BRPI0620587A2 - composto, composição farmacêutica, método de tratar um mamìfero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo recaptação de monoamina ou distúrbio relacionado ao receptor de monoamina, método de tratar um mamìfero contra dependência quìmica compreendendo co-administração de um primeiro componente e um segundo componente, uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição envolvendo a recaptação de monoamina ou distúrbio relacionado a receptor de monoamina e uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma dependência quìmica - Google Patents

composto, composição farmacêutica, método de tratar um mamìfero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo recaptação de monoamina ou distúrbio relacionado ao receptor de monoamina, método de tratar um mamìfero contra dependência quìmica compreendendo co-administração de um primeiro componente e um segundo componente, uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição envolvendo a recaptação de monoamina ou distúrbio relacionado a receptor de monoamina e uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma dependência quìmica Download PDF

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BRPI0620587A2 BRPI0620587-9A BRPI0620587A BRPI0620587A2 BR PI0620587 A2 BRPI0620587 A2 BR PI0620587A2 BR PI0620587 A BRPI0620587 A BR PI0620587A BR PI0620587 A2 BRPI0620587 A2 BR PI0620587A2
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Thomas G Gant
Sepehr Sarshar
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçAO FARMACEUTICA, MéTODO DE TRATAR UM MAMìFERO SOFRENDO DE UMA DOENçA OU CONDIçAO ENVOLVENDO RECAPTAçãO DE MONOAMINA OU DISTúRBIO RELACIONADO AO RECEPTOR DE MONOAMINA, MéTODO DE TRATAR UM MAMìFERO CONTRA DEPENDêNCIA QUìMICA COMPREENDENDO CO-ADMINISTRAçAO DE UM PRIMEIRO COMPONENTE E UM SEGUNDO COMPONENTE, USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA OU CONDIçAO ENVOLVENDO A RECAPTAçAO DE MONOAMINA OU DISTúRBIO RELACIONADO A RECEPTOR DE MONOAMINA E USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DEPENDêNCIA QUìMICA Sinteses químicas e utilizações médicas de novos inibidores da captação de neurotransmissores monoaminas e sais farmaceuticamente aceitáveis e suas pró-drogas, no tratamento e/ou manejo de distúrbios psicotrópicos, distúrbio de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, ondas de calor, demência senil, enxaqueca, síndrome hepatopulmonar, dor crónica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, distúrbios psiquiátricos, distúrbio disfórico pré-menstrual, fobia social, distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano a cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência química, e/ou ejaculação precoce.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO SOFRENDO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO ENVOLVENDO RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA OU DISTÚRBIO RELACIONADO AO RECEPTOR DE MONOAMINA, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO CONTRA DEPENDÊNCIA QUÍMICA COMPREENDENDO CO-ADMINISTRAÇÃO DE UM PRIMEIRO COMPONENTE E UM SEGUNDO COMPONENTE, USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO ENVOLVENDO A RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA OU DISTÚRBIO RELACIONADO A RECEPTOR DE MONOAMINA E USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DEPENDÊNCIA QUÍMICA
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade dos Pedidos Provisionais US N°s. 60/741,315, intitulado "SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY", depositado em 1 de Dezembro de 2005; e 60/841,366, intitulado "SUBSTITUTED PHENETHYLAMINES WITH SEROTONINERGIC AND/OR NOREPINEPHRINERGIC ACTIVITY", depositado em 3 0 de Agosto de 2006, ambos incorporados a título de referência em suas totalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a inibidores da captação de neurotransmis sore s de monoamina e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos, sua 25 síntese química, e o uso médico de tais compostos para o tratamento e/ou cuidado de distúrbios psicotrópicos, distúrbio de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, stress pós-traumático, distúrbio obsessivo- compulsivo, síndrome do pânico, ondas de calor, demência senil, enxaqueca, síndrome hepatopulmonar, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, distúrbios psiquiátricos, distúrbio disfórico pré-menstrual, fobia social, distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano a cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência química, e/ou ejaculação precoce.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
Na tentativa de analisar ou tentar solubilizar componentes químicos e nutrientes que foram absorvidos pelo sangue, o corpo humano expressa várias enzimas (por exemplo, enzimas do citocromo P450 ou CYPs, esterases, proteases, redutases, desidrogenases, e similares), que reagem com componentes químicos e nutrientes para produzir novos intermediários ou metabólitos. Algumas das reações metabólicas mais comuns dos compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbono-hidrogênio (C-H) em uma ligação π carbono-oxigênio (C-O) ou carbono-carbono (C-C) . Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis sob condições fisiológicas, e podem substancialmente ter diferentes farmacocinéticas, farmacodinâmicas e perfis de toxicidades aguda e de longo prazo relativas aos compostos parentais. Para a maior parte das drogas, tais oxidações geralmente são rápidas e levam à administração de doses diárias múltiplas ou altas. Há, portanto, necessidade óbvia de melhorias de tais drogas.
A cinética química é o estudo das variações das reações. A energia de ativação Eact em química é a energia que deve ser fornecida a um sistema para iniciar um processo químico particular. Em outras palavras, é a energia mínima necessária para que ocorra uma reação química específica. Uma reação ocorrerá entre duas moléculas específicas adequadas se estas possuírem a energia mínima necessária. Durante a aproximação, os elétrons da camada externa de cada molécula induzirão a repulsão. Superar esta repulsão requer gasto de energia (i.e. a energia de ativação), que resulta do calor do sistema; i.e. a energia translacional, vibracional e rotacional de cada molécula. Se há energia suficiente disponível, as moléculas podem atingir a proximidade e a orientação necessárias para causar o rearranjo de ligações para formar novas substâncias.
A relação entre a energia de ativação e a taxa de reação pode ser quantificada pela equação de Arrhenius, que determina que a fração de moléculas que apresenta energia suficiente para ultrapassar a barreira de energia - aquelas com energia ao menos igual à energia de ativação, Eat - depende exponencialmente da razão da ativação para a energia térmica k = Ae"-Eat/RT. Nesta equação, RT é a quantidade média de energia térmica que as moléculas possuem a certa temperatura T, onde R é a constante molar do gás, k é a constante de velocidade para a reação e A (o fator de freqüência) é uma constante específica para cada reação, que depende da probabilidade das moléculas colidirem com a orientação correta.
O estado de transição em uma reação é um estado de vida curta (da ordem de 10"-14 segundos) durante o curso da reação, no qual as ligações originais se esticaram ao limite. Por definição, a energia de ativação Eact para uma reação é a energia necessária para alcançar o estado de transição dessa reação. Reações que envolvem múltiplos passos necessariamente terão numerosos estados de transição e, nestes exemplos, a energia de ativação para a reação é igual à diferença energética entre os reagentes e o estado de transição mais instável. Uma vez alcançado o estado de transição, as moléculas podem reverter, assim reformando os reagentes originais, ou as novas ligações se formam dando surgimento aos produtos. Esta dicotomia é possível porque ambos os caminhos, adiante e reverso, resultam na liberação de energia. Um catalisador facilita a reação através da diminuição da energia de ativação que leva a um estado de transição. Enzimas são exemplos de catalisadores biológicos que reduzem a energia necessária para alcançar um estado de transição particular.
Uma ligação carbono-hidrogênio é, por natureza, uma ligação química covalente. Tal ligação se forma quando dois átomos com eletronegatividade similar compartilham alguns de seus elétrons de valência, criando assim, uma força que mantém os átomos juntos. Esta força ou poder de ligação pode ser quantificada e é expressa em unidades de energia e, da mesma forma, ligações covalentes entre vários átomos podem ser classificadas de acordo com o quanto de energia deve ser aplicado à ligação a fim de romper a ligação ou separar os dois átomos.
A resistência de ligação é diretamente proporcional ao valor absoluto da energia vibracional do estado fundamental da ligação. Esta energia vibracional, também conhecida como energia vibracional do ponto zero, depende da massa dos átomos que formam a ligação. 0 valor absoluto da energia vibracional do ponto zero aumenta conforme a massa de um ou ambos os átomos fazendo a ligação aumentar. Já que o deutério (D) tem duas vezes mais massa que o hidrogênio (H), segue-se que a ligação C-D é mais forte que a ligação C-H correspondente. Compostos com ligações C-D são freqüentemente indefinidamente estáveis em H2O e foram largamente utilizados para estudos isotópicos. Se uma ligação C-H é rompida durante a etapa de determinação de velocidade em uma reação química (i.e. a etapa com a energia do estado de transição mais alta), então, a substituição de um deutério por aquele hidrogênio causará uma diminuição da velocidade de reação e o processo ficará mais lento. Este fenômeno é conhecido como Efeito do Isótopo Cinético do Deutério (DKIE) e pode variar de cerca de 1 (nenhum efeito isótopo) até números muito grandes, como 50 ou mais, significando que a reação pode ser cinqüenta ou mais vezes mais lenta quando deutério é usado em lugar de hidrogênio. Valores altos de DKIE podem ser devidos, em parte, a um fenômeno conhecido como tunelamento, que é uma conseqüência do princípio da incerteza. O tunelamento é atribuído ao tamanho reduzido de um átomo de hidrogênio e ocorre porque estados de transição envolvendo um próton podem algumas vezes se formar na ausência da energia de ativação necessária. Um deutério é maior e, estatisticamente, apresenta uma probabilidade muito menor de sofrer este fenômeno. A substituição de trítio por hidrogênio resulta ainda em uma ligação mais forte que deutério e dá efeitos isótopos numericamente maiores.
Descoberto em 1932 por Urey, o deutério (D) é um isótopo de hidrogênio estável e não-radioativo. Foi o primeiro isótopo a ser separado de seu elemento na forma pura e apresenta duas vezes mais massa que o hidrogênio, e compõe cerca de 0,02% da massa total de hidrogênio (neste uso significando todos os isótopos de hidrogênio) na terra.
Quando dois deutérios se ligam a um oxigênio, forma-se o óxido de deutério (D2O ou "água pesada") . D2O tem a aparência e o gosto da água, mas apresenta propriedades físicas diferentes. Ferve a 101,41°C e congela a 3,79 °C. Sua capacidade de calor, calor de fusão, calor de vaporização e entropia são todos mais altos que da H2O. Além disso, é mais viscoso e não é um solvente tão poderoso quanto a H2O.
0 trítio (T) é um isótopo radioativo do hidrogênio, utilizado em pesquisas, reatores de fusão, geradores de nêutrons e radiofármacos. A mistura de trítio com fósforo fornece uma fonte contínua de luz, uma técnica comumente utilizada em relógios de pulso, bússolas, miras de rifles e sinais de saída. Foi descoberto por Rutherford, Oliphant e Harteck em 1934 e é produzido naturalmente na atmosfera superior quando raios cósmicos reagem com moléculas de H2. O trítio é um átomo de hidrogênio que apresenta 2 nêutrons no núcleo e massa atômica perto de 3. Ocorre naturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, mais comumente encontrado como T2O, um líquido incolor e inodoro. 0 trítio decai lentamente (meia-vida = 12,3 anos) e emite uma partícula beta de baixa energia que não pode penetrar na camada externa da pele humana. A exposição interna é o perigo principal associado a este isótopo, apesar de que ele dever ser ingerido em grande quantidade para apresentar um risco significativo à saúde.
Quando D2O puro é fornecido a roedores ele é prontamente absorvido e alcança um nível de equilíbrio que é geralmente de cerca de 8% da concentração consumida pelos animais. A quantidade de deutério necessária para induzir toxicidade é extremamente alta. Quando 0 a 15% da água corporal é substituída por D2O, os animais estão saudáveis, mas são incapazes de ganhar peso tão rapidamente quanto o grupo de controle (não tratado) . Entre 15 a 2 0% de D2O, os animais se tornam excitáveis. Em 20 a 25%, os animais estão tão excitáveis, que apresentam convulsões freqüentes quando estimulados. Surgem lesões de pele, úlceras nas patas e focinho e necrose da cauda. Os animais também se tornam bastante agressivos, sendo que os machos se tornam quase intratáveis. Até 30% dos animais se recusam a comer e se tornam comatosos. Seus pesos corporais diminuem bastante e suas taxas metabólicas caem bastante abaixo do normal, com a morte ocorrendo a 30 a 35% de substituição. Os efeitos são reversíveis, a não ser que mais de trinta por cento do peso corporal anterior tenha sido perdido devido ao D2O. Estudos mostraram que o uso de D2O pode retardar o crescimento de células cancerígenas e intensificar a citotoxicidade de certos agentes antineoplásticos. A deuteração de produtos farmacêuticos para melhorar a farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e perfis de toxicidade, foi demonstrada previamente com algumas classes de drogas. Por exemplo, DKIE foi utilizado para diminuir a hepatotoxicidade do halotano presumivelmente limitando a produção de espécies reativas, como cloreto de trifluoroacetila. Contudo, este método pode não ser aplicável a todas as classes de drogas. Por exemplo, a incorporação de deutério pode levar à mudança metabólica, que pode mesmo dar surgimento a um intermediário oxidativo com uma velocidade livre mais rápida a partir de uma enzima de ativação de Fase I (por exemplo, citocromo P450 3A4) . O conceito de mudanças metabólicas afirma que xenógenos, quando seqüestrados por enzimas de Fase I, podem ligar transientemente e re-ligar em uma variedade de conformações antes da reação química (por exemplo, oxidação) . Este requerimento é apoiado pelo tamanho relativamente vasto de bolsões de ligação em muitas enzimas de Fase I e pela natureza promíscua de muitas reações metabólicas. A mudança metabólica pode potencialmente levar a proporções diferentes de metabólitos conhecidos, assim como, a metabólitos novos no geral. Este novo perfil metabólico pode transmitir mais ou menos toxicidade. Tais armadilhas não são óbvias e, portanto, não foram suficientemente previsíveis a priori para nenhuma classe de drogas.
Foi hipotetizado que a eficácia da venlafaxina (Effexor®) se deve, principalmente, à sua habilidade de inibir a recaptação de serotonina e potencialmente a recaptação de norepinefrina em células neurais. A última é expressa para ter efeito somente em altas doses. A substância da droga é vendida como uma mistura racêmica 50/50 de enantiômeros R e S. 0 mecanismo de ação desta droga foi extensivamente estudado. <formula>formula see original document page 9</formula>
Venlafaxina
Os benefícios e empecilhos desta droga foram, da mesma forma, extensivamente revistos. Alguns destes empecilhos remontam ao fenômeno relacionado ao metabolismo. A venlafaxina é convertida in vivo através de degradação oxidativa e conjugativa em múltiplos metabólitos, dos quais ao menos 48 foram documentados. Os mais importantes incluem muito metabolismo de fase I levando à demetilação nos centros de oxigênio e/ou nitrogênio, e hidroxilação de anel ciclohexila, assim como significativo metabolismo de fase II, incluindo glicuronidação dos metabólitos hidroxilados. Por esta droga ser metabolizada por isoenzimas polimorficamente expressas do citocromo P450, incluindo CYPs 2C19 e 2D6, e por ela poder agir como inibidor de CYP2D6, sua aplicação na polifarmácia é, necessariamente, complexa e apresenta potencial para efeitos colaterais. Estes CYPs estão envolvidos no metabolismo de muitas medicações tipicamente prescritas juntamente com a venlafaxina. Este fenômeno aumenta a variabilidade intert-paciente em reposta à polifarmácia. Um exemplo da necessidade crítica de melhora é a variabilidade intert-paciente relatada observada em "metabolizadores pobres" apresentando alelos CYP2D6 defeituosos ou total falta de expressão de CYP2D6. Estes pacientes não convertem a venlafaxina em seu metabólito eqüipotente, O-desmetilvenlafaxina. A venlafaxina também sofre uma meia-vida curta em relação à maioria dos inibidores de recaptação de serotonina. A meia-vida da venlafaxina em humanos é de ~5 horas, enquanto seu metabólito ativo apresenta Ti/2 de ~11 horas. Como conseqüência de sua meia- vida farmacológica de 5 - 11 horas, aqueles que recebem venlafaxina apresentam risco significativo de sintomas de descontinuação de SRI, se a droga for abruptamente retirada.
Além disso, a fim de superar sua curta meia-vida, a droga deve ser administrada 2 (BID) a 3 (TID) vezes ao dia, o que aumenta a probabilidade de não cumprimento e descontinuidade pelo paciente. A maior parte dos outros inibidores da recaptação de serotonina (SRIs) apresentam meia-vida ^ 2 4 horas. Uma meia-vida de 24-72 horas é tida como ideal por muitos médicos para esta classe de compostos. Há, portanto, necessidade óbvia e imediata de melhorias no desenvolvimento de inibidores da recaptação de monoamina, como a paroxetina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São apresentados aqui compostos de Fórmula 1:
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ou um único enantiômero, mistura do (+)-enantiômero e do (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de 90% ou mais, por peso, de (+)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, onde:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R-10, R-11, R12, R-13, R-14, R15, R16, R17 e Ri8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e deutério; R19, R20 e R21 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CH3, -CH2D, -CHD2 e CD3;
contanto que compostos de Fórmula 1 contenham ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério em compostos de Fórmula 1 seja de, ao menos, 1%.
Também são apresentadas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (+)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (+)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto da Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal f armaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, são apresentados aqui métodos de obtenção, modulação e/ou regulação da recaptação de neurotransmissores de monoamina, incluindo serotonina e/ou norepinefrina.
Também, são apresentados aqui métodos de tratamento de um indivíduo mamífero tendo, suspeito de ter ou sendo propenso a ter uma doença ou condição, tal como uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbio de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico, ondas de calor, demência senil, enxaqueca, síndrome hepatopulmonar, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, distúrbios psiquiátricos, distúrbio disfórico pré- menstrual, fobia social, distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano da cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência de drogas, e/ou ejaculação precoce.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Certos inibidores da recaptação de monoamina são conhecidos na técnica e apresentados aqui. A Venlafaxina (Effexor®) é um destes compostos. As ligações carbono- hidrogênio da venlafaxina contêm uma distribuição de isõtopos de hidrogênio de ocorrência natural, a saber, 1H ou prótio (cerca de 99,9844%), 2H ou deutério (cerca de 0,0156%) e 3H ou trítio (na gama entre 0,5 e 67 átomos de trítio por IO18 átomos de prótio). Níveis aumentados de incorporação de deutério produzem um Efeito do Isõtopo Cinético (KIE) detectável, que pode afetar os parâmetros farmacocinéticos, farmacológicos e/ou toxicológicos de tais inibidores da recaptação de monoaminas em relação aos compostos tendo níveis de deutério ocorrendo naturalmente. Aspectos da presente invenção aqui apresentada descrevem uma nova abordagem para conceber e sintetizar novos análogos destes inibidores da recaptação de monoaminas através de modificações químicas e derivações das ligações carbono- hidrogênio dos moduladores e/ou precursores químicos utilizados para sintetizar os referidos moduladores. Modificações apropriadas de certas ligações carbono- hidrogênio para ligações carbono-deutério podem gerar novos inibidores da recaptação de monoaminas com melhorias inesperadas e não-óbvias de propriedades farmacológicas, farmacocinéticas e toxicológicas, em comparação com inibidores da recaptação de monoaminas não-isotopicamente enriquecidos. Esta invenção conta com a utilização criteriosa e bem sucedida da cinética química para o planejamento da droga. Os níveis de incorporação de deutério nos compostos da invenção são significativamente mais altos que os níveis naturais de ocorrência e são suficientes para induzir ao menos uma melhoria substancial, como descrita aqui.
