KR20080073361A - 세로토닌성 및/또는 노르에피네프린성 활성을 갖는 치환된펜에틸아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 모노아민 신경전달물질의 흡수 억제제 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 그것의 화학적 합성, 및 이러한 화합물의 정신 작용 장애, 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및/또는 조루의 치료 및/또는 관리에 대한 약학적 용도에 관한 것이다.

Description

세로토닌성 및/또는 노르에피네프린성 활성을 갖는 치환된 펜에틸아민{SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY}
본 출원은 2005년 12월 1일에 출원된, 제목 "SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY"인, 미국 가출원 제60/741,315호; 및 2006년 8월 30일에 출원된, 제목 "SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY"인, 제60/841,366호의 우선권을 주장하며, 둘 모두 여기서 완전하게 참조로 통합된다.
본 발명은 모노아민 신경전달물질의 흡수 억제제 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 그것의 화학적 합성, 및 이러한 화합물의 정신 작용 장애, 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및/또는 조루의 치료 및/또는 관리에 대한 약학적 용도에 관한 것이다.
혈액 내로 흡수되는 화학 물질 및 영양분이 붕해하거나 용해되는 것을 돕기 위해, 인간의 신체는 화학 물질 및 영양분과 반응하여 신규의 중간체 또는 대사물질을 생성하는 다양한 효소(예를 들어, 시트크롬 P450 효소 또는 CYPs, 에스테라아제, 프로테아제, 환원 효소, 탈수소 효소, 등)를 발현한다. 가장 일반적인 약제학적 화합물의 대사적 반응은 탄소-수소(C-H) 결합으로부터 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) π-결합으로의 산화 반응을 포함한다. 생성된 대사물질은 생리학적 조건하에서 안정하거나 불안정할 수 있으며, 모 화합물에 비해 실질적으로 다른 약물동력학(pharmacokinetic), 약물역학(pharmacodynamic), 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 약물에 대해, 이러한 산화 반응은 일반적으로 빠르며 궁극적으로 다중 또는 고용량의 투여에 이르게 된다. 따라서, 이러한 약물의 개선을 위한 명백하고도 즉각적인 필요성이 있다.
화학 동력학은 반응 속도의 연구이다. 화학에서 활성화 에너지(Eact)는 특정 화학 공정을 시작하기 위해 계에 공급되어야 하는 에너지이다. 바꾸어 말하면, 이것은 특정한 화학 반응이 일어나는데 필요한 최소한의 에너지이다. 만약 두 개의 적당히 배향된 분자들이 최소한의 필수 에너지를 가진다면 반응이 일어날 것이다. 접근하는 동안, 각 분자의 외부 껍질의 전자들은 반발을 유발할 것이다. 이러한 반발을 극복하기 위해서는 에너지(즉, 활성화 에너지)를 필요로 하며, 그것은 계의 열로부터 발생한다; 즉, 각 분자의 병진, 진동, 및 회전에너지. 충분한 에너지를 이용 가능한 경우, 분자는 결합의 재배열을 일으키는데 필요한 접근 및 배향을 달 성하여, 새로운 물질을 형성한다.
활성화 에너지와 반응 속도 사이의 관계는 에너지 장벽을 극복하기에 충분한 에너지를 갖는 분자의 일부는 - 활성화 에너지, Eact와 적어도 동일한 에너지를 가진 것들 - 전형적으로 활성화 대 열적 에너지 k = Ae-Eact/RT의 비에 의존한다는 아레니우스의 식에 의해 정량될 수 있다. 이 식에서, RT는 어떤 온도 T에서 분자가 가지는 열적 에너지의 평균량이며, 여기서 R은 몰 기체 상수이고, k는 반응에 대한 속도 상수이며 A(빈도 인자)는 분자가 정확한 배향으로 충돌할 것이라는 확률에 의존하는 각 반응에 대한 특정 상수이다.
반응에서 전이 상태는 원래의 결합을 그들의 한계로 잡아 늘이는 동안 반응의 경로에 따라 짧게 존재하는 상태이다(10-14 초에 속하는). 정의에 의하면, 반응에 대한 활성화 에너지 Eact는 그 반응의 전이 상태에 도달하는데 필요한 에너지이다. 다중 단계를 포함하는 반응은 수많은 전이 상태를 필수적으로 가질 것이며, 이들 예에서, 반응에 대한 활성화 에너지는 반응물과 가장 불안정한 전이 상태 사이의 에너지 차와 같다. 일단 전이 상태에 도달하면, 분자는 되돌아 갈 수 있으며, 따라서 원래의 반응물을 형성하거나, 새로운 결합을 형성하여 생성물을 얻는다. 이러한 양분이 가능한 이유는 전진 및 역행하는 두 경로 모두 에너지를 방출하기 때문이다. 촉매는 전이 상태에 이르는 활성화 에너지를 낮추어 반응 공정을 촉진한다. 효소는 특정 전이 상태에 도달하도록 에너지를 낮추는 생체 효소의 예 이다.
탄소-수소 결합은 본래 공유 화학 결합이다. 이러한 결합은 두 개의 유사한 전기 음성도의 원자들이 그들의 원자가 전자를 공유할 때 형성되며, 그것으로 인해 원자간에 서로 붙잡는 힘을 생성한다. 이러한 힘 또는 결합 세기는 정량될 수 있으며, 에너지의 단위로 표현되고, 따라서, 다양한 원자 사이의 공유 결합은 결합을 절단하거나 두 원자를 분리하기 위해 결합에 적용되어야 하는 에너지가 얼마인지에 따라 분류될 수 있다.
결합 세기는 결합의 바닥 상태 진동 에너지의 절대값에 비례한다. 제로-포인트 진동 에너지로서도 알려진 이 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 무게에 의존한다. 제로-포인트 진동 에너지의 절대값은 결합을 형성하는 하나 또는 두 원자의 무게가 증가하는 만큼 증가한다. 중수소(D)는 수소(H)보다 두 배 더 무겁기 때문에, C-D 결합도 상응하는 C-H 결합보다 더 강하다. H2O에서 C-D 결합을 갖는 화합물은 종종 잠정적으로 안정하며, 동위 원소 연구에 널리 사용되어 왔다. 화학 반응에서 반응 속도 결정 단계(즉, 최대 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 C-H 결합이 깨어진다면, 상기 수소를 중수소로 치환하는 경우 반응 속도의 감소를 초래하며 공정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 동역학적 동위 원소 효과(DKIE)로 알려져 있으며 약 1(동위 원소 효과 없음) 내지 더 큰 수, 예를 들어 50 이상(이 의미는 수소를 중수소로 치환하는 경우 반응은 50 배 이상 더 느려질 수 있다는 것이다)의 범위가 될 수 있다. 높은 DKIE 값은 불확실한 원리의 결과인 터널링으로 알려진 현상에 부분적으로 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 크기에 기인하며, 양성자를 포함하는 전이 상태가 필수 활성화 에너지 없이도 때때로 형성될 수 있기 때문에 일어난다. 중수소는 더 크며 통계학적으로 이러한 현상이 일어날 확률이 더 낮다. 수소를 삼중수소로 치환하는 것은 더 강한 결합을 나타내며 수적으로 더 큰 동위 원소 효과를 얻는다.
1932년 유레이에 의해 발견된, 중수소(D)는 안정하며 수소의 비방사성 동위 원소이다. 그것은 순수한 형태로 그것의 원소로부터 분리된 첫 번째 동위 원소이며, 수소의 두 배만큼 무겁고, 지구상의 수소의 전체 무게의 약 0.02%로 구성된다(이 용법에서 모든 수소 동위 원소를 의미). 두 중수소가 한 산소와 결합될 때, 중수소 옥사이드(D20 또는 "중수")가 형성된다. D20는 H2O처럼 보이고 맛도 같지만 다른 물리적 성질을 가진다. 그것은 101.41℃에서 끓으며 3.79℃에서 언다. 그것의 열용량, 용융열, 기화열, 및 엔트로피는 모두 H2O보다 높다. 그것은 또한 더 점성이고 H2O처럼 효과적인 용매는 아니다.
삼중수소(T)는 수소의 방사성 동위 원소이며, 핵융합로, 중성자 생성기 및 방사성 약제 연구에 사용된다. 인광체와 삼중수소의 혼합은 손목시계에 일반적으로 사용되는 기술인 연속적 광원, 컴퍼스, 라이플 조준기 및 비상구 표시를 제공한다. 그것은 1934년 러더포드, 올리펀트 및 하텍에 의해 발견되었으며 우주선(cosmic ray)이 H2 분자와 반응할 때, 높은 기압에서 자연적으로 생성된다. 삼중수소는 핵에 2 중성자를 갖는 수소 원자이며 3에 가까운 원자량을 갖는다. 그것은 주위 환경에서 자연적으로 매우 낮은 농도로, 대부분 무색 무취 액체인 T20로서 발견된다. 삼중수소는 천천히 붕괴되며(반감기 = 12.3년) 인간의 외부 피부층을 투과할 수 없는 저에너지의 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이 동위 원소와 관련된 주 위험이지만, 심각한 건강 위험을 일으키려면 많은 양이 흡수되어야만 한다.
순수한 D20를 설치류에 주는 경우, 그것은 쉽게 흡수되며 일반적으로 동물에 의해 소비되는 약 80 퍼센트의 농도 평형 수준에 이른다. 독성을 유발하는데 필요한 중수소의 양은 극단적으로 높다. 0 내지 15% 양의 체액이 D20로 대체되는 경우, 동물은 건강하지만, 컨트롤(처리되지 않은) 군처럼 빠르게 몸무게가 늘지 않는다. 15 내지 20% D20 사이에서, 동물은 흥분하기 쉬워진다. 20 내지 25%에서, 동물은 자극이 주어지는 경우 빈번히 경련을 일으키며 아주 흥분하기 쉬워진다. 피부 병변, 발 및 주둥이 상에 궤양, 및 꼬리의 괴사를 나타낸다. 동물은 또한 매우 공격적이 되어, 수컷은 대부분 통제하기 어려워진다. 30%에서, 동물은 먹는 것을 거부하며 혼수 상태가 된다. 그들의 몸무게는 빠르게 떨어지고 대사 속도도 정상보다 훨씬 아래로 떨어지며, 30 내지 35% 대체에서 사망에 이른다. 만약 D20에 기인하는 이전의 몸무게의 30 퍼센트 이상의 손실이 없었다면 효과는 가역적이다. 연구는 또한 D20의 사용이 암세포의 성장을 늦추고 어떤 항종양제의 세포 독성을 증대시키는 것을 보여준다.
약물동력학(PK), 약물역학(PD), 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 약제의 중수소화는, 이전에 일부 계열의 약물에서 실증되어 왔다. 예를 들어, DKIE는 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 활성종의 생성을 억제하는 것에 의해 할로에탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이 방법을 모든 약물 계열에 적용할 수는 없다. 예를 들어, 결합된 중수소는 대사 스위치를 이끌며 그것은 제 I 상 대사 효소(phase I enzyme, 예를 들어, 시토크롬 P450 3A4) 활성화로부터 더욱 빠른 속도 상수(off-rate)를 갖는 산화 중간체를 생성할 수도 있다. 대사 스위치의 개념은 이종(xenogens)이, 제 I 상 대사 효소에 의해 격리될 때, 화학 반응(예를 들어, 산화 반응) 이전에 다양한 구조에서 일시적으로 결합하고 재결합할 수 있다고 주장한다. 이 주장은 많은 제 I 상 대사 효소에서 상대적으로 거대한 크기의 바인딩 포켓 및 많은 대사 반응의 난잡한 성질에 의해 뒷받침된다. 대사 스위치는 공지된 대사물질뿐 아니라 전혀 새로운 대사물질의 다른 비율을 잠재적으로 유도한다. 이 새로운 대사 프로파일은 더하거나 덜한 독성을 줄 수 있다. 이러한 위험은 명확하지 않으며 지금까지 어떤 약물 계열에 대해서도 충분히 연역적으로 예측할 수 없었다.
벤라팍신(Effexor®의 효능은 주로 신경세포 내에서 세로토닌 재흡수 및 잠재적으로 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 그것의 능력에 기인하는 것으로 가정된다. 후자는 단지 고용량에서 효과를 내는 것으로 주장된다. 약물 물질은 R- 및 S-거울상이성질체의 50/50 라세미 혼합물로서 판매된다. 이 약물의 작용 메커니즘 은 광범위하게 연구되어 왔다.
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벤라팍신
이 약물의 장점 및 단점은 광범위하게 잘 검토되어 왔다. 약간의 단점은 대사 관련 현상에서 추적될 수 있다. 벤라팍신은 생체 내에서 산화 및 접합성 분해에 의해 다중 대사물질로 변환되며, 이것은 적어도 48회 이상 논문에 기록되었다. 주 대사물질은 산소 및/또는 질소 중심에서 디메틸화 반응, 및 싸이클로헥실 고리 하이드록실화 반응에 의해 유도되는 많은 제 I 상 대사물질뿐 아니라 하이드록실화된 대사물질의 글루쿠론산 분해를 포함하는 상당한 제 II 상 대사물질을 포함한다. 이 약물은 CYPs 2C19 및 2D6를 포함하는 시토크롬 P450의 다중-발현된 이소자임에 의해 대사되고, 그것이 CYP2D6의 억제제로서 작용할 수 있기 때문에, 다중 약물 요법에서 그것의 적용은 반드시 복잡하며 잠재적 유해사례를 가진다. 이들 CYPs는 일반적으로 벤라팍신과 동시에 처방되는 많은 약제의 대사에 포함된다. 이 현상은 다중 약물 요법에 반응하는 내부-환자 변동성을 증가시킨다. 개선을 위한 중요한 필요성의 예는 발표된 내부-환자 변동성이며 이는 불완전한 CYP2D6 대립유전자 또는 전체 CYP2D6 발현의 결여를 갖는 "불량 대사체(poor metabolizers)"에서 관찰된다. 이들 환자들은 벤라팍신을 그것의 동등한 효력의 대사물질인 0-데스메틸벤라 팍신으로 변환하는데 어려움을 겪는다. 벤라팍신은 또한 대부분의 세로토닌 재흡수 억제제에 비해 짧은 반감기를 겪는다. 인체 내에서 벤라팍신의 반감기가 ~5 시간인 동안, 그것의 대사물질은 ~11 시간의 T1/2을 갖는다. 그것의 5-11 시간인 약제학적 반감기의 결과로 인해, 만약 약물이 갑자기 중단되면 벤라팍신을 섭취하는 자들은 SRI 중단 증후군의 심각한 위험이 있다. 또한, 그것의 짧은 반감기를 극복하기 위해, 약물은 하루에 2(BID) 또는 3(TID)회 섭취되어야 하며, 그것은 환자 비적응성 및 중단의 가능성을 증가시킨다. 대부분의 다른 세로토닌 재흡수 억제제(SRIs)는 24 시간 초과의 반감기를 가진다. 24-72 시간의 반감기는 대부분의 임상학자에 의해 이 계열의 화합물에 대해 이상적인 것으로 간주된다. 따라서, 파록세틴과 같은 모노아민 재흡수 억제제의 개발에서 개선해야 할 명확하고 즉각적인 필요성이 있다.
발명의 요약
여기서 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 개시된다:
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화학식 1
여기서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, - CH2D, -CHD2, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며; 화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
또한 여기서 개시하는 것은, 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
또한, 여기서 개시하는 것은 세로토닌 및/또는 노르에피네프린을 포함하는 모노아민 신경전달물질의 재흡수 유도, 조정 및/또는 조절의 방법이다.
게다가, 여기서 개시하는 것은 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및/또는 조루로 구성된 군으로부터 선택되는 질병 또는 조건과 같은 질병 또는 조건을 가지거나, 가지는 것으로 의심되거나 걸리기 쉬운 상태인 포유류 개체를 치료하는 방법이다.
발명의 상세한 설명
어떤 모노아민 재흡수 억제제는 당업계에서 공지되어 있으며 여기서 예시된다. 벤라팍신(Effexor®은 이러한 화합물 중 하나이다. 벤라팍신의 탄소-수소 결합은 수소 동위 원소, 즉 1H 또는 프로튬(약 99.9844%), 2H 또는 중수소(약 0.0156%), 및 3H 또는 삼중수소(1018 프로튬 원자당 약 0.5 내지 67 삼중수소 원자 범위에서)의 자연적으로 발생하는 분산을 포함한다. 중수소 도입의 증가된 수준은 자연적으로 발생하는 중수소의 수준을 갖는 화합물에 관련된 이러한 모노아민 재흡수 억제제의 약물동력학적, 약제학적 및/또는 독성학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있는 검출할 수 있는 동역학적 동위 원소 효과(KIE)를 생성한다. 본 발명의 한 양태는 여기서 상기 조정자를 합성하는데 사용되는 조정자 및/또는 화학적 전구물질의 탄소-수소 결합의 화학적 변화 및 유도를 통해 이들 모노아민 재흡수 억제제의 신규 유사체(analogs)를 표시 및 합성하는 새로운 접근법을 개시한다. 적당한 탄소-중수소 결합으로의 어떤 탄소-수소 결합의 변화는 비-동위 원소적으로 농축된 모노아민 재흡수 억제제와 비교하여 예측되지 않고 불명확한 약제학적, 약물동력학적 및 독성학적 성질이 개선된 신규 모노아민 재흡수 억제제를 생성할 수 있다. 본 발명은 약물 디자인에 대한 화학적 동역학의 적절하고 성공적인 적용에 의존한다. 본 발명의 화합물 내의 중수소 도입 수준은 자연적으로 발생하는 수준보다 상당히 더 높으며 여기서 언급된 바와 같은 하나 이상의 실질적인 개선을 유도하는데 충분하다.
