서 알루미늄 증착 시트(나일론에 알루 미늄 증착한 시트)를 사용한 것에 대해서도, 같이하여 수용액 의약 제제를 얻었다.
실시예 2
산소 투과성 용기와 산소 배리이성 용기와의 틈을 채우는 기체를, 21%의 산소를 함유하는 공기로 바꾼 이외는, 실시예 1과 같게 하고, 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 조성물을 얻었다.
실시예 3
산소 투과성 용기와 산소 배리이성 용기와의 틈을 채우는 기체를, 각각, 10%의 산소 및 90%의 질소로 되는 기체, 21%의 산소를 함유하는 공기, 30%의 산소 및 70%의 질소로 되는 기체, 40%의 산소 및 60%의 질소로 되는 기체 또는 50%의 산소 및 50%의 질소로 되는 기체로 바꾼 이외는, 실시예 1과 같게 하고, 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 조성물을 얻었다. 덧붙여, 산소 배리어성 용기는 실시예 1과 같은 텍배리어(등록상표, 미츠비시 수지 주식회사제)를 사용했다.
(비교예 1)
실시예 1 기재의 「백금 착체 수용액의 조제」 「산소 투과성 용기로의 여과 멸균, 충전」의 행정을 실시해, 「산소 배리어성 용기에 의한 외포장」을 실시하지 않고, 수용액 의약 조성물을 얻었다.
(비교예 2)
이미 시판되고 있는, 파라프라틴(Paraplatin; 등록상표, 브리스톨-마이야 주식회사제)과 같은 바이알 제제를 자체 제조했다.
다만, 실시예 1∼3, 비교예 1과 같이, 카보프라틴 용해시에, 산소 가스 통기를 행할 수 없었다.
(비교예 3)
산소 투과성 용기와 산소 배리이성 용기와의 틈을 채우는 기체를, 0%의 산소이며 고순도 질소로 되는 기체로 바꾼 이외는, 실시예 3과 같게 하고, 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 조성물을 얻었다.
이하에 본원 발명에 관한 시험예에 대해 기술한다.
(시험예 1) 안정성 비교시험 1
실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 또는 비교예 2에서 얻어진 제제를, 10, 20, 30일간 보존(보존조건: 50℃, 75%RH)하고, 각 시점에서의 역가를 고속 액체 크로마토 그래프(HPLC)법을 이용해 측정했다.
이론값을 100로 했을 때의 측정값의 환산값을 표 1에 나타냈다.
실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻은 제제에 대해 카보프라틴 함량의 경시변화를 나타낸다.
결과를 표 1에 나타낸다.
카보프라틴 정량을 위한 HPLC 조건은 이하와 같이 하여 측정을 실시했다.
장치: 히타치제 액체 크로마토 그래프
컬럼: COSMOSIL NH2 -MS(나카라이테스크제)
검출: 230㎚
주입량: 20㎕
시료 농도: 약 0.1㎎/mL
온도: 30℃ 부근의 일정 온도
이동상: 아세트니트릴/수온액(4:1)
유량: 약 1mL/분
측정시간: 15분
샘플 n 보존기간
포장 포장재 초기값 10일 20일 30일
실 시 예 1 산소/질소=2:3 으로 치환포장 (산소농도: 40%) 텍배리아 1 2 3 97.5 96.0 97.0 95.5 97.5 98.5 96.0 95.5 96.0 94.0 96.5 98.0
평균 96.8 97.2 95.8 96.2
알루미늄 증착 1 2 3 97.5 96.0 97.0 96.0 97.5 98.5 97.0 96.0 97.5 95.0 98.0 97.0
평균 96.8 97.3 96.8 96.7
실 시 예 2 공기치환포장 (산소농도: 21%) 텍베리아 1 2 3 97.5 96.0 97.0 95.5 97.0 98.0 96.5 96.0 98.5 94.5 96.5 -
평균 96.8 96.8 97.0 95.5
알루미늄 증착 1 2 3 97.5 96.0 97.0 96.0 97.5 99.0 97.5 97.0 97.0 92.5 93.5 96.5
평균 96.8 97.5 97.2 94.2
비 교 예 1 미포장 - 1 2 3 97.5 96.5 97.0 96.0 97.5 97.0 96.5 96.0 97.0 94.5 96.5 98.0
평균 96.8 96.8 96.5 96.3
비 교 예 2 바이알 제제 (공간부 공기) 1 2 3 98.5 97.0 97.5 93.5 94.5 96.0 95.5 95.0 96.0 94.5 93.5 94.5
평균 97.7 94.7 95.5 94.2
역가(%)
(시험예 2)
실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 제제를 10, 20, 30일간 보존(보존조건: 50℃, 75%RH)하고, 투과율(T430%)을 측정했다.