Surgiu a informação que permite o uso criterioso de deutério para solucionar a PD e os empecilhos de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicologia (ADMET) para a venlafaxina. Por exemplo, ambos os grupos N-metila, O- metila único, e muitos locais no anel ciclohexila da venlafaxina são agora conhecidos como locais de metabolismo do citocromo P450 - As toxicidades de todos os metabólitos resultantes não são conhecidas. Além disso, como CYPs polimorf icamente expressos, tais como 2C19 e 2D6 oxidam venlafaxina, e como a venlafaxina inibe CYP2D6 polimorficamente expresso, a prevenção de tais interações diminui a variabilidade intert-paciente, diminui as interações droga-droga, aumenta Τχ/2, diminui a CmáX necessária e melhora muitos outros parâmetros ADMET. Por exemplo, a meia-vida da droga-parental venlafaxina varia entre 3-7 horas. O metabólito eqüipotente, venlafaxina O-demetilada, apresenta meia-vida média de 11 horas. Podem ser utilizados muitos padrões de deuteração para a) alterar a razão de metabólitos ativos, b) reduzir ou eliminar metabólitos indesejáveis, c) aumentar a meia-vida da droga-parental, e/ou d) aumentar a meia-vida de metabólitos ativos e criar uma droga mais eficaz e uma droga mais segura para a polifarmácia, sendo a polifarmácia intencional ou não. Altas doses de venlafaxina são freqüentemente receitadas a fim de alcançar níveis capazes de inibir a recaptação de norepinefrina. Infelizmente, altas doses também estão associadas com hipertensão. Já que estes fenômenos são ligados pelo agente farmacêutico ao invés do alvo farmacológico, os dois fenômenos são, teoricamente, separáveis pelo aumento da meia-vida permitindo, assim, dosar em uma faixa que abaixa a Cmax e, desse modo, pode-se evitar disparar o mecanismo que leva à hipertensão. Ilustrando este aspecto, a venlafaxina é conhecida por apresentar cinética linear na extremidade baixa da faixa de dosagem, 75 mg/dia, mas apresenta cinética não-linear na extremidade alta da faixa de dosagem, -400 mg/dia, como resultado da saturação dos mecanismos de liberação. Esta não-linearidade produz uma curva, ao invés de uma reta, de resposta de dosagem ascendente para a venlafaxina. A abordagem de deuteração apresenta forte potencial para diminuir o metabolismo através do mecanismo previamente saturado, permitindo respostas ADMET lineares mais previsíveis em toda a faixa de dosagem (que também seria mais baixa por meio desta invenção). Isto leva a uma variabilidade intert-paciente menor do tipo que pode levar aos efeitos hipertensivos.
Os análogos deuterados desta invenção apresentam o potencial para manter de maneira única os efeitos benéficos das drogas não-isotopicamente enriquecidas, enquanto aumentam substancialmente a meia-vida (T1Z2), diminuindo a concentração plasmática máxima (Cmáx) da dose eficaz mínima (MED), diminuindo a dose eficaz e, assim, diminuindo a toxicidade não relacionada ao mecanismo, e/ou diminuindo a probabilidade de interações droga-droga. Estas drogas também apresentam forte potencial para redução dos custos de produtos (COG) devido à pronta disponibilidade de fontes baratas de reagentes deuterados combinadas com o potencial previamente mencionado para diminuir a dose terapêutica. Os presentes inventores descobriram que a deuteração na fração metilenodioxi somente, e/ou a deuteração na fração metilenodioxi mais a deuteração de locais adicionais tidos como lábeis resultando de mudança metabólica, são eficazes para alcançar alguns dos objetivos apresentados aqui.
Assim, em um aspecto, são aqui fornecidos compostos com a Fórmula estrutural 1: <formula>formula see original document page 15</formula>
Fórmula 1
ou um único enantiômero, uma mistura de ( + ) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou sal f armaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga do mesmo, onde:
R1, R2, R3, R-4, R-5, R6, R-7, R-8, R-9, RlO, R11, R12, R13, R14, Ris, Ri6, R17 e Ri8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e deutério;
R19, R20 ^ R21 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em -CH3, -CH2D, -CHD2 e CD3.
contanto que compostos de Fórmula 1 contenham ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério nos compostos de Fórmula 1 seja de, ao menos, 1%.
Os compostos desta invenção apresentam o potencial de manter de maneira única os aspectos benéficos de inibidores da recaptação de monoaminas não-isotopicamente enriquecidos, enquanto alteram substancialmente a meia-vida (T1/2) , diminuem a concentração plasmática máxima (CmáX) da dose eficaz mínima (MED) diminuindo a dose eficaz e, assim, diminuindo a toxicidade não relacionada ao mecanismo, e/ou diminuindo a probabilidade de interações droga-droga. Estas drogas também apresentam forte potencial para redução dos custos de produtos (COG) devido ao potencial de diminuição da dose terapêutica em comparação com inibidores da recaptação de monoaminas não-isotopicamente enriquecidos. Resumindo, muitos aspectos de ADMET dos inibidores da recaptação de monoaminas não-isotopicamente enriquecidos são substancialmente melhorados por esta invenção.
Em algumas realizações, agentes da presente invenção exporão pacientes a um máximo de cerca de 0,000005% D2O (também pode ser expresso como cerca de 0,00001% DHO) . Esta quantidade é uma pequena fração dos níveis de D2O que ocorrem naturalmente (ou DHO) na circulação. Este limite máximo de exposição é obtido se todas as ligações C-D da droga enriquecida com deutério forem metabolizadas. Contudo, devido ao DKIE, a maior parte, se não todas, as ligações C-D da droga enriquecida com deutério não será metabolizada antes da excreção da dita droga enriquecida com deutério pelo indivíduo. Por isso, a exposição do paciente ao D2O será bem menor que o limite máximo mencionado anteriormente. Conforme discutido acima, os níveis de D2O apresentados como causadores de toxicidade em animais são muito maiores que o limite máximo de exposição por causa da droga enriquecida com deutério. Os compostos enriquecidos com deutério da presente invenção, todavia, não geram toxicidade adicional devido ao uso do deutério.
"Enriquecimento com deutério" se refere à porcentagem de incorporação de deutério a um dado sítio na molécula, ao invés de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento de deutério de 1% significa que em 1% das moléculas em uma dada amostra, um sítio específico é ocupado por deutério. Devido à distribuição de deutério de ocorrência natural ser de cerca de 0,0156%, o enriquecimento com deutério em compostos sintetizados utilizando materiais de partida não-enriquecidos é de cerca de 0,0156%. Em algumas realizações, o enriquecimento com deutério nos compostos da presente invenção é maior que 10%. Em outras realizações, o enriquecimento com deutério nos compostos da presente invenção é maior que 20%. Em algumas realizações, o enriquecimento com deutério nos compostos na presente invenção é maior que 50%. Em outras realizações, o enriquecimento com deutério nos compostos na presente invenção é maior que 7 0%. Em algumas realizações, o enriquecimento com deutério nos compostos na presente invenção é maior que 90%.
"Enriquecimento isotópico" se refere à porcentagem de incorporação de um isótopo menos prevalente de um elemento em um dado sítio na molécula, ao invés do isótopo mais prevalente do elemento. "Não isotopicamente enriquecido" se refere a uma molécula na qual a porcentagem dos vários isótopos é substancialmente a mesma que a porcentagem de ocorrência natural.
Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 60% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero do composto e cerca de 40% ou menos, por peso, de ( + )- enantiômero do composto. Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 70% ou mais, por peso, do (-)- enantiômero do composto e cerca de 30% ou menos, por peso, de (+)-enantiômero do composto. Em outras realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 8 0% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero do composto e cerca de 20% ou menos, por peso, de (+)-enantiômero do composto. Em certas realizações, o composto de Fórmula 1 contém 90% ou mais, por peso, de (-)- enantiômero do compostos e cerca de 10% ou menos, por peso, de (+)-enantiômero do composto. Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 95% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero do composto e cerca de 5% ou menos, por peso, de (+)-enantiômero do composto. Em outras realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 99% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero do composto e cerca de 1% ou menos, por peso, de (+)-enantiômero do composto.
Em algumas outras realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 6 0% ou mais, por peso, de ( + ) - enantiômero do composto e cerca de 4 0% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero do composto. Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 70% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero do composto e cerca de 30% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero do composto. Em outras realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 80% ou mais, por peso, de (+)-enantiômero do composto e cerca de 20% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero do composto. Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 90% ou mais, por peso, de (+)-enantiômero do composto e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero do composto. Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 95% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero do composto e cerca de 5% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero do composto. Em algumas realizações, o composto de Fórmula 1 contém cerca de 99% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero do composto e cerca de 1% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero do composto.
Em algumas realizações, R1 é hidrogênio. Em outras realizações, R2 é hidrogênio. Em certas realizações, R3 é hidrogênio. Em outras realizações, R4 é hidrogênio. Em algumas realizações, R5 é hidrogênio. Em certas realizações, R6 é hidrogênio. Em outras realizações, R7 é hidrogênio. Em algumas reali zaçoes, R8 é hidrogênio. Em outras realizações, R9 é hidrogênio. Em certas realizações, R10 é hidrogênio. Em outras realizações, Rn é hidrogênio. Em certas realizações, R12 é hidrogênio. Em outras realizações, R13 é hidrogênio. Em algumas realizações, R14 é hidrogênio. Em outras realizações, R15 é hidrogênio. Em certas realizações, R16 é hidrogênio. Em outras realizações, R17 é hidrogênio. Em algumas realizações, R18 é hidrogênio.
Em algumas realizações, R1 é deutério. Em outras realizações, R2 é deutério. Em certas realizações, R3 é deutério. Em outras realizações, R4 é deutério. Em certas realizações, R5 é deutério. Em outras realizações, R6 é deutério. Em algumas realizações, R7 é deutério. Em outras realizações, R8 é deutério. Em certas realizações, R9 é deutério. Em outras realizações, R10 é deutério. Em algumas realizações, R11 é deutério. Em outras realizações, R12 é deutério. Em certas realizações, R13 é deutério. Em outras realizações, R14 é deutério. Em algumas realizações, R15 é deutério. Em outras realizações, R16 é deutério. Em certas realizações, R17 é deutério. Em outras realizações, R18 é deutério.
Em algumas realizações, R1 não é hidrogênio. Em outras realizações, R2 não é hidrogênio. Em certas realizações, R3 não é hidrogênio. Em algumas realizações, R4 não é hidrogênio. Em outras realizações, R5 não é hidrogênio.
Em certas realizações, R6 não é hidrogênio. Em algumas realizações, R7 não é hidrogênio. Em outras realizações, R8 não é hidrogênio. Em certas realizações, R9 não é hidrogênio. Em outras realizações, R10 não é hidrogênio. Em algumas realizações, Rn não é hidrogênio. Em certas realizações, R12 não é hidrogênio. Em outras realizações, R13 não é hidrogênio. Em algumas realizações, R14 não é hidrogênio. Em algumas realizações, R15 não é hidrogênio. Em outras realizações, R16 não é hidrogênio. Em certas realizações, R17 não é hidrogênio. Em algumas realizações, R18 não é hidrogênio.
Em algumas realizações, R1 não é deutério. Em outras realizações, R2 não é deutério. Em certas realizações, R3 não é deutério. Em algumas realizações, R4 não é deutério. Em outras realizações, R5 não é deutério. Em certas realizações, R6 não é deutério. Em algumas realizações, R7 não é deutério. Em outras realizações, R8 não é deutério. Em certas realizações, R9 não é deutério. Em algumas realizações, R10 não é deutério. Em outras realizações, Rn não é deutério. Em certas realizações, R12 não é deutério. Em algumas realizações, R13 não é deutério. Em outras realizações, R14 não é deutério. Em certas realizações, R15 não é deutério. Em algumas realizações, R16 não é deutério. Em outras realizações, Ri7 não é deutério. Em certas realizações, R18 nao é hidrogênio.
Em algumas realizações, R19 é -CH3. Em outras realizações, R2O é -CH3. Em certas realizações, R21 é -CH3.
Em algumas realizações, R19 é -CD3. Em outras realizações, R20 é -CD3. Em certas realizações, R21 é -CD3.
Em algumas realizações, R19 não é -CH3. Em outras realizações, R20 não é -CH3. Em certas realizações, R21 não é - CH3.
Em algumas realizações, R19 não é -CD3. Em outras realizações, R20 não é -CD3. Em certas realizações, R21 não é - CD3.
Em outra realização da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo, ao menos, um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (+)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)- enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, em um veículo farmaceuticamente aceitável, transportador, diluente ou excipiente, ou sua combinação, para administração enteral, infusão intravenosa, oral, parenteral, tópica e/ou ocular.
Ainda em outra realização da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto da Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)- enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, em um veículo farmaceuticamente aceitável, transportador, diluente, ou excipiente, ou sua combinação, para o tratamento de condições envolvendo a inibição da recaptação de monoamina.
Em outra realização da invenção, são fornecidos métodos de modulação da recaptação da monoamina, com um ou mais compostos ou composições de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + ) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo.
Ainda em outra realização da invenção são fornecidos compostos de acordo com a Fórmula 1 contendo uma das seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> ou um único enantiômero, uma mistura de ( + ) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo.
A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de todos os átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isótopos incluem aqueles átomos que apresentam o mesmo número atômico, mas diferentes números de massas. Para exemplificação geral, e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T) . Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Isótopos de enxofre incluem 32S, 33S, 34S e 36S. Isótopos de nitrogênio incluem 14N e 15N. Isótopos de oxigênio incluem 16O, 17O e 18O.
Oisótopo de hidrogênio pode ser introduzido em moléculas orgânicas por técnicas sintéticas, que empregam reagentes deuterados pelo que as taxas de incorporação são predeterminadas, e/ou por técnicas de troca onde as taxas de incorporação são determinadas por condições de equilíbrio e podem ser altamente variáveis, dependendo das condições da reação. Técnicas sintéticas, onde trítio ou deutério é diretamente e especificamente inserido por reagentes tritiados ou deuterados de conteúdo isotópico conhecido, podem produzir trítio ou deutério em alta abundância, mas podem ser limitadas pela química necessária. Além disso, a molécula que está sendo rotulada pode ser mudada, dependendo da severidade da reação sintética empregada. Técnicas de troca, por outro lado, podem produzir incorporação inferior de trítio ou deutério, freqüentemente com o isótopo sendo distribuído por muitos sítios nas moléculas, mas oferecem a vantagem de não requererem passos sintéticos separados e serem menos prováveis de romper a estrutura da molécula sendo rotulada.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos de tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo recaptação de monoamina, compreendendo administrar a um indivíduo mamífero necessitando da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto da Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)- enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo.
Em algumas realizações, a etapa de administração nos métodos acima compreende a administração do composto da invenção em alguma composição, como por exemplo, um único comprimido, pílula, cápsula, uma única solução para injeção intravenosa, uma única solução para beber, uma única formulação de drágea ou adesivo, e similares, onde a quantidade administrada é de cerca de 0,5 miligrama a 400 miligramas de dose diária total.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo administração a um indivíduo mamífero necessitando da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de monoamina compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto da Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, de modo a efetuar variação entre indivíduos diminuída em níveis de plasma do dito composto, ou seu metabõlito, durante tratamento das doenças acima mencionadas em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
Em algumas realizações, a variação entre indivíduos dos níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo, é diminuída em mais de 5%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, a variação entre indivíduos dos níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo, é diminuída em mais de 10%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em certas realizações, a variação entre indivíduos dos níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos dos mesmos, é diminuída em mais de 20%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, a variação entre indivíduos dos níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo, é diminuída em mais de cerca 30%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em algumas realizações, a variação entre indivíduos dos níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo dos mesmos, é diminuída em mais de cerca de 40%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, a variação entre indivíduos dos níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo, ê diminuída em mais de cerca de 50%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Os níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo, são mensurados por métodos de Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19(14), 1943-1950, os quais são incorporados aqui a título de referência em sua totalidade.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo a administração, em um indivíduo mamífero necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da recaptação de monoamina compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, de modo a afetar os níveis plasmáticos médios aumentados do dito composto ou níveis plasmáticos médios diminuídos de ao menos um metabólito do dito composto por unidade de dosagem em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
Em algumas realizações, os níveis plasmáticos médios dos compostos da invenção, são aumentados em mais de cerca de 5%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, os níveis plasmáticos médios dos compostos da invenção são aumentados em mais de cerca de 10%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, os níveis plasmáticos médios dos compostos da invenção são aumentados em mais de cerca de 20%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em algumas realizações, os níveis plasmáticos médios dos compostos da invenção são aumentados em mais de cerca de 30%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, os níveis plasmáticos médios dos compostos da invenção são aumentados em mais de cerca de 40%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em certas realizações, os níveis plasmáticos médios dos compostos da invenção são aumentados em mais de cerca de 50%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos.
Em algumas realizações, os níveis plasmáticos médios de um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos em mais de cerca de 5%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, os níveis plasmáticos médios de um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos em mais de cerca de 10%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em certas realizações, os níveis plasmáticos médios de um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos em mais de cerca de 20%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em algumas realizações, os níveis plasmáticos médios de um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos em mais de cerca de 30%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, os níveis plasmáticos médios de um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos em mais de cerca de 4 0%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em certas realizações, os níveis plasmáticos médios de um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos em mais de cerca de 50%, quando comparados com compostos não isotopicamente enriquecidos.
Os níveis plasmáticos dos compostos da invenção, ou metabólitos do mesmo, são mensurados por métodos de Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19 (14), 1943- 1950, o qual é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo a administração, em um indivíduo mamífero necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da recaptação de monoamina compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto da Fórmula 1, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + ) -enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, de modo a afetar uma inibição diminuída de, e/ou metabolismo por ao menos uma isoforma do citocromo P450 em indivíduos mamíferos durante o tratamento das doenças acima mencionadas, em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido. Exemplos de isoformas do citocromo P450 em indivíduos mamíferos incluem: CYPlAl, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPlIAl, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP3 9, CYP46, CYP5, e similares.
Em algumas realizações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P450 por compostos da invenção é maior que cerca de 5%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P4so por compostos da invenção é maior que cerca de 10%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em certas realizações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P450 por compostos da invenção é maior que cerca de 20%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em algumas realizações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P450 por compostos da invenção é maior que cerca de 3 0%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em outras realizações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P450 por compostos da invenção é maior que cerca de 40%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos. Em certas realizações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P450 por compostos da invenção é maior que cerca de 50%, quando comparada com compostos não isotopicamente enriquecidos.