벤라팍신에 대한 PD 및 흡수, 분산, 대사, 배출, 및 독성학적(ADMET) 단점을 해결하는데 중수소의 사용을 적절히 할 수 있는 정보가 밝혀져 왔다. 예를 들어, 벤라팍신의 싸이클로헥실 고리 상의 N-메틸기, 단일 0-메틸 및 여러 부위는 지금 시토크롬 P450 대사의 부위로서 알려져 있다. 모든 결과적인 대사물질의 독성은 알려져 있지 않다. 또한, 2C19 및 2D6 산화된 벤라팍신과 같은 다형적으로 발현된 CYPs, 및 벤라팍신이 다형적으로 발현된 CYP2D6를 억제하기 때문에, 이러한 상호작용의 예방은 환자 내부의 변동성을 감소시키고, 약물-약물 상호작용을 감소시키며, T1/2를 증가시키고, 필요한 Cmax를 감소시키며, 여러 다른 ADMET 파라미터를 개선한다. 예를 들어, 벤라팍신의 모체(parent) 약물의 반감기는 3-7 시간의 범위이다. 동일한 효능의 대사물질인 0-디메틸화된 벤라팍신은 평균 11 시간의 반감기를 갖는다. 다양한 중수소화 방식은 a) 활성 대사물질의 비율을 변경하고, b) 바람직하지 않은 대사물질을 감소시키거나 제거하며, c) 모체 약물의 반감기를 증가시키고/거나 d) 의도한 것이든 아니든 다중 약물 요법에 대한 활성 대사물질의 반감기를 증가시키며 더욱 효과적인 약물 및 안전한 약물을 생성하는데 사용될 수 있다. 고용량의 벤라팍신은 자주 노르에피네프린 재흡수를 억제할 수 있는 수준에 도달하기 위해 처방된다. 불행하게도, 고용량은 또한 고혈압과 관련된다. 이들 현상이 약제학적 표적보다는 약제학적 제제에 의해 연결되기 때문에, 두 현상은 이론적으로 반감기의 증가에 의해 분리될 수 있으므로 더욱 낮은 Cmax의 범위에서의 복용을 허용하며 따라서 고혈압을 유도하는 메커니즘을 유발하는 것을 피할 수 있다. 또한 이점을 예증하는 벤라팍신은 청소(clearance) 메커니즘의 포화의 결과로써, 저용량(low end)의 복용 범위, 75 mg/day에서 선형의 동역학을 나타내는 것으로 알려져 있지만, 고용량(high end)의 복용 범위, ~400 mg/day에서는 비선형의 동역학을 나타낸다. 이 비선형성은 벤라팍신에 대한 평평하기 보단 상향의 용량반응곡선을 만든다. 중수소화 접근은 복용 범위(본 발명을 통해 더욱 낮아질 수 있는) 처음부터 끝까지 선형, 더욱 예측할 수 있는 ADMET 반응을 허용하는 이전의 포화된 메커니즘을 통해 대사를 늦추는 강한 포텐셜을 갖는다. 이것은 고혈압 효과를 유도할 수 있는 타입의 환자 내부의 변동성을 낮추도록 한다.
본 발명의 중수소화된 유사체는 반감기(T1/2)를 실질적으로 증가시키고, 최소 효능 복용량(MED)의 최대 플라즈마 농도(Cmax)를 낮추고, 효능을 낮추어 비-메커니즘-관련성 독성을 감소시키고/거나, 약물-약물 상호작용의 확률을 감소시키는 동안, 비-동위 원소적으로 농축된 약물의 장점인 양태를 특유의 형태로 유지하도록 하는 포텐셜을 갖는다. 이들 약물은 또한 치료적 복용량을 낮추기 위해, 이전에 언급된 포텐셜과 조합된 중수소화된 약제의 저렴한 원천의 유용성을 준비하기 위해 원가(COG)를 감소시키기 위한 강한 포텐셜을 갖는다. 본 발명자는 메틸렌디옥시 부분만의 중수소화 및/또는 여기서 기재된 목적을 달성하는데 효과적인 대사 스위치의 결과로써 반응하기 쉬운 것으로 발견된 추가적인 부위의 중수소화가 더해진 메틸렌디옥시 부분에서의 중수소화를 발견하여 왔다.
따라서, 한 구체예에서, 화학식 1의 구조를 가진 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112008047168356-PCT00003
화학식 1
여기서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, - CH2D, -CHD2, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며; 화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
본 발명의 화합물은 반감기(T1/2)를 실질적으로 변화시키고, 최소 효능 복용량(MED)의 최대 플라즈마 농도(Cmax)를 낮추고, 효능을 낮추어 비-메커니즘-관련성 독성을 감소시키고/거나, 약물-약물 상호작용의 확률을 감소시키는 동안, 비-동위 원소적으로 농축된 모노아민 재흡수 억제제의 장점인 양태를 특유의 형태로 유지하도록 하는 포텐셜을 갖는다. 이들 약물은 또한 비-동위원소적으로 농축된 모노아민 재흡수 억제제와 비교할 때 치료적 복용량을 낮추기 위한 포텐셜에 기인하는 원가(COG)를 감소시키기 위한 포텐셜을 갖는다. 즉, 비-동위원소적 농축된 모노아민 재흡수 억제제의 ADMET의 많은 양태는 본 발명에 의해 실질적으로 개선된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 최대 약 0.000005% D20(또한 약 0.00001% DHO로써 발현될 수 있음)로 환자에 노출될 것이다. 이 양은 계산하면 자연적으로 발생하는 백그라운드 수준의 D20(또는 DHO)의 적은 부분이다. 이 최대 노출 한도는 모든 중수소-농축된 약물의 C-D 결합이 대사되는 경우에 얻어진다. 그러나, DKIE 때문에 대부분의 중수소-농축된 약물의 C-D 결합은 개체로부터 상기 중수소-농축된 약물의 배출 이전에 대사되지 않을 것이다. 따라서, 실제 D20에 대한 환자의 노출은 전술한 최대 한도보다 훨씬 낮을 것이다. 앞에서 논의한 바와 같이, 동물 내에서 독성을 초래하는 것을 보여주는 D20의 수준은 중수소 농축된 약물에 기인한 노출의 최대 한계보다 훨씬 크다. 본 발명의 중수소-농축된 화합물은, 따라서, 중수소의 사용으로 인한 추가적인 독성을 일으키지 않는다.
"중수소 농축도"는 수소 원자 대신에 분자 상에 주어진 부위에서의 중수소 도입의 퍼센트를 나타낸다. 예를 들어, 1%의 중수소 농축도는 주어진 샘플에서의 1%의 분자에서 특정 부위가 중수소로 채워진 것을 의미한다. 자연적으로 발생하는 중수소의 분산이 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축된 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내 중수소 농축도는 약 0.0156%이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서의 중수소 농축도는 10%를 초과한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에서의 중수소 농축도는 20%를 초과한다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에서의 중수소 농축도는 50%를 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서의 중수소 농축도는 70%를 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서의 중수소 농축도는 90%를 초과한다.
"동위 원소의 농축도"는 분자 상에 주어진 부위에서 원소의 더 우세한 동위 원소 대신에 원소의 덜 우세한 동위 원소의 도입 퍼센트를 나타낸다. "비-동위원소적 농축된"이란 자연적으로 발생하는 퍼센트와 실질적으로 동일한 다양한 동위 원소의 퍼센트를 가진 분자를 나타낸다.
어떤 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 60 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 40 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 70 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 30 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 80 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 20 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 95 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 5 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 99 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 1 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체를 포함한다.
어떤 다른 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 60 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 40 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 70 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 30 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 80 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 20 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 95 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 5 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 약 99 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 상기 화합물의 약 1 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체를 포함한다.
어떤 구체예에서, R1은 수소이다. 다른 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R3은 수소이다. 다른 구체예에서, R4는 수소이다. 다른 구체예에서, R5는 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R6은 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R7은 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R8은 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R9는 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R10은 수소이다. 다른 구체예에서, R11은 수소이다. 일부 구체예에서, R12는 수소이다. 다른 구체예에서, R13은 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R14는 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R15는 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R16은 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R17은 수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R18은 수소이다.
어떤 구체예에서, R1은 중수소이다. 다른 구체예에서, R2는 중수소이다. 일부 구체예에서, R3은 중수소이다. 다른 구체예에서, R4는 중수소이다. 다른 구체예에서, R5는 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R6은 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R7은 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R8은 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R9는 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R10은 중수소이다. 다른 구체예에서, R11은 중수소이다. 일부 구체예에서, R12는 중수소이다. 다른 구체예에서, R13은 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R14는 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R15는 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R16은 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R17은 중수소이다. 여전히 다른 구체예에서, R18은 중수소이다.
어떤 구체예에서, R1은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R3은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R4는 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R5는 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R6은 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R7은 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R8은 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R9는 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R10은 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R11은 수소가 아니다. 일부 구체예에서, R12는 수소가 아니다. 다른 구체예에서, R13은 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R14는 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R15는 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R16은 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R17은 수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R18은 수소가 아니다.
어떤 구체예에서, R1은 중수소가 아니다. 다른 구체예에서, R2는 중수소가 아니다. 일부 구체예에서, R3은 중수소가 아니다. 다른 구체예에서, R4는 중수소가 아니다. 다른 구체예에서, R5는 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R6은 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R7은 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R8은 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R9는 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R10은 중수소가 아니다. 다른 구체예에서, R11은 중수소가 아니다. 일부 구체예에서, R12는 중수소가 아니다. 다른 구체예에서, R13은 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R14는 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R15는 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R16은 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R17은 중수소가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R18은 중수소가 아니다.
또다른 구체예에서, R19는 -CH3이다. 다른 구체예에서, R20은 -CH3이다. 여전히 다른 구체예에서, R21은 -CH3이다.
또다른 구체예에서,R19는 -CD3이다. 다른 구체예에서, R20은 -CD3이다. 여전히 다른 구체예에서, R21은 -CD3이다.
또다른 구체예에서, 또다른 구체예에서, R19는 -CH3가 아니다. 다른 구체예에서, R20은 -CH3가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R21은 -CH3가 아니다.
또다른 구체예에서, 또다른 구체예에서, R19는 -CD3가 아니다. 다른 구체예에서, R20은 -CD3가 아니다. 여전히 다른 구체예에서, R21은 -CD3가 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는, 장, 정맥 주입, 경구, 비경구, 국소 및/또는 눈 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 여전히 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 캐리어, 희석제, 또는 첨가제, 또는 그들의 조합 내에 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는, 모노아민 재흡수의 억제를 포함하는 조건을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 1의 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물로 모노아민 재흡수를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 여전히 다른 구체예에서, 다음의 구조들 중 하나를 가진 화학식 1에 따른 화합물, 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112008047168356-PCT00004
Figure 112008047168356-PCT00005
Figure 112008047168356-PCT00006
Figure 112008047168356-PCT00007
본 발명은 본 화합물에서 일어나는 모든 원자의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위 원소는 같은 원자수를 가지지만 다른 질량수를 가진 원자들을 포함한다. 일반적인 실시예로서 제한되지 않고, 수소의 동위 원소는 중수소(D) 및 삼중수소(T)를 포함한다. 탄소의 동위 원소는 13C 및 14C를 포함한다. 황의 동위 원소는 32S, 33S, 34S, 및 36S를 포함한다. 질소의 동위 원소는 14N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위 원소는 160, 170, 및 180를 포함한다.
동위 원소의 수소는 그것에 의해 도입 속도가 미리 결정되는 중수소화된 시약을 사용하는 합성 기술 및/또는 교환 기술에 의해 유기 분자 내로 도입될 수 있으며, 여기서 도입 속도는 평형 조건에 의해 결정되고 반응 조건에 의존하여 매우 변동적일 수 있다. 알려진 동위 원소의 함량의 삼중수소화되거나 중수소화된 시약에 의해 삼중수소 또는 중수소가 직접적으로 명확하게 도입되는 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재도를 얻을 수 있지만, 필요로 하는 화학에 의해 제한될 수 있다. 게다가, 표지된 분자는 사용된 합성 반응의 격렬함에 의존하여 변할 수 있다. 한편으로 교환 기술은, 종종 분자 상의 많은 부위에 걸쳐 동위 원소가 분포된 낮은 삼중수소 또는 중수소 도입을 얻을 수 있지만, 표지되는 분자의 구조를 덜 분열시키는 경향이 있는 장점을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 상기 방법의 투여 단계는, 예를 들어 단일의 정제, 알약, 캡슐, 정맥 주사를 위한 단일의 용액, 마실 수 있는 단일의 용액, 단일의 당의정 제제 또는 패치, 등(여기서, 투여량은 전체 하루 복용량으로 약 0.5 밀리그램 내지 400 밀리그램이다)과 같은 일부 조성물 내의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 상기 언급된 질병의 치료 동안 상기 화합물 및 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성 감소에 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 5% 미만 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 10% 미만 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 20% 미만 더 감소된다. 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 30% 미만 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 40% 미만 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준에서 내부-개체의 변동성은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 50% 미만 더 감소된다. 본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준은 문헌[Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19(14), 1943-1950]의 방법에 의해 측정되며, 이것은 여기서 완전하게 참조로 통합된다.
본 발명의 다른 양태에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 상기 화합물의 평균 플라즈마 수준을 증가시키거나 복용 단위당 상기 화합물의 하나 이상의 대사물질의 평균 플라즈마 수준을 감소시키는데 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 5% 더 증가된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 10% 더 증가된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 20% 더 증가된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 30% 더 증가된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 40% 더 증가된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 50% 더 증가된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물의 대사물질의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 5% 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 대사물질의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 10% 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 대사물질의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 20% 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 대사물질의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 30% 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 대사물질의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 40% 더 감소된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 대사물질의 평균 플라즈마 수준은 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 50% 더 감소된다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 대사물질의 플라즈마 수준은 문헌[Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19(14), 1943-1950]의 방법에 의해 측정되며, 이것은 여기서 완전하게 참조로 통합된다.
본 발명의 다른 양태에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 상기 언급된 질병의 치료 동안 포유류 개체에서 하나 이상의 시토크롬 P450 동종형(isoform)에 의한 억제의 감소 및/또는 대사에 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 포유류 개체에서 시토크롬 P450 동종형의 예들은 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 동종형의 억제에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 5% 초과이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 동종형의 억제에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 10% 초과이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 동종형의 억제에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 20% 초과이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 동종형의 억제에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 30% 초과이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 동종형의 억제에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 40% 초과이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 동종형의 억제에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 50% 초과이다.
시토크롬 P450 동종형의 억제는 문헌[Ko et al British Journal of Clinical Pharmacology 2000, 49(4), 343-351]의 방법에 의해 측정되며, 이것은 여기서 완전하게 참조로 통합된다.
본 발명의 다른 양태에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 상기 언급된 질병의 치료 동안 포유류 개체에서 하나 이상의 다형적으로-발현된 시토크롬 P450 동종형을 통해 감소되는 대사에 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 포유류 개체에서 다형적으로-발현된 시토크롬 P450 동종형의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6를 포함한다.
일부 구체예에서, 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명의 화합물의 대사에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 5% 초과이다. 다른 구체예에서, 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명의 화합물의 대사에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 10% 초과이다. 다른 구체예에서, 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명의 화합물의 대사에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 20% 초과이다. 다른 구체예에서, 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명의 화합물의 대사에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 30% 초과이다. 다른 구체예에서, 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명의 화합물의 대사에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 40% 초과이다. 다른 구체예에서, 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명의 화합물의 대사에서 감소는 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 약 50% 초과이다.
시토크롬 P450 동종형의 대사 활성은 아래 실시예 14에서 기재된 방법에 의해 측정된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 개선된 생체(biogenic) 모노아민 수준에 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 생체 모노아민 수준은 약 5% 초과하여 증가된다. 다른 구체예에서, 생체 모노아민 수준은 약 10% 초과하여 증가된다. 다른 구체예에서, 생체 모노아민 수준은 약 20% 초과하여 증가된다. 다른 구체예에서, 생체 모노아민 수준은 약 30% 초과하여 증가된다. 다른 구체예에서, 생체 모노아민 수준은 약 40% 초과하여 증가된다. 다른 구체예에서, 생체 모노아민 수준은 약 50% 초과하여 증가된다.
생체 모노아민 수준은 문헌[Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19(14), 1943-1950]의 방법에 의해 측정되며, 이것은 여기서 완전하게 참조로 통합된다.