물을 대조로 하고, 430㎚에 있어 투과율을 분광 광도계로 측정하고, 그 측정값을 표 2에 나타냈다.
장치: 히타치 분광 광도계
샘플 n 보존기간
포장 포장재 초기값 10일 20일 30일
실 시 예 2 산소/질소=2:3 으로 치환포장 (산소농도: 40%) 텍배리어 1 2 3 98.3 98.2 98.1 96.7 96.2 96.5 93.8 93.5 92.9 93.1 93.5 92.9
평균 98.2 96.5 93.4 93.2
알루미늄 증착 1 2 3 98.3 98.2 98.1 97.4 97.0 97.0 93.2 93.4 93.5 92.7 92.7 91.8
평균 98.2 97.1 93.4 92.4
실 시 예 2 공기치환포장 (산소농도: 21%) 텍배리어 1 2 3 98.3 98.2 98.1 94.8 94.6 93.7 88.8 89.0 89.2 85.0 86.8 86.1
평균 98.2 94.4 89.0 86.0
알루미늄 증착 1 2 3 98.3 98.2 98.1 94.9 94.0 94.2 88.9 87.8 89.7 85.8 86.9 86.0
평균 98.2 94.4 88.8 86.2
비 교 예 1 미포장 - 1 2 3 98.3 98.2 98.1 94.0 93.2 93.8 87.9 87.7 87.8 85.7 86.3 86.4
평균 98.2 93.7 87.8 86.1
비 교 예 2 바이알 제제 (공간부 공기) 1 2 3 98.2 98.0 98.0 95.8 94.4 94.6 91.5 91.0 88.8 91.0 89.0 89.1
평균 98.1 94.9 90.4 89.7
투과율(T430%)
(시험예 3)
실시예 3, 비교예 2 및 비교예 3에서 얻어진 제제를 10, 20, 30일간 보존(보존조건: 50℃, 75%RH)하고, 시험예 1과 같은 측정방법으로 각 시점에서의 역가를 HPLC법을 이용하여 측정했다.
결과를 표 3에 나타낸다.
샘플 n 보존기간(일)
포장 개시시 10 20 30
산소/질소=0:10 으로 치환포장: 비교예 3 (산소농도: 0%) 1 2 3 100.8 102.3 101.7 98.0 99.2 100.2 91.7 93.6 87.6 95.2 90.6 93.6
평균 101.6 99.1 91.0 93.1
산소/질소=1:9 로 치환포장 (산소농도: 10%) 1 2 3 101.5 102.5 101.4 98.3 99.2 101.0 97.4 99.0 100.3 97.4 99.3 97.7
평균 101.8 99.5 98.9 98.1
공기치환포장 (산소농도: 21%) 1 2 3 101.6 102.9 101.2 98.5 99.3 100.3 98.0 99.7 99.7 97.1 98.7 97.7
평균 101.9 99.4 99.1 97.8
산소/질소=3:7 로 치환포장 (산소농도: 30%) 1 2 3 101.2 102.4 101.3 98.8 99.1 101.0 97.4 98.9 99.7 97.9 99.2 97.5
평균 101.6 99.7 98.7 98.2
산소/질소=2:3 으로 치환포장 (산소농도: 40%) 1 2 3 101.6 102.0 100.3 99.6 99.5 100.5 98.0 99.7 99.7 97.7 98.7 97.4
평균 101.3 99.9 99.1 97.9
산소/질소=5:5 로 치환포장 (산소농도: 50%) 1 2 3 100.2 101.2 100.4 98.6 98.8 100.9 97.7 98.9 99.8 96.7 99.1 96.9
평균 100.6 99.4 98.8 97.6
바이알 제제: 비교예 2 (공간부 공기) 1 2 3 99.4 99.8 100.2 97.5 98.7 100.6 96.7 98.6 99.0 95.4 97.4 96.1
평균 99.8 98.9 98.1 96.3
역가(%)
(시험예 4)
실시예 3, 비교예 2 및 비교예 3에서 얻어진 제제를 10, 20, 30일간 보존(보존조건: 50℃, 75%RH)하고, 시험예 2와 같은 측정방법으로 투과율(T430%)을 측정했다.
결과를 표 4에 나타낸다.