A inibição da isoforma do citocromo P450 é mensurada através de métodos de Ko et al British Journal of Clinicai Pharmacology 2000, 49(4), 343-351, o qual é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo a administração, em um indivíduo mamífero necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da recaptação de monoamina compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto da Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal f armaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, de modo a efetuar um metabolismo diminuído por meio de pelo menos uma isoforma do citocromo P450 polimorf icamente expressa em indivíduos mamíferos durante tratamento das doenças acima mencionadas, em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido. Exemplos de isoformas do citocromo P450 polimorficamente expressas em indivíduos mamíferos incluem: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.
Em algumas realizações, a diminuição no metabolismo dos compostos da invenção pela isoforma do citocromo P450 é maior que cerca de 5%, quando comparada com o composto não isotopicamente enriquecido. Em outras realizações, a diminuição no metabolismo dos compostos da invenção pela isoforma do citocromo P450 é maior que cerca de 10%, quando comparada com o composto não isotopicamente enriquecido. Em outras realizações, a diminuição no metabolismo dos compostos da invenção pela isoforma do citocromo P450 é maior que cerca de 20%, quando comparada com o composto não isotopicamente enriquecido. Em outras realizações, a diminuição no metabolismo dos compostos da invenção pela isoforma do citocromo P450 é maior que cerca de 3 0%, quando comparada com o composto não isotopicamente enriquecido. Em outras realizações, a diminuição no metabolismo dos compostos da invenção pela isoforma do citocromo P450 é maior que cerca de 40%, quando comparada com o composto não isotopicamente enriquecido. Em outras realizações, a diminuição no metabolismo dos compostos da invenção pela isoforma do citocromo P450 é maior que cerca de 50%, quando comparada com o composto não isotopicamente enriquecido.
A atividade metabólica da isoforma do citocromo P450 é mensurada através do método descrito no Exemplo 14 abaixo.
Em outra realização da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo a administração, em um indivíduo mamífero necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de monoamina compreendendo pelo um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de Fórmula 1, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, de modo a efetuar níveis melhorados de monoamina biogênica em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
Em algumas realizações, os níveis de monoamina biogênica são aumentados de mais de cerca de 5%. Em outras realizações, os níveis de monoamina biogênica são aumentados de mais de cerca de 10%. Em algumas realizações, os níveis de monoamina biogênica são aumentados de mais de cerca de 20%.
Em outras realizações, os níveis de monoamina biogênica são aumentados de mais de cerca de 30%. Em outras realizações, os níveis de monoamina biogênica são aumentados de mais de cerca de 4 0%. Em outras realizações, os níveis de monoamina biogênica são aumentados de mais de cerca de 50%.
Os níveis de monoamina biogênica, são mensurados por métodos de Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19(14), 1943-1950, o qual é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo a administração, em um indivíduo mamífero necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de monoamina compreendendo pelo menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, de modo a efetuar um melhor efeito clínico, quando comparado a um composto não isotopicamente enriquecido. Exemplos de efeitos clínicos melhorados incluem, mas não se limitam a, taxa acelerada de cura, taxa acelerada de alívio dos sintomas, boa complacência do paciente, e/ou reduzida sintomologia de retirada de abuso de substâncias durante o tratamento.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para tratamento de um indivíduo mamífero, particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a uma condição ou doença envolvendo a recaptação de monoamina, compreendendo a administração, em um indivíduo mamífero necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de monoamina compreendendo pelo menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, contanto que o dito composto de Fórmula 1 contenha pelo menos um átomo de deutério e contanto que o enriquecimento com deutério no dito composto de Fórmula 1 seja de, ao menos, cerca de 1%.
Em algumas realizações, a doença ou condição envolvendo a recaptação de monoamina é selecionada do grupo que consiste em distúrbio de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico, ondas de calor, demência senil, enxaqueca, síndrome hepatopulmonar, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, distúrbios psiquiátricos, distúrbio disfórico pré- menstrual, fobia social, distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano da cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência de drogas e ejaculação precoce.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas em comprimidos de múltiplas unidades orais compreendendo um primeiro componente e um segundo componente para o tratamento de uma dependência química. Em algumas realizações, o primeiro componente compreende ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + ) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo. Em algumas realizações, o segundo componente compreende um ou mais antagonistas opióides. Em algumas destas realizações, o antagonista opióide é selecionado do grupo que consiste em nalmefeno, naloxona e naltrexona, e similares. Em outras realizações, a dependência química é selecionada do grupo que consiste em dependência de tabaco, álcool, maconha e cocaína. Em certas realizações, o primeiro componente é separado do segundo componente por uma camada de revestimento cobrindo o primeiro e segundo componentes. Tais agentes de revestimento são conhecidos por um técnico no assunto.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos de tratar um mamífero com dependência química compreendendo a administração ao mamífero de uma composição compreendendo um primeiro componente e um segundo componente, onde o primeiro componente compreende ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)- enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou prõ-droga do mesmo, e o segundo componente compreende um ou mais antagonistas opióides. Em algumas destas realizações, o antagonista opióide é selecionado do grupo que consiste em nalmefeno, naloxona e naltrexona, e similares. Em outras realizações, a dependência química é selecionada do grupo que consiste em dependência em tabaco, álcool, maconha e cocaína. Ainda em outras realizações, o primeiro componente pode elicitar um melhor efeito clínico para o tratamento de uma dependência química em comparação com o análogo não isotopicamente enriquecido do primeiro componente (por exemplo, taxa acelerada de cura, taxa acelerada de alívio dos sintomas, boa complacência do paciente e/ou reduzida sintomatologia de retirada de abuso de substâncias durante o tratamento).
Em algumas realizações, a etapa de administração compreende a administração do primeiro componente e do segundo componente quase simultaneamente. Estas realizações incluem aquelas onde os dois compostos estão na mesma composição de administração, i.e., um único comprimido, pílula ou cápsula, ou uma única solução para injeção intravenosa, ou uma única solução para beber, ou uma única formulação de drágea ou adesivo contém ambos os compostos. As realizações também incluem aquelas onde cada composto está em uma composição de administração separada, mas o paciente é dirigido a tomar as composições separadas quase simultaneamente, i.e., uma pílula é tomada logo após a outra ou a injeção de um composto é feita logo após a injeção de outro composto, etc. Em algumas realizações, um paciente é infundido com uma formulação intravenosa de um composto antes da infusão de uma formulação intravenosa do outro composto. Nestas realizações, a infusão pode levar certo tempo, por exemplo, alguns minutos, uma meia hora ou uma hora, ou mais. Se as duas infusões intravenosas são realizadas uma logo após a outra, tal administração é considerada quase simultaneamente dentro do âmbito da presente descrição, mesmo que haja um lapso de algum tempo entre o início de uma infusão e o início da próxima infusão.
Em outras realizações a etapa de administração compreende a administração do primeiro componente e do segundo componente e, então, a administração do outro dentre o primeiro componente e o segundo componente. Nestas realizações, pode ser administrada ao paciente uma composição compreendendo um dos compostos e, então, em algum momento, alguns minutos ou algumas horas, mais tarde administrar outra composição compreendendo o outro dos componentes. Também estão incluídas nestas realizações, aquelas onde o paciente recebe uma composição compreendendo um dos compostos em uma base de rotina ou contínua, enquanto recebe uma composição compreendendo o outro composto ocasionalmente. Em outras realizações, o paciente pode receber ambos os compostos em uma base de rotina ou contínua, tal como infusão contínua do composto através de linha IV.
Ainda em outro aspecto da invenção, são fornecidas formas de dosagem efervescentes compreendendo um primeiro componente e um segundo componente, onde o primeiro componente é um ou mais excipientes efervescentes e o segundo componente é ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + ) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidas formas de dosagem farmacêutica de liberação prolongada compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, uma matriz hidrofilica ou hidrofóbica, uma camada de separação solúvel em água, uma camada de revestimento entérica e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda em outro aspecto da invenção, são fornecidas formas de dosagem farmacêutica entéricas revestidas compreendendo ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)-enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, uma membrana semipermeável rompível e uma ou mais substâncias entumescedoras, onde a forma de dosagem tem uma parte de liberação instantânea de inibidor e, ao menos, uma parte de liberação retardada de inibidor e é capaz de dar uma liberação descontínua do composto na forma de, ao menos, dois pulsos consecutivos separados no tempo de 0,1 até 24 horas.
Ainda em outro aspecto da invenção, são fornecidas formas de dosagem farmacêutica estáveis para administração oral em indivíduos mamíferos que compreendem ao menos um dos compostos de Fórmula 1, um único enantiômero de um composto de Fórmula 1, uma mistura de ( + )-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de (-)-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de ( + )- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de ( + )-enantiômero e cerca de 10% ou menos, por peso, de (-)- enantiômero, um diastereômero individual de um composto de Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-droga do mesmo, e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes farmacêuticos encerrados em uma camada intermediária reativa compreendendo um material em camadas poliméricas resistente ao suco gástrico parcialmente neutralizado com álcali e tendo capacidade de troca de cátions e uma camada externa resistente a suco gástrico.
Se não for indicado de outra forma, quando um substituinte é considerado "opcionalmente substituído", significa que o substituinte é um grupo que pode ser substituído por um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, 0- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C- amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0- carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trihalometanosulfonila e amino, incluindo grupos amino mono e di substituídos e seus derivados protegidos. Os grupos de proteção que podem formar os derivados protegidos dos substituintes acima são conhecidos, por um técnico no assunto, exemplos dos quais podem ser encontrados em referências tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, o qual é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
Os compostos de acordo com esta invenção podem ocorrer como qualquer tautômero razoável, como reconhecido por um técnico no assunto, ou uma mistura de tais tautômeros. O termo "tautômero" ou "tautomerismo" se refere a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra. Exemplos incluem os tautômeros ceto-enol, tal como acetona/propen-2-ol e similares, tautômeros de cadeia em anel, tal como glicose/2 , 3 , 4 , 5, 6-pentahidroxi-hexanal e similares. Os compostos aqui descritos podem ter um ou mais tautômeros e, portanto, incluem vários isômeros. Todas essas formas isoméricas destes compostos são expressamente incluídas na presente invenção.
Os compostos de acordo com esta invenção podem conter um ou mais átomos assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas ou diastereômeros individuais. 0 termo "estereoisômero" se refere a um composto químico tendo o mesmo peso molecular, composição química e constituição que outro, mas com os átomos agrupados de maneira diferente. Isto é, certas frações químicas idênticas estão em diferentes orientações no espaço e, portanto, quando puras apresentam a habilidade de girar o plano de luz polarizada. Contudo, alguns estereoisômeros puros podem apresentar uma rotação óptica que é tão tênue que é indetectável pela presente instrumentação. Os compostos aqui descritos podem apresentar um ou mais átomos assimétricos e, portanto, incluir vários estereoisômeros. Todas essas formas isoméricas destes compostos são expressamente incluídas na presente invenção.
Cada carbono ou enxofre estereogênico pode ser de configuração R ou S. Apesar dos compostos específicos exemplificados neste pedido poderem ser representados em uma configuração particular, compostos tendo a estereoquímica oposta em qualquer centro quiral dado ou suas misturas também são previstos. Deve-se compreender que esta invenção compreende todos os possíveis estereoisômeros quando os centros quiral são encontrados nos derivados desta invenção.
Os termos "composto opticamente puro" ou "isômero opticamente puro" se referem a um único estereoisômero de um composto quiral, independentemente da configuração do dito composto.
O termo "substancialmente homogêneo" se refere às coleções de moléculas, onde ao menos cerca de 80%, preferencialmente ao menos cerca de 90%, e mais preferencialmente ao menos cerca de 90% das moléculas são um único composto ou seu estereoisômero único; ou às coleções de moléculas onde ao menos cerca de 80%, preferencialmente ao menos cerca de 90%, e mais preferencialmente ao menos cerca de 95% das moléculas são totalmente substituídas (por exemplo, deuteradas) nas posições estabelecidas.
Como utilizado aqui, o termo "anexado" significa uma ligação covalente estável, alguns pontos preferidos de ligação sendo aparentes para um técnico no assunto.
Os termos "opcional" ou "opcionalmente" se referem à ocorrência ou não ocorrência do evento ou circunstância subseqüentemente descrito, e a descrição inclui exemplos onde o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos onde não ocorre. Neste contexto, a frase "grupo alquil opcionalmente substituído" significa que o grupo alquil pode ou não ser substituído e a descrição inclui tanto o grupo alquil substituído quanto o não substituído.
0 termo "quantidade eficaz" de um composto se refere a uma quantidade suficiente do composto que fornece o efeito desejado, mas sem toxicidade ou com toxicidade aceitável. Esta quantidade pode variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição física do indivíduo, severidade da doença sendo tratada, composto utilizado, seu modo de administração e similares. Uma quantidade adequada pode ser determinada por um técnico no assunto.
0 termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a um composto, aditivo ou composição, que não é biologicamente ou de outra forma indesejável. Por exemplo, o aditivo ou a composição pode ser administrado a um indivíduo juntamente com um composto da invenção sem causar qualquer efeito biológico indesejável ou interagir de maneira indesejável com qualquer um dos outros componentes da composição farmacêutica na qual ele está contido.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui sal clorídrico, sal bromídrico, sal iodídrico, sal fluorídrico, sal sulfúrico, sal cítrico, sal maleico, sal acético, sal láctico, sal nicotínico, sal succínico, sal oxálico, sal fosfórico, sal malônico, sal salicílico, sal fenilacético, sal esteárico, sal de piridina, sal de amônio, sal de piperazina, sal de dietilamina, sal de nicotinamida, sal fórmico, sal de uréia, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésico, sal de zinco, sal de litio, sal cinâmico, sal de metilamino, sal metanosulfônico, sal pícrico, sal tartárico, sal de trietilamino, sal de dimetilamino, sal de tris (hidroximetil) aminometano e similares. Outros sais f armac euticamente aceitáveis são conhecidos por um técnico no assunto.
Quando utilizados em conjunto com um composto desta invenção, os termos "elicitar", "elicitando", "modulador", "modular", "modulando", "regulador", "regular" ou "regulando" a atividade se referem a um composto que pode agir como um antagonista, um antagonista inverso, um inibidor ou um antagonista de uma enzima particular ou receptor, como por exemplo, um receptor de serotonina.
Os termos "droga", "agente terapêutico" e "agente quimioterápico" se referem a um composto, ou compostos e composições f armaceuticamente aceitáveis do mesmo, que são administrados a indivíduos mamíferos como profiláticos ou remédios no tratamento de uma doença ou condição médica. Tais compostos podem ser administrados ao indivíduo via formulação oral, inalação, infusão intravenosa, aplicação ocular, formulação transdérmica ou por injeção.
0 termo "indivíduo" se refere a um animal, preferencialmente um mamífero, e mais pref erivelmente um humano, que é o objeto do tratamento, observação ou experimento. 0 mamífero pode ser selecionado do grupo que consiste em camundongos, ratos, hamsters, gerbos, coelhos, porquinhos da índia, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, cavalos, girafas, ornitorrincos, primatas, como macacos, chimpanzés e símios, e humanos.
0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é utilizado para indicar uma quantidade de um composto ativo, ou agente farmacêutico, que elícita a resposta biológica ou medicinal indicada. Esta resposta pode ocorrer em um tecido, sistema (animal, incluindo humano) que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
Os termos "tratando", "tratamento", "terapêutico" ou "terapia" não necessariamente significam total perda de nocicepção. Qualquer alivio de qualquer sinal ou sintoma indesejado de uma doença, como aqueles envolvendo a recaptação de monoamina, distúrbio de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico, ondas de calor, demência senil, enxaqueca, síndrome hepatopulmonar, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, distúrbios psiquiátricos, distúrbio disfórico pré- menstrual, fobia social, distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano da cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência química, e/ou ejaculação precoce, ou um subconjunto destas condições, em qualquer extensão que possa ser considerado tratamento ou terapia. Além disso, tratamento pode incluir atos que podem piorar o sentimento geral do paciente com relação a bem-estar ou aparência.
O termo "ácido de Lewis" se refere a uma molécula que pode aceitar um par de elétrons não compartilhado e como tal seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "ácido de Lewis" inclui, mas não se limita a: trifluoreto de boro, eterato de trifluoreto de boro, complexo tetrahidrofurano trifluoreto de boro, complexo tert-butil- metil éter trifluoreto de boro, complexo éter dibutil trifluoreto de boro, dihidrato de trifluoreto de boro, complexo ácido di-acético de trifuloreto de boro, complexo sulfeto dimetil trifluoreto de boro, tricloreto de boro, complexo sulfeto dimetil tricloreto de boro, tribrometo de boro, complexo sulfeto dimetil tribrometo de boro, triiodeto de boro, trimetoxiborano, trietoxiborano, trimetilaluminio, trietilaluminio, tricloreto de alumínio, complexo tetrahidrof urano tricloreto de alumínio, tribrometo de alumínio, tretracloreto de titânio, tetrabrometo de titânio, iodedo de titânio, tetraetóxido de titânio, tetraisopropóxido de titânio, trifluorometanosulfonato de escândio (III), trifluorometanosulfonato de ítrio (III), trifluorometanosulfonato de itérbio (III), trifluorometanosulfonato de lantânio (III), cloreto de zinco (II), brometo de zinco (II), iodeto de zinco (II), trif luorometanosulf onato de zinco (II), sulfato de zinco (II), sulfato de magnésio, perclorato de lítio, trif luorometanosulfonato de cobre (II), tetraf luoroborato de cobre (II), e similares. Certos ácidos de Lewis podem apresentar ligantes opticamente puros anexados ao átomo receptor de elétrons, como apresentado em Corey, E. J. Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(10), 1650-1667; Aspinall, H. C. Chemical reviews (Washington, DC, United States) (2002), 102(6), 1807-1850; Groger, H. Chemistry-A European Journal (2001), 7(24), 5246-5251; Davies, Η. M. L. Chemtracts (2001), 14(11), 642-645; Wan, Y. Chemtracts (2001), 14(11), 610-615; Kim, Υ. H. Accounts of Chemical Research (2001), 34(12), 955-962; Seebach, D. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(1), 92- 138; Blaser, H. U. Applied Catalysis, A.: General (2001), 221(1-2), 119-143; Yet, L. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(5), 875-877; Jorgense, K. A. Angewandte Chemie, International Edition (2000), 39(20), 3558-3588; Dias, L. C. Current Organic Chemistry (2000), 4(3), 305-342; Spindler, F. Enantiomer (1999), 4(6), 557-568; Fodor, K. Enantiomer (1999), 4(6), 497-511; Shimizu, K. D.; Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III (1999), 3, 1389- 1399; Kagan, Η. Β. Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III (1999), 1, 9-30; Mikamii Κ. Lewis Acid Reagents (1999), 93- 136 e todas as referências aqui citadas. Estes ácidos de Lewis podem ser utilizados por um técnico no assunto e com conhecimento da arte para produzir compostos opticamente puros a partir de materiais de partida aquirais.