본 발명의 다른 양태에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 개선된 임상 효과에 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 개선된 임상 효과의 예들은 치료 동안 가속된 치료 속도, 가속된 증후군 경감 속도, 개선된 환자의 순응도, 및/또는 감소된 물질 남용 금단 증상을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에서, 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 개선된 임상 효과에 영향을 주기 위해, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하며, 상기 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하고, 상기 화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도는 약 1% 이상일 것을 조건으로 하는 모노아민 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 포유류 개체에 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건을 가진다고 의심되거나 걸리기 쉬운 포유류 개체, 특히 인간을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 모노아민 재흡수를 포함하는 질병 또는 조건은 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및 조루로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 약물 중독의 치료를 위한 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 경구 다중 유니트(oral multiple unit) 정제 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 제 1 성분은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다. 어떤 구체예에서, 제 2 성분은 하나 이상의 아편유사물질대항제를 포함한다. 일부 이들 구체예에서, 아편유사물질대항제는 날메펜, 날록손, 및 날트렉손, 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, 약물 중독은 담배, 알코올, 마리화나, 및 코카인에 대한 중독으로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 구체예에서, 제 1 성분은 제 1 및 제 2 성분을 덮는 코팅층에 의해 제 2 성분으로부터 분리된다. 이러한 코팅제는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 약물 중독에 대해 포유류를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하며, 제 2 성분은 하나 이상의 아편유사물질대항제를 포함한다. 일부 이들 구체예에서, 아편유사물질대항제는 날메펜, 날록손, 및 날트렉손, 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, 약물 중독은 담배, 알코올, 마리화나, 및 코카인에 대한 중독으로 구성된 군으로부터 선택된다. 여전히 다른 구체예에서, 제 1 성분은, 제 1 성분의 비-동위원소적 농축된 유사체와 비교하여 약물 중독의 치료에 대해 개선된 임상적 효과를 이끌어 낼 수 있다(예를 들어, 치료하는 동안 가속된 치료 속도, 가속된 증후군 경감 속도, 개선된 환자의 순응도, 및/또는 감소된 물질 남용 금단 증상).
일부 구체예에서, 투여 단계는 제 1 성분 및 제 2 성분을 거의 동시에 투여하는 것을 포함한다. 이들 구체예는 즉, 단일의 정제, 알약, 또는 캡슐, 또는 정맥 주사를 위한 단일의 용액, 또는 마실 수 있는 용액, 또는 단일의 당의정 제형 또는 패치와 같이 두 화합물을 모두 포함하는, 두 화합물이 같이 투여할 수 있는 조성물인 것들을 포함한다. 구체예는 또한 각 화합물이 분리되어 투여할 수 있는 조성물을 포함하나, 환자는 다른 알약을 복용한 후 바로 한 알약을 복용하거나 다른 화합물의 주사 후 바로 한 화합물의 주사하는 등, 거의 동시에 분리된 조성물을 직접 복용하도록 지시된다. 일부 구체예에서, 환자는 다른 화합물의 정맥 제형의 주입 이전에 한 화합물의 정맥 제형으로 주입된다. 이들 구체예에서, 주입에는 몇 분, 반 시간, 또는 1 시간, 또는 보다 긴 시간이 걸릴 수 있다. 만약 두 정맥 주입이 다른 것 후에 바로 하나가 된다면, 심지어 한 주입의 시작 및 다음 주입의 시작 사이에 약간의 시간이 있더라도, 이러한 투여는 본 발명의 범위 내에서 거의 동시에 되는 것으로 간주된다.
다른 구체예에서 투여 단계는 제 1 성분 및 제 2 성분 중 하나를 투여한 다음 제 1 성분 및 제 2 성분 중 다른 하나를 투여하는 것을 포함한다. 이들 구체예에서, 환자는 화합물 중 하나를 포함하는 조성물이 투여된 다음, 동시에, 몇 분 또는 몇 시간 후에 다른 화합물 중 하나를 포함하는 다른 조성물이 투여될 수 있다. 또한 이들 구체예에 포함되는 것은 다른 화합물을 포함하는 조성물을 가끔 받는 동안 정기적 또는 연속적 기준에서 화합물 중 하나를 포함하는 조성물이 투여되는 환자이다. 또다른 구체예에서, 환자는 IV 라인을 통한 화합물의 연속적인 주입과 같이 정기적 또는 연속적 기준에서 두 화합물을 모두 받을 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 비등(effervescent) 복용 형태가 제공되며, 여기서 제 1 성분은 하나 이상의 비등 첨가제이고, 제 2 성분은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제이다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물, 친수성 또는 소수성 매트릭스, 수용성 분리층, 장 코팅층, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 서방형 약제학적 복용 형태를 제공한다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물, 파괴될 수 있는 반투과성 막 및 하나 이상의 팽창할 수 있는 물질을 포함하는 장 코팅된 약제학적 복용 형태를 제공한다(여기서 복용 형태는 즉시 억제-방출부 및 하나 이상의 지연 억제부를 가지며, 0.1 내지 24 시간에 달하는 시간에서 분리된 둘 이상의 연속적인 펄스의 형태에서 화합물의 불연속 방출을 줄 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, 알칼리로 부분적으로 중화되고 양이온 교환 능력을 가진 위산-저항 고분자 층으로 된 물질 및 위산-저항 외부층을 포함하는 중간 반응층에 둘러싸인 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물, 및 임의로 하나 이상의 약제학적 어쥬번트를 포함하는 포유류에 경구 투여하기 위한 안정한 약제학적 복용 형태를 제공한다.
다르게 나타내지 않는 한, 치환체가 "임의로 치환된"으로 간주되는 경우, 그것은 개별적으로 및 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로싸이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, 0-카바밀, N-카바밀, 0-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, 0-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 나이트로, 실릴, 트리할로메탄설폰일, 및 모노- 및 디-치환된 아미노기를 포함하는 아미노, 및 그것들의 보호된 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 기인 것을 의미한다. 상기 치환체의 보호된 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]과 같은 참고 문헌에서 발견할 수 있으며, 이것은 여기서 완전하게 참조로 통합된다.
본 발명에 따른 화합물은 당업자에 의해 인지되는 바와 같은 적당한 토오토머 또는 이러한 토오토머의 혼합물로써 나타날 수 있다. 용어 "토오토머" 또는 "토오토화"는 평형 내에 존재하며 쉽게 한 이성질체 형태에서 다른 것으로 변환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나를 나타낸다. 예들은 아세톤/프로펜-2-올 등과 같은 케토-엔올 토오토머, 및 글루코스/ 2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥산알 등과 같은 고리-사슬 토오토머를 포함한다. 여기서 기재된 화합물은 하나 이상의 토오토머를 가질 수 있으며 따라서 다양한 이성질체를 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 분명히 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 원자를 포함할 수 있으며 따라서 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성질체로서 나타낼 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 다른 하나와 동일한 분자량, 화학 조성, 및 구성을 갖지만 원자가 다르게 배열된 화합물을 나타낸다. 즉, 어떤 동일한 화학부분이 공간에서 다르게 배향되며, 따라서, 순수한 경우, 편광 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 그러나, 일부 순수한 입체이성질체는 현재의 기기로는 검출할 수 없을 만큼 매우 적은 광학 회전을 가질 수 있다. 여기서 언급된 화합물은 하나 이상의 비대칭적 원자를 가질 수 있고 따라서 여러 가지의 입체이성질체를 포함한다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 분명히 포함된다.
각 입체이성질체생성(stereogenic) 탄소 또는 황은 R 또는 S 배열이 될 수 있다. 본 출원에서 예시된 특정 화합물이 특정 배향으로 묘사될 수 있지만, 어떤 주어진 키랄 중심에서 다른 입체화학을 갖는 화합물 또는 그것의 혼합물이 또한 계획된다. 본 발명의 유도체에서 키랄 중심이 발견되면, 본 발명이 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "광학적으로 순수한 화합물" 또는 "광학적으로 순수한 이성질체"는 상기 화합물의 배향에도 불구하고 키랄 화합물의 단일의 입체이성질체를 나타낸다.
용어 "실질적으로 균질한"은 분자의 약 80% 이상, 바람직하게 약 90% 이상, 좀더 바람직하게 약 95% 이상이 단일 화합물 또는 그것의 단일의 입체이성질체인 분자의 모임 또는 분자의 약 80% 이상, 바람직하게 약 90% 이상, 좀더 바람직하게 약 95% 이상이 언급된 위치에서 완전히 치환된(예를 들어, 중수소화된) 분자의 모임을 나타낸다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "결합된"은 안정한 공유 결합을 나타내며, 결합의 어떤 바람직한 포인트는 당업자에게 명백하다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 차후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않음을 나타내며, 상기 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생한 예 및 발생하지 않은 예를 포함한다. 이러한 문맥에서, 문장 "임의로 치환된 알킬기"는 알킬기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며 상기 기재는 치환된 및 치환되지 않은 알킬기를 모두 포함한다.
용어 화합물의 "유효량"은 바람직한 효과를 제공하지만 독성이 없거나 허용 가능한 독성을 가진 화합물의 충분한 양을 나타낸다. 이 양은 개체의 종, 나이, 및 물리적 조건, 치료되는 질병의 경중도, 사용되는 특정 화합물, 그것의 투여 방식, 등에 의존하여 변화할 수 있다. 적당한 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 화합물, 첨가제 또는 조성물을 나타낸다. 예를 들어, 첨가제 또는 조성물은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 초래하지 않거나 그것이 포함되어 있는 약제학적 조성물의 다른 성분과 바람직하지 않은 방식으로 상호작용하지 않고 본 발명의 화합물과 함께 개체에 투여될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 플루오르화수소산염, 황산, 시트르산염, 말레산염, 아세트산염, 락트산염, 니코틴산염, 숙신산염, 옥살산염, 인산염, 말론산염, 살리실산염, 페닐아세트산염, 스테아르산염, 피리딘염, 암모늄염, 피페라진염, 디에틸아민염, 니코틴아미드염, 포름산염, 우레아염, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 리튬염, 신남산염, 메틸아미노염, 메탄설폰산염, 피크르산염, 타타르산염, 트리에틸아미노염, 디메틸아미노염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 때, 용어 "유도", "유도하는," "조정자", "조정하다", "조정하는", "조절자", "조절하다" 또는 "조절하는" 활성은 예를 들어 세로토닌 수용체와 같이 특정 효소 또는 수용체의 작용제, 역작용제, 억제제, 또는 대항제로서 작용할 수 있는 화합물을 나타낸다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학 치료제"는 질병 또는 의학적 조건의 치료에서 예방 또는 치료를 위해 포유류 개체에 투여되는 화합물 또는 화합물들 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 나타낸다. 이러한 화합물은 경구 제형, 흡입, 정맥 주입, 눈의 적용, 주사에 의한 경피성 제형을 통해 개체에 투여될 수 있다.
용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다. 포유류는 마우스, 랫트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 기린, 오리너구리, 영장류, 예를 들어 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 생물학적 또는 의약적 반응을 나타내도록 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 약제의 양을 나타내는데 사용된다. 이 반응은, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의학자에 의해 연구된 조직, 계(인간을 포함하는 동물)에서 일어날 수 있다.
용어 "치료하는," "치료," "치료적," 또는 "요법"은 반드시 전체 통각의 상실을 의미하지 않는다. 모노아민 재흡수, 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및/또는 조루, 또는 이들 조건의 일부를 포함하는 것들과 같은 바람직하지 않은 신호 또는 질병의 증후군의 어느 정도의 완화는 치료 또는 요법으로 고려될 수 있다. 또한, 치료는 환자의 전체적인 좋은 느낌 또는 외관을 악화할 수 있는 작용을 포함한다.
용어 "루이스산"은 비공유 전자쌍을 받을 수 있는 분자를 나타내며 이것은 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 된다. "루이스산"은 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는다: 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드 이서레이트(etherate), 보론 트리플루오라이드 테트라하이드로푸란 컴플렉스, 보론 트리플루오라이드 tert-부틸-메틸 에테르 컴플렉스, 보론 트리플루오라이드 디부틸 에테르 컴플렉스, 보론 트리플루오라이드 디하이드레이트, 보론 트리플루오라이드 디아세트산 컴플렉스, 보론 트리플루오라이드 디메틸 설파이드 컴플렉스, 보론 트리클로라이드, 보론 트리클로라이드 디메틸 설파이드 컴플렉스, 보론 트리브로마이드, 보론 트리브로마이드 디메틸 설파이드 컴플렉스, 보론 트리아이오다이드, 트리메톡시보레인, 트리에톡시보레인, 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 알루미늄 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드 테트라하이드로푸란 컴플렉스, 알루미늄 트리브로마이드, 티타늄 테트라클로라이드, 티타늄 테트라브로마이드, 티타늄 아이오다이드, 티타늄 테트라에톡사이드, 티타늄 테트라이소프로폭사이드, 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설폰에이트, 이트륨(III) 트리플루오로메탄설폰에이트, 이테르븀(III) 트리플루오로메탄설폰에이트, 란탄(III) 트리플루오로메탄설폰에이트, 징크(II) 클로라이드, 징크(II) 브로마이드, 징크(II) 아이오다이드, 징크(II) 트리플루오로메탄설폰화에이트, 징크(II) 설페이트, 마그네슘 설페이트, 리튬 퍼클로레이트, 카파(II) 트리플루오로메탄설폰에이트, 카파(II) 테트라플루오로보레이트 등. 어떤 루이스산은 전자 받게 원자에 광학적으로 순수한 리간드를 가질 수 있으며, 이는 문헌[Corey, E. J. Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(10), 1650-1667; Aspinall, H. C. Chemical Reviews (Washington, DC, United States) (2002), 102(6), 1807-1850; Groger, H. Chemistry--A European Journal (2001), 7(24), 5246-5251; Davies, H. M. L. Chemtracts (2001), 14(11), 642-645; Wan, Y. Chemtracts (2001), 14(11), 610-615; Kim, Y. H. Accounts of Chemical Research (2001), 34(12), 955-962; Seebach, D. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(1), 92-138; Blaser, H. U. Applied Catalysis, A: General (2001), 221(1-2), 119-143; Yet, L. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(5), 875-877; Jorgensen, K. A. Angewandte Chemie, International Edition (2000), 39(20), 3558-3588; Dias, L. C. Current Organic Chemistry (2000), 4(3), 305-342; Spindler, F. Enantiomer (1999), 4(6), 557-568; Fodor, K. Enantiomer (1999), 4(6), 497-511; Shimizu, K. D.; Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III (1999), 3, 1389-1399; Kagan, H. B. Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III (1999), 1, 9-30; Mikami, K. Lewis acid Reagents (1999), 93-136]에서 설명되며 여기서 모든 문헌은 참조된다. 이러한 루이스산은 당업자 및 당업계의 공지에 의해 사용되어 아키랄(achiral) 출발 물질로부터 광학적으로 순수한 화합물을 생성할 수 있다.
용어 "아실화제"는 알킬카보닐, 치환된 알킬카보닐 또는 아릴 카보닐기를 다른 분자로 전환할 수 있는 분자를 나타낸다. "아실화제"의 정의는 에틸 아세테이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 이소프로페닐 아세테이트, 1-에톡시비닐 아세테이트, 트리플루오로에틸 부티레이트, 트리플루오로에틸 부티레이트, 트리플루오로에틸 로리트, S-에틸 티오옥타노에이트, 바이아세틸 모노옥심 아세테이트, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 숙신산 무수물, 디케텐, 디알릴 카보네이트, 탄산 부텐-3-일 에스터 시아노메틸 에스터, 아미노산 등을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
용어 "친핵체" 또는 "친핵체 시약"은 비공유 전자쌍을 가지며 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 되는 음으로 전하되거나 중성인 분자를 나타낸다. "친핵체"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 물, 알킬하이드록시, 알콕시 음이온, 아릴하이드록시, 아릴옥시 음이온, 알킬티올, 알킬티오 음이온, 아릴티올, 아릴티오 음이온, 암모니아, 알킬아민, 아릴아민, 알킬아민 음이온, 아릴아민 음이온, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴히드라진, 알킬카보닐 히드라진, 아릴카보닐 히드라진, 히드라진 음이온, 알킬 히드라진 음이온, 아릴히드라진 음이온, 알킬카보닐 히드라진 음이온, 아릴카보닐 히드라진 음이온, 시아나이드, 아자이드, 하이드라이드, 알킬 음이온, 아릴 음이온 등.
용어 "친핵체" 또는 "친핵체 시약"은 열린 원자가 껍질 또는 전자가 풍부한 반응물에 대한 친화력을 가지며 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 되는 양으로 하전되거나 중성인 분자를 나타낸다. "친핵체"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 하이드로늄, 아실리움, 예를 들어 보론 트리플루오라이드 등과 같은 루이스산, 예를 들어 Br2 등과 같은 할로겐, 예를 들어 tert-부틸 양이온 등과 같은 카보양이온, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄, 예를 들어 메틸 아이오다이드, 트리듀테로메틸 아이오다이드(CD3I), 벤질 브로마이드 등과 같은 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸 트리플레이트 등과 같은 알킬 트리플레이트, 예를 들어 에틸 톨루엔설폰에이트, 부틸 메탄설폰에이트, 디메틸설페이트, 헥사듀테로디메틸설페이트((CD3)2SO4) 등과 같은 알킬 설폰에이트, 예를 들어 아세틸 클로라이드, 벤조일 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드, 예를 들어 아세트산 무수물, 숙신산 무수물, 말레산 무수물 등과 같은 무수물, 예를 들어 메틸 이소시아네이트, 페닐이소시아네이트 등과 같은 이소시아네이트, 예를 들어 메틸 클로로포메이트, 에틸 클로로포메이트, 벤질 클로로포메이트 등과 같은 클로로포메이트, 예를 들어 메탄설폰일 클로라이드, p-톨루엔설폰일 클로라이드 등과 같은 설폰일 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 등과 같은 실릴 할라이드, 예를 들어 디메틸 클로로포스페이트 등과 같은 포스포릴 할라이드, 예를 들어 아크롤레인, 메틸 비닐 케톤, 신나마알데히드 등과 같은 알파-베타-불포화된 카보닐 화합물.
