ES2549079T3

ES2549079T3 - Fenetilaminas sustituidas con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica

Info

Publication number: ES2549079T3
Application number: ES06844628.5T
Authority: ES
Inventors: Thomas G. Gant; Sepehr Sarshar
Original assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2015-10-22
Anticipated expiration: 2026-11-30
Also published as: US7456317B2; EA200801488A1; PL1954669T3; US20160361275A1; US20140296339A1; NZ568720A; HK1125626A1; HUE027865T2; KR20080073361A; US9422225B2; AU2006320655A1; EP1954669B1; KR101068180B1; MA30088B1; US8138226B2; EP1954669A1; CA2631581A1; WO2007064697A1; JP2009517480A; US20180085327A1

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** o un solo enantiómero, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en el que el enriquecimiento en deuterio en los compuestos es por lo menos 1%.

Description

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Además, debido a que las CYPs polimórficamente expresadas tales como 2C19 y 2D6 oxidan la venlafaxina, y debido a que la venlafaxina inhibe el CYP2D6 polimórficamente expresado, la prevención de tales interacciones disminuye la variabilidad entre pacientes, disminuye las interacciones fármaco-fármaco, aumenta T1/2, disminuye la Cmax necesaria, y mejora varios otros parámetros de ADMET. Por ejemplo, la semivida del fármaco original de venlafaxina varía de 3-7 horas. El metabolito equipotente, venlafaxina O-desmetilada, tiene una semivida promedio de 11 horas. Se pueden usar varios patrones de deuteración para a) alterar la proporción de metabolitos activos, b) reducir o eliminar metabolitos no deseados, c) aumentar la semivida del fármaco original, y/o d) aumentar la semivida de metabolitos activos y crear un fármaco más efectivo y un fármaco más seguro para la polifarmacia, tanto si la polifarmacia es intencionada o no. Se prescriben a menudo altas dosis de venlafaxina para llegar a niveles capaces de inhibir la recaptación de norepinefrina. Desgraciadamente, las dosis altas también están asociadas con la hipertensión. Dado que estos fenómenos están unidos por el agente farmacéutico en lugar de por la diana farmacológica, los dos fenómenos son teóricamente separables aumentando la semivida permitiendo de este modo la dosificación en un intervalo que rebaja la Cmax y de este modo puede evitar desencadenar el mecanismo que conduce a la hipertensión. Ilustrando adicionalmente este punto, se sabe que la venlafaxina muestra una cinética lineal en el extremo inferior del intervalo de dosificación, 75 mg/día, pero muestra una cinética no lineal en el extremo superior del intervalo de dosificación, ~400 mg/día, como resultado de la saturación de los mecanismos de aclaramiento. Esta no linealidad produce una curva dosis-respuesta ascendente en lugar de plana para la venlafaxina. El enfoque de deuteración tiene un fuerte potencial de ralentizar el metabolismo por medio del mecanismo previamente saturado permitiendo respuestas de ADMET lineales más predecibles en todo el intervalo de dosificación (que también sería más bajo vía esta invención). Esto conduce a una menor variabilidad entre pacientes del tipo que puede conducir a efectos hipertensivos.

Los análogos deuterados de esta invención tienen el potencial de mantener únicamente los aspectos beneficiosos de los fármacos no isotópicamente enriquecidos al tiempo que incrementan substancialmente la semivida (T1/2), rebajan la concentración máxima (Cmax) en plasma de la dosis mínima eficaz (MED), reducen la dosis eficaz y de este modo disminuyen la toxicidad no relacionada con el mecanismo de, y/o rebajan la probabilidad de interacciones fármaco-fármaco. Estos fármacos también tienen un gran potencial para reducir el coste de los bienes (COG) debido a la disponibilidad de fuentes baratas de reactivos deuterados combinada con el potencial previamente mencionado para rebajar la dosis terapéutica. Los presentes inventores han descubierto que la deuteración en el resto metilenodioxi solo, y/o la deuteración en el resto metilenodioxi más la deuteración de sitios adicionales que se encuentra que son lábiles como resultado de la conmutación metabólica son eficaces para conseguir algunos de los objetivos descritos aquí.