샘플 n 보존기간(일_
포장 개시시 10 20 30
산소/질소=0:10 으로 치환포장: 비교예 3 (산소농도: 0%) 1 2 3 100.1 100.2 100.2 63.5 60.3 69.4 59.3 59.5 57.4 39.0 39.1 35.9
평균 100.2 64.4 58.7 38.0
산소/질소=1:9 로 치환포장 (산소농도: 10%) 1 2 3 100.1 100.0 100.2 93.9 93.3 93.7 85.9 86.0 87.0 78.4 82.1 82.4
평균 100.1 93.6 86.3 81.0
공기치환포장 (산소농도: 21%) 1 2 3 100.2 100.1 100.2 96.8 96.7 96.8 88.6 87.1 88.8 88.2 88.1 87.8
평균 100.2 96.8 88.2 88.0
산소/질소=3:7 로 치환포장 (산소농도: 30%) 1 2 3 100.1 100.3 100.2 98.8 99.0 98.8 94.9 94.2 95.1 91.9 92.1 92.1
평균 100.2 98.9 94.7 92.0
산소/질소=2:3 으로 치환포장 (산소농도: 40%) 1 2 3 100.1 100.3 100.0 99.2 99.3 99.2 96.4 96.3 96.4 94.4 94.9 94.6
평균 100.1 99.2 96.4 94.6
산소/질소=5:5 로 치환포장 (산소농도: 50%) 1 2 3 100.2 100.2 100.1 99.2 99.5 99.5 96.8 96.9 97.2 94.5 94.5 95.1
평균 100.2 99.4 97.0 94.7
바이알 제제: 비교예 2 (공간부 공기) 1 2 3 100.2 100.0 100.2 99.1 99.1 99.2 96.3 96.3 96.5 93.4 94.5 94.3
평균 100.1 99.1 96.4 94.1
투과율(T430%)
약액중의 역가를 측정한 표 1의 결과에서는 실시예의 제제는 비교예와 비교해 동일정도의 안정성을 가지고 있는 것을 알 수 있다.
그렇지만 약액의 착색을 측정한 표 2의 결과에 대해서는, 특히 30일 경과 후에 있어서, 비교예 1및 2와 비교해, 실시예 1 및 2에서는 동등 이상의 착색억제효과를 볼 수 있었다. 특히, 실시예 1에서는 비교예보다도 약액의 착색이 분명하게 억제되고 있다는 것을 알 수 있다.
또, 실시예 3의 각 산소 농도에 있어 약제의 역가 또는 착색을 측정한 표 3또는 4의 결과에 대해서는, 산소 농도 10∼50%에서는 역가 저하는 적고, 또 산소농도 40 및 50%에서는 비교예 2와 비교해 같은 정도 이상의 착색억제효과를 볼 수 있었다. 한편, 비교예 3보다 산소농도 0%에 있어서는, 약제 역가의 저하와 착색이 현저하게 나타나고 있는 것을 알 수 있다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 수용액 의약 제제에 대해서는, 산소 배리어성 외포장과 산소투과성 내용기와의 틈에 산소를 포함한 기체를 존재시키는 것에 의해, 약액의 열화가 억제되어 안정한 백금 착체 함유 수용액 제제를 얻을 수 있는 것이 판명되었다.
본 발명은 안정성이 향상된 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제에서, 항종양제 등으로서 의료 현장에 있어 유용하게 이용할 수가 있다. 또, 프리필드 실린지 형태인 수용액 의약 제제는 링겔용 포도당 주사액 또는 생리식염액에 직접 혼 주하여 사용할 수가 있다.

Claims (9)

  1. 백금 착체를 함유하는 수용액이 산소 투과성 용기에 수용되고, 더구나 이 산소 투과성 용기가 산소 배리어성 용기에 수용되어 되는 수용액 의약 제제에 있어서, 산소 배리어성 용기와 산소 투과성 용기와의 틈(간극)이 산소를 포함한 기체로 채워져 있는 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산소를 포함하는 기체의 산소농도가 20%∼90%인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 백금 착제가 카보프라틴인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산소 투과성 용기가 수지제인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수지가 폴리알킬렌계 수지 또는 폴리비닐계 수지인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 산소 투과성 용기가 프리필드 실린지, 플라스틱 병 또 는 플라스틱 가방 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수소 배리어성 용기 벽의 산소 투과도가 5.0cc/(㎡·day·atm)이하인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  8. 제1항에 있어서, 백금 착체 수용액중의 백금 착체 함량이 0.01∼20㎎/mL인 것을 특징으로 하는 백금 착체를 함유하는 수용액 의약 제제.
  9. 용매에 산소를 포함한 기체를 통기하면서, 백금 착체를 가해 교반하고, 용해하는 것을 특징으로 하는 백금 착체 수용액의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3117513A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 AGS Ausrüstungsgesellschaft für Gewässer-Schutz-Technik mbH & Co KG, 8900 Augsburg Verfahren und vorrichtung zur behandlung des bei der chemischen reinigung von abwaessern anfallenden schlamms
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
AU6893898A (en) * 1997-04-10 1998-10-30 Johns Hopkins University, The Gaz syringe and package therefor
JPH11124329A (ja) * 1997-08-19 1999-05-11 Nippon Kayaku Co Ltd カルボプラチン水溶液製剤
JP2006342058A (ja) * 2003-06-20 2006-12-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc プラスチック製容器入りシスプラチン製剤
AU2005329764B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-12 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents

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