용어 "이탈기"(LG)는 친핵체에 의해 분리된 후 그것의 음이온 또는 중성 형태에서 안정화되며 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 되는 어떤 원자(또는 원자의 기)를 나타낸다. "이탈기"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 물, 메탄올, 에탄올, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설폰에이트, 톨릴설폰에이트, 트리플루오로메탄설폰에이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 벤조에이트 등.
용어 "산화제"는 원자에 산소를 첨가하거나 원자로부터 전자를 제거함에 의해 출발물질로부터 예를 들어, 수소, 탄소, 질소, 황, 인 등과 같은 원자의 산화 상태를 증가시키며 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 되는 시약을 나타낸다. "산화제"는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 오스뮴 테트라옥사이드, 루테늄 테트라옥사이드, 루테늄 트리클로라이드, 포타슘 퍼망가네이트, 메타-클로로퍼벤조산, 수소 과산화물, 디메틸 디옥시레인 등.
용어 "금속 리간드"는 비공유 전자쌍을 가지며 금속 원자와 배위 결합할 수 있으며 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 되는 분자를 나타낸다. "금속 리간드"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 물, 알콕시 음이온, 알킬티오 음이온, 암모니아, 트리알킬아민, 트리아릴아민, 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 시아나이드, 아자이드 등.
용어 "환원제"는 원자에 수소를 첨가하거나 원자로부터 전자를 첨가하거나 원자로부터 산소를 제거함에 의해 출발물질 내의 원자의 산화 상태를 감소시키며 당업자 및 당업계의 공지에 의해 명확하게 되는 시약을 나타낸다. "산화제"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 보레인-디메틸 설파이드 컴플렉스, 9-보라바이싸이클로[3.3.1.]노난(9-BBN), 카테콜 보레인, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 보로듀테라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 보로듀테라이드, 소듐 보로하이드라이드-메탄올 컴플렉스, 포타슘 보로하이드라이드, 소듐 하이드록시보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 n-부틸보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 시아노보로듀테라이드, 칼슘(II) 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 듀테라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, n-부틸-디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스-메톡시에톡시알루미늄 하이드라이드, 트리에톡시실란, 디에톡시메틸실란, 리튬 하이드라이드, 리튬, 소듐, 수소 Ni/B, 등. 어떤 산성 및 루이스산 시약은 환원제의 활성을 증강시킨다. 이러한 산성 시약의 예들은 다음을 포함한다: 아세트산, 메탄설폰산, 염산, 등. 이러한 루이스산 시약의 예들은 다음을 포함한다: 트리메톡시보레인, 트리에톡시보레인, 알루미늄 트리클로라이드, 리튬 클로라이드, 버나듐 트리클로라이드, 디싸이클로펜타디에닐 티타늄 디클로라이드, 세슘 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드, 징크(II) 클로라이드, 징크(II) 브로마이드, 징크(II) 아이오다이드, 등.
용어 "커플링제"는 카복실산의 카보닐기를 활성화하며 에스터 또는 아미드 결합의 형성을 촉진하는 시약을 나타낸다. "커플링제"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 아세틸 클로라이드, 에틸 클로로포메이트, 디싸이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 4-나이트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 0-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스피롤리디노- 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(5-노르보넨-2,3-디카복시미도)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TNTU), O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 등.
용어 "제거할 수 있는 보호기" 또는 "보호기"는 하이드록실 또는 카복실기의 산소 원자 또는 아미노기의 질소 원자와 같은 관능기에 결합하는 경우, 이들 관능기에서 일어나는 반응을 방지하고 일반적인 화학 또는 효소 단계에 의해 제거되어 관능기를 재생성할 수 있는 기를 나타낸다. 특별히 제거할 수 있는 보호기를 사용하는 것이 중요한 것은 아니다.
"하이드록실 보호기"는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: a) 메틸, tert-부틸, 알릴, 프로파길, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 2,4-디나이트로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시-벤질옥시메틸, p-나이트로벤질옥시메틸, o-나이트로벤질옥시메틸, (4-메톡시펜옥시)메틸, 구아이아콜메틸, tert-부톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸, tert-부틸디메틸실록시메틸, 텍실디메틸실록시메틸, tert-부틸디페닐실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 멘톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸, 1-메틸-1-에톡시에틸, 1 메틸-l-벤질옥시에틸, 1-메틸-l-벤질옥시-2-플루오로에틸, 1-메틸-l-펜옥시에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1-디아니실-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐이소프로필, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(벤질티오)에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, 테트라하이드로피란일, 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-메톡시싸이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로피란일 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오푸란일 등;
b) 벤질, 2-나이트로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-나이트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-페닐벤질, 4-아실아미노벤질, 4-아지도벤질, 4-(메틸설핀일)벤질, 2,4-디메톡시벤질, 4-아지도-3-클로로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 1-피렌일메틸, 디페닐메틸, 4,4'-디나이트로벤즈히드릴, 5-벤조수베릴, 트리페닐메틸(트리틸), α-나프틸디페닐메틸, (4-메톡시페닐)-디페닐-메틸, 디-(p-메톡시페닐)-페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4'-디메톡시-3"-[N-(이미다졸일메틸)]트리틸, 4,4'-디메톡시-3"-[N-(이미다졸일에틸)카바모일]트리틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피렌일메틸, 4-(17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸)-4,4'-디메톡시트리틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴 등;
c) 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴, tert-부틸메톡시페닐실릴, tert-부톡시디페닐실릴 등;
d) -C(O)R30, 여기서 R30은 알킬, 치환된 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며 좀더 구체적으로 R30 = 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 아다멘틸, 크로틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 트리페닐메톡시메틸, 펜옥시메틸, 4-클로로펜옥시메틸, 페닐메틸, 디페닐메틸, 4-메톡시크로틸, 3-페닐프로필, 4-펜텐일, 4-옥소펜틸, 4,4-(에틸렌디티오)펜틸, 5-[3-비스(4-메톡시페닐)하이드록시메틸펜옥시]-4-옥소펜틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-나이트로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-페닐페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, α-나프틸, 벤조일 등;
e) -C(O)OR30, 여기서 R30은 알킬, 치환된 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며 좀더 구체적으로 R30 = 메틸, 메톡시메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로메틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설폰일)에틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 4-나이트로페닐, 벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 2-단세닐에틸, 2-(4-나이트로페닐)에틸, 2-(2,4-디나이트로페닐)에틸, 2-시아노-l-페닐에틸, 티오벤질, 4-에톡시-l-나프틸 등. 하이드록실 보호기의 다른 예들은 상기 그린 및 후트(Greene and Wutts)에서 주어졌다.
"아미노 보호기"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다:
2-메틸티오에틸, 2-메틸설폰일에틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스피노에틸, 1-메틸-1-(트리페닐포스피노)에틸, 1,1-디메틸-2-시아노 에틸, 2-단실에틸, 2-(4-나이트로페닐)에틸, 4-페닐아세톡시벤질, 4-아지도벤질, 4-아지도메톡시벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)- 6-크로몬일메틸, m-나이트로페닐, 3.5-디메톡시벤질, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, o-나이트로벤질, a-메틸나이트로피페론일, 3,4-디메톡시-6-나이트로벤질, N-벤젠설펜일, N-o-나이트로벤젠설펜일, N-2,4-디나이트로벤젠설펜일, N-펜타클로로벤젠설펜일, N-2-나이트로-4-메톡시벤젠설펜일, N-트리페닐메틸설펜일, N-1-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디페닐)에틸설펜일, N-3-나이트로-2-피리딘설펜일, N-p-톨루엔설폰일, N-벤젠설폰일, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰일, N-2,4,6-트리메톡시벤젠-설폰일, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰일, N-펜타메틸벤젠설폰일, N-2,3,5.6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰일 등;
-C(O)OR30, 여기서 R30은 알킬, 치환된 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며 좀더 구체적으로 R30 = 메틸, 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸. 2-클로로-3-인덴일메틸, 벤즈[f]인덴-3-일메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸, 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다멘틸)-1-메틸에틸, 2-클로로에틸, 1.1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐일)에틸, 1-(3,5-디-tert-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(4'-피리딜)에틸, 2,2-비스(4'-나이트로페닐)에틸, N-(2-피발로일아미노)-1,1-디메틸에틸, 2-[(2-나이트로페닐)디티오]-1-페닐에틸, tert-부틸, 1-아다멘틸, 2-아다멘틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신남일, 4-나이트로신남일, 3-(3-피리딜)프로펜-2-일, 8-퀴놀일, N-하이드록시피페리딘일, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-나이트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설핀일벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, tert-아밀, S-벤질 티오카바메이트, 부틴일, p-시아노벤질, 싸이클로부틸, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸, 싸이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N'-디메틸카복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N'-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로핀일, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸란일메틸, 2-아이오도에틸, 이소보르닐, 이소부틸, 이소니코틴일, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸싸이클로부틸, 1-메틸싸이클로헥실, 1-메틸-l-싸이클로프로필메틸, 1-메틸-l-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-l-페닐에틸, 1-메틸-1-4'-피리딜에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질 등. 아미노 보호기의 다른 예들은 상기 그린 및 후트의 문헌에서 주어졌다.
"카복실 보호기"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다:
2-N-(몰포리노)에틸, 콜린, 메틸, 메톡시에틸, 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 페닐아세톡시메틸, 트리이소프로필실릴메틸, 시아노메틸, 아세톨, p-브로모펜아실. α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 데실, 카복사미도메틸, p-아조벤젠카복사미도-메틸, N-프탈이미도메틸, (메톡시에톡시)에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 4-클로로부틸, 5-클로로펜틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(p-메톡시페닐) 에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 2-(4-아세틸-2-나이트로페닐)에틸, 2-시아노에틸, 헵틸, tert-부틸, 3 -메틸-3-펜틸, 디싸이클로프로필메틸, 2,4-디메틸-3-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 알릴, 메탈릴, 2-메틸부트-3-엔-2-일, 3-메틸부트-2-(프렌일), 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신남일, α-메틸신남일, 프로파길, 페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디이소프로필페닐, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페닐, 2,6-디-tert-부틸-4-메톡시페닐, p-(메틸티오)페닐, 펜타플루오로페닐, 벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-나이트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 1-피렌일메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로몬일메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-메톡시벤질, 2.6-디메톡시벤질, 4-(메틸설핀일)벤질, 4-설포벤질, 4-아지도메톡시벤질, 4-{N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소싸이클로헥실idene)-3-메틸부틸]아미노}벤질, 피페론일, 4-피콜일, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등. 카복실 보호기의 다른 예들은 상기 그린 및 후트의 문헌에서 주어졌다.
"티올 보호기"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다:
I. 알킬, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-하이드록시벤질, 4-하이드록시벤질, 2-아세톡시벤질, 4-아세톡시벤질, 4-나이트로벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 4-피콜일, 2-퀴놀리닐메틸, 2-피콜일 n-옥시도, 9-안트릴메틸, 9-플루오레닐메틸, 잔테닐, 페로센일메틸 등;
II. 디페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)메틸, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, 디페닐-4-피리딜메틸, 페닐, 2,4-디나이트로페닐, tert-부틸, 1-아다멘틸 등;
III. 메톡시메틸, 이소부톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-테트라하이드로피란일, 벤질티오메틸, 페닐티오메틸, 아세트아미도메틸, 트리메틸아세트아미도메틸, 벤즈아미도메틸, 알릴옥시카보닐아미노메틸, 페닐아세트아미도메틸, 프탈이미도메틸, 아세틸, 카복시-, 시아노메틸 등;
IV. (2-나이트로-l-페닐)에틸, 2-(2,4-디나이트로페닐)에틸, 2-(4'-피리딜)에틸, 2-시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2,2-비스(카보에톡시)에틸, 1-(3-나이트로페닐)-2-벤조일-에틸, 2-페닐설폰일에틸, 1-(4-메틸페닐설폰일)-2-메틸프로4-2-일 등;
V. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴, tert-부틸메톡시페닐실릴, tert-부톡시디페닐실릴 등;
VI. 벤조일, 트리플루오로아세틸, N-[[(4-바이페닐일)이소프로폭시]카보닐]-N-메틸-γ-아미노티오부티레이트, N-(t-부톡시카보닐)-N-메틸-γ-아미노티오부티레이트 등;
VII. 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐 등;
VIII. N-(에틸아미노)카보닐, N-(메톡시메틸아미노)카보닐 등;
IX. 에틸티오, tert-부틸티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오 등;
X. (디메틸포스피노)티오일, (디페닐포스피노)티오일 등;
XI. 설폰에이트, 알킬옥시카보닐티오, 벤질옥시카보닐티오, 3-나이트로-2-피리딘티오 등;
XII. 트리카보닐[1,2,3,4,5-η]-2,4-싸이클로헥사디엔-1-일]-철(1+) 등. 티올 보호기의 다른 예들은 상기 그린 및 후트의 문헌에서 주어졌다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 생성되는 아미노산뿐 아니라, 합성 유사체 및 그것의 유도체를 나타낸다. 알파-아미노산은 아미노기, 카복시기, 수소 원자, 및 "측쇄"로 나타내는 특유의 기와 결합된 탄소 원자를 포함한다. 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수소(예를 들어, 글라이신으로써), 알킬(예를 들어, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린으로써), 치환된 알킬(예를 들어, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 및 라이신으로써), 아릴알킬(예를 들어, 페닐알라닌으로써), 치환된 아릴알킬(예를 들어, 티로신으로써), 헤테로아릴알킬(예를 들어, 트립토판, 히스티딘으로써) 등을 포함한다. 당업자는 용어 "아미노산"은 또한 배타-, 감마-, 델타-, 오메가- 아미노산, 등을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 합성 아미노산은 또한 당업계에서 알려져 있으며, 아래의 논문에서 설명되는 바와 같다: Natchus, M. G. Organic Synthesis: Theory and Applications (2001), 5, 89-196; Ager, D. J. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2001), 4(6), 800; Reginato, G. Recent Research Developments in Organic Chemistry (2000), 4(Pt. 1), 351-359; Dougherty, D. A. Current Opinion in Chemical Biology (2000), 4(6), 645-652; Lesley, S. A. Drugs and the Pharmaceutical Sciences (2000), 101(Peptide and Protein Drug Analysis), 191-205; Pojitkov, A. E. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (2000), 10(1-3), 47-55; Ager, D. J. Speciality Chemicals (1999), 19(1), 10-12, 및 그것에 인용된 모든 문헌. 20개의 전형적인 아미노산, 알파, 알파-디치환된 아미노산 및 다른 비전형적인 아미노산과 같은 합성 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산)는 또한 본 발명의 화합물에 대해 적당한 성분이 될 수 있다. 비전형적인 아미노산의 예들은 다음을 포함한다: 4-하이드록시프롤린, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, 및 다른 유사한 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-하이드록시프롤린).
용어 "N-보호된 아미노산"은 아미노 관능기의 질소와 결합한 보호기를 가진 아미노산을 나타낸다. 이 보호기는 아미노 관능기에서 일어나는 반응을 방지하고 일반적인 화학 또는 효소 단계에 의해 제거되어 아미노 관능기를 재생성할 수 있다.
용어 "O-보호된 아미노산"은 카복실 관능성의 산소와 결합한 보호기를 가진 아미노산을 나타낸다. 이 보호기는 카복실 관능기에서 일어나는 반응을 방지하고 일반적인 화학 또는 효소 단계에 의해 제거되어 카복실 관능기를 재생성할 수 있다. 사용되는 보호기는 특별히 중요하지 않다.