O termo "agente acilante" se refere a uma molécula capaz de transferir um alquilcarbonila, alquilcarbonila substituído ou grupo arila carbonila para outra molécula. A definição de "agente acilante" inclui, mas não se limita a acetato de etila, acetato de vinila, propionato de vinila, butirato de vinila, acetato de isopropenila, acetato de 1- etoxivinila, butirato de tricloroetila, butirato de trifluoroetila, laureato de trifluoroetila, tiooctanoato de S-etila, monoxima acetato de biacetila, anidro acético, cloreto de acetila, anidro succínico, diceteno, carbonato de dialila, ácido carbônico but-3-enil éster cianometil éster, amino ácido e similares.
O termo "nucleófilo" ou "reagente nucleofllico" se referem a uma molécula carregada negativamente ou neutra que apresentam um par de elétrons não compartilhado e como tal seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "nucleóf ilo" inclui, mas não se limita a: água, alquilhidróxi, ânion alcóxi, arilhidróxi, ânion arilóxi, alquiltiol, ânion alquiltio, ariltiol, ânion ariltio, amônia, alquilamina, arilamina, ânion alquilamina, ânion arilamina, hidrazina, alquil hidrazina, aril hidrazina, alquilcarbonil hidrazina, arilcarbonil hidrazina, ânion hidrazina, ânion alquil hidrazina, ânion arilhidrazina, ânion alquilcarbonil hidrazina, ânion arilcarbonil hidrazina, cianida, azida, hidreto, ânion alquila, ânion arila e similares.
O termo "eletrófilo" ou "reagente eletrofílico" se refere a uma molécula carregada positivamente ou neutra, que apresenta uma valência aberta ou uma atração por um reagente rico em elétrons, como seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "eletrófilo" inclui, mas não- se limita a: hidrônio, acilio, ácidos de Lewis, como por exemplo, trifluoreto de boro e similares; halógenos, como por exemplo, Br2 e similares; carbocátions, como por exemplo, cátion tert-butila e similares; diazometano, trimetilsilidiazometano; haletos de alquila, como por exemplo iodeto de metila, iodeto de trideuterometila (CD3I), brometo de benzila, e similares; trif latos alquila, como por exemplo triflato de metila e similares; sulfonatos de alquila, como por exemplo toluenosulf onato de etila, metanosulfonato de butila, dimetilsulfato, hexadeuterodimetilsulf ato ((CD3)2SO4) e similares; haletos de acila, como por exemplo cloreto de acetila, brometo de beonzoila e similares; anidridos ácidos, como por exemplo anidrido acético, anidrido succínico, anidrido maléico e similares; isocianatos, como por exemplo isocianato de metila, fenilisocianato e similares; clorof ormatos, como por exemplo cloroformato de metila, cloroformato de etila, cloroformato de benzila e similares; haletos de sulfonila, como por exemplo, cloreto de metanosulfonila, cloreto de p-toluenosulfonila e similares; haletos de silila, como por exemplo, cloreto de trimetilsilila, cloreto de tert-butildimetilsilila e similares; haleto de fosforila, como por exemplo clorofosfato de dimetila e similares; compostos carbonila alfa-beta- insaturados, como por exemplo, acroleína, metil vinil cetona, cinamaldeido e similares.
O termo "grupo abandonador" (LG) se refere a qualquer átomo (ou grupo de átomos) estável em sua forma neutra ou aniônica após ser deslocado por um nucleófilo e como tal seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "grupo de partida" inclui, mas não se limita a: água, metanol, etanol, cloreto, brometo, iodeto, metanosulfonato, tolilsulfonato, trifluorometanosulfonato, acetato,
tricloroacetato, benzoato e similares.
O termo "oxidante" se refere a qualquer agente que aumentará o estado de oxidação de um átomo, como por exemplo, hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, fósforo, e similares no material de partida tanto adicionando um oxigênio a este átomo como removendo um elétron deste átomo e como tal seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "oxidante" inclui, mas não e limita a: tetróxido de ósmio, tetróxido de rutênio, tricloreto de rutênio, permanganato de potássio, ácido meta-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogênio, dimetil dioxirano e similares.
O termo "ligante metálico" se refere a uma molécula que apresenta um par de elétrons não compartilhado e pode se coordenar a um átomo de metal e como tal seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "ligante metálico" inclui, mas não se limita a: água, ânion alcoxi, ânion alquiltio, amônia, trialquilamina, triarilamina, trialquilfosfina, triarilfosfina, cianida, azida e similares.
O termo "agente redutor" se refere a qualquer reagente que diminuirá o estado de oxidação de um átomo no material de partida, tanto adicionando um hidrogênio a este átomo quanto adicionando um elétron a este átomo, ou removendo um oxigênio deste átomo e como tal seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de "agente redutor" inclui, mas não se limita a: complexo borano-dimetil sulfeto, 9-borobiciclo[3.3.1.]nonano (9-BBN), catecol borano, borohidreto de litio, borodeutereto de lítio, borohidreto de sódio, borodeutereto de sódio, complexo borohidreto-metanol de sódio, borohidreto de potássio, hidroxiborohidreto de sódio, trietilborohidreto de lítio, n-butilborohidreto de lítio, cianoborohidreto de sódio, cianoborodeutereto de sódio, borohidreto de cálcio (II), hidreto de litio alumínio, deutereto de lítio alumínio, hidreto de diisobutilAlumínio, hidreto de n-butil-diisobutilalumínio, hidreto de sódio bis- metoxietoxiAlumínio, trietoxisilano, dietoximetilsilano, hidreto de lítio, lítio, sódio, hidrogênio Ni/B, e similares. Certos reagentes acídicos e acídicos de Lewis intensificam a atividade de agentes redutores. Exemplos de tais reagentes acídicos incluem: ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido clorídrico e similares. Exemplos de tais reagentes acídicos Lewis incluem: trimetoxiborano, trietoxiborano, tricloreto de alumínio, cloreto de lítio, tricloreto de vanádio, dicloreto de diciclopentadienila de titânio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, cloreto de zinco (II) , brometo de zinco (II), iodeto de zinco (II), e similares.
O termo "agente acoplador" se refere a qualquer agente que ativará a carbonila de um ácido carboxílico e facilitará a formação de um éster ou ligação amida. A definição de "agente acoplador" inclui, mas não se limita a: cloreto de acetila, cloroformato de etila, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropil carbodiimida (DIC) , 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) , N-hidroxibenzotiazol (HOBT) , N-hidroxisuccinimida (HOSu) , 4- nitrofenol, pentafluorofenol, 2-(1Η-benzotiazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametillurônio tetrafluoroborato (TBTU), O- benzotriazol-N,Ν,N' ,N' -tetrametilurônio hexafluorofosfato (HBTU) , benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfônio hexafluorofosfato (BOP), benzotriazol-1-il-oxi-tris- pirrolidinof osf ônio hexaf luorofosf ato, bromo-trispirrolidino- fosfônio hexafluorofosfato, 2 -(5-norboneno-2,3- dicarboximido)-1,1, 3, 3-tetrametillurônio tetraf luoroborato (TNTU), O- (N-succinimidil)-1,1,3, 3-tetrametilurônio tetraf luoroborato (TSTU), tetrametilf luorof ormamidino hexafluorofosfato e similares. O termo "grupo de proteção removível" ou "grupo de proteção" se refere a qualquer grupo que, quando ligado a uma funcionalidade, como o átomo de oxigênio de um grupo hidroxila ou carboxila, ou o átomo de nitrogênio de um grupo amino, evita que ocorram reações nestes grupos funcionais e cujo grupo de proteção pode ser removido através de quaisquer passos químicos ou enzimáticos para restabelecer o grupo funcional. grupo de proteção removível particular envolvido não é crítico.
A definição de "grupo de proteção hidroxila" inclui, mas não se limita a:
a) Metila, tert-butila, alila, propargila, p- clorofenila,p-metoxifenila,p-nitrofenila,2,4- dinitrofenila, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenila, metoximetila,metiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila, benzitoximetila, p-metoxi- benziloximetila, p-nitrobenziloximetila,o- nitrobenziloximetila, (4-metoxifenoxi)metila, guaiacolmetila, tert-butoximetila,4-penteniloximetila,tert- butildimetilsiloximetila, texildimetilsiloximetila, tert- butildifenilsiloximetila, 2-metoxietoximetila,2,2,2- tricloroetoximetila,bis(2-cloroetoxi)metila,2- (trimetilsilil)etoximetila, mentoximetila, 1-etoxietila, 1- (2-cloroetoxi)etila, 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]etila, 1- metil-l-etoxietila, 1-metil-l-benziloxietila, 1-metil-l- benziloxi-2-fluoroetila,1-metil-l-fenoxietila,2,2,2- tricloroetila, 1-dianisil-2,2,2-tricloroetila, 1,1,1,3,3,3- hexaf luoro-2-fenilisopropila,2 - trimetilsililetila, 2- (benziltio)etila, 2-(fenilselenil)etila, tetrahidropiranila, 3-bromotetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila,1- metoxiciclohexila,4-metoxitetrahidropiranila,4- metoxitetrahidrotiopiranila, 4-metoxitetrahidropiranila, S,S- dióxido,1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila, 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ila, 1,4-dioxan-2-il, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofuranila, e similares;
b) Benzila, 2-nitrobenzila, 2- triflurorometilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-cianobenzila, 4-fenilbenzila, 4-acilarainobenzila, 4-azidobenzila, 4-(metilsulfinil)benzila, 2,4-dimetoxibenzila, 4-azido-3-clorobenzila, 3,4- dimetoxibenzila, 2,6-diclorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 1- pirenilmetila, difenilmetila, 4, 4'-dinitrobenzidrila, 5- benzosuberila, trifenilmetila (tritila), a- naftildifenilmetila, (4-metoxifenil)-difenil-metila, di-(p- metoxifenil)-fenilmetila, tri-(p-metoxif enil) metila, 4-(4'- bromofenaciloxi)-fenildifenilmetila, 4,4',4"-tris(4,5- dicloroftalimidofenil)metila, 4,4',4"- tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4'-dimetoxi-3"- [N(imidazolilmetil)]tritila, 4,4'-dimetoxi-3"-[N- (imidazoliletil)carbamoil]tritila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'- pirenilmetila, 4 (17-tetrabenzo[a, c, g, i]fluorenilmetil)-4,4'- dimetoxitritil, 9-antrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil- 10-oxo)antrila e similares;
c) Trimetilsilila, trietilsilila, triisopropisilila, dimetilisopropilsilila, dietilisopropilsilila, dimetilhexilsilila, tert- butildimetilsilila, tert-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di- tert-butilmetilsilila, tris(trimetilsilil)silila, (2- hidroxistiril)dimetilsilila, (2- hidroxistiril) diisopropilsilila, tert-butilmetoxifenilsilila, tert-butoxidifenilsilila e similares;
d) -C(O)R30, onde R30 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, arila e mais especificamente R30 = hidrogênio, metila, etila, tert-butila, adamantila, crotila, clorometila, diclorometila, triclorometila, trifluorometila, metoximetila, trifenilmetoximetila, fenoximetila, 4-clorofenoximetila, fenilmetila, difenilmetila, 4-metoxicrotila, 3-fenilpropila, 4-pentenila, 4-oxipentila, 4 , 4-(etilenoditio)pentila, 5-[3- bis (4-metoxifenil)hidroximetilfenoxi] -4-oxopentila, fenila, 4-metilfenila, 4-nitrofenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila, 4-fenilfenila, 2, 4,6-trimetilfenila, a- naftila, benzoíla e similares;
e) -C(O)OR30, onde R30 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, arila e mais especificamente R30 = metila, metoximetila, 9-fluornilmetila, etila, 2,2,2-triclorometila, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, isobutila, tert-butila, vinila, alila, 4-nitrofenila, benzila, 2- nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-metoxibenzila, 2,4- dimetoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 2- (metiltiometoxi)etila, 2-danseniletila, 2-(4- nitrofenil)etila, 2-(2,4-dinitrofenil)etila, 2-ciano-1- feniletila, tiobenzila, 4-etoxi-l-naftila e similares. Outros exemplos de grupos protetores hidroxila são apresentados em Greene e Wutts, acima.
A definição de "grupo protetor amino" inclui, mas não se limita a: 2-metiltioetila, 2-metilsulfoniletila, 2-(p- toluenosulfonil)etila, [2-(1, 3-ditianil)]metila, 4- metiltiofenila, 2,4-dimetiltiofenila, 2-fosfonioetila, 1- metil-1-(trifenilfosfonio)etila, 1, 1-dimetil-2-cianoetila, 2- dansiletila, 2-(4-nitrofenil) etila, 4-fenilacetoxibenzila, 4- azidobenzila, 4-azidometoxibenzila, m-cloro-p-aciloxibenzila, p-(dihidroxiboril)benzila, 5-benzisoxazolilmetila, 2- (trifluorometil)-6-cromonilmetila, m-nitrofenila, 3,5- dimetoxibenzila, 1-metil-1-(3 , 5-dimetoxifenil)etila, o- nitrobenzila, a-metilnitropiperonila, 3,4-dimetoxi-6- nitrobenzila, N-benzenosulfenila, N-o-nitrobenzenosulfenila, Ν-2 , 4 -dinitrobenzenosulf enila, N-pentaclorobenzenosulf enila, N-2-nitro-4-metoxibenzenosulfenila, N-trifenilmetilsulfenila, N-I- (2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenila, N-3-nitro-2- piridinasulfenila, N-p-toluenosulfonila, N-benzenosulf onila, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibenzenosulfonila, N-2,4,6- trimetoxibenzeno-sulfonila, N-2 , 6-dimetil-4- metoxibenzenosulfonila, N-pentametilbenzenosulf onila, N- 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenzenosulfonila e similares;
-C(O)OR30, onde R30 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, arila e mais especificamente R30 = metila, etila, 9-fluorenilmetila, 9- (2- sulfo) f luorenilmetila, 9-(2 , 7-dibromo) f luorenilmetila, 17- tetrabenzo [a, c, g, i] f luorenilmetila, 2-cloro-3-indenilmetila, benz [f] inden-3-ilmetila, 2, 7-di-t-butil- [9- (10, 10-dioxo- 10,10,10,10-tetrahidrotloxantil)]metila, 1,1- dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetila, 2 , 2 , 2-tricloroetila, 2- trimetilsililetila, 2-feniletila, 1- (1-adamantil)-1-1- metiletil, 2-cloroetila, 1,l-dimetil-2-haloetila, 1,1- dimetil-2 , 2-dibromoetila, 1, l-dimetil-2 , 2 , 2-tricloroetila, 1- metil-1-(4-bifenilil)etila, 1-(3 , 5-di-tert-butilfenil)-1- metiletila, 2-(2'-piridil)etila, 2-(4'-piridil)etil, 2,2- bis (4'-nitrofenil)etila, N-(2-pivaloilamino)-1,1- dimetiletila, 2-[ (2-nitrofenil) ditio]-1-feniletila, tert- butila, 1-adamantila, 2-adamantila, Vinila, alila, 1- Isopropilalila, cinamila, 4-nitrocinamila, 3-(3-piridil)prop- 2-enila, 8-quinolila, N-Hidroxipiperidinila, alquilditio, benzila, p-metoxibenzila, p-nitrobenzila, p-bromobenzila, p- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-metilsulfinilbenzila, 9- antrilmetila, difenilmetila, tert-amila, S-benzila, tiocarbamato, butinila, p-cianobenzila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, ciclopropilmetila, p- deciloxibenzila, diisopropilmetila, 2,2- dimetoxicarbonilvinila, o-(N,N'-dimetilcarboxiamido)benzila, 1,l-dimetil-3- (Ν,Ν'-dimetilcarboxiamido) propila,1,1- dimetilpropinila, di(2-piridil)metila, 2-furanilmetila, 2- lodoetila, isobornila, isobutila, isonicotinila, p-(p'- metoxif enilazo) benzila, 1-metilciclobutila, 1- metilciclohexila, 1-metil-l-ciclopropilmetila, 1-metil-l- (p- fenilazofenil)etila, 1-metil-l-feniletila, l-metil-1-4'- piridiletila, fenila, p-(fenilazo)benzila, 2,4,6- trimetilfenila, 4- (trimetilamônio)benzila, 2,4,6- trimetilbenzila e similares. Outros exemplos de grupos protetores amino são apresentados em Greene e Wutts, acima.
A definição de "grupo protetor carboxila" inclui, mas não se limita a: 2-N-(morfolino)etila, colina, metila, metoxietila, 9-fluorenilmetila, metoximetila, metiltiometila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, metoxietoximetila, 2- (trimetilsilil) etoximetila, benziloximetila, pivaloiloximetila, f enilacetoximetila, triisopropilsililmetila, cianometila, acetol, b- bromofenacila, α-metilfenacila, p-metoxifenacila, desila, carboxamidometila, p-azobenzenocarboxiamido-metila, N- ftalimidometila, (metoxietoxi)etila, 2 , 2 , 2-tricloroetila, 2- fluoretila, 2-cloroetila, 2-bromoetial, 2-iodoetila, 4- clorobutila, 5-cloropentila, 2-(trimetilsilil)etila, 2- metiltioetila, 1,3-ditianil-2-metila, 2-(p- nitrofenilsulfenil) etila, 2-(p-toluenosulfonil) etila, 2-(2- piridil)etila, 2-(p-metoxifenil)etila, 2- (difenilfosfino)etila, 1-metil-l-feniletila, 2-(4-acetil-2- nitrofenil)etila, 2-cianoetila, heptila, tert-butila, 3- metil-3-pentila, diciclopropilmetila, 2 , 4-dimetil-3-pentila, ciclopentila, ciclohexila, alila, metalila, 2-metilbut-3-en- 2-ila, 3-metilbut-2-(prenila), 3-buten-l-ila, 4- (trimetilsilil)-2-buten-l-ila, cinamila, a-metilcinamila, propargila, fenila, 2,6-dimetilfenila, 2 , 6-diisopropilf enila, 2, 6-di-tert-butil-4-metilfenila, 2, 6-di-tert-butil-4- metoxifenila, p-(metiltio) fenila, pentafluorofenila, benzila, trifenilmetila, difenilmetila, bis (o-nitrof enil) metila, 9- antrilmetila, 2-(9,10-dioxo)antrilmetila, 5-dibenzosuberila, 1-pirenilmetila, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetila, 2,4,6- trimetilbenzila, p-bromobenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, p-metoxibenzila, 2,6-dimetoxibenzila, 4- (metilsulf inil) benzila, 4-Sulfobenzila, 4-azidometoxibenzila, 4- {Ν- [1- (4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxociclohexilideno) -3- metilbutil]amino}benzila, piperonila, 4-picolila, trimetilsilila, trietilsilila, tert-butildimetilsilila, isopropildimetilsilila, fenildimetilsilila, di-tert- butilmetilsilila, triisopropilsilila e similares. Outros exemplos de grupos protetores carboxila são apresentados em Greene e Wutts, acima.