De este modo, en un aspecto, se proporcionan aquí compuestos seleccionados del grupo que consiste en:

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o un solo enantiómero, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en el que el enriquecimiento en deuterio en los compuestos es por lo menos 1%.

Los compuestos de esta invención tienen el potencial de mantener únicamente los aspectos beneficiosos de los inhibidores de recaptación de monoamina no isotópicamente enriquecidos mientras alteran substancialmente la semivida (T1/2), rebajan la concentración máxima (Cmax) en plasma de la dosis mínima eficaz (MED), rebajan la dosis eficaz y de este modo disminuyen las toxicidades no relacionadas con el mecanismo y/o rebajan la

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probabilidad de interacciones fármaco-fármaco. Estos fármacos también tienen potencial de reducir el coste de los bienes (COG) debido a un potencial para rebajar la dosis terapéutica cuando se compara con los inhibidores de recaptación de monoamina no isotópicamente enriquecidos. En resumen, muchos aspectos de la ADMET de los inhibidores de recaptación de monoamina no isotópicamente enriquecidos mejoran substancialmente con esta invención.

En algunas realizaciones, los agentes en la presente invención expondrán los pacientes a un máximo de alrededor de 0,000005% de D2O (también se puede expresar como alrededor de 0,00001% de DHO). Esta cantidad es una pequeña fracción de los niveles de fondo de origen natural de D2O (o DHO) en circulación. Se obtiene este límite máximo de exposición si todos los enlaces C-D del fármaco enriquecido con deuterio se metabolizan. Sin embargo, debido a la DKIE, la mayoría, si no todos, los enlaces C-D del fármaco enriquecido con deuterio no se metabolizarán antes de la excreción de dicho fármaco enriquecido con deuterio por el sujeto. Por lo tanto, la exposición real del paciente a D2O será mucho menor que el límite máximo anteriormente mencionado. Como se discutió anteriormente, los niveles de D2O que se muestra que provocan toxicidad en animales son mucho mayores que incluso el límite máximo de exposición debido al fármaco enriquecido en deuterio. Los compuestos enriquecidos en deuterio de la presente invención, por lo tanto, no causan ninguna toxicidad adicional debido al uso de deuterio.

El “enriquecimiento en deuterio" se refiere al porcentaje de incorporación de deuterio en un sitio dado en la molécula en lugar de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el enriquecimiento en deuterio del 1% significa que en el 1% de las moléculas en una muestra dada un sitio particular está ocupado por deuterio. Debido a que la distribución natural de deuterio es de alrededor de 0,0156%, el enriquecimiento en deuterio en compuestos sintetizados usando materiales de partida no enriquecidos es de alrededor de 0,0156%. En algunas realizaciones, el enriquecimiento en deuterio en los compuestos de la presente invención es mayor de 10%. En otras realizaciones, el enriquecimiento en deuterio en los compuestos de la presente invención es mayor de 20%. En realizaciones adicionales, el enriquecimiento en deuterio en los compuestos de la presente invención es mayor de 50%. En algunas realizaciones, el enriquecimiento en deuterio en los compuestos de la presente invención es mayor de 70%. En algunas realizaciones, el enriquecimiento en deuterio en los compuestos de la presente invención es mayor de 90%.

El “enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de un isótopo menos prevalente de un elemento en un sitio determinado en la molécula en lugar del isótopo más prevalente del elemento. "Noisotópicamente enriquecida" se refiere a una molécula en la que el porcentaje de los distintos isótopos es substancialmente el mismo que los porcentajes naturales.

En ciertas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 60% o más en peso del enantiómero (-) del compuesto y 40% o menos en peso de enantiómero (+) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 70% o más en peso del enantiómero (-) del compuesto y 30% o menos en peso de enantiómero (+) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 80% o más en peso del enantiómero (-) del compuesto y 20% o menos en peso de enantiómero (+) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 90% o más en peso del enantiómero (-) del compuesto y 10% o menos en peso de enantiómero (+) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 95% o más en peso del enantiómero (-) del compuesto y 5% o menos en peso de enantiómero (+) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 99% o más en peso del enantiómero (-) del compuesto y 1% o menos en peso de enantiómero (+) del compuesto.