용어 "전구약물"은 생체 내에서 모체 약물(parent drug)로 전환되는 약제를 나타낸다. 전구약물은 종종 유용한데, 왜냐하면 일부 상황에서, 그들이 모체 약물보다 투여하기가 더욱 쉬울 수 있기 때문이다. 예를 들어, 그들은 모체 약물이 아닌 것에 반해 경구 투여에 의해 생체 이용될 수 있다. 전구약물은 또한 약제학적 조성물에서 모체 약물을 넘는 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소적 공정 및 대사적 가수분해를 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 모체 약물로 전환될 수 있다. 하기 문헌을 참조하라: Harper, "Drug Latentiation" in Jucker, ed. Progress in Drug Research 4:221-294 (1962); Morozowich et al., "Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design" in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APHA Acad. Pharm. Sci. (1977); Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, E. B. Roche, ed., APHA Acad. Pharm. Sci. (1987); Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier (1985); Wang et al. "Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug" in Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287 (1999); Pauletti et al. (1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998) "The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of beta-Lactam antibiotics," Pharm. Biotech. 11,345-365; Gaignault et al. (1996) "Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs," Pract. Med. Chem. 671-696; Asgharnejad, "Improving Oral Drug Transport", in Transport Processes in Pharmaceutical Systems, G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Marcell Dekker, p. 185-218 (2000); Balant et al., "Prodrugs for the improvement of Drug absorption via different routes of administration", Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143-53 (1990); Balimane and Sinko, "Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues", Adv. Drug Delivery Rev., 39(1-3): 183-209 (1999); Browne, "Fosphenytoin (Cerebyx)", Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12 (1997); Bundgaard, "Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs", Arch. Pharm. Chemi 86(1): 1-39 (1979); Bundgaard H. "Improved drug delivery by the prodrug approach", Controlled Drug Delivery 17: 179-96 (1987); Bundgaard H. "Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs", Adv. Drug Delivery Rev. 8(1): 1-38 (1992); Fleisher et al. "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130 (1996); Fleisher et al. "Design of Prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting", Methods Enzymol. 112 (Drug Enzyme Targeting, Pt. A): 360-81, (1985); Farquhar D, et al., "Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups", J. Pharm. Sci., 72(3): 324-325 (1983); Freeman S, et al., "Bioreversible Protection for the Phospho Group: Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-Acetoxy-benzyl) Methylphosphonate with Carboxyesterase," J. Chem. Soc., Chem. Commun., 875-877 (1991); Friis and Bundgaard, "Prodrugs of Phosphates and phosphonates: Novel lipophilic alpha-acyloxyalkyl ester derivatives of Phosphate- or phosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups", Fur. J. Pharm. Sci. 4: 49-59 (1996); Gangwar et al., "Prodrug, molecular structure and percutaneous delivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Symp.] Meeting Date 1976, 409-21. (1977); Nathwani and Wood, "Penicillins: a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use", drugs 45(6): 866-94 (1993); Sinhababu and Thakker, "Prodrugs of anticancer agents", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 241-273 (1996); Stella et al., "Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?", Drugs 29(5): 455-73 (1985); Tan et al. "Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology, structure-activity relationships and pharmacokinetics", Adv. Drug Delivery Rev. 39(1-3): 117-151 (1999); Taylor, "Improved passive oral drug delivery via prodrug", Adv. Drug Delivery Rev., 19(2): 131-148 (1996); Valentino and Borchardt, "Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides", drug Discovery Today 2(4): 148-155 (1997); Wiebe and Knaus, "Concepts for the design of anti-HIV nucleoside Prodrugs for treating cephalic HIV infection", Adv. Drug Delivery Rev.: 39(1-3):63-80 (1999); Waller et al., "Prodrugs", Br. J. Clin. Pharmac. 28: 497-507 (1989).
본 발명에 대해 기재된 목적을 고려하여, 수소, 하이드라이드, 또는 양성자를 포함하는 일반적인 시약에 대한 모든 참조 문헌은 여기서 윤곽지어진 개선된 약물 물질에 대한 변형에 영향을 주는데 필요한 부분적 또는 완전히 중수소화된 버젼(중수소, 듀테라이드, 듀테리움을 포함하는)을 포함할 수 있다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "알킬" 및 "치환된 알킬"은 교환될 수 있으며 치환된, 임의로 치환된 및 치환되지 않은 C1-C10 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기, 치환된, 임의로 치환된 및 치환되지 않은 C2-C10 직쇄 불포화 지방족 탄화수소 기, 치환된, 임의로 치환된 및 치환되지 않은 C2-C10 가지형 포화 지방족 탄화수소 기, 치환된 및 치환되지 않은 C2-C10 가지형 불포화 지방족 탄화수소 기, 치환된, 임의로 치환된 및 치환되지 않은 C3-C8 싸이클릭 포화 지방족 탄화수소 기, 치환된, 임의로 치환된 및 치환되지 않은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 C5-C8 싸이클릭 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들어, "알킬"의 정의는 다음을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다: 메틸(Me), 트리듀테로메틸(-CD3), 에틸(Et), 프로필(Pr), 부틸(Bu), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 언데실, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 언데센일, 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), tert-부틸(t-Bu), sec-부틸(s-Bu), 이소펜틸, 네오펜틸, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로헵틸, 싸이클로옥틸, 싸이클로펜텐일, 싸이클로헥센일, 싸이클로헵텐일, 싸이클로옥텐일, 메틸싸이클로프로필, 에틸싸이클로헥센일, 부텐일싸이클로펜틸, 아다멘틸, 노르보닐 등. 알킬 치환체는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, =0, =CH2, 트리할로메틸, 카바모일, 아릴C0-10알킬, 헤테로아릴C0-10알킬, C0-10알킬옥시, 아릴C0-10알킬옥시, C0-10알킬티오, 아릴C0-10알킬티오, C0-10알킬아미노, 아릴C0-10알킬아미노, N-아릴-N-C0-10알킬아미노, C0-10알킬카보닐, 아릴C0-10알킬카보닐, C1-10알킬카복시, 아릴C0-10알킬카복시, C1-10알킬카보닐아미노, 아릴C0-10알킬카보닐아미노, 테트라하이드로푸릴, 몰포리닐, 피페라진일, 하이드록시피론일, -C0-10알킬COOR31 및 -C0-10알킬CONR32R33로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R31, R32 및 R33은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 탄소 원자를 포함하고 여기서 정의된 하나 이상의 치환체를 갖는 포화된 싸이클릭 또는 불포화된 싸이클릭 시스템을 형성한다.
본 발명에 대해 기술한 목적에 비추어, 모든 참조되는 "알킬"기 또는 일반적으로 C-H 결합을 포함하는 어떤 기들은 여기서 강조된 효과에 필요시 일부 또는 전부의 중수소화된 변형을 포함할 수 있다.
용어 "알킬옥시"(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 알릴옥시, 싸이클로헥실옥시)는 산소 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다. 용어 "알킬옥시알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 치환된 알킬기를 통해 결합된 알킬옥시기를 나타낸다.
용어 "알킬옥시카보닐"(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 알릴옥시카보닐)은 카보닐 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬옥시기를 나타낸다.
용어 "알킬티오"(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 싸이클로헥센일티오 등)는 황 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다. 용어 "알킬티오알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 치환된 알킬을 통해 결합하는 알킬티오기를 나타낸다.
용어 "알킬아미노"(예를 들어, 메틸아미노, 디에틸아미노, 부틸아미노, N-프로필-N-헥실아미노, (2-싸이클로펜틸)프로필아미노, 헥센일아미노, 등)는 아민 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 갖는 하나 또는 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다. 치환되거나 치환되지 않은 알킬기는 질소와 함께 결합하여 3 내지 10 탄소 원자를 포함하고 앞에서 정의된 하나 이상의 치환체를 갖는 포화된 싸이클릭 또는 불포화된 싸이클릭 시스템을 형성할 수 있다. 용어 "알킬아미노알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 알킬아미노기를 나타낸다.
용어 "알킬하이드라지노" (예를 들어, 메틸하이드라지노, 디에틸하이드라지노, 부틸하이드라지노, (2-싸이클로펜틸)프로필하이드라지노, 싸이클로헥산하이드라지노, 등)는 히드라진 브릿지의 질소 원자를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 갖는 하나 또는 둘의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다. 치환되거나 치환되지 않은 알킬기는 질소와 함께 결합하여 3 내지 10 탄소 원자를 포함하고 앞에서 정의된 하나 이상의 치환체를 가진 포화된 싸이클릭 또는 불포화된 싸이클릭 시스템을 형성할 수 있다. 용어 "알킬하이드라지노알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 알킬하이드라지노기를 나타낸다.
용어 "알킬카보닐"(예를 들어, 싸이클로옥틸카보닐, 펜틸카보닐, 3-헥센일카보닐 등)은 앞에서 정의한 바와 같이 카보닐기를 통해 결합된 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다. 용어 "알킬카보닐알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 알킬카보닐기를 나타낸다.
용어 "알킬카복시"(예를 들어, 헵틸카복시, 싸이클로프로필카복시, 3-펜텐일카복시 등)는 앞에서 정의한 바와 같이 알킬카보닐기를 나타내며, 여기서 상기 카보닐은 산소를 통해 결합된다. 용어 "알킬카복시알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 알킬기를 통해 결합된 알킬카복시기를 나타낸다.
용어 "알킬카보닐아미노" (예를 들어, 헥실카보닐아미노, 싸이클로펜틸카보닐-아미노메틸, 메틸카보닐아미노페닐 등)는 앞에서 정의한 바와 같이 알킬카보닐기를 나타내며, 여기서 카보닐은 아미노기의 질소 원자를 통해 결합된다. 질소기는 그 자체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴기로 치환될 수 있다. 용어 "알킬카보닐아미노알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 알킬카보닐아미노기를 나타낸다.
용어 "알킬카보닐하이드라지노"(예를 들어, 에틸카보닐하이드라지노, tert-부틸카보닐하이드라지노 등)는 앞에서 정의한 바와 같이 알킬카보닐기를 나타내며, 여기서 카보닐은 하이드라지노기의 질소 원자를 통해 결합된다.
용어 "아릴"은 치환되지 않거나, 안정한 공유 결합을 형성할 수 있는 고리 위치에서 공유 결합되는 단일, 또는 다중치환된 모노싸이클릭, 폴리싸이클릭, 바이아릴 방향족 기를 나타내며, 어떤 바람직한 결합의 포인트는 당업자에게 명백하게 된다(예를 들어, 3-페닐, 4-나프틸 등). 아릴 치환체는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, 트리할로메틸, 하이드록시피론일, C1-l0알킬, 아릴C0-l0알킬, C0-l0알킬옥시C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬옥시C0-l0알킬, C0-l0알킬티오C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬티오C0-l0알킬, C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, N-아릴-N-C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, C1-l0알킬카보닐C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카보닐C0-l0알킬, C1-l0알킬카복시C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카복시C0-l0알킬, C1-l0알킬카보닐아미노C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카보닐아미노C0-l0알킬, -C0-10알킬COOR31 및 -C0-10알킬CONR32R33로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R31, R32 및 R33은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 탄소 원자를 포함하고 여기서 정의된 하나 이상의 치환체를 갖는 포화된 싸이클릭 또는 불포화된 싸이클릭 시스템을 형성한다.
"아릴"의 정의는 페닐, 펜타듀테로페닐, 바이페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일, 인단일, 아주렌일, 안트릴, 펜안트릴, 플루오레닐, 피렌일 등을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
용어 "아릴알킬"(예를 들어, (4-하이드록시페닐)에틸, (2-아미노나프틸)헥센일 등)은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴카보닐"(예를 들어, 2-티오페닐카보닐, 3-메톡시안트릴카보닐 등)은 앞에서 정의한 바와 같이 카보닐기를 통해 결합된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴알킬카보닐" (예를 들어, (2,3-디메톡시페닐)프로필카보닐, (2-클로로나프틸)펜텐일-카보닐 등)은 앞에서 정의한 바와 같이 아릴알킬기를 나타내며, 여기서 알킬기는 카보닐기를 통해 결합된다.
용어 "아릴옥시"(예를 들어, 펜옥시, 나프톡시, 3-메틸펜옥시, 등)는 산소 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타낸다. 용어 "아릴옥시알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 아릴옥시기를 나타낸다.
용어 "아릴옥시카보닐"(예를 들어, 펜옥시카보닐, 나프톡시카보닐)은 카보닐 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시기를 나타낸다.
용어 "아릴티오"(예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오, 3-브로모페닐티오, 등)는 황 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타낸다. 용어 "아릴티오알킬"는 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 아릴티오기를 나타낸다.
용어 "아릴아미노"(예를 들어, 페닐아미노, 디페닐아미노, 나프틸아미노, N-페닐-N-나프틸아미노, o-메틸페닐아미노, p-메톡시페닐아미노, 등)는 아민 브릿지를 통해 결합되고 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 하나 또는 두 개의 아릴기를 나타낸다. 용어 "아릴아미노알킬" 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합된 아릴아미노기를 나타낸다. 용어 "아릴알킬아미노"는 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 알킬아미노기를 통해 결합된 아릴기를 나타낸다. 용어 "N-아릴-N-알킬아미노"(예를 들어, N-페닐-N-메틸아미노, N-나프틸-N-부틸아미노, 등)는 아민 브릿지를 통해 독립적으로 결합되는 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 하나의 아릴 및 하나의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴하이드라지노"(예를 들어, 페닐하이드라지노, 나프틸하이드라지노, 4-메톡시페닐하이드라지노, 등)는 히드라진 브릿지를 통해 결합되는 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 하나 또는 두 개의 아릴기를 나타낸다. 용어 "아릴하이드라지노알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합되는 아릴하이드라지노기를 나타낸다. 용어 "아릴알킬하이드라지노"는 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 알킬하이드라지노기를 통해 결합되는 아릴기를 나타낸다. 용어 "N-아릴-N-알킬하이드라지노"(예를 들어, N-페닐-N-메틸하이드라지노, N-나프틸-N-부틸하이드라지노, 등)는 히드라진 브릿지를 통해 독립적으로 결합되는 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 하나의 아릴 및 하나의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴카복시"(예를 들어, 페닐카복시, 나프틸카복시, 3-플루오로페닐카복시 등)는 앞에서 정의한 바와 같이 아릴카보닐기를 나타내며, 여기서 카보닐은 산소 브릿지를 통해 결합된다. 용어 "아릴카복시알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합되는 아릴카복시기를 나타낸다.
용어 "아릴카보닐아미노"(예를 들어, 페닐카보닐아미노, 나프틸카보닐아미노, 2-메틸페닐카보닐아미노 등)는 앞에서 정의한 바와 같이 아릴카보닐기를 나타내며, 여기서 카보닐은 아미노기의 질소 원자를 통해 결합된다. 질소기는 그 자체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴카보닐아미노알킬"은 앞에서 정의한 바와 같이 표시한 수의 탄소 원자를 가진 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 통해 결합되는 아릴카보닐아미노기를 나타낸다. 질소기는 그 자체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴카보닐하이드라지노" (예를 들어, 페닐카보닐하이드라지노, 나프틸카보닐하이드라지노, 등)는 앞에서 정의한 바와 같이 아릴카보닐기를 나타내며, 여기서 카보닐은 하이드라지노기의 질소 원자를 통해 결합된다.
용어 "헤테로아릴", "헤테로싸이클" 또는 "헤테로싸이클릭"은 고리 내에 1 내지 13개의 탄소 원자 및 질소, 황, 및 산소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로 원자를 가진 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가진 1가의 불포화 기를 나타낸다. 본 발명에서 헤테로아릴기는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 10 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, 트리할로메틸, 하이드록시피론일, C1-l0알킬, 아릴C0-l0알킬, C0-l0알킬옥시C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬옥시C0-l0알킬, C0-l0알킬티오C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬티오C0-l0알킬, C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, N-아릴-N-C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, C1-l0알킬카보닐C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카보닐C0-l0알킬, C1-l0알킬카복시C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카복시C0-l0알킬, C1-l0알킬카보닐아미노C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카보닐아미노C0-l0알킬, -C0-10알킬COOR31 및 -C0-10알킬CONR32R33로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R31, R32 및 R33은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 탄소 원자를 포함하고 여기서 정의된 하나 이상의 치환체를 갖는 포화된 싸이클릭 또는 불포화된 싸이클릭 시스템을 형성한다.
"헤테로아릴"의 정의는 티에닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 푸릴, 피란일, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 2,3-디하이드로벤조푸란일, 피롤일, 피롤일-2,5-디온, 3-피롤린일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인다졸일, 프탈이미딜(또는 이소인돌리-1,3-디온), 이미다졸일, 2H-이미다졸린일, 벤즈이미다졸일, 듀테로벤즈이미다졸일, 디듀테로벤즈이미다졸일, 트리듀테로벤즈이미다졸일, 테트라듀테로벤즈이미다졸일, 피리딜, 듀테로피리딜, 디듀테로피리딜, 트리듀테로피리딜, 테트라듀테로피리딜, 피라진일, 피라다진일, 피리미딘일, 트리아진일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 4H-퀴놀리진일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 테리딘일(pteridinyl), 카바졸일, 아크리딘일, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 크로만일, 벤조디옥솔일, 피페론일, 푸린일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피롤리딘일-2,5-디온, 이미다졸리딘일-2,4-디온, 2-티옥소-이미다졸리딘일-4-온, 이미다졸리딘일-2,4-디티온, 티아졸리딘일-2,4-디온, 4-티옥소-티아졸리딘일-2-온, 피페라진일-2,5-디온, 테트라하이드로-피리다진일-3,6-디온, 1,2-디하이드로-[1,2,4,5]테트라진일-3,6-디온, [1,2,4,5]테트라진아닐-3,6-디온, 디하이드로-피리미딘일-2,4-디온, 피리미딘일-2,4,6-트리온, 1H-피리미딘일-2,4-디온, 5-아이오도-1H-피리미딘일-2,4-디온, 5-클로로-lH-피리미딘일-2,4-디온, 5-메틸-1H-피리미딘일-2,4-디온, 5-이소프로필-lH-피리미딘일-2,4-디온, 5-프로핀일-1H-피리미딘일-2,4-디온, 5-트리플루오로메틸-1H-피리미딘일-2,4-디온, 6-아미노-9H-푸린일, 2-아미노-9H-푸린일, 4-아미노-lH-피리미딘일-2-온, 4-아미노-5-플루오로-1H-피리미딘일-2-온, 4-아미노-5-메틸-1H-피리미딘일-2-온, 2-아미노-1,9-디하이드로-푸린일-6-온, 1,9-디하이드로-푸린일-6-온, 1H-[1,2,4]트리아졸일-3-카복실산 아미드, 2,6-디아미노-N6-싸이클로프로필-9H-푸린일, 2-아미노-6-(4-메톡시페닐설판일)-9H-푸린일, 5,6-디클로로-lH-벤조이미다졸일, 2-이소프로필아미노-5,6-디클로로-lH-벤조이미다졸일, 2-브로모-5,6-디클로로-lH-벤조이미다졸일, 5-메톡시-1H-벤조이미다졸일, 3-에틸피리딜, 5-메틸-2-페닐-옥사졸일, 5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸일, 2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸일, 3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 4-메틸-2H-프탈라진-l-온, 2-에틸-6-메틸-3H-피리미딘-4-온, 5-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 등을 포함하지만 이것에 국한되는 것은 아니다. 이 적용의 목적을 위해, 용어 "헤테로아릴", "헤테로싸이클" 또는 "헤테로싸이클릭"은 탄수화물 고리(즉, 모노- 또는 올리고 사카라이드)를 포함하지 않는다.