A definição de "grupo protetor tiol" inclui, mas não se limita a:
I. Alquila, benzila, 4-metoxibenzila, 2- hidroxibenzila, 4-hidroxibenzila, 2-acetoxibenzila, 4- acetotoxibenzila, 4-nitrobenzila, 2 , 4 , 6-trimetilbenzila, 2,4,6-trimetoxibenzila, 4-picolila, 2-quinolinilmetila, n- óxido 2-picolila, 9-antrilmetila, 9-fluorenilmetila, xantenila, ferrocenilmetila e similares;
II. Difenilmetila, bis (4-metoxifenil) metila, 5- dibenzosuberila, trifenilmetila, difenil-4-piridilmetila, fenila, 2,4-dinitrofenila, tert-butila, 1-adamentila e similares;
III. Metoximetila, isobutoximetila, benziloximetila, 2-tetrahidropiranila, benziltiometila, feniltiometila, acetamidometila, trimetilacetamidometila, benzamidometila, aliloxicarbonilaminometila, fenilacetamidometila, ftalimidometila, acetila, carboxi-, cianometil e similares; IV. (2-nitro-1-fenil)etila, 2-(2,4- dinitrofenil)etila, 2-(4'-piridil)etila, 2-cianoetila, 2- (trimetisilil)etila, 2,2-bis(carboetoxi)etila, 1-(3- nitrofenil)-2-benzoil-etila, 2-fenilsulfoniletila, 1-(4- metilfenilsulfonil)-2-metilpro4-2-ila e similares;
V. Trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dimetilisopropilsilila, dietilisopropilsilila, dimetilexilsilila, tert- butildimetilsilila, tert-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di- tert-butilmetilsilila, tris(trimetilsilil)silila, (2- hidroxiestiril)dimetilsilila, (2- hidroxiestiril)diisopropilsilila, tert- butilmetoxifenilsilila, tert-butoxidifenilsilila e similares;
VI. Benzoila, trifluoroacetila, N-[[(4- bifenilil) isopropoxi] carbonil] -N-metil-Y-aminotiobutirato, N- (t-butoxicarbonil)-N-metil- γ-aminotiobutirato e similares;
VII. 2,2,2-Tricloroetoxicarbonila, tert- butoxicarbonila, benziloxicarbonila, 4- metoxibenziloxicarbonila e similares;
VIII. N-(Etilamino)carbonila, N- (metoximetilamino)carbonila e similares;
IX. Etiltio, tert-butiltio, feniltio, feniltio substituído e similares;
X. (dimetilfosfino) tioila, (difenilfosf ino) tioila e similares;
XI. Sulfonato, alquiloxicarboniltio, benziloxicarboniltio, 3-nitro-2-piridinetio e similares;
XII. Tricarbonil[1,2,3,4,5-η]-2, 4-ciclohexadien-l- il]ferro(1+) e similares.
Outros exemplos de grupos protetores tiol são apresentados em Greene e Wutts, acima.
O termo "aminoácido" se refere a qualquer aminoácido de ocorrência natural, assim como análogos sintéticos e seus derivados. Alfa-aminoácidos compreendem um átomo de carbono ao qual está ligado um grupo amino, um grupo carboxi, um átomo de hidrogênio, e um grupo distinto denominado "cadeia lateral". As cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural são bastante conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, hidrogênio (por exemplo, como na glicina) , alquila, (por exemplo, como na alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina), alquila substituída (por exemplo, como na treonina, serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, aspargina, ácido glutâmico, glutamina, arginina, e lisina) , arilalquila (por exemplo, como na fenilalanina) , arilalquila substituída (por exemplo, como na tirosina), heteroarilalquila (por exemplo, como no triptofano, histidina) e similares. Um técnico no assunto saberá que o termo "aminoácido" também pode incluir beta-, gama-, delta-, ômega-aminoácidos e similares. Aminoácidos não-naturais também são conhecidos na técnica, conforme apresentado em, Natchus, M. G. Organic Synthesis: Theory and Applications (2001), 5, 89-196; Ager, D. J. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2001), 4(6); 800; Reginato, G. Recent Research Developments in Organic Chemistry (2000) 4 (Pt. 1), 351-359; Dougherty, D. A. Current Opinion in Chemical Biology (2000), 4(6), 645-652; Lesley, S. A. Drugs and the Pharmaceutical Sciences (2000), 101(Peptide and Protein Drug Analysis), 191-205; Pojitkov, A. E. Journal of Molecular Catalysis B; Enzymatic (2000), 10(1-3), 47-55; Ager, D. J. Speciality Chemicals (1999), 19(1), 10-12, e todas as referências citadas nas mesmas. Estereoisômeros (por exemplo, D-aminoácidos) dos vinte aminoácidos convencionais, aminoácidos não-naturais, como aminoácidos alfa, alfa- dissubstituídos e outros aminoácidos não convencionais podem ser componentes adequados da presente invenção. Exemplos de aminoácidos não convencionais incluem: 4-hidroxiprolina, 3- metilhistidina, 5-hidroxilisina e outros aminoácidos similares e iminoácidos (por exemplo, 4-hidroxiprolina).
O termo "aminoácido N-protegido" se refere a qualquer aminoácido que apresente um grupo protetor ligado ao nitrogênio da funcionalidade amino. Este grupo protetor evita a ocorrência de reações no grupo funcional amino e pode ser removido através de passos químicos convencionais ou enzimáticos para restabelecer o grupo funcional amino.
O termo "aminoácido O-protegido" se refere a qualquer aminoácido que apresente um grupo protetor ligado ao oxigênio da funcionalidade carboxila. Este grupo protetor evita a ocorrência de reações no grupo funcional carboxila e pode ser removido através de passos químicos convencionais ou enzimáticos para restabelecer o grupo funcional carboxila. O grupo protetor particular empregado não é crítico.
O termo "pró-droga" se refere a um agente que é convertido na droga principal in vivo. Pró-drogas freqüentemente são úteis, pois, em algumas situações, podem ser de mais fácil administração que a droga principal. Podem, por exemplo, ser biodisponíveis através da administração oral aa etapa que a droga principal não é. A prõ-droga também pode apresentar melhor solubilidade nas composições farmacêuticas que a droga principal. A pró-droga pode ser convertida na droga principal através de vários mecanismos, incluindo processos enzimáticos e hidrõlise metabólica. Vide Harper, "Drug Latentiation" in Jucker, ed. Progress in Drug Research 4:221-294 (1962); Morozowich et al., "Application of Physical Organic Principies to Prodrug Design" in Ε. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Produgs and Analogs, APHA Acad. Pharm. Sei. (1977); Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, E. B. Roche, ed., APHA Acad. Pharm. Sci. (1987); Design of Produgs, Η. Bundgaard, Elsevier (1985); Wang et al. "Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug" in Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287 (1999); Pauleti et al. (1997) Improvement in the peptide bioavaiIability; Peptidomimetics and Prodrugs Strategies, Adv. Drug Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998) "The Use of Esters as prodrugs for oral Delivery of .beta.-Lactam antibiotics," Pharm. Biotech. 11,345-365; Gaignault et al. (1996) "Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs," Pract. Med. Chem. 671- 696; Asghamejad, "Improving Oral Drug Transport", in Transport Processes in Pharmaceutieal Systems, G. L. Amidonf Ρ. I. Lee and Ε. M. Topp Eds., Mareell Dekker, p. 185-218 (2000); Balant et al. "Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration", Eur. J. Drug Metab. Pharmaeokinet., 15(2): 143-53 (1990); Balimane and Sinko, "Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues", Adv. Drug Delivery Rev., 39(1-3): 183-209 (1999); Browne, "Fosphenytoin (Cerebyx)", Clin. Neuropharmacol, 20 (1): 1-12 (1997); Bundgaard, "Bioreversible derivatization of drugs-principie and applicability to improve the therapeutic effects of drugs". Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39 (1979); Bundgaard H. "Improved drug delivery by the prodrug approach", Controlled Drug Delivery 17: 179-96 (1987); Bundgaard H. "Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs", Adv. Drug delivery Rev. 8 (1) 1-38 (1992); Fleisher et al. "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130 (1996); Fleisher et al. "Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting", Methods Enzymol. 112 (Drug Enzyme targeting, Pt. A): 360-81, (1985); Farquhar D, et al., "Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups" , J. Pharm. Sei. 72(3):324-325 (1983); Freeman S. et al. , "Bioreversible Protection for the Phospho Group: Chemical Stability and Bioactivation of Di (4- acetoxy-benzyl) Methylphosphonate with Carboxyesterase," J. Chem. Soc., Chem. Commun., 875-877 (1991); Friis and Bundgaard, "Prodrugs of phosphates and phosphonates: Novel lipophilie alpha-acyloxyalkyl ester derivatives of phosphate- or phosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups", Eur. J. Pharm. Sei. 4:49-59 (1996); Gangwar et al. , "Pro-drug, molecular structure and percutaneous delivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Symp.] Meeting date 1976, 409-21. (1977); Nathwani and Wood, "Penicillins: a current review of their clinicai pharmacology and therapeutic use", Drugs 45(6): 866-94 (1993); Sinhababu and Thakker, "Prodrugs of anticancer agents", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2) : 241-273 (1996); Stella et al., "Prodrugs. Do they have advantages in clinicai practice?", Drugs 29(5): 455-73 (1985); Tan et al. , "Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology, structure-activity relationships and pharmacokinetics", Adv. Drug Delivery Rev. 39(1-3): 117-151 (1999); Taylor, "Improved passive oral drug delivery via prodrugs", Adv. Drug Delivery Rev., 19(2): 131-148 (1996); Valentino and Borchardt, "Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides", Drug Discovery Today 2(4): 148-155 (1997); Wiebe and Knaus, "Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIV infection", Adv. Drug delivery Rev.: 39(1-3):63-80 (1999); Waller et al. , "Prodrugs", Br. J. Clin. Pharmac. 28: 497-507 (1989).
À luz dos propósitos descritos para a presente invenção, todas as referências a reagentes normalmente contendo hidrogênios, hidretos ou prótons podem incluir versões parcial ou totalmente deuteradas (contendo deutério, deutereto, ou deuterônio) como necessário para efetuar a transformação para as substâncias de drogas melhoradas aqui descritas.
Os termos "halogêneo", "haleto" ou "halo" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Os termos "alquila" e "alquila substituída" são permutáveis e incluem grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia reta Ci-C10 substituídos, opcionalmente substituídos e não substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados de cadeia reta C2-Ci0 substituídos, opcionalmente substituídos e não substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada C2- C10 substituídos, opcionalmente substituídos e não substituídos, grupos hidrocarboneto alifáticos insaturados de cadeia ramificada C2-C10 substituídos e não substituídos, grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia cíclica C3-C8 substituídos, opcionalmente substituídos e não substituídos, grupos hidrocarboneto alifáticos insaturados de cadeia cíclica C5-C8 substituídos, opcionalmente substituídos ou não substituídos com número específico de átomos de carbono. Por exemplo, a definição de "alquila" deve incluir, mas não se limita a: metila (Me), trideuterometila (-CD3), etila (ET), propila (Pr), butila (Bu), pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, etenila, propenila, butenila, penentila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), tert-butila (t-Bu), sec-butila (s-Bu), isopentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, metilciclopropila, etilciclohexenila, butenilciclopentila, adamantila, norbornila e similares. Os substituintes alquila são independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, deutério, halogêneo, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, =0, =CH2, trialometila, carbamoíla, arilC0-ioalquila, heteroarilCo-ioalquila, Ci-i0alquilóxi, arilC0-10alquilóxi, C1- 10alquiltio, arilC0-10alquiltio, C1-10alquilamino, arilC0- 10alquilamino, N-aril-N-C0-10alquilamino, C1-10alquilcarbonila, arilC0-10alquilcarbonila, C1-10alquilcarbóxi, arilC0- 10alquilcarbóxi, C1-10alquilcarbonilamino, arilC0- 10alquilcarbonilamino, tetrahidrofurila, morfolinila, piperazinila, hidroxipironila, -C0-10a-lquilCOOR3i e -C0- 10aquilCONR32R33 onde R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquil, aril, ou R32 e R33 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexados formando um sistema cíclico saturado ou insaturado contendo 3 a 8 átomos de carbono com ao menos um substituinte como definido aqui.
À luz dos propósitos descritos para a presente invenção, todas as referências aos grupos "alquila" ou quaisquer grupos normalmente contendo ligações C-H podem incluir versões parcial ou completamente deuteradas, conforme necessário, para influenciar as melhorias aqui descritas.
0 termo "alquilóxi" (por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, alilóxi, ciclohexilóxi) representa um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de ponte de oxigênio. 0 termo "alquiloxialquila" representa um grupo alcoxi anexado através de um grupo alquila ou alquila substituída, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
0 termo "alquiloxicarbonila" (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert-butoxicarbonila, aliloxicarbonila) representa um grupo alquilóxi substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte carbonila.
O termo "alquiltio" (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, ciclohexeniltio, e similares) representa um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de enxofre. 0 termo "alquiltioalquila" representa um grupo alquiltio anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "alquilamino" (por exemplo, metilamino, dietilamino, butilamino, N-propil-N-hexilamino, (2- ciclopentil)propilamino, hexenilamino e similares) representa um ou dois grupos alquila substituídos ou não substituídos, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte amina. Os grupos alquil substituídos ou não substituídos podem ser tomados juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexados, formando um sistema cíclico saturado ou insaturado contendo 3 a 10 átomos de carbono, com ao menos um substituinte conforme definido acima. 0 termo "alquilaminoalquila" representa um grupo alquilamino anexado através de um grupo alquil substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
0 termo "alquilhidrazino" (por exemplo, metilhidrazino, dietilhidrazino, butilhidrazino, (2- ciclopentil)propilhidrazino, ciclohexanohidrazino e similares) representa um ou dois grupos alquila substituídos ou não substituídos, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de um átomo de nitrogênio de uma ponte hidrazina. Os grupos alquila substituídos ou não substituídos podem ser tomados juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexados formando um sistema cíclico saturado ou insaturado contendo 3 a 10 átomos de carbono, com ao menos um substituinte conforme definido acima. O termo "alquilhidrazinoalquila" representa um grupo alquilhidrazino anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "alquilcarbonila" (por exemplo, ciclooctilcarbonila, pentilcarbonila, 3-hexenilcarbonila e similares) representa um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de um grupo carbonila. O termo "alquilcarbonilalquila" representa um grupo alquilcarbonila anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "alquilcarbóxi" (por exemplo, heptilcarbóxi, ciclopropilcarbóxi, 3-pentenilcarbóxi e similares) representa um grupo alquicarbonila, como definido acima, onde a carbonila está por sua vez anexada através de um oxigênio. O termo "alquilcarboxialquila" representa um grupo alquilcarbóxi anexado através de um grupo alquila, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "alquilcarbonilamino" (por exemplo, hexilcarbonilamino, ciclopentilcarbonil-aminometila, metilcarbonilaminofenila e similares) representa um grupo alquilcarbonila, como definido acima, onde a carbonila por sua vez está anexada através do átomo de nitrogênio de um grupo amino. O grupo nitrogênio pode ser substituído por um grupo alquila ou arila substituído ou não substituído. 0 termo "alquilcarbonilaminoalquila" representa um grupo alquilcarbonilamino anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono. O termo "alquilcarbonilhidrazino" (por exemplo, etilcarbonilhidrazino, tert-butilcarbonilhidrazino e
similares) representa um grupo alquilcarbonila, como definido acima, onde a carbonila está por sua vez anexado através do átomo de nitrogênio de um grupo hidrazina.
O termo "arila" representa grupos aromáticos biarila, monocíclicos, policíclicos, não substituídos, mono ou polisubstituídos anexados de maneira covalente a qualquer posição do anel capaz de formar uma ligação covalente estável, alguns pontos de ligação são aparentes para um técnico no assunto (por exemplo, 3-fenila, 4-naftila e similares). Os substituintes arila são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, -SH, -CN, -NO2, trihalometila, hidroxipironila, C1-10alquila, arilC0-10alquila, C0- 10alquiloxiC0-10alquila, arilC0-10alquiloxiC0-10alquila, C0- 10alquiltioC0-10alquila, arilC0-10alquiltioC0-10alquila, C0- 10alquilaminoC0-10alquila, arilC0-10alquilaminoC0-ioalquila, N- aril-N-C0-10alquilaminoC0-10alquila, C1-10alquilcarbonilC0- 10alquila, arilC0-10alquilcarbonilC0-10alquila, C0- 10alquilcarboxiC0-10alquila, arilC0-10alquilcarboxiC0-10alquila, C1-10alquilcarbonilaminoC0-10alquila, arilC0- 10alquilcarbonilaminoC0-10alquila, -C0-10alquilCOOR31 e -C0- 10alquilCONR32R33, onde R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, arila ou R32 e R33 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexados, formando um sistema cíclico saturado ou insaturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, com ao menos um substituinte como definido acima.
A definição de "arila" inclui, mas não se limita a fenila, pentadeuterofenila, bifenila, naftila, dihidronaftila, tetrahidronaftila, indenila, indanila, azulenila, antrila, fenantrila, fluorenila, pirenila e similares.
O termo "arilalquila" (por exemplo, (4- hidroxifenil)etila, (2-aminonaftil)hexenila e similares) representa um grupo arila, como definido acima, anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
0 termo "arilcarbonila" (por exemplo, 2- tiof enilcarbonila, 3-metoxiantrilcarbonila e similares) representa um grupo arila, como definido acima, anexado através de um grupo carbonila.
0 termo "arilalquilcarbonila" (por exemplo, (2,3- dimetoxifenil) propilcarbonila, (2-cloronaftil)pentenil-
carbonila e similares) representa um grupo arilalquila, como definido acima, onde o grupo alquila é por sua vez anexado através de uma carbonila.
0 termo "arilóxi" (por exemplo, fenóxi, naftóxi, 3- metilfenóxi e similares) representa um grupo arila ou arila substituída, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de oxigênio. O termo "ariloxialquila" representa um grupo arilóxi anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
0 termo "ariloxicarbonila" (por exemplo, fenoxicarbonila, naftoxicarbonila) representa um grupo arilóxi, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte carbonila.
0 termo "ariltio" (por exemplo, feniltio, naftiltio, 3-bromofeniltio e similares) representa um grupo arila ou arila substituída como definido acima tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de enxofre. O termo "ariltioalquila" representa um grupo ariltio anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "arilamino" (por exemplo, fenilamino, dif enilamino, naftilamino, N-fenil-N-naf tilamino, o- metilfenilamino, p-metoxifenilamino e similares) representa um ou dois grupos arila, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de amina. O termo "arilaminoalquila" representa um grupo arilamino anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono. O termo "arilalquilamino" representa um grupo arila anexado através de um grupo alquilamino, como definido acima, tendo o número indicado de átomos. O termo "N-aril-N-alquilamino" (por exemplo, N-fenil-N-metilamino, N- naftil-N-butilamino e similares) representa um grupo aril e um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados independentemente através de uma ponte de amina.
O termo "arilhidrazino" (por exemplo, fenilhidrazino, naftilhidrazino, 4-metoxifenilhidrazino e similares) representa um ou dois grupos arila, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de hidrazina. 0 termo "arilhidrazinoalquila" representa um grupo arilhidrazino anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono. O termo "arilalquilhidrazino" representa um grupo arila anexado através de um grupo alquilhidrazino, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono. O termo "N-aril-N-laquilhidrazino" (por exemplo, N- fenil-N-metilhidrazino, N-naftil-N-butilhidrazino e
similares) representa um grupo aril e um grupo alquil substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono independentemente anexados através de um átomo amina de uma ponte de hidrazina.