En ciertas otras realizaciones, el compuesto de la invención contiene 60% o más en peso de enantiómero (+) del compuesto y de 40% o menos en peso de enantiómero (-) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 70% o más en peso del enantiómero (+) del compuesto y 30% o menos en peso de enantiómero (-) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 80% o más en peso del enantiómero (+) del compuesto y 20% o menos en peso de enantiómero (-) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 90% o más en peso del enantiómero (+) del compuesto y 10%

o menos en peso del enantiómero (-) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 95% o más en peso del enantiómero (+) del compuesto y 5% o menos en peso de enantiómero (-) del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene 99% o más en peso del enantiómero (+) del compuesto y 1% o menos en peso de enantiómero (-) del compuesto.

En otra realización de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la invención un solo enantiómero de un compuesto de la invención una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en un vehículo, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una de sus combinaciones, para administración entérica, infusión intravenosa, oral, parenteral, tópica y/o ocular.

En otra realización más de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la invención, un solo enantiómero de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en un vehículo, portador, diluyente

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o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una de sus combinaciones, para el tratamiento de afecciones que implican la inhibición de la recaptación de monoamina.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos para su uso en métodos para modular la recaptación de monoamina, con uno o más de los compuestos o composiciones de la invención, un solo enantiómero de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se pretende que incluya todos los isótopos de todos los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los isótopos de azufre incluyen 32S, 33S, 34S, y 36S. Los isótopos de nitrógeno incluyen 14N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 16O, 17O, y 18O.

El hidrógeno isotópico se puede introducir en moléculas orgánicas mediante técnicas sintéticas que emplean reactivos deuterados por lo que las velocidades de incorporación están predeterminadas y/o por técnicas de intercambio en las que las velocidades de incorporación están determinadas por las condiciones de equilibrio y pueden ser muy variables dependiendo de las condiciones de reacción. Las técnicas sintéticas, en las que tritio o deuterio se insertan directa y específicamente mediante reactivos tritiados o deuterados de contenido isotópico conocido, pueden dar alta abundancia de tritio o deuterio, pero pueden estar limitadas por la química necesaria. Además, la molécula que se está marcando se puede cambiar, dependiendo de la severidad de la reacción sintética empleada. Las técnicas de intercambio, por otro lado, pueden dar más baja incorporación de tritio o deuterio, a menudo estando distribuido el isótopo en muchos sitios en la molécula, pero ofrecen la ventaja de que no requieren etapas de síntesis separadas y son menos propensas a interrumpir la estructura de la molécula que se está marcando.

Se describen métodos para tratar un sujeto mamífero, particularmente un ser humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, un solo enantiómero de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

La etapa de administración en los métodos anteriores puede comprender administrar el compuesto de la invención en forma de alguna composición, tal como, por ejemplo, un solo comprimido, píldora, cápsula, una sola disolución para inyección intravenosa, una sola disolución bebible, una sola formulación de grageas o parche, y similares, en las que la cantidad administrada es la dosis diaria total de 0,5 miligramos a 400 miligramos.

También se describen compuestos para su uso en métodos para tratar a un sujeto mamífero, particularmente un ser humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina que comprende por lo menos uno de los compuestos de la invención, un enantiómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para afectar a la variación entre individuos disminuida de niveles en plasma de dicho compuesto o uno de sus metabolitos durante el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido.