용어 "포화된 헤테로싸이클릭"은 치환되지 않거나, 안정한 공유 결합을 형성할 수 있는 고리 위치에서 공유 결합되는 단일-, 및 다중치환된 모노싸이클릭, 폴리싸이클릭 포화된 헤테로싸이클릭기를 나타내며, 어떤 바람직한 결합의 포인트는 당업자에게 명백하게 된다(예를 들어, 1-피페리딘일, 4-피페라진일, DBU, 등).
포화된 헤테로싸이클릭 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, 트리할로메틸, 하이드록시피론일, C1-l0알킬, 아릴C0-l0알킬, C0-l0알킬옥시C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬옥시C0-l0알킬, C0-l0알킬티오C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬티오C0-l0알킬, C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, N-아릴-N-C0-l0알킬아미노C0-l0알킬, C1-l0알킬카보닐C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카보닐C0-l0알킬, C1-l0알킬카복시C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카복시C0-l0알킬, C1-l0알킬카보닐아미노C0-l0알킬, 아릴C0-l0알킬카보닐아미노C0-l0알킬, -C0-10알킬COOR31 및 -C0-10알킬CONR32R33로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R31, R32 및 R33은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나, R32 및 R33은 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 탄소 원자를 포함하고 여기서 정의된 하나 이상의 치환체를 갖는 포화된 싸이클릭 또는 불포화된 싸이클릭 시스템을 형성한다.
포화된 헤테로싸이클릭의 정의는 피롤리딘일, 피라졸리디닐, 피페리딘일, 1,4-디옥산일, 몰포리닐, 1,4-디티에닐, 티오몰포리닐, 피페라진일, 퀴누클리디닐, 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알파-베타-불포화된 카보닐"은 이중 또는 삼중 결합된 탄소에 직접적으로 결합된 카보닐기를 갖는 분자를 나타내며, 이것은 당업자에 의해 명백하게 되고, 종전 기술에서 공지된다. 알파-베타-불포화된 카보닐의 정의는 아크롤레인, 메틸 비닐 케톤, 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용어 "아세탈"은 수소 원자(H1), 치환된 탄소 원자(C2) 및 두 개의 산소 원자(O1 및 O2)에 직접적으로 결합된 탄소 원자 C1을 포함하는 분자를 나타낸다. 이들 산소 원자들은 다른 치환된 탄소 원자(C3 및 C4)에 결합되며, 이것은 당업자에 의해 명백하게 되고, 종전 기술에서 공지된다. 아세탈의 정의는 1,1-디메톡시프로판, 1,1-비스-알릴옥시부탄 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112008047168356-PCT00008
용어 "싸이클릭 아세탈"은 앞에서 정의한 바와 같이 C3 및 C4가 산소 원자들과 함께 결합되어 알킬 브릿지를 통해 5 내지 10원 고리를 형성하는 아세탈을 나타내며, 이것은 당업자에 의해 명백하게 되고, 종전 기술에서 공지된다. 싸이클릭 아세탈의 정의는 2-메틸-[1,3]디옥솔란, 2-에틸-[1,3]디옥산, 2-페닐-[1,3]디옥산, 2-페닐-헥사하이드로-피라노[3,2-d][1,3]디옥신 등을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112008047168356-PCT00009
용어 "케탈"은 수소 원자(H1), 두 개의 치환된 탄소 원자(C2 및 C3) 및 두 개의 산소 원자(O1 및 O2)에 직접적으로 결합된 탄소 원자 C1을 포함하는 분자를 나타낸다. 이들 산소 원자들은 다른 치환된 탄소 원자(C4 및 C5)에 결합되며, 이것은 당업자에 의해 명백하게 되고, 종전 기술에서 공지된다. 아세탈의 정의는 2,2-디메톡시-부탄, 3,3-디에톡시-펜탄 등을 포함하지만 이것에 국한되는 것은 아니다.
Figure 112008047168356-PCT00010
용어 "싸이클릭 케탈"은 은 앞에서 정의한 바와 같이 C4 및 C5가 산소 원자들과 함께 결합되어 알킬 브릿지를 통해 5 내지 10원 고리를 형성하는 케탈을 나타내며, 이것은 당업자에 의해 명백하게 되고, 종전 기술에서 공지된다. 싸이클릭 아세탈의 정의는 2,2,4,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란, 2,2-디에틸-[1,3]디옥세판, 2,2-디메틸-헥사하이드로-피라노[3,2-d][1,3]디옥신 등을 포함하지만 이것에 국한되는 것은 아니다.
Figure 112008047168356-PCT00011
"C-카복시"기는 -C(=O)OR기를 나타내며 여기서 R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"아세틸"기는 -C(=O)CH3기를 나타낸다.
"트리할로메탄설폰일"기는 X3CS(=0)2-기를 나타내며 여기서 X는 할로겐이다.
"시아노"기는 -CN기를 나타낸다.
"이소시아나토"기는 -NCO기를 나타낸다.
"티오시아나토"기는 -CNS기를 나타낸다.
"이소티오시아나토"기는 -NCS기를 나타낸다.
"설핀일"기는 -S(=0)-R기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"S-설폰아미도"기는 -S(=O)2NR기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"N-설폰아미도"기는 RS(=O)2NH-기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"트리할로메탄설폰아미도"기는 X3CS(=O)2NR기를 나타내며, X 및 R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"O-카바밀"기는 -OC(=O)-NR기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"N-카바밀"기는 ROC(=O)-NH-기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"O-티오카바밀"기는 -OC(=S)-NR기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"N-티오카바밀"기는 ROC(=S)-NH-기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"C-아미도"기는 -C(=O)-NR2기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
"N-아미도"기는 RC(=O)-NH-기를 나타내며, R은 여기에서 정의한 바와 같다.
용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 나타낸다.
용어 "약제학적 조성물"은 희석제 또는 캐리어와 같은 다른 화학 성분과 여기서 공지된 화합물의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 생물에 대한 화합물의 투여를 촉진한다. 당업계에 존재하는 화합물을 투여하는 다양한 방식은 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하지만 이것에 국한되는 것은 아니다. 약제학적 조성물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기 또는 유기산과 화합물을 반응시키는 것에 의해 얻을 수도 있다.
용어 "캐리어"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 통합을 촉진하는 화학물질을 정의한다. 예를 들어 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 생물의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물을 흡입하는 것을 촉진하는 일반적으로 사용되는 캐리어이다.
용어 "희석제"는 일반적으로 수용성이거나 부분적으로 수용성인, 관심있는 화학적 화합물을 용해하는 용액을 정의하며, 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 안정화시킬 수 있다. 버퍼 용액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 사용된다. 일반적으로 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼된 셀린(saline)인데 이는 그것이 인간 혈액의 염 조건을 모방하였기 때문이다. 버퍼 염이 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에, 버퍼된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.
본 화합물, 조성물 및 방법을 공지하고 기술하기 이전에, 물론 변할 수 있지만, 본 발명의 양태는 특정한 방법, 특정 약제학적 캐리어, 또는 특정 약제학적 제형 또는 투약 계획에 의해 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 여기서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위한 목적이며 제한하기 위한 의도가 아님이 이해되어야 한다.
또한, 주의할 점은 명세서 및 부가된 청구항에 사용된 바와 같은, 단일 형태 "a," "an" 및 "the"는 문맥으로 명확히 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점이다. 따라서, 예를 들어, "바이싸이클릭 방향족 화합물"에 관한 것은 바이싸이클릭 방향족 화합물의 혼합물을 포함하며; "약제학적 캐리어"에 관한 것은 이러한 캐리어 등의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 어떤 약제학적으로 허용가능한 염은 적당량의 약제학적으로 허용가능한 염기와 본 발명의 신규 화합물의 처리에 의해 제조된다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염기는 암모늄 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 제 1 철(ferrous) 하이드록사이드, 징크 하이드록사이드, 카파 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 제 2 철 하이드록사이드, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 등이다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온에서 단독으로 또는 비활성 기체와 조합되어, 물 또는 D2O, 물-혼화성 유기 용매, 또는 단일 유기 용매에서 수행된다. 염기에 대한 구조적인 화학식 1의 화합물의 몰비는 특정 염에 대한 바람직한 비율을 제공하는 것에 의해 선택된다. 제조에 대해, 예를 들어, 출발 물질의 암모늄염인, 화학식 1의 화합물은 중성염을 얻기 위해 약 1 당량의 약제학적으로 허용가능한 염기로 처리될 수 있다. 칼슘염이 제조되는 경우, 중성염을 얻기 위해 약 1/2 몰 당량의 염기가 사용되며, 알루미늄염에 대해서는, 약 1/3 몰 당량의 염기가 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E. W. Martin (Mack Publ. Co., Easton Pa.)]에 기재된 바와 같이 편리하게 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 하나 이상의 화합물로 구성된 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 국소 투여가 일반적으로 바람직하지만, 경구, 및 비경구적(예를 들어, 정맥), 근육내 주사, 복막내 주사에 의해, 국소, 경피성, 등으로 투여될 수 있다. 투여되는 활성 화합물의 양은, 물론, 치료되는 개체, 개체의 몸무게, 투여 방법 및 처방하는 의사의 판단에 의존된다. 복용량은 하루당 킬로그램당 약 1 마이크로그램 내지 하루당 킬로그램당 100 밀리그램의 범위가 될 것이다.
계획된 투여의 방식에 의존하여, 약제학적 조성물은, 바람직하게 정확한 복용량의 단일 투여에 적당한 단위 복용 형태로, 고체, 반-고체 또는 액체 복용 형태, 예를 들어, 정제, 죄약, 알약, 캡슐, 파우더, 액체, 현탁액, 로션, 크림, 겔 등의 형태가 될 수 있다. 조성물은, 앞에서 언급한 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 조합된 유효량의 선택된 약물을 포함할 것이며, 게다가, 다른 의약적 약제, 약제학적 약제, 캐리어, 어쥬번트, 희석제 등을 포함할 수 있다.
고체 조성물에 대해, 전형적인 비독성 고체 캐리어는, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아르산염, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코스, 슈크로오스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함한다.
액체 약제학적으로 투여가능한-조성물은, 예를 들어, 물, 셀린, 수용성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 첨가제 내에서 예를 들어, 여기서 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약제학적 어쥬번트를 용해, 분산하는 것에 의해 제조될 수 있으며, 그것에 의해 용액 또는 현탁액이 형성된다. 원하는 경우, 투여되는 약제학적 조성물은 또한 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 등의 습윤제 또는 유화제, pH 버퍼링제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 복용 형태의 실제 제조 방법은 공지되었거나 당업자에 의해 명백하게 될 것이다; 예를 들어, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조하라.
경구 투여를 위해, 미세한 파우더 또는 그래뉼은 희석제, 분산제 및/또는 표면활성제를 포함할 수 있으며, 물 또는 시럽 내에, 건조 상태로 캡슐 또는 향낭 내에, 또는 비-수용성 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있고, 여기서 현탁화제가 정제 내에 포함될 수 있으며, 여기서 결합제 및 윤활제가 물 또는 시럽 내의 현탁액에 포함될 수 있다. 어디라도 필요하다면, 감미제, 보존제, 현탁화제, 비후제, 또는 유화제가 또한 포함될 수 있다. 정제 및 그래뉼이 바람직한 경구 투여 형태이며, 이들은 코팅될 수 있다.
만약 사용된다면, 비경구 투여는 일반적으로 주사에 의함을 특징으로 한다. 주사할 수 있는 것은 전형적인 형태인 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 내에 용해하거나 현탁하기에 적당한 고체 형태, 에멀젼, 또는 지효성 전달 시스템으로써 제조될 수 있다.
점막 관통 또는 경피성 수단에 의한 전신 투여도 가능하다. 점막 관통성 또는 경피성 투여를 위해, 장벽을 투과하기에 적당한 투과제가 제형 내에 사용된다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되었는데, 예를 들어, 점막 관통성 투여를 위해, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 게다가, 투과를 촉진하기 위해 계면 활성제가 사용될 수 있다. 점막 관통성 투여는 비강 스프레이를 통해, 또는 예를 들어, 좌약을 사용하여 될 수 있다.
국소 투여를 위해, 약제는 연고, 크림, 고약, 파우더 및 겔로 제제화된다. 한 구체예에서, 경피성 전달 약제는 DMSO가 될 수 있다. 경피성 전달 시스템은 예를 들어, 패치를 포함할 수 있다.
활성 성분으로써 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 파우더, 현탁액, 용액, 에멀젼뿐 아니라 고약 및 크림의 형태가 될 수 있으며, 비경구적(정맥, 피하, 근육내, 경막내 등) 주사, 침윤, 국소 적용, 척수에서 중심 주사, 경구, 직장, 질내 및 비강내 투여 또는 국소 적용에 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 이 목적을 위해 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 활성 성분(들)의 조합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 첨가제는 수용성 및 비-수용성 용매, 안정화제, 현탁화제, 분산제, 보습제 등을 포함할 수 있으며, 이는 약제학적 분야에서 당업자에게 공지될 것이다. 조성물은 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 첨가제 및, 필요한 경우, 착색제, 향미제 등도 더 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분의 약 0.1 부피 중량% 이상을 포함하는 것이 바람직하다. 실제 농도는 인간 개체 및 선택된 투여 경로에 의존할 것이다. 일반적으로 이 농도는 상기 적용 및 지시에 대해 약 0.1 내지 약 100%가 될 것이다. 투여되어야 하는 활성 성분의 복용량은 또한 하루 당 몸무게 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 약 100 밀리그램, 바람직하게는 하루 당 몸무게 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 50 밀리그램, 가장 바람직하게는 하루 당 몸무게 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램에서 변화할 수 있다.