O termo "arilcarbóxi" (por exemplo, fenilcarboxi, naftilcarboxi, 3-fluorofenilcarbóxi e similares) representa um grupo arilcarbonila, como definido acima, onde a carbonila é anexada através de uma ponte de oxigênio. 0 termo "arilcarboxialquila" representa um grupo arilcarbóxi anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "arilcarbonilamino" (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, 2- metilfenilcarbonilamino e similares) representa um grupo arilcarbonila, como definido acima, onde a carbonila é por sua vez anexada através do átomo de nitrogênio de um grupo amino. O grupo nitrogênio pode ele mesmo ser substituído por um grupo alquila ou arila substituída ou não substituída. O termo "arilcarbonilaminoalquila" representa um grupo arilcarbonilamino anexado através de um grupo alquila substituído ou não substituído, como definido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono. 0 grupo Nitrogênio pode ser substituído por um grupo alquila ou arila substituído ou não substituído.
O termo "arilcarbonilhidrazino" (por exemplo, fenilcarbonilhidrazino, naftilcarbonilhidrazino e similares) representa um grupo arilcarbonila, como definido acima, onde a carbonila é por sua vez anexada através do átomo de nitrogênio de um grupo hidrazino.
Os termos "heteroarila", "heterociclo" ou "heterocíclico" se referem a um grupo insaturado monovalente apresentando um único anel ou anéis múltiplos condensados, de 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 10 hetero átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, dentro do anel. Os grupos heteroarila nesta invenção podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 10 substituintes selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, deutério, halogêneo, -0H, -SH, -CN, -NO2, trihalometila, hidroxipironila, C1-10alquila, arilCo-ioalquila, C0-10alquioxiC0- 10alquila, arilCo-ioalquiloxiCo-ioalquila, C0-10alquiltioC0- 10alquila, arilC0-10alquiltioC0-10alquila, C0-10alquilaminoC0- 10alquila, arilC0-10a-lquilaminoC0-10alquila, N-aril-N-C0- loalquilaminoCo-ioalquila, C1-10alquilcarbonilC0-10a-lquila, ar ilCo-ioalqui lcarboni IC0-10alqui la, C1-10alquilcarboxiC0- 10alquila, arilC0-10a-lquilcarboxiC0-10a-lquila, C1- loalquilcarbonilaminoCo-ioalquila, arilC0- 10alquilcarbonilaminoC0-10alquila, -C0-10a-lquilCOOR31 e -C0- 10alquilCONR32R33, onde R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, arila ou R32 e R33 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexados, formando um sistema cíclico saturado ou insaturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, com ao menos um substituinte, como definido acima.
A definição de "heteroaril" inclui, mas não se limita a tienila, benzotienila, isobenzotienila, 2,3- dihidrobenzotienila, furila, piranila, benzofuranila, isobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzofuranila, pirrolila, pirrolil-2,5-diona, 3-pirrolinila, indolila, isoindolila, 3H- indolila, indolinila, indolizinila, indazolila, ftalimidila (ou isoindoli-1, 3-diona) , imidazolila, 2H-imidazolinila, benzimidazolila, deuterobenzimidazolila, dideuterobenz imidazolila, trideuterobenz imidazolila, tetradeuterobenzimidazolila, piridila, deuteropiridila, dideuteropiridila, trideuteropiridila, tetradeuteropiridila, pirazinila, piradazinila, pirimidinila, triazinila, quinolila, isoquinolila, 4H-quinolizinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1, 8-naftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromanila, benzodioxolila, piperonila, purinila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, benztiazolila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolidinil-2, 5-diona, imidazolinil-2 , 4-diona, 2-tioxo- imidazolidinil-4-ona, imidazolidinil-2 , 4-ditiona, tiazolidinil-2, 4 - diona, 4-tioxo-tiazolidinil-2-ona, piperazinil-2, 5-diona, tetrahidro-piridazinil-3 , 6-diona, 1,2- dihidro- [1,2,4,5] tetrazinil-3 , 6-diona, [1,2,4,5] tetrazinanil- 3,6-diona, dihidro-pirimidinil-2,4-diona, pirimidinil-2,4,6- triona, lH-pirimidinil-2 , 4-diona, 5-iodo-lH-pirimidinil-2,4- diona, 5-cloro-lH-pirimidinil-2,4-diona, 5-metil-lH- pirimidinill, 2 , 4-diona, 5-isopropil-lH-pirimidinil-2 , 4-diona, 5-propinil-lH-pirimidinil-2 , 4-diona, 5-trif luorometil-IH- pirimidinil-2,4-diona, 6-amino-9H-purinila, 2-amino-9H- purinila, 4-amino-lH-pirimidinil-2-ona, 4-amino-5-fIuoro-IH- pirimidinil-2-ona, 4-amino-5-metil-lH-pirimidinil-2-ona, 2- araino-1, 9-dihidro-purinil-6-ona, 1,9-dihidro-purinil-6-ona, ácido IH- [1,2,4]triazolil-3-carboxílico amida, 2,6-diamino- N6-ciclopropil-9H-purinila, 2-amino-6- (4- metoxifenilsulfanil)-9H-purinila, 5 , 6-dicloro-IH- benzoimidazolila, 2-isopropilamino-5, 6-dicloro-lH- benzoimidazolila, 2-bromo-5, 6-dicloro-lH-benzoimidazolila, 5- metoxi-lH-benzoimidazolila, 3-etilpiridila, 5-metil-2-fenil- oxazolil, 5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazolila, 2-furan-2-il-5- metil-oxazolila, 3-metil-3H-quinazolin-4-ona, 4-metil-2H- ftalazin-l-ona, 2-etil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-metoxi- 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina e similares. Para os propósitos deste requerimento, os termos . "heteroarila", "heterociclo" ou "heterocíclico" não incluem anéis carbohidratos (i.e. mono ou oligossacarideos). O termo "saturado heterocíclico" representa um grupo heterocíclico saturado policíclico, monocíclico, não substituído, mono ou polisubstituído anexado de maneira covalente a qualquer posição do anel capaz de formar uma ligação covalente estável, alguns pontos preferidos de ligação são aparentes para um técnico no assunto (por exemplo, 1-piperidinila, 4-piperazinila, DBU, e similares).
Os substituintes heterocíclicos saturados são independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, -0H, -SH, -CN, -NO2, trihalomet ila, hidroxipironila, C1- alquila, arilC0-10alquila, C0-10alquioxiC0-10alquila, arilC0- 10alquiloxiC0-10alquila, C0-10alquiltioC0-10alquila, arilC0- 10alquiltioC0-i0alquila, C0-10alquilaminoC0-10alquila, arilC0- 10alquilaminoCo-10alquila, N-aril-N-C0-10alquilaminoC0-10alqui la, Ci-10alquilcarbonilCo-10alquila, arilC0-10alquilcarbonilC0- 10alquila, C0-10alquilcarboxiC0-10alquila, arilC0- 10alquilcarboxiC0-10alquila, Ci-10alquilcarbonilaminoC0- 10alquila, arilCo-10alquilcarbonilaminoCo-10alquila, -C0- 10alquilCOOR3i e -C0-10alquilCONR32R33, onde R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, arila ou R32 e R33 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual estão anexados, formando um sistema cíclico saturado ou insaturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, com ao menos um substituinte, como definido acima.
A definição de heterocíclico saturado inclui, mas não se limita a pirrolidinil, pirazolidinil, piperidinil, 1, 4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditienil, tiomorfolinil, piperazinil, quinuclidinil e similares.
O termo "carbonila alfa beta insaturada" se refere a uma molécula que apresenta um grupo carbonila diretamente anexado a um carbono dupla ou triplamente ligado e que seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de carbonila alfa beta insaturado inclui, mas não se limita a acroleína, metila, vinila, cetona e similares.
0 termo "acetal" se refere a uma molécula que contém um átomo de carbono Ci diretamente anexado a um átomo de hidrogênio (H1) , um átomo de carbono substituído (C2) e dois átomos de oxigênio (Oi e O2) . Estes átomos de oxigênio estão anexados a outros átomos de carbono substituídos (C3 e C4), como seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de acetal inclui, mas não se limita a 1,1-dimetoxipropano, 1,1-bis-aliloxibutano e similares.
<formula>formula see original document page 74</formula>
0 termo "acetal cíclico" se refere a um acetal, como definido acima, onde C3 e C4 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão anexados, combinam através de uma ponte de alquila para formar um anel de 5 a 10 membros que seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de acetal cíclico inclui, mas não se limita a 2-metil-[1,3] dioxolano, 2-etil-[1,3]dioxano, 2-fenil-[1,3] dioxano, 2-fenil-hexahidro- pirano[3 , 2-d] [1,3]dioxina e similares.
<formula>formula see original document page 74</formula>
0 termo "cetal" se refere a uma molécula que contém um átomo de carbono Ci diretamente anexado a dois átomos de carbono substituídos (C2 e C3) e dois átomos de oxigênio (Oi e O2) . Estes átomos de oxigênio estão por sua vez anexados a outros átomos de carbono substituídos (C4 e C5) que seriam óbvios para um técnico no assunto. A definição de acetal inclui, mas não se limita a 2,2-dimetoxi-butano, 3,3- dietoxipentano e similares. <formula>formula see original document page 75</formula>
O termo "cetal cíclico" se refere a um cetal, como definido acima, onde C4 e C5 juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão anexados, combinam através de uma ponte de alquil para formar um anel de 5 a 10 membros que seria óbvio para um técnico no assunto. A definição de acetal cíclico inclui, mas não se limita a 2,2,4,5-tetrametil- [1,3]dioxolano, 2,2-dietil-[1,3]dioxepano, 2,2-dimetil- hexahidro-pirano[3 , 2-d] [l,3]dioxina e similares.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Um grupo "C-carboxi" se refere a grupos -C(=O)OR, onde R é como definido aqui.
Um grupo "acetila" se refere a um grupo -C(=0)CH3.
Um grupo "trihalometanosulfonila" se refere a um grupo X3CS (=0)2, onde X é um halogêneo.
Um grupo "ciano" se refere a um grupo -CN. Um grupo "isocianato" se refere a um grupo -NCO. Um grupo "tiocianato" se refere a um grupo -CNS. Um grupo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS. Um grupo "sulfinila" se refere a um grupo -S(=0)-R, com R como definido aqui. Um grupo "S-sulf onamido" se refere a um grupo
-S(=0)2NR, com R como definido aqui.
Um grupo "N-sulfonamido" se refere a um grupo RS(=0)2NH-, com R como definido aqui.
Um grupo "trihalometanosulfonamido" se refere a um grupo X3CS (=0) 2NR-, com XeR como definido aqui.
Um grupo "O-carbamila" se refere a um grupo -OC(=0)NR, com R como definido aqui. Um grupo "N-carbamila" se refere a um grupo R0C(=0)NH-, com R como definido aqui.
Um grupo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo -OC(=S)-NR7 com R como definido aqui.
Um grupo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo ROC(=S)NH-, com R como definido aqui.
Um grupo "C-amido" se refere a um grupo -C(=0)-NR2, com R como definido aqui.
Um grupo "N-amido" se refere a um grupo RC(=0)NH-, com R como definido aqui.
O termo "perhaloalquila" se refere a um grupo alquila, onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
O termo "composição farmacêutica" se refere a uma mistura de um composto aqui descrito com outros componentes químicos, como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Existem múltiplas vias de administração de um composto, incluindo, mas não se limitando a oral, injeção, aerossol, parenteral e tópica. Composições farmacêuticas também podem ser obtidas através da reação de compostos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido salicílico e similares.
O termo "veículo" define um composto químico que facilita a incorporação de um composto às células ou tecidos. Por exemplo, dimetil sulfóxido (DMSO) é um veículo comumente utilizado, já que facilita a captação de muitos compostos orgânicos pelas células ou tecidos de um organismo.
O termo "diluente" define uma solução, tipicamente aquosa ou parcialmente aquosa, que dissolve compostos químicos de interesse e pode estabilizar a forma biologicaraente ativa do composto. Sais dissolvidos em soluções tamponadas são utilizados como diluentes na técnica. Uma solução tamponada comumente utilizada é solução salina tamponada com fosfato, porque ela mimetiza as condições de sal do sangue humano. Uma vez que sais tamponados podem controlar o pH de uma solução a baixas concentrações, um diluente tamponado raramente modifica a atividade biológica de um composto.
Antes dos presentes compostos, composições e métodos serem apresentados e descritos, é necessário entender que aspectos da presente invenção não estão limitados a métodos sintéticos específicos, veículos farmacêuticos específicos, ou formulações farmacêuticas ou regimes de administração particulares, uma vez que esses podem obviamente variar. Também é necessário entender que a terminologia aqui utilizada tem como objetivo somente descrever realizações particulares e não devem ser entendidas como limitantes.
Também é possível observar que como usadas no relatório e nas reivindicações em anexo as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem os referentes plurais, a não ser que o contexto aponte claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a "um composto aromático bicíclico" inclui misturas de compostos aromáticos bicíclicos; uma referência a "um veículo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais dos ditos veículos e similares.
Certos sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção são preparados através do tratamento de novos compostos da invenção com uma quantidade apropriada de uma base f armaceuticamente aceitável. Representantes de bases farmaceuticamente aceitáveis são hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido ferroso, hidróxido de zinco, hidróxido de cobre, hidróxido de Alumínio, hidróxido férrico, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina e similares. A reação é conduzida em água ou D2O, individualmente ou em combinação com um solvente orgânico inerte miscível em água, ou somente em solvente orgânico, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C, preferencialmente em temperatura ambiente. A razão molar dos compostos de estrutura de Fórmula 1 para base utilizada é escolhida para fornecer a razão desejada para qualquer sal particular. Para a preparação, por exemplo, de sais de amônio do material de partida, compostos de Fórmula 1 podem ser tratados com aproximadamente um equivalente da base farmaceuticamente aceitável para produção um sal neutro. Quando são preparados sais de cálcio, é utilizada aproximadamente metade de um equivalente molar de base para produção de um sal neutro, enquanto que para sais de alumínio, será utilizado aproximadamente um terço de equivalente molar.
Os compostos da invenção podem ser formulados de maneira conveniente em composições farmacêuticas compostas de um ou mais compostos em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável, como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E. W. Martin (Mack Publ. Co., Easton Pa).
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente, parenteralmente (por exemplo, intravenosamente) , por injeção intramuscular, por injeção intraperitoneal, topicamente, transdermicamente ou similar, embora a administração oral ou tópica seja preferida tipicamente. A quantidade de composto ativo administrado dependerá, claramente, do indivíduo tratado, seu peso, maneira de administração e julgamento do médico. A dosagem estará na faixa de cerca de 1 micrograma por quilograma por dia até 100 miligramas por quilograma por dia.
Dependendo do modo pretendido de administração as composições farmacêuticas podem ser na forma de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida, como por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, loções, cremes, géis e similares, preferivelmente na forma de dosagem unitária adequada para única administração de uma dosagem precisa. As composições incluirão, como visto acima, uma quantidade eficaz da droga selecionada em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e, além disso, poderão incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, diluentes e similares.
Para composições sólidas, veículos convencionais sólidos não-tóxicos incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sucrose, carbonato de magnésio e similares. Composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc., um composto ativo, como descrito aqui, e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um excipiente como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares para, assim, formar uma solução ou suspensão. Se desejada, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponadores de pH e similares, por exemplo, acetato de sódio, monolaureato sorbitano, acetato de sódio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes, para um técnico no assunto; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, referenciado acima.
Para administração oral, pós finos ou grânulos podem conter agentes diluentes, dispersantes e/ou agentes ativos de superfície, e podem ser apresentados em água ou em um xarope; cápsulas ou sachês no estado seco; ou em uma solução não aquosa ou suspensão, onde devem ser incluídos agentes de suspensão; em comprimidos onde podem ser incluídos ligantes e lubrificantes; ou em uma suspensão em água ou um xarope. Sempre que necessário pode-se incluir agentes flavorizantes, conservantes, de suspensão, espessantes ou emulsificantes. Comprimidos e grânulos são as formas preferidas para administração oral e estes podem ser revestidos.
A administração parenteral, se utilizada, geralmente é caracterizada por injeções. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, tanto como soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, como emulsões, ou como sistema de distribuição de liberação sustentada.
A administração sistêmica também pode ser por via transmucosa ou transdérmica. Para administração transmucosa ou transdérmica, são utilizados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes geralmente são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, sais biliares e derivados do ácido fusídico. Além disso, também podem ser utilizados detergentes para facilitar a permeação. A administração transmucosa pode ser realizada através de spray nasal, por exemplo, ou supositórios.
Para administração tópica, os agentes são formulados em ungüentos, cremes, pomadas, pós e géis. Em um aspecto, o agente de liberação transdérmica pode ser DMSO. Os sistemas de liberação transdérmica podem incluir, por exemplo, adesivos.
As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção como ingrediente ativo podem tomar a forma de comprimidos, cápsulas, pós, suspensões, soluções, emulsões, assim como, pomadas e cremes, e podem ser utilizadas para injeções parenterais (intravenosa, intradérmica, intramuscular, intratecal, etc.), infiltrações, aplicação tópica, injeção central na coluna vertebral, administração oral, retal, intravaginal e intranasal, ou aplicação local. Tais composições podem ser preparadas através da combinação de ingredientes ativos com excipientes farmaceuticamente aceitáveis normalmente utilizados para este fim. Tais excipientes podem compreender solventes aquosos e não aquosos, estabilizadores, agentes de suspensão, agentes dispersantes, hidratantes e similares, e serão conhecidos por um técnico no assunto da área farmacêutica. A composição pode conter adicionalmente aditivos adequados como, por exemplo, polietileno glicóis e, se necessário, corantes, fragrâncias e similares.
As composições farmacêuticas preferencialmente conterão, ao menos, cerca de 0,1% em volume por peso do ingrediente ativo. A concentração real dependerá do indivíduo e via de administração escolhida. Em geral, esta concentração estará entre cerca de 0,1 e cerca de 100% para as aplicações e indicações acima. A dose do ingrediente ativo a ser administrado poderá ainda variar entre cerca de 1 micrograma e cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal por dia, pref erivelmente entre cerca de 1 micrograma e 50 miligramas por quilograma de peso corporal por dia, e, mais pref erivelmente, entre cerca de 1 micrograma e 20 miligramas por quilograma de peso corporal por dia.
A dose desejada está preferivelmente apresentada na forma de um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais sub- doses que são administradas em intervalos apropriados por dia. A dose ou as sub-doses podem ser administradas na forma de unidades de dosagem contendo, por exemplo, de 0,5 a 1500 miligramas, preferivelmente de 0,5 a 200 miligramas e, mais preferivelmente de 0,5 a 40 miligramas de constituinte ativo por unidade de dosagem e se a condição do paciente necessitar, a dose poderá, de maneira alternativa, ser administrada como uma infusão contínua.