원하는 복용량은 하루에 적당한 간격에서 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 좀더 세분된-복용량의 형태에서 바람직하게 존재한다. 복용량 또는 세분된-복용량은 예를 들어 복용 단위당 0.5 내지 1500 밀리그램, 바람직하게 0.5 내지 200 밀리그램 및 가장 바람직하게 0.5 내지 40 밀리그램의 활성 성분을 포함하는 복용 단위의 형태로 투여될 수 있으며, 만약 환자의 상태가 복용을 필요로 하면, 택일적인 예로, 연속적 주입으로써 투여될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 다른 지시가 없는 한, 다음의 약어는 다음의 의미를 갖는다: Me는 메틸(CH3-)을 나타내며, Et는 에틸(CH3CH2-)을 나타내고, i-Pr은 이소프로필((CH3)2CH2-)을 나타내며, t-Bu 또는 tert-부틸은 3차 부틸((CH3)3CH-)을 나타내고, Ph는 페닐을 나타내며, Bn은 벤질(PhCH2-)을 나타내고, Bz는 벤조일(PhCO-)을 나타내며, MOM는 메톡시메틸을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타내며, TMS는 트리메틸실릴을 나타내고, TBS는 tert-부틸디메틸실릴을 나타내며, Ms는 메탄설폰일(CH3SO2-)을 나타내고, Ts는 p-톨루엔설폰일(p-CH3PhSO2-)을 나타내며, Tf는 트리플루오로메탄설폰일(CF3SO2-)을 나타내고, TfO는 트리플루오로메탄설폰에이트(CF3SO3-)을 나타내며, D20는 중수소 옥사이드을 나타내고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드을 나타내며, DCM은 디클로로메탄(CH2Cl2)을 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내며, EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고, Et20는 디에틸 에테르를 나 타내며, MeCN은 아세토니트릴(CH3CN)을 나타내고, NMP는 1-N-메틸-2-피롤리디논을 나타내며, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내고, DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내며, DCC는 1,3-디싸이클로헥실디카보디이미드를 나타내고, EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 나타내며, Boc는 tert-부틸카보닐을 나타내고, Fmoc은 9-플루오레닐메톡시카보닐을 나타내며, TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타내고, TBAI는 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 나타내며, TMEDA는 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민을 나타내고, 데스-마틴 피리오디난 또는 데스 마틴 시약은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온을 나타내며, DMAP는 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 나타내고, (i-Pr)2NEt 또는 DIEA 또는 후닉스 염기(Hunig's base)는 N,N-디에틸이소프로필아민을 나타내며, DBU는 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]언데-7-센을 나타내고, (DHQ)2AQN은 디하이드로퀴닌 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르를 나타내며, (DHQ)2PHAL은 디하이드로퀴닌 프탈라진-1,4-디일 디에테르를 나타내고, (DHQ)2PYR은 디하이드로퀴닌 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르를 나타내며, (DHQD)2AQN은 디하이드로퀴니딘 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르를 나타내고, (DHQD)2PHAL은 디하이드로퀴니딘 프탈라진-1,4-디일 디에테르를 나타내며, (DHQD)2PYR은 디하이드로퀴니딘 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르를 나타내고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타내며, LiTMP는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘아미드를 나타내고, n-BuLi는 n-부틸 리튬을 나타내며, t-BuLi는 tert-부틸 리튬을 나타내고, IBA는 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 1-옥사이드를 나타내며, OsO4는 오스뮴 테트라옥사이드를 나타내고, m-CPBA는 메타-클로로퍼벤조산을 나타내며, DMD는 디메틸 디옥시레인을 나타내고, PDC는 피리디늄 디크로메이트를 나타내며, NMO는 N-메틸 몰포린-N-옥사이드를 나타내고, NaHMDS는 소듐 헥사메틸디실라자이드를 나타내며, LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라자이드를 나타내고, HMPA는 헥사메틸포스포라미드를 나타내며, TMSCl은 트리메틸실릴 클로라이드를 나타내고, TMSCN은 트리메틸실릴 시아나이드를 나타내며, TBSCl은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내며, TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물을 나타내고, AcOH는 아세트산을 나타내며, Ac20는 아세트산 무수물을 나타내고, AcCl은 아세틸 클로라이드를 나타내며, TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내고, TsCl은 p-톨루엔설폰일 클로라이드를 나타내며, MBHA는 4-메틸벤즈히드릴아민을 나타내고, BHA는 벤즈히드릴아민을 나타내며, ZnCl2는 징크(II) 디클로라이드를 나타내고, BF3는 보론 트리플루오라이드를 나타내며, Y(OTf)2는 이트륨(III) 트리플루오로메탄설폰에이트를 나타내고, Cu(BF4)2는 카파(II) 테트라플루오로보레이트를 나타내며, LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)를 나타내고, LAD는 리튬 알루미늄 듀테라이드를 나타내며, NaHCO3는 소듐 비카보네이트를 나타내고, K2CO3는 포타슘 카보네이트를 나타내며, NaOH는 소듐 하이드록사이드를 나타내고, KOH는 포타슘 하이드록사이드를 나타내며, LiOH는 리 튬 하이드록사이드를 나타내고, HCl은 염산을 나타내며, H2SO4는 황산을 나타내고, MgSO4는 마그네슘 설페이트를 나타내며, Na2SO4는 소듐 설페이트를 나타낸다. 1H NMR은 양성자 핵 자기 공명을 나타내며, 13C NMR은 탄소-13 핵 자기 공명을 나타내고, NOE는 핵 오버하우저 효과를 나타내며, NOESY는 핵 오버하우저 및 교환 분광학을 나타내며, COSY는 동종핵 상관관계 분광학을 나타내고, HMQC는 양성자 검출 이종핵 멀티플렛-퀀텀 코히어런스를 나타내며, HMBC는 이종핵 다중-결합 연결성을 나타내고, s는 단일선을 나타내며, br s는 폭이 넓은 단일선을 나타내고, d는 이중선을 나타내며, br d는 폭이 넓은 이중선을 나타내고, t는 삼중선을 나타내며, q는 사중선을 나타내고, dd는 이중의 이중선을 나타내며, m은 다중선을 나타내고, ppm은 백만분의 일을 나타내며, IR은 적외선 분광기를 나타내고, MS는 질량 분석기를 나타내며, HRMS는 고 분해능 질량 분석기를 나타내고, EI는 전자 충격을 나타내며, FAB는 빠른 원자 충돌을 나타내고, CI는 화학 이온화를 나타내며, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타내고, TLC는 얇은 막 크로마토그래피를 나타내며, Rf는 보유 인자를 나타내고, Rt는 보유 시간을 나타내며, GC는 가스 크로마토그래피를 나타내고, min은 분이고, h는 시간이며, rt 또는 RT는 실온 또는 주변 온도이고, g은 그램이며, mg은 밀리그램이고, kg은 킬로그램이며, L은 리터이고, mL은 밀리리터이며, mol은 몰이고 mmol은 밀리몰이다.
다음의 모든 실시예에 대해, 표준 워크업 및 정제 방법이 사용될 수 있으며 이는 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명을 제조하는 합성 방법은 도식 1에 도시하였다. 이 도식은 많은 사용 가능한 문헌 제조 경로 중 단지 하나이며 특정 구체예의 사용을 통해 적용할 수 있는 화학을 예시하기 위한 의도이고 본 발명의 범위를 나타내고자 한 것을 아니다.
Figure 112008047168356-PCT00012
도식 1
다음의 제한되지 않는 실시예들은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 발명자의 바람직한 방법을 설명한 것이다.
실시예 1 - d 9 -2-(4-메톡시페닐)-아세트산
Figure 112008047168356-PCT00013
d9-(4-메톡시페닐)-아세트산은, 여기서 완전하게 참조로서 통합되는 공지된 문헌 방법[Ouk et al., Green Chemistry, 2002, 4(5), 431-435]에 따라, 160℃에서 완결될 때까지 d6-(4-하이드록시페닐)-아세트산(1 당량, 캠브리지 동위 원소연구소), K2CO3(0.04 당량) 및 d6-탄산 디메틸 에스터(1.25 당량, 캠브리지 동위 원소 연구소)를 반응시켜 합성할 수 있다.
실시예 2 - d 15 -2-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure 112008047168356-PCT00014
표제 화합물을 여기서 완전하게 참조로서 통합되는 문헌[Yardley et al, Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(10), 2899-2905]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 메틸렌 클로라이드 내 d9-(4-메톡시페닐)-아세트산(1 당량)의 용액을 옥살일 클로라이드(1.22 당량) 및 DMF(촉매량)으로 처리한 다음 실온에서 모든 산이 산 클로라이드로 변환될 때까지 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 넣고 d6-디메틸아민 하이드로클로라이드(1 당량, 캠브리지 동위 원소 연구소), 에틸 디이소프로필아민(2.1 당량), 및 DMAP(0.2 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고 정제하지 않은 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 3 - d 24 -2-(1-하이드록시싸이클로헥실)-2-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure 112008047168356-PCT00015
표제 화합물을 여기서 완전하게 참조로서 통합되는 문헌[Yardley et al, Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(10), 2899-2905]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. THF 내 d15-2-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(1 당량)의 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬(1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 90 분간 교반하였다; d10-싸이클로헥산온(1.2 당량, 시그마-알드리치)의 THF 용액을 첨가하였고, 완결될 때까지 교반을 유지하였다. 반응은 D20(2 당량)를 첨가하여 퀀칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온하고 용매를 감압하에서 제거하고 정제하지 않은 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 4 - d 26 -1-[2-디메틸아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올
Figure 112008047168356-PCT00016
표제 화합물을 여기서 완전하게 참조로서 통합되는 문헌[Yardley et al, Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(10), 2899-2905]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 0℃에서 THF 내 d24-2-(1-하이드록시싸이클로헥실)-2-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(1 당량)의 용액에 리튬 알루미늄 듀테라이드(1.6 당량)의 혼합물을 방울로 적가하고 완결될 때까지 교반하였다. 반응은 D20로 퀀칭시켰고 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 워크업하였다. 다음에 혼합물을 여과하고 침전 물을 THF로 여러 번 세척하였다. 모은 여과액을 증발시키고, 잔여물은 적당한 용매로 재결정하였다.
실시예 5 - d 3 -(4-메톡시페닐)-아세토니트릴
Figure 112008047168356-PCT00017
d3-아이오도메탄(8.70 g, 60 mmol)을 실온에서 교반되는 포타슘 카보네이트(6.21 g, 45 mmol)를 포함하는 아세톤(30 mL) 내 (4-하이드록시페닐)-아세토니트릴(4.50 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 가열하여 밤새도록 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일로 원하는 생성물, d3-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴을 얻었다.
수율: 3.99 g(89%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.67(s, 2H), 6.88(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.22(d, 2H, J = 8.7Hz).
실시예 5 - d 3 -(1-하이드록시싸이클로헥실)-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴
Figure 112008047168356-PCT00018
테트라-n-부틸 암모늄 수소 설페이트(0.10 g, 0.29 mmol) 및 2N NaOH(1.2 mL)를 0℃에서 강하게 교반되는 d3-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴(0.85 g, 5.66 mmol)에 순차적으로 첨가하였고, 교반을 30 분간 유지하였다. 이 혼합물에 싸이클로헥산온(0.67 g, 6.8 mmol)을 0-5℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 추가적으로 1 시간 동안 강한 교반을 유지하였다. 흰색 침전물을 여과하였고 물 및 헥산으로 세척하여 원하는 생성물, d3-(1-하이드록시싸이클로헥실)-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴을 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 1.28g(91%). 1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.05-1.80(m, 10H), 3.73(s, 1H), 6.90(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.27(d, 2H, J = 8.7Hz).
실시예 6 - d 3 -1-[2-아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올
Figure 112008047168356-PCT00019
d3-(1-하이드록시싸이클로헥실)-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴 (400.0 mg, 1.61 mmol)을 Raney Ni 촉매 카트리지(용리액: 메탄올에서 2.0M 암모니아, 흐름 속도: 1 mL/min, 온도: 80℃, 압력: 80 바)가 장착된 H-CubeTM 연속적-흐름 수소화 반응기(Thales Nanotechnology, Budapest, Hungary)상에서 환원시켜 원하는 생성물, d3-1-[2-아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올을 투명한 무색 오일로 얻었 다.
수율: 280 mg(69%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.05-1.80(m, 10H), 2.59(br s, 2H), 2.68(t, 1H, 6.9Hz), 3.21(m, 2H), 6.83(d, 2H, J = 9.0Hz), 7.17(d, 2H, J = 9.0Hz).
실시예 7 - d 3 -1-[2-디메틸아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올 (d 3 -벤라팍신)
Figure 112008047168356-PCT00020
d3-1-[2-아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올 (207 mg, 0.82 mmol), 37% 수용성 포름알데히드(0.3 mL), 포름산(0.3 mL) 및 물(2 mL)을 80-90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공하에서 부피 1.5 mL로 농축시키고, 수용성 20% 소듐 하이드록사이드를 방울로 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 잔여물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올-암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 원하는 생성물, d3-1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올을 얻었다.
수율: 24.4 mg(11%). 1H-NMR (메탄올-d4) δ ppm: 0.84-1.54(m, 10 H), 2.42(s, 6 H), 2.84-2.92(m, 2 H), 3.26-3.36(m, 1 H), 6.87(d, 2 H), 7.18(d, 2 H).
실시예 8 - d 9 -1-[2-디메틸아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올 (d 9 -벤라팍신)
Figure 112008047168356-PCT00021
D20(1.5 mL) 내 d3-1-[2-아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올(0.126 g, 0.5 mmol), d2-포름산 (0.3 mL), 및 d2-포름알데히드(D20 내 20 wt%, 0.25 mL)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 주변 온도로 냉각하고, 물(5 mL)로 희석하고, 35% 수용성 암모니아로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축하여 정제되지 않은 잔여물을 얻었으며, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올-NH40H)로 정제하여 원하는 생성물, d9-1-[2-메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올을 밝은 노란색 반-고체로 얻었다.
수율: 0.024 g(20%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0.78-1.80(m, 10H), 2.33(dd, 1H, J = 12.0, 3.3 Hz), 2.96(dd, 1H, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.31(t, 1H, J =12.0 Hz), 6.81(d, 2H, J = 9.0Hz), 7.17(d, 2H, J = 9.0Hz). MS (m/z): 287 (M+1).
실시예 9 - d 14 -(1-하이드록시싸이클로헥실)-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴
Figure 112008047168356-PCT00022
실시예 5에서 싸이클로헥산온을 d10-싸이클로헥산온(시그마-알드리치)으로 그리고 물 내의 2N NaOH를 D20 내의 2N NaOD로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 최종 화합물은 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정에 의해 정제하였다.
수율 (60%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.60(br s, 1H), 6.90(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.26(d, 2H, J = 8.4Hz).
실시예 10 - d 14 -1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올
Figure 112008047168356-PCT00023
d14-(l-하이드록시싸이클로헥실)-(4-메톡시페닐)-아세토니트릴 (570.0 mg, 2.21 mmol)을 Raney Ni 촉매 카트리지(용리액: 메탄올에서 2.0M 암모니아, 흐름 속도: 1 mL/min, 온도: 80℃, 압력: 80 바)가 장착된 H-CubeTM 연속적-흐름 수소화 반응기(Thales Nanotechnology, Budapest, Hungary)상에서 환원시켜 원하는 생성물, d14-1-[2-아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올을 투명한 무색 오일로 얻었다.
수율: 530 mg (92%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(br s, 3H), 3.21(dd, 2H), 6.83(d, 2H), 7.17(d, 2H).
실시예 11 - d 14 -1-[2-디메틸아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올 (d 14 -벤라팍신)
Figure 112008047168356-PCT00024
물(2.32 mL) 내의 d14-1-[2-아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올(257.0 mg, 0.98 mmol), 포름산(0.334 mL), 및 포름알데히드(물에서 37%, 0.146 mL)의 용액을 실온에서 45 분간 교반하였다. 포름알데히드(물에서 37%, 0.146 mL)를 첨가하고 혼합물을 가열하여 17 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 20% 수용성 소듐 하이드록사이드로 염기성으로 만들어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 정제되지 않은 잔여물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올-암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 원하는 생성물, d14-1-[2-디메틸아미노-l-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올을 투명한 무색 오일로 얻었다.
수율: 154.4 mg (54%), 1H-NMR (메탄올-d4) δ ppm: 2.25(s, 6 H), 2.55(d, 1 H), 3.14(d, 1 H), 6.84(d, 2 H), 7.13(d, 2 H).
실시예 12 -d 20 -1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-싸이클로헥산올 (d 20 -벤라팍신)
Figure 112008047168356-PCT00025
표제 화합물을 실시예 8로써 제조하였다.
수율 (31%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.33(d, 1H, J = 12.6Hz), 3.30(d, 1H, J = 12.6Hz), 6.81(d, 2H, J = 9.0Hz), 7.05(d, 2H, J = 9.0Hz). MS (m/z): 298 (M+1).
실시예 13 - 시험관 내 간 마이크로솜의 안전성 에세이
간 마이크로솜의 안전성 에세이는 2%NaHCO3(2.2 mM NADPH, 25.6 mM 글루코스 6-포스페이트, mL 당 6 유니트의 글루코스 6-포스페이트 탈수소효소 및 3.3 mM MgCl2) 내의 NADPH-생성 시스템과 함께 mL 당 1 mg의 간 마이크로솜 단백질에서 수행하였다. 시험 화합물을 20% 아세토니트릴-물에서 용액으로서 제조하고 에세이 혼합물(최종 에세이 농도 mL 당 5 마이크로그램)에 첨가하고 37℃에서 배양하였다. 에세이에서 최종 농도의 아세토니트릴은 <1% 이었다. 일정 부분(50 μL)을 0, 15, 30, 45, 및 60 분 시간에 취하고, 차가운 아세토니트릴(200 μL)로 희석하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 12000 RPM에서 10 분간 원심분리기로 분리하여 단백질을 침전시켰다. 상청액을 마이크로원심분리기 튜브에 옮기고 시험 화합물의 분해 반감기의 LC/MS/MS 분석을 위해 보관하였다. 이 에세이에서 시험 되어온 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물이 에세이 비-동위원소적 농축된 약물과 비교하여 분해 반감기에서 10% 이상의 증가를 보여주는 것을 발견하였다. 예를 들어, d3-벤라팍신, d9-벤라팍신, d14-벤라팍신, 및 d20-벤라팍신의 분해 반감기는 비-동위원소적 농축된 벤라팍신과 비교하여 50-300%가 증가한다.
실시예 14 - 인간 시토크롬 P 450 효소를 사용한 시험관 내 대사
시토크롬 P450 효소는 배큘로바이러스 발현 시스템(BD Biosciences)을 사용한 상응하는 인간 cDNA로부터 발현된다. 100 밀리몰 포타슘 포스페이트(pH 7.4) 내의 밀리리터 당 0.8 밀리그램 단백질을 포함하는 0.25 밀리리터 반응 혼합물, 1.3 밀리몰 NADP+, 3.3 밀리몰 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/mL 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 3.3 밀리몰 마그네슘 클로라이드 및 0.2 밀리몰의 화학식 1의 화합물, 상응하는 비-동위원소적 농축된 화합물 또는 표준 또는 컨트롤을 37℃에서 20 분간 배양하였다. 배양 후, 적당한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 20% 트리클로로아세트산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산, 70% 과염소산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산)를 첨가하여 반응을 중단시키고, 3분간 원심분리기로 원심분리하였다(10,000 g). 상청액을 HPLC/MS/MS로 분석하였다.
Figure 112008047168356-PCT00026
약리학
화학식 1의 화합물 또는 상응하는 비-동위원소적 농축된 화합물 또는 표준 또는 컨트롤의 약제학적 프로파일은 다음과 같이 설명될 수 있다. 바람직하게 예시된 화합물은 아래에서 기술된 섬광 근접 측정법(SPA)을 사용하여 결정되는 세로토닌 운반자(transporter)에서 1 마이크로몰 미만, 좀더 바람직하게는 500 나노몰 미만의 Ki 값을 나타낸다. 문헌[WO 2005/060949]을 참조하라. 또한, 바람직하게 예시되는 화합물은 이러한 SPA를 사용하는 다섯 가지 이상의 인자에 의해 노르에피네프린 및 도파민 운반자와 관련된 세로토닌 운반자를 선택적으로 억제한다.
실시예 15 - 인간 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 운반자를 발현하는 안정된 셀 라인의 발생
표준 분자 클로닝 기술을 인간 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 운반자를 발현하는 안정된 셀 라인을 발생시키는데 사용하였다. 분리를 위해 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)을 사용하였고 적당한 cDNA 라이브러리로부터의 3개의 전신(full-length) cDNAs 각각을 증폭하였다. 아래의 신경전달물질 운반자에 대한 PCR 프라이머는 발표된 시퀀스 데이터를 사용하여 디자인하였다. PCR 생성물은 표준 결합(ligation) 기술을 사용하여 예를 들어 pcDNA3.1(Invitrogen)과 같은 포유류의 발현 벡터 내로 클론되고, 다음에 제조자의 프로토콜에 따라 상업적으로 이용 가능한 리포펙틴(lipofection) 시약(LipofectamineTM - Invitrogen)을 사용하여 HEK293 세포와 코-트랜스펙션된다.
ㆍ 본원에 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Human Dopamine transporter: GenBank M95167. Vandenbergh et al, Molecular Brain Research 1992, 15, 161- 166]
ㆍ 본원에 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Human Norepinephrine transporter: GenBank M65105. Pacholczyk et al, Nature 1991, 350, 350-354]
ㆍ 본원에 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Human Serotonin transporter: GenBank L05568. Ramamoorthy et al, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993, 90, 2542-2546]
실시예 16 - 노르에피네프린 운반자에 대한 시험관 내 SPA 바인딩 에세이
에세이는 여기서 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Gobel et al, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 1999, 42(4), 237-244]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 화학식 1의 화합물 또는 상응하는 비-동위원소적 농축된 화합물은 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제제이고; 셀 라인에서 노르에피네프린 재흡수 부위에 바인딩된 3H-니소제틴과 단백질에 바인딩된 DNA 엔코딩 인간 노르에피네프린 운반자와의 이입은 노르에피네프린 운반자에서 리간드의 결합력을 결정하는데 사용되었다.
막 제조
클로닝된 인간 노르에피네프린 운반자를 발현하는 HEK-293 세포의 큰 스케일의 제조로부터의 셀 페이스트는 300 밀리몰 NaCl 및 5 밀리몰 KCl을 포함하는 4 부피의 50 밀리몰 트리스-HCl, pH 7.4에서 균질화된다. 균질 현탁액을 두 번 원심분리(40,000g, 10 분, 4℃) 하였는데, 제 1 스핀 후 상기 시약을 포함하는 4 부피의 트리스-HCl 버퍼에 펠렛을 재-현탁하고, 제 2 스핀 후 8 부피에서 재-현탁하였다. 현탁된 균질 현탁액을 원심분리(100g, 10 분, 4℃)하고, 상청액을 취하여 재 원심분리(40,000g, 20 분, 4℃)하였다. 펠렛을 10% w/v 슈크로오스 및 0.1 밀리몰 페닐메틸설폰일 플루오라이드(PMSF)와 함께 상기 시약을 포함하는 트리스-HCl 버퍼에 재현탁하였다. 막 제조는 필요할 때까지 일정 부분(1.0 밀리리터)에서 -80℃로 보관하였다. 막 제조의 단백질 농도는 비신코닌산(Bicinchoninic acid, BCA) 단백질 에세이 시약 키트(피어스로부터 사용가능함)를 사용하여 결정된다.
[ 3 H]-니소제틴 바인딩 에세이
96 웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰은 50 마이크로리터의 2 나노몰 [N-메틸-3H]-니소제틴 하이드로클로라이드(70-87 Ci/밀리몰, NEN 라이프 사이언스 프로덕트로부터), 75 마이크로리터 에세이 버퍼(300 밀리몰 NaCl 및 5 밀리몰 KCl을 포함하는 50 밀리몰 트리스-HCl pH 7.4), 25 마이크로리터의 희석화된 화학식 1의 화합물 또는 상응하는 비-동위원소적 농축된 화합물, 에세이 버퍼(전체 바인딩) 또는 10 마이크로몰 데시프라민 HCl(비특이성 바인딩), 50 마이크로리터의 폴리(비닐톨루엔)(WGA PVT) SPA 비드(아머샴 바이오사이언스 RPNQ0001)(10 밀리그램/밀리리터)로 코팅된 맥아 응집소, 50 마이크로리터의 막(밀리리터 당 0.2 밀리그램 단백질)를 포함하도록 준비된다. 마이크로타이터 플레이트는 트리룩스 섬광 카운터(Trilux scintillation counter)에서 읽기 전에 10 시간 동안 실온에서 배양하였다. 결과는 오토매틱 스프린-피팅 프로그램(Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK)을 사용하여 각 시험 화합물에 대한 Ki값을 제공하도록 분석하였다.
실시예 17 - 세로토닌 운반자에 대한 시험관 내 SPA 바인딩 에세이
에세이는 여기서 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Ramamoorthy et al, J. Biol. Chem. 1998, 273(4), 2458-2466]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 막을 포함하는 클로닝된 인간 세로토닌 운반자 상의 바인딩 부위에 대해 [3H]-시탈로프람과 경쟁하는 화학식 1의 화합물 또는 상응하는 비-동위원소적 농축된 화합물의 능력은 그것의 특정 운반자를 통해 세로토닌 재흡수를 억제하는 시험 화합물 능력의 측정으로써 사용되어 왔다.
막 제조
막 제조는 앞에서 기재한 바와 같이 막을 포함하는 노르에피네프린 운반자에 대한 것과 실질적으로 유사하다. 막 제조는 필요할 때까지 일정 부분(1.0 밀리리터)에서 -70℃로 보관하였다. 막 제조의 단백질 농도는 BCA 단백질 에세이 시약 키트를 사용하여 결정된다.
[ 3 H]-시탈로프람 바인딩 에세이
96 웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰은 50 마이크로리터의 2 나노몰 [3H]-시탈로프람(60-86 Ci/밀리몰, 아머샴 바이오사이언스), 75 마이크로리터 에세이 버퍼(150 밀리몰 NaCl 및 5 밀리몰 KCl을 포함하는 50 밀리몰 트리스-HCl pH 7.4), 25 마이크로리터의 희석화된 화학식 1의 화합물 또는 상응하는 비-동위원소 적 농축된 화합물, 에세이 버퍼(전체 바인딩) 또는 100 마이크로몰 플루옥세틴(비특이성 바인딩), 50 마이크로리터의 WGA PVT SPA 비드(40 밀리그램/밀리리터), 50 마이크로리터의 막(밀리리터 당 0.4 밀리그램 단백질)를 포함하도록 준비된다. 마이크로타이터 플레이트는 트리룩스 섬광 카운터에서 읽기 전에 10 시간 동안 실온에서 배양하였다. 결과는 오토매틱 스프린-피팅 프로그램(Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK)을 사용하여 각 시험 화합물에 대한 Ki(나노몰)값을 제공하도록 분석하였다.
실시예 18 - 도파민 운반자에 대한 시험관 내 SPA 바인딩 에세이
에세이는 여기서 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Ramamoorthy et al, J. Biol. Chem. 1998, 273(4), 2458-2466]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 클로닝된 인간 도파민 운반자를 포함하는 인간 세포막 상의 바인딩 부위에 대해 [3H]-WIN35,428과 경쟁하는 시험 화합물 능력은 그것의 특정 운반자를 통해 도파민 재흡수를 억제하는 이러한 시험 화합물 능력의 측정으로써 사용되어 왔다.
막 제조
막 제조는 앞에서 기재한 바와 같이 막을 포함하는 클로닝된 인간 세로토닌 운반자를 포함하는 막에 대한 것과 실질적으로 유사하다.
[ 3 H]-WIN35,428 바인딩 에세이
96 웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰은 50 마이크로리터의 4 나노몰 [3H]-WIN35,428(84-87 Ci/밀리몰, NEN 라이프 사이언스 프로덕트로부터), 5 마이크로리터 에세이 버퍼(150 밀리몰 NaCl 및 5 밀리몰 KCl을 포함하는 50 밀리몰 트리스-HCl pH 7.4), 25 마이크로리터의 희석화된 화학식 1의 화합물 또는 상응하는 비-동위원소적 농축된 화합물, 에세이 버퍼(전체 바인딩) 또는 100 마이크로몰 노미펜신(비특이성 바인딩), 50 마이크로리터의 WGA PVT SPA 비드(10 밀리그램/밀리리터), 50 마이크로리터의 막(밀리리터 당 0.2 밀리그램 단백질)를 포함하도록 준비된다. 마이크로타이터 플레이트는 트리룩스 섬광 카운터에서 읽기 전에 120 분 동안 실온에서 배양하였다. 결과는 오토매틱 스프린-피팅 프로그램(Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK)을 사용하여 각 시험 화합물에 대한 Ki값을 제공하도록 분석하였다.
실시예 19 - 랫트에서 행동의 절망에 대한 생체 내 에세이
에세이는 여기서 완전하게 참조로 통합되는 문헌[Porsolt et al, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 1977, 229(2), 327-336]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 랫트에 시험 화합물의 복막내 투여 후, 동물을 6 분간 물을 포함하는 실린더에 넣었다. 부동 시간은 마지막 4 분 동안 측정하였다. 부동 시간의 감소는 증가된 효능을 나타낸다.
비록 본 발명이 상기 실시예를 참조하여 기재되었으나, 변경 및 변환은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 단지 아래의 청구항에 의해서만 제한된다.
인용된 문헌
아래의 각 문헌들의 공지는 여기에서 완전하게 참조로써 통합된다.
특허 문헌
US 4,069,346 February 14, 1977 McCarty
US 5,386,032 January 31, 1995 Brandstrom
EP0654264 May 24, 1995 Thor
US 5,846,514 December 8, 1998 Foster
US 6,221,335 April 24, 2001 Foster
US 6,333,342 December 25, 2001 Foster
US 6,334,997 January 1, 2002 Foster
US 6,342,507 January 29, 2002 Foster
US 6,476,058 November 5, 2002 Foster
US 6,503,921 January 7, 2003 Naicker
US 6,605,593 August 12, 2003 Naicker
US 6,613,739 September 2, 2003 Naicker
US 6,710,053 March 23, 2004 Naicker
US 6,818,200 November 16, 2004 Foster
US 6,884,429 April 26, 2005 Koziak
다른 참조 문헌
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Claims (45)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물:
    Figure 112008047168356-PCT00027
    화학식 1
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며;
    화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도(enrichment)가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
  2. 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물:
    Figure 112008047168356-PCT00028
    Figure 112008047168356-PCT00029
    Figure 112008047168356-PCT00030
    Figure 112008047168356-PCT00031
  3. 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물:
    Figure 112008047168356-PCT00032
  4. 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또 는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 조성물이 경구, 비경구, 또는 정맥 주입 투여에 적당한 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 경구 투여가 정제 또는 캡슐을 투여하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하루에 전체 0.5 밀리그램 내지 400 밀리그램의 복용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  8. 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 모노아민 재흡수 또는 모노아민 수용체 관련 장애를 포함하는 질병 또는 병태를 앓는 포유류를 치료하는 방법으로서, 여기서 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 다음의 구조를 가지는 방법:
    Figure 112008047168356-PCT00033
    화학식 1
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며;
    화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 모노아민 질병 또는 조건은 정신 작용 장애, 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경증, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및 조루로 구성된 군으 로부터 선택되는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 상기 화합물 또는 그것의 대사물질의 혈장 수준에서 내부-개체의 변동성이 감소하는데 영향을 주는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 상기 화합물의 평균 혈장 수준이 증가하는데 영향을 주는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 상기 화합물의 하나 이상의 대사물질의 평균 혈장 수준이 감소하는데 영향을 주는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 포유류 개체 내에 하나 이상의 다형적으로-발현된 시토크롬 P450 동종형에 의해 대사가 감소하는데 영향을 주는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 시토크롬 P450 동종형은 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 포유류 개체 내에 하나 이상의 시토크롬 P450 동종형의 감소된 억제에 영향을 주는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 시토크롬 P450 동종형(isoform)은 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 포유류 개체 내에서 치료하는 동안에 개선된 임상 효과를 유도하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 개선된 임상 효과가 가속된 치료 속도, 가속된 증 후군 경감 속도, 개선된 환자의 순응도, 및 감소된 물질 남용 금단 증상으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 동안의 효과를 포함하는 방법.
  19. 제 1 성분 및 제 2 성분을 병용 투여하는 것을 포함하는 약물 중독에 대해 포유류를 치료하는 방법으로서, 상기 제 1 성분은 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하고, 상기 제 2 성분은 치료적 유효량의 아편유사물질대항제를 포함하며, 여기서 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 다음의 구조를 가지는 방법:
    Figure 112008047168356-PCT00034
    화학식 1
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며;
    화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 아편유사물질대항제가 날메펜, 날트렉손, 및 날록손으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 약물 중독이 담배 중독, 알코올 중독, 마리화나 중독, 및 코카인 중독으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분의 투여 이후에 투여되는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분과 실질적으로 동시에 투여되는 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 제 2 성분의 투여 이전에 투여되는 방 법.
  25. 제 19 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 제 1 성분의 비-동위원소적 농축된 유사체와 비교하여 약물 중독의 치료에 대해 개선된 임상 효과를 유도하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 개선된 임상 효과가 가속된 치료 속도, 가속된 증후군 경감 속도, 개선된 환자의 순응도, 및 감소된 물질 남용 금단 증상으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 동안의 효과를 포함하는 방법.
  27. 모노아민 재흡수 또는 모노아민 수용체 관련 장애를 포함하는 질병 또는 조건을 치료하기 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물을 사용하는 용도로서, 여기서 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 다음의 구조를 가지는 용도:
    Figure 112008047168356-PCT00035
    화학식 1
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며;
    화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 모노아민 질병 또는 조건은 정신 작용 장애, 불안 장애, 전신 불안 장애, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경증, 공황 장애, 일과성 열감, 노인치매, 편두통, 간폐증후군, 만성통증, 외상수용성통증, 신경성 동통, 동통성 당뇨망막병증, 양극성 우울증, 폐쇄수면무호흡, 정신질환 장애, 월경전 불쾌 장애, 사회공포, 사회 불안 장애, 요실금, 식욕부진, 신경성거식증, 비만증, 허혈, 두부외상, 뇌세포 내 칼슘 과부하, 약물 의존성, 및 조루로 구성된 군으 로부터 선택되는 용도.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 상기 화합물 또는 그것의 대사물질의 혈장 수준에서 내부-개체의 변동성이 감소하는데 영향을 주는 용도.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 상기 화합물의 평균 혈장 수준이 증가하는데 영향을 주는 용도.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 상기 화합물의 하나 이상의 대사물질의 평균 혈장 수준이 감소하는데 영향을 주는 용도.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 포유류 개체 내에 하나 이상의 다형적으로-발현된 시토크롬 P450 동종형에 의해 대사가 감소하는데 영향을 주는 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 시토크롬 P450 동종형은 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  34. 제 27 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 포유류 개체 내에 하나 이상의 시토크롬 P450 동종형의 감소된 억제에 영향을 주는 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 시토크롬 P450 동종형은 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  36. 제 27 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 비-동위원소적 농축된 화합물과 비교해서 그것의 복용 단위당 포유류 개체 내에서 치료하는 동안에 개선된 임상 효과를 유도하는 용도.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 개선된 임상 효과가 가속된 치료 속도, 가속된 증 후군 경감 속도, 개선된 환자의 순응도, 및 감소된 물질 남용 금단 증상으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 동안의 효과를 포함하는 용도.
  38. 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약물 중독을 치료하기 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물을 사용하는 용도로서, 상기 제 1 성분은 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하고, 상기 제 2 성분은 치료적 유효량의 아편유사물질대항제를 포함하며, 여기서 화학식 1의 화합물 또는 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 화학식 1의 화합물의 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 다음의 구조를 가지는 용도:
    Figure 112008047168356-PCT00036
    화학식 1
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19, R20, 및 R21은 독립적으로 -CH3, 및 -CD3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    단, 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 중수소 원자를 포함하며;
    화학식 1의 화합물에서 중수소 농축도가 약 1% 이상일 것을 조건으로 한다.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 아편유사물질대항제가 날메펜, 날트렉손, 및 날록손으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 약물 중독이 담배 중독, 알코올 중독, 마리화나 중독, 및 코카인 중독으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  41. 제 38 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분의 투여 이후에 투여되는 용도.
  42. 제 38 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분과 실질적으로 동시에 투여되는 용도.
  43. 제 38 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분의 투여 이전에 투여되 는 용도.
  44. 제 38 항에 있어서, 상기 제 1 성분이 제 1 성분의 비-동위원소적 농축된 유사체와 비교하여 약물 중독의 치료에 대해 개선된 임상 효과를 유도하는 용도.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 개선된 임상 효과가 가속된 치료 속도, 가속된 증후군 경감 속도, 개선된 환자의 순응도, 및 감소된 물질 남용 금단 증상으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 동안의 효과를 포함하는 용도.
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