EXEMPLOS
Como utilizadas aqui, e a não ser que indicadas de outra forma, as abreviações a seguir têm os seguintes significados: Me se refere a metila (CH3-), Et se refere a etila (CH3CH2-), i-Pr se refere a isopropila ((CH3)2CH2-), t- Bu ou tert-butila se refere a butila terciária ((CH3)3CH-), Ph se refere a fenila, BN se refere a benzila (PhCH2-), Bz se refere a benzoíla (PhCO-), MOM se refere a metoximetila, Ac se rèfere a acetila, TMS se refere a trimetilsilila, TBS se refere a tert-butildimetilsilila, MS se refere a metanosulfonila (CH3SO2-), Ts se refere a p-toluenosulfonila (P-CH3PhSO2-), Tf se refere a trif luorometanosulf onila (CF3SO2-), TfO se refere a trif luorometanosulf onato (CF3SO3-), D2O se refere a óxido de deutério, DMF se refere a N, N- dimetilformamida, DCM se refere a diclorometano (CH2Cl2) , THF se refere a tetrahidrofurano, EtOAc se refere a acetato de etila, Et2O se refere a éter de dietila, MeCN se refere a acetonitrila (CH3CN) , NMP se refere a l-N-metil-2- pirrolidinona, DMA se refere a N, N-dimetilacetamida, DMSO se refere a dimetisulfóxido, DCC se refere a 1,3- diciclohexildicarbodiimida, EDCI se refere a l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Boc se refere a tert- butilcarbonila, Fmoc se refere a 9-fluorenilmetoxicarbonila, TBAF se refere a fluoreto de tetrabutilamônio, TBAI se refere a iodeto de tetrabutilamônio, TMEDA se refere a Ν, Ν, N, !Si- te trametile ti Ieno diamina, reagente Dess-Martin periodinano ou Dess Martin se refere a 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-l,2- benzoidoxol-3(IH)-ona, DMAP se refere a 4-Nf N- dimetilaminopiridina, (i-Pr)2NEt ou DIEA ou base de Hunig se refere a N, N-dietilisopropilamina, DBU se refere a 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, (DHQ)2AQN se refere a dihidroquinina antraquinona-1,4-diil diéter, (DHQ)2PHAL se refere a dihidroquinina ftalazina-1,4-diil diéter, (DHQ)2PYR se refere a dihidroquinina 2,5-difenil-4, 6-pirimidinadiil diéter, (DHQD)2AQN se refere a dihidroquinidina antraquinona- 1,4-diil diéter, (DHQD)2PHAl se refere a dihidroquinidina ftalazina-1,4-diil diéter, (DHQD)2PYR se refere a dihidroquinidina 2,5 difenil-4,6-pirimidinadiil diéter, LDA se refere a diisopropilamida de lítio, LiTMP se refere a 2,2,6,6-tetrametilpiperdinamida de lítio, n-BuLi se refere a n-butil lítio, t-BuLi se refere a tert-butil lítio, IBA se refere a 1-hidroxi-l,2-benziodoxol-3(IH)-ona 1-óxido, OsO4 se refere a tetróxido de ósmio, m-CPBA se refere a ácido meta- cloroperbenzóico, DMD se refere a dimetil dioxirano, PDC se refere a dicromato de piridinio, NMO se refere a N-metil morfolina-N-óxido, NaHMDS se refere a hexametildisilazida de sódio, LiHMDS se refere a hexametildisilazida de lítio, HMPA se refere a hexametilfosforamida, TMSCl se refere a cloreto de trimetilsilil, TMSCN se refere a trimetilsilil cianida, TBSCl se refere a cloreto de tert-butildimetilsilil, TFA se refere a ácido trifluoroacético, TFAA se refere a anidrido trifluoroacético, AcOH se refere a ácido acético, Ac2O se refere a anidrido acético, AcCl se refere a cloreto de acetilc, TsOH se refere a ácido p-toluenosulfônico, TsCl se refere a cloreto de p-toluenosulfonil, MBHA se refere a 4- metilbenzhidrilamina, BHA se refere a benzhidrilamina, ZnCl2 se refere a dicloreto de zinco (II), BF3 se refere a trifluoreto de boro, Y(OTf)2 se refere a trifluorometanosulfonato de ítrio (III), Cu(BF4)2 se refere a tetrafluoroborato de cobre (II), LAH se refere a hidreto de lítio alumínio (LiAlH4), LAD se refere a deutereto lítio alumínio, NaHCO3 se refere a bicarbonato de sódio, K2CO3 se refere a carbonato de Potássio, NaOH se refere a hidróxido de sódio, KOH se refere a hidróxido de potássio, LiOH se refere a hidróxido de lítio, HCl se refere a ácido clorídrico, H2SO4 se refere a ácido sulfúrico, MgSO4 se refere a sulfato de magnésio, e Na2SO4 se refere a sulfato de sódio, 1H NMR se refere a ressonância magnética nuclear de próton, 13C NMR se refere a ressonância magnética nuclear de carbono-13, NOE se refere a efeito overhauser nuclear, NOESY se refere a espectroscopia de transferência nuclear e efeito overhauser, COSY se refere a espectroscopia de correlação homonuclear, HMQC se refere a Espectroscopia de correlação heteronuclear de quantum múltiplo, HMBC se refere a conectividade heteronuclear a múltiplas ligações, s se refere a singleto, br s se refere a simples largo, d se refere a dupleto, br d se refere a dupleto largo, t se refere a tripleto, q se refere a quadrupleto, dd se refere a duplo dupleto, m se refere a multipleto, ppm se refere a partes por milhão, IR se refere a espectrometria de infravermelho, MS se refere a espectrometria de massa, HRMS se refere a espectrometria de massa de alta resolução, EI se refere a impacto de elétrons, FAB se refere a bombardeamento rápido atômico, CI se refere a ionização química, HPLC se refere a cromatografia líquida de alta pressão, TLC se refere a cromatografia de camada delgada, Rf se refere a fator de retenção, Rt se refere a tempo de retenção, GC se refere a cromatograf ia gasosa, min significa minutos, h significa horas, rt ou RT significa temperatura ambiente, g significa gramas, mg significa miligramas, kg significa quilogramas, L significa litros, mL significa mililitros, mol significa mols e mmol significa milimols.
Para todos os exemplos a seguir, podem ser utilizados métodos de trabalho e purificação padrões e serão óbvios para um técnico no assunto. Metodologias sintéticas que fazem parte da invenção são apresentadas no Esquema 1. Este esquema é somente um dos muitos caminhos preparatórios disponíveis na literatura e tem como intuito exemplificar a química aplicável através do uso de exemplos específicos e não é indicativo do âmbito da invenção.
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Esquema 1- acido d9-2-(4-Metoxifenil)-acetico
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EXEMPLOS
Os exemplos seguintes não são limitantes e ilustram os métodos de preferência do inventor para realização do processo da invenção.
Exemplo 1 - ácido d9-2-(4-Metoxifenil)-acético
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O ácido dg-2-(4-Metoxifenil)-acético pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na literatura Ouk et al. Green Chemistry, 2002, 4 (5), 431-435, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade, reagindo ácido d6-(4-hidroxifenil)-acético (1 equiv, Cambridge Isotopes Laboratories), K2CO3 (0,04 equiv) e dimetil éster de ácido d6.carbônico (1,25 equiv, Cambridge Isotopes Laboratories) a 160°C até a completação.
Exemplo 2 - di5-2-(4-Metoxifenil)-N, N-dimetil-acetamida <formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título é preparado de acordo com o procedimento descrito em Yardley et al, Journal of Medicinal Chemistry 1990 33(10), 2899-2905, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. Uma solução de ácido d9-(4-metoxifenil)-acético (1 equiv) em cloreto de metileno é tratada com cloreto de oxalila (1,22 equiv) e DMF (quantidade catalítica) e, então, agitada em temperatura ambiente até que o ácido seja convertido para o cloreto ácido. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é absorvido em cloreto de metileno e tratado com cloridreto de d6- dimetilamina (1 equiv, Cambridge Isotopes Laboratories), etil diisopropilamina (2,1 equiv) e DMAP (0,2 equiv) . A mistura é agitada durante a noite, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado através de cromatografia de coluna com sílica gel.
Exemplo 3 - d24-2-(1-Hidroxiciclohexil)-2-(4-metoxifenil)- N,N-dimetil-acetamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
0 composto do título é preparado de acordo com o procedimento descrito em Yardley et al, Journal of Medicinal Chemistry 1990 33(10), 2899-2905. Uma solução de d15-2-(4- metoxifenil)-N,N-dimetil-acetamida (1 equiv) em THF é tratada com n-butillítio (1 equiv) a -78°C. A mistura é agitada por 90 minutos a -78°C; uma solução em THF de di0-ciclohexanona (1,2 equiv, Sigma-Aldrich) é adicionada e a agitação é mantida até a completação. A reação é resfriada pela adição de D2O (2 equiv) , a mistura é aquecida até a temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel.
Exemplo 4 - d26-l- [2-Dimetilamino-1- (4-metoxifenil) -etil] - ciclohexanol
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do titulo é preparado de acordo com o procedimento descrito em Yardley et al, Journal of Medicinal Chemistry 1990 33(10), 2899-2905. d24-2-(1- Hidroxiciclohexil) -2- (4-metoxifenil) -N,N-dimetil-acetamida (1 equiv) em THF é adicionado gota a gota a uma mistura de deutereto de lítio alumínio (1,6 equiv) a 0°C e agitado até a completação. A reação é resfriada com D2O e trabalhada sob condições padrão conhecidas por um técnico no assunto. A mistura é, então, filtrada e o precipitado é lavado muitas vezes com THF. Os filtrados combinados são evaporados e o resíduo é recristalizado a partir de um solvente adequado.
Exemplo 5 - d3-(4-Metoxifenil)-acetronila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Foi adicionado d3-Iodometano (8,70g, 60 mmol) a uma solução agitada de (4-hidroxifenil)-acetonitrila (4,50 g, 30 mmol) em acetona (30 mL) contendo carbonato de potássio (6,21g, 45 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia flash utilizando acetato de hexanos-etil para alcançar o produto desejado, d3-(4-metoxifenil)-acetronila, como um óleo amarelo claro.
Rendimento: 3,99 g (89%), 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3,67 (s, 2H) , 6,88 (d, 2H, J= 8,7Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,7Hz).
Exemplo 5 - d3-(1-Hidroxiciclohexil)-(4-Metoxifenil)- acetronila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Sulfato de tetra-n-butil amônio hidrogênio (0,10 g, 0,2 9 mmol) e 2N NaOH (1,2 ml) foram adicionados seqüencialmente a d3-(4-metoxifenil)-acetronila (0,85 g, 5,66 mmol) vigorosamente agitada a 0°C e a agitação foi mantida por 30 minutos. Foi adicionado ciclohexanona (0,67 g, 6,8 mmol) a esta mistura a 0-5°C por 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação vigorosa foi mantida por mais 1 hora. O precipitado branco foi filtrado e lavado com água e hexanos para alcançar o produto desejado d3-(1-hidroxiciclohexil)-(4-metoxifenil)- acetronila, como um sólido branco.
Rendimento: 1,28 g (91%), 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,05 -1,80 (m, 10H), 3,73 (s, 1H), 6,90 (d, 2H J=8,7Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,7Hz).
Exemplo 6 - d3-1-[2-Amino-1-(4-metoxifenil)-etil]- cíc1ohexanol <formula>formula see original document page 89</formula>
d3- (1-Hidroxiciclohexil)-(4-metoxifenil)-acetronila (400,0 mg, 1,61 mmol) foi reduzido em um reator de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube™ (Thales Nanotechnology, Budapeste, Hungria), equipado com cartucho de catalisador Raney Ni (eluente: 2, OM amônia em metanol, taxa de fluxo: 1 mL/min, temperatura: 80°C, pressão: 80 bar) para gerar o produto desejado, d3-1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)- etil]-ciclohexanol, como um óleo límpido e incolor.
Rendimento: 28 0 mg (69%) , 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,80 (m, 10H) , 2,59 (br s, 2H) 2,68 (t, 1H, 6,9 Hz), 3,21 (m, 2H), 6,83 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Exemplo 7 - d3-1-[2-Dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-etil] - ciclohexanol (d3-venlafaxina)
<formula>formula see original document page 89</formula>
d3-1- [2-Amino-l- (4-metoxifenil) -etil] -ciclohexanol (207 mg, 0,82 mmol), formaldeído 37% aquoso (0,3 mL) , ácido fórmico (0,3 mL) e água (2 mL) foram agitados a 80-90°C por 12 horas, concentrados in vácuo a um volume de 1,5 mL, feitos básicos pela adição gota a gota de hidróxido de sódio aquoso a 20% e extraídos com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas in vácuo para gerar um resíduo bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (acetato de etila-metanol- hidróxido de amônio) para gerar o produto desejado, d3-1-[2-dimetilamino-1- (4- metoxifenil)-etil]-ciclohexanol. Rendimento: 24,4 mg (11%), 1H-NMR (metanol-d4) δ ppm: 0,84-1,54 (m, 10H) , 2,42 (s, 6H) 2,84-2,92 (m, 2H) , 3,26-3,36 (m, 1H) , 6,87 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H).
Exemplo 8 - dg-1-[2-Dimetilamino-1- (4-metoxifenil) -etil] - ciclohexanol (d9-venlafaxina)
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de d3-1- [2-amino-l-(4-metoxifenil)- etil]-ciclohexanol (0,126 g, 0,5 mmol), d2-ácido fórmico (0,3 mL) , e d2-formaldeído (20% em peso em D2O, 0,25 mL) em D2O (1,5 mL) foi aquecida a 100°C por 16 horas, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), neutralizada com amônia aquosa 35% e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo bruto, que foi purificado através de cromatografia flash (acetato de etila-metanol NH4OH) para gerar o produto desejado, d9-1- [2-metilamino-1-(4-metoxifenil)-etil]- ciclohexanol, como um semi-sólido amarelo claro.
Rendimento: 0,024 g (20%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,78-1,80 (m, 10H), 2,33 (dd, 1H, J=12,0, 3,3 Hz), 2,96 (dd, 1H, J=12,0, 3,3 Hz) , 3,31 (t, 1H, J=12,0 Hz), 6,81 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J=9,0 Hz). MS (m/z): 287 (M+l).
Exemplo 9 - di4-(I-Hidroxiciclohexil) - (4-metoxifenil) - acetronila
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado como no Exemplo através da substituição de di0-cie lohexanona (Sigma- Aldrich) por ciclohexanona e 2N NaOD em D2O por 2N NaOH em água. O produto final foi purificado através de recristalização a partir de acetato de etila-hexanos.
Rendimento (60%), 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,60 (br s, 1H), 6,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,26 (d, 2H, J=8,4 Hz).
Exemplo 10 - di4-l- [2-Amino-l-(4-metoxifenil) -etil] -
<formula>formula see original document page 91</formula>
d14-(1-Hidroxiciclohexil)-(4-metoxifenil)- acetronila (570,0 mg, 2,21 mmol) foi reduzido em um reator de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube™ (Thales Nanotechnology, Budapeste, Hungria), equipado com cartucho de catalisador Raney Ni (eluente: 2, OM amônia em metanol, taxa de fluxo: 1 mL/min, temperatura: 80°C, pressão: 80 bar) para gerar o produto desejado, di4-l-[2-amino-l-(4-metoxifenil)- etil] - cie lohexanol, como um óleo límpido e incolor.
Rendimento: 530 mg (92%), 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,62 (br s, 3H) , 3,21 (dd, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) .
Exemplo 11 - di4-l- [2-Dimetilamino-l-(4-metoxifenil) -etil] - ciclohexanol (d14-venlaf axina)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solucao de d14 -1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)- etil]-ciclohexanol (257,0 mg, 0,98 mmol), ácido fórmico (0,334 mL) e formaldeído (37% em água, 0,14 6 mL) em água (2,32mL) foi agitada a temperatura ambiente por 4 5 minutos. Formaldeído (37% em água, 0,146 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por 17 horas, resfriada até a temperatura ambiente, lavada com acetato de etila, feita básica com hidróxido de sódio 2 0% aquoso e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vácuo para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila- metanol- hidróxido de amônio) para gerar o produto desejado, d14-1- [2-dimetilamino-l- (4-metoxif enil) -etil] -ciclohexanol, como um óleo límpido e incolor.
Rendimento: 154,4 mg (54%), 1H-NMR (metanol-d4) δ ppm: 2,25 (s, 6H), 2,55 (d, 1H) , 3,14 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 7, 13 (d, 2H) .
Exemplo 12 - d20-1-[2-Dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-etil]- ciclohexanol (d20-venlafaxina)
<formula>formula see original document page 92</formula>
0 composto do título foi preparado como no Exemplo 8.
Rendimento (31%), 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,33 (d, 1H, J=12, 6 Hz), 3,30 (d, 1H, J=12,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J=9,0 Hz). MS (m/z): 298 (M+1).
Exemplo 13 - Ensaio in vitro sobre a Estabilidade Microssomal Hepática
Os ensaios sobre a estabilidade microssomal hepática foram conduzidos em 1 mg por mL de proteína microssomal hepática com um sistema gerador NADPH em NaHCO3 2% (2,2 mM NADPH, 25,6 mM glicose 6-fosfato, 6 unidades por mL de glicose 6-fosfato dehidrogenase e 3,3 mM MgCl2). Os compostos do teste foram preparados como soluções em acetronila-água a 2 0% e adicionados à mistura do ensaio (concentração final do ensaio 5 microgramas por mL) e incubados a 37°C. A concentração final de acetronila no ensaio foi <1%. Alíquotas (50pL) foram retiradas nos tempos de 0, 15, 30, 45 e 60 minutos, e diluídas com acetonitrila gelada (200pL) para parar as reações. As amostras foram centrifugadas a 12000 RPM por 10 minutos para precipitar proteínas. Os sobrenadantes foram transferidos para tubos de microcentrífuga e armazenados para análise LC/MS/MS de degradação da meia-vida dos compostos do teste. Descobriu-se, assim, que os compostos de fórmula (1) de acordo com a presente invenção testados neste ensaio apresentaram um aumento de 10% ou mais na degradação da meia-vida, quando comparados com a droga não-isotopicamente enriquecida. Por exemplo, a degradação da meia-vida da d3-venlaf axina, d9- venlafaxina, di4-venlafaxina e d2o-venlafaxina aumentou em 50- 300%, quando comparada com venlafaxina não-isotopicamente enriquecida.
Exemplo 14 - Metabolismo in vitro utilizando enzimas citoerorno P450 humano
As enzimas citocromo P450 são expressas a partir do cDNA humano correspondente utilizando o sistema de expressão baculovírus (BD Biosciences) . Uma mistura de reação de 0,25 mililitros contendo 0,8 miligramas por mililitro de proteína, NADP+ 1,3 milimolar, glicose-6 - fosfato 3,3 milimolar, 0,4 U/mL glicose-6-fosfato dehidrogenase, cloreto de magnésio3,3 milimolar e 0,2 milimolar de um composto de Fórmula 1, o composto correspondente não-isotopicamente enriquecido, ou padrão, ou controle em 100 milimolares de fosfato de potássio (pH 7,4) é incubado a 370C por 20 minutos. Após a incubação, a reação é parada através da adição de um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, ácido tricloroacético 20%, acetonitrila 94%/ácido acético glacial 6%, ácido perclórico 70%, acetonitrila 94%/ácido acético glacial 6%) e centrifugada (10,000 g) por 3 minutos. O sobrenadante é analisado por HPLC/MS/MS.
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Farmacologia
O perfil farmacológico dos compostos de Fórmula 1 ou dos compostos não-isotopicamente enriquecidos correspondentes, ou padrões, ou controles podem ser demonstrados como segue. Os compostos preferenciais exemplificados exibem um valor Ki menor que 1 micromolar, mas preferivelmente menor que 500 nanomolar no transportador de Serotonina, como determinado utilizando o ensaio de proximidade de cintilação (SPA) descrito abaixo. Vide WO 2005/060949. Além disso, os compostos preferenciais exemplificados inibem seletivamente o transportador de Serotonina com relação aos transportadores de Norepinefrina e dopamina através de um fator de ao menos cinco utilizando tais SPAs.
Exemplo 15 - Geração de linhagens celulares estáveis expressando os transportadores de dopamina, Norepinefrina e
Serotonina humanas Técnicas padrão de clonagem molecular são utilizadas para gerar linhagens celulares expressando os transportadores de Dopanima, Norepinefrina e Serotonina humanas. A reação da cadeia polimerase (PCR) é utilizada para isolar e amplificar cada um dos três cDNA de comprimento total a partir de uma biblioteca de cDNA apropriada. Primers de PCR para os seguintes transportadores de neurotransmissores são designados utilizando dados publicados de seqüência. Os produtos de PCR são clonados em um vetor de expressão de mamífero, como por exemplo pcDNA3.1 (Invitrogen) , utilizando técnicas de ligação padrão, seguidos por co-transfecção de células HEK293 utilizando um reagente de lipofecção comercialmente disponível (Lipofectamine™ - Invitrogen), seguindo o protocolo do fabricante.
Human Dopamine transporter: GenBank M95167. Vandenbergh et al, Molecular Brain Research 1992, 15, 161- 166, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Human Norepinephrine transporter: GenBank M65105. Pacholczyk et al, Nature 1991, 350, 350-354, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Human Serotonin transporter: GenBank L055 68. Ramamoorthy et al, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993, 90, 2542-2546, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Exemplo 16 - Ensaio de ligação SPA in vitro para o transportador de Norepinefrina
O ensaio é realizado de acordo com o procedimento descrito em Gobel et al, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 1999, 42(4), 237-244, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. O composto de Fórmula 1 ou os compostos não isotopicamente enriquecidos correspondentes são inibidores da recaptação de Serotonina/Norepinefrina; tem sido utilizado 3H-nisoxetina ligando a sítios de recaptação de Norepinefrina em uma linhagem de células transfectadas com DNA condificador de proteína de ligação de transportador de Norepinefrina humana para determinar a afinidade dos ligantes no transportador de Norepinefrina.
Preparação da Membrana
Pastas de células de produção em larga escala de células HEK-293 expressando transportadores de Norepinefrina humana clonados são homogeneizadas em 4 volumes de Tris-HCL 50 milimolar contendo NaCl 300 milimolar e KCl 5 milimolar, pH 7,4. O homogenato é centrifugado duas vezes (40.000g, 10 minutos, 4 °C) com resuspensão de grânulos em 4 volumes de tampão Tris-HCL contendo os reagentes acima após primeiro giro, e 8 volumes após o segundo giro. O homogenato suspenso é centrifugado (100g, 10 minutos, 4°C), o sobrenadante é mantido e recentrifugado (40.000g, 20 minutos, 4°C). O grânulo é resuspenso em tampão Tris-HCL contendo os reagentes acima, juntamente com sucrose 10% peso/volume e 0,1 milimolar fluoreto de fenilmetilsulfonila (PMSF). A preparação da membrana é armazenada em alíquotas (1,0 mililitro) a -80°C até ser requisitada. A concentração protéica da preparação da membrana é determinada utilizando um kit de reagente de proteína de ácido Bicinconínico (BCA) (disponível da Pierce).
Ensaio Ligação [3H] -Nisoxetina
Cada cavidade de uma placa de microtitulação de 96 cavidades é preparada para conter 50 microlitros de cloridrato de [N-metil-3H] Nisoxetina 2 nanomolar (70-87 Ci/milimol, de NEN Life Science Produtcs), 75 microlitros de tampão para Ensaio (Tris-HCL 50 milimolar pH7,4 contendo NaCl 300 milimolar e KCl 5 milimolar), 25 microlitros de compostos de Fórmula 1 diluídos ou compostos não-isotopicamente enriquecidos correspondentes, tampão para ensaio (ligação total) ou Desipramina HCL 10 micromolar (ligação não- específica), 50 microlitros de poli(viniltolueno) revestido com aglutinina de gérmem de trigo (WGA PVT) Contas SPA (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 miligramas/mililitro), membrana de 50 microlitros (0,2 miligrama de proteína por mililitro). As placas de microtitulação são incubadas em temperatura ambiente por 10 horas antes da leitura em um contador de cintilação Trilux. Os resultados são analisados utilizando um programa automático de ajuste de separação (Multicale, Packard, Milton Keynes, UK) para fornecer valores de Ki para cada um dos compostos do ensaio.
Exemplo 17 - Ensaio de ligação SPA in vitro para o transportador de Serotonina
O ensaio é realizado de acordo com o procedimento descrito em Ramamoorthy et al. , J. Biol. Chem. 1998, 273 (4), 2458-2466, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. A habilidade de um composto de Fórmula 1 ou do composto não-isotopicamente enriquecido correspondente em competir com [3H] -Citalopram para seus sítios de ligação no transportador de Serotonina humana clonado contendo membranas foi utilizada como medida da habilidade do composto de teste em bloquear a recaptação de Serotonina via seu transportador específico.
Preparação da membrana
A preparação da membrana é essencialmente similar aquela para o transportador de Norepinefrina contendo as membranas descritas acima. A preparação da membrana é armazenada em alíquotas (1 mililitro) a -70°C até ser requisitada. A concentração protéica da preparação da membrana é determinada utilizando um kit de reagente de ensaio de proteína BCA.
Ensaio de ligação [3H] -Citalopram
Cada cavidade de uma placa de microtitulação de 96 cavidades é preparada para conter 50 microlitros de [3H] - Citalopram 2 nanomolar (60-86 Ci/milimol, Amershan Biosciences) , 75 microlitros de tampão para Ensaio (Tris-HCL 50 milimolar pH7,4 contendo NaCl 150 milimolar e KCl 5 milimolar) , 25 microlitros de compostos de Fórmula 1 diluídos ou compostos não-isotopicamente enriquecidos correspondentes, tampão para ensaio (ligação total) ou Fluoxetina 100 micromolar (ligação não-específica) , 50 microlitros de WGA PVT SPA Beads (40 miligramas/mililitro) , 50 microlitros de preparação de membrana (0,4 miligramas de proteína por mililitro). As placas de microtitulação são incubadas em temperatura ambiente por 10 horas antes da leitura em um contador de cintilação Trilux. Os resultados são analisados utilizando um programa automático de ajuste de separação (Multicale, Packard, Milton Keynes, UK) para fornecer valores de Ki (nanomolar) para cada um dos compostos do ensaio.
Exemplo 18 - Ensaio de ligação SPS in vitro para o transportador de Dopamina
O ensaio é realizado de acordo com o procedimento descrito em Ramamoorthy et al., J. Biol. Chem. 1998, 273(4), 2458-2466, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. A habilidade de um composto de Fórmula 1 ou do composto não-isotopicamente enriquecido correspondente em competir com [3H]-WIN35,428 pelos seus sítios de ligação no transportador de dopamina humana clonado contendo membranas foi utilizada como medida da habilidade do composto de teste em bloquear a recaptação de Dopamina via seu transportador específico.
Preparação da membrana
É essencialmente a mesma para as membranas contendo transportador de Serotonina humana clonado, como descrito acima.
Ensaio de ligação [3H]-WIN35 , 428
Cada cavidade de uma placa microtitulação de 96 cavidades é preparada para conter 50 microlitros de [3H] - WIN35,428 4 nanomolar (84-87 Ci/milimol, de NEN Life Science Products), 5 microlitros de tampão para Ensaio (Tris-HCL 50 milimolar pH7,4 contendo NaCl 150 milimolar e KCl 5 milimolar), 25 microlitros de compostos de Fórmula 1 diluídos ou compostos não-isotopicamente enriquecidos correspondentes, tampão para ensaio (ligação total) ou Nomifensina 100 micromolar (ligação não-especifica), 50 microlitros de WGA PVT SPA Beads (10 miligramas/mililitro), 50 microlitros de preparação de membrana (0,2 miligramas de proteína por mililitro). As placas de microtitulação são incubadas em temperatura ambiente por 120 minutos antes da leitura em um contador de cintilação Trilux. Os resultados são analisados utilizando um programa automático de ajuste de separação (Multicale, Packard, Milton Keynes, UK) para fornecer valores de Ki para cada um dos compostos de teste.
Exemplo 19 - Ensaio in vivo para o desespero comportamental em ratos
O ensaio é realizado de acordo com procedimento descrito em Porsolt et al, Archives Jnternationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 1977, 229(2), 327-336, o qual é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. Após administração intraperitoneal do composto de teste em ratos, os animais são colocados em um cilindro contendo água por 6 minutos. O tempo de imobilidade é mensurado durante os últimos 4 minutos. Tempo diminuído de imobilidade é indicativo de eficácia aumentada.
Apesar da invenção ter sido descrita com referência aos exemplos acima, será entendido que modificações e variações estão compreendidas no espírito e âmbito da invenção. Desta forma, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir.
REFERÊNCIAS CITADAS
As revelações de cada uma das seguintes referências são incorporadas a título de referência em suas totalidades.
Documentos de Patente
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Claims (45)

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de compreender a Fórmula 1: <formula>formula see original document page 106</formula> Fórmula 1 ou um único enantiômero, uma mistura do enantiômero enantiômero (-) , uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10%. ou menos, por peso, de enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, mistura de diastereômeros, ou um sal f armaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga, onde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e Ri8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R19, R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CH3, e -CD3,. contanto que compostos de Fórmula 1 contenham ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério em compostos de Fórmula 1 seja de, ao menos, cerca de 1%.
2. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consisti em: <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> ou um único enantiômero, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, mistura de diastereômeros, ou um sal f armaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga.
3. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consisti em: <formula>formula see original document page 111</formula> ou um único enantiômero, uma mistura do _enantiômero (+) e do enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, mistura de diastereômeros, ou sal f armaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um único enantiômero de um composto de acordo com a Reivindicação 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-) de um composto de acordo com a Reivindicação 1, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ) de um composto de acordo com a Reivindicação 1, uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, do enantiômero (+) e cerca de 10% ou menos, por peso, do enantiômero (-) de um composto de acordo com a Reivindicação 1, um diastereômero individual de um composto de acordo com a Reivindicação 1, uma mistura de diastereômeros de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró- droga, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dita composição é de administração adequada oral, parenteral ou infusão intravenosa adequada.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita administração oral compreende administrar um comprimido ou uma cápsula.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o dito composto da reivindicação 1 é administrado em uma dose de 0,5 miligrama a 400 miligramas totais diariamente.
8. MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO SOFRENDO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO ENVOLVENDO RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA OU DISTÚRBIO RELACIONADO AO RECEPTOR DE MONOAMINA, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula -1, onde o dito composto da Fórmula 1 apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 112</formula> Fórmula 1 ou ura único enantiômero, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga, onde: Rl, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, Rll, Rl2, Rl3, Rl4, R15, R16, R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R19, R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CH3, e -CD3,. contanto que o dito composto de Fórmula 1 contenha ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério no dito composto de Fórmula 1 seja de, ao menos, cerca de 1%.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição relacionada à monoamina é selecionada do grupo consistindo em distúrbio psicotrópico, distúrbio de ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, ondas de calor, demência senil, enxaqueca, sindrome hepatopulmonar, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, distúrbios psiquiátricos, distúrbio disfórico pré- menstrual, fobia social, distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano da cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência química, e/ou ejaculação precoce.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua variação inter-individual diminuída nos níveis plasmãticos do dito composto ou um seu metabólito, em comparação com o composto não-isotopicamente enriquecido.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua níveis plasmáticos médios aumentados do dito composto por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não- isotopicamente enriquecido.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua níveis plasmáticos médios diminuídos de pelo menos um metabólito do dito composto por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não-isotopicamente enriquecido.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua um metabolismo diminuído por ao menos uma isoforma do citocromo P450 polimorficamente expressa em indivíduos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não-isotopicamente enriquecido.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 é selecionada do grupo consistindo em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua uma inibição diminuída de ao menos uma isoforma do citocromo P450 em indivíduos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 é selecionada do grupo consistindo em CYP1A2, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6 , CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPlIAl, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP2 6A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP3 9, CYP4 6 e CYP51.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 elicita um melhor efeito durante o tratamento no dito indivíduo mamífero por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito efeito clínico melhorado compreende um efeito selecionado do grupo consistindo em taxa acelerada de cura, taxa acelerada de alívio dos sintomas, boa complacência do paciente e reduzida sintomologia de retirada de abuso de substâncias durante o tratamento.
19. MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO CONTRA DEPENDÊNCIA QUÍMICA COMPREENDENDO CO-ADMINISTRAÇÃO DE UM PRIMEIRO COMPONENTE E UM SEGUNDO COMPONENTE, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula Ieo dito segundo componente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista opióide, onde o dito composto de Fórmula 1, componente A, apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 115</formula> Fórmula 1 ou um único enantiômero, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga, onde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, K10, R11, Rl2, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R19, R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CH3, e -CD3; contanto que o dito composto de Fórmula 1 contenha ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério no dito composto de Fórmula 1 seja de, ao menos, cerca de 1%.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito antagonista opióide é selecionado do grupo consistindo em nalmefeno, naltrexona e naloxona.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita dependência química é selecionada do grupo consistindo em dependência de tabaco, dependência de álcool, dependência de maconha e dependência de cocaína.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o primeiro componente é administrado de maneira subsequente à administração do dito segundo componente.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente é administrado substancialmente simultaneamente com o segundo componente.
24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente é administrado antes do dito segundo componente.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente elícita um melhor efeito clínico para o tratamento de uma dependência química, quando comparado ao análogo não isotopicamente enriquecido do primeiro componente.
26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o dito melhor efeito clínico compreende um efeito selecionado do grupo consistindo em taxa acelerada de cura, taxa acelerada de alívio dos sintomas, boa complacência do paciente e reduzida sintomatologia de retirada de abuso de substâncias durante o tratamento.
27. USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO ENVOLVENDO A RECAPTAÇÃO DE M0N0AMINA OU DISTÚRBIO RELACIONADO A RECEPTOR DE MONOAMINA, caracterizado pelo fato de que o dito composto de Fórmula 1 apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 117</formula> Fórmula 1 ou um único enantiômero, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga, onde: Rx, R-2, R3, R4, R5, R7, R-8, R9, R10, R11, Rl2 , R-13, Rl4, R15, R16, R1 e R18 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R19, R20 ® R21 sao independentemente selecionados do grupo consistindo em -CH3, e -CD3,. contanto que compostos de Fórmula 1 contenham ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério no dito composto de Fórmula 1 seja de, ao menos, cerca de 1%.
28. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição de monoamina é selecionada do grupo consistindo em um distúrbio psicotrópico, um distúrbio de ansiedade, um distúrbio de ansiedade generalizada, depressão, um stress pós-traumático, um distúrbio obsessivo-compulsivo, um distúrbio do pânico, uma onda de calor, demência senil, enxaqueca, síndrome hepatopulmonar, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, retinopatia diabética dolorosa, depressão bipolar, apnéia obstrutiva do sono, um distúrbio psiquiátrico, um distúrbio disfórico pré-menstrual, uma fobia social, um distúrbio de ansiedade social, incontinência urinária, anorexia, bulimia nervosa, obesidade, isquemia, dano da cabeça, sobrecarga de cálcio nas células do cérebro, dependência química e/ou ejaculação precoce.
29. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua variação entre indivíduos diminuída nos níveis plasmáticos do dito composto ou um seu metabõlito em comparação como o composto não isotopicamente enriquecido.
30. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua níveis plasmáticos médios aumentados do dito composto por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
31. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua níveis plasmáticos médios diminuídos de pelo menos um metabólito do dito composto por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
32. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua um metabolismo diminuído através de ao menos uma isoforma do citocromo P450 polimorficamente expressa em indivíduos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
33. USO, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 é selecionada do grupo consistindo em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.
34. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 efetua uma inibição diminuída de ao menos uma isoforma do citocromo P450 em indivíduos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
35. USO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 é selecionada do grupo consistindo em CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5 , CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP2 7A1, CYP2 7B1, CYP3 9, CYP4 6 e CYP51.
36. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 elicita um melhor efeito clínico durante o tratamento no dito mamífero por unidade de dosagem do mesmo em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.
37. USO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito melhor efeito clínico compreende um efeito selecionado do grupo consistindo em taxa acelerada de cura, taxa acelerada de alívio dos sintomas, boa complacência do paciente e reduzida sintomatologia de retirada de abuso de substâncias durante o tratamento.
38. USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE UMA DEPENDÊNCIA QUÍMICA, caracterizado pelo fato de compreender um primeiro componente e um segundo componente, em que o dito primeiro componente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, e o dito segundo componente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista opióide, onde o dito composto de Fórmula 1 apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 120</formula> Fórmula 1 ou um único enantiômero, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero ( + ), uma mistura de cerca de 90% ou mais, por peso, de enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos, por peso, de enantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sua pró-droga, onde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R.8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e Ri8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; R19, R20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CH3, e -CD3; contanto que o dito composto de Fórmula 1 contenha ao menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério no dito composto de Fórmula 1 seja de, ao menos, cerca de 1%.
39. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito antagonista opióide é selecionado do grupo consistindo em nalmefeno, naltrexona e naloxona.
40. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a dita dependência química é selecionada do grupo consistindo em dependência de tabaco, dependência de álcool, dependência de maconha e dependência de cocaína.
41. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente é administrado de maneira subsequente à administração do dito segundo componente.
42. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente é administrado substancialmente simultaneamente com o dito segundo componente.
43. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente é administrado antes do dito segundo componente.
44. USO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro componente elicita um melhor efeito clínico para o tratamento de uma dependência química em comparação com o análogo não isotopicamente enriquecido do primeiro componente.
45. USO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o dito melhor efeito clínico compreende um efeito selecionado do grupo consistindo em taxa acelerada de cura, taxa acelerada de alívio dos sintomas, boa complacência do paciente e reduzida sintomatologia de retirada de abuso de substâncias durante o tratamento.
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