En algunas realizaciones, la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se reduce en más de aproximadamente 5%, en comparación con los compuestos no isotópicamente enriquecidos. En otras realizaciones, la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se reduce en más de 10%, en comparación con los compuestos no isotópicamente enriquecidos. En otras realizaciones, la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se reduce en más de 20%, en comparación con los compuestos no isotópicamente enriquecidos. En otras realizaciones, la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se reduce en más de 30%, en comparación con los compuestos no isotópicamente enriquecidos. En otras realizaciones, la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se reduce en más de 40%, en comparación con los compuestos no isotópicamente enriquecidos. En otras realizaciones, la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se reduce en más de 50%, en comparación con los compuestos no isotópicamente enriquecidos. Los niveles plasmáticos de los compuestos de la invención, o sus metabolitos, se miden por los métodos de Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19 (14), 1943-1950.

También se describen compuestos para su uso en métodos para tratar a un sujeto mamífero, particularmente un ser humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un

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humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina que comprende por lo menos uno de los compuestos de la invención, un enantiómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para afectar a un metabolismo disminuido vía por lo menos una isoforma del citocromo P450 polimórficamente expresado en sujetos mamíferos durante el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. Los ejemplos de isoformas de citocromo P450 polimórficamente expresado en sujetos mamíferos incluyen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

En algunas realizaciones, la disminución en el metabolismo de los compuestos de la invención por la isoforma del citocromo P450 es mayor de 5%, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. En otras realizaciones, la disminución en el metabolismo de los compuestos de la invención por la isoforma del citocromo P450 es mayor de 10%, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. En otras realizaciones, la disminución en el metabolismo de los compuestos de la invención por la isoforma del citocromo P450 es mayor de 20%, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. En otras realizaciones, la disminución en el metabolismo de los compuestos de la invención por la isoforma del citocromo P450 es mayor de 30%, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. En otras realizaciones, la disminución en el metabolismo de los compuestos de la invención por la isoforma del citocromo P450 es mayor de 40%, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. En otras realizaciones, la disminución en el metabolismo de los compuestos de la invención por la isoforma del citocromo P450 es mayor de 50%, en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido.

La actividad metabólica de la isoforma del citocromo P450 se mide por el método descrito en el Ejemplo 14 a continuación.

Se describen también compuestos para su uso en métodos para tratar a un sujeto mamífero, particularmente un ser humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina que comprende por lo menos uno de los compuestos de la invención, un enantiómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para afectar a los mejorados niveles de monoamina biógena en comparación con el compuesto no-isotópicamente enriquecido.

En algunas realizaciones, los niveles de monoamina biógena se incrementan en más de 5%. En otras realizaciones, los niveles de monoamina biógena se incrementan en más de 10%. En otras realizaciones, los niveles de monoamina biógena se incrementan en más de 20%. En otras realizaciones, los niveles de monoamina biógena se incrementan en más de 30%. En otras realizaciones, los niveles de monoamina biógena se incrementan en más de 40%. En otras realizaciones, los niveles de monoamina biógena se incrementan en más de 50%.

Los niveles de monoamina biógena se miden por los métodos de Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19 (14), 1943-1950.

También se describen compuestos para su uso en métodos para tratar a un sujeto mamífero, particularmente un ser humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina que comprende por lo menos uno de los compuestos de la invención, un enantiómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para afectar un mejorado efecto clínico en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido. Los ejemplos de mejorados efectos clínicos incluyen, pero no están limitados a velocidad de curación acelerada, velocidad de alivio de los síntomas acelerada, mejorado cumplimiento del paciente, y/o reducida sintomatología de retirada del abuso de substancias durante el tratamiento.

También se describen compuestos para su uso en métodos para tratar a un sujeto mamífero, particularmente un ser humano, sospechoso de tener o ser propenso a una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina, que comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina que comprende por lo menos uno de los compuestos de la invención, un enantiómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual de un compuesto de la invención, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, con tal de que dicho compuesto de la invención contenga por lo menos un átomo de deuterio, y con tal de que el enriquecimiento en deuterio en dicho compuesto de la invención sea por lo menos 1%

En algunas realizaciones, la enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina se selecciona del grupo

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Tal como se usa aquí, el término "unido" significa un enlace covalente estable, siendo evidentes para los expertos en la técnica ciertos puntos de unión preferidos.

Los términos "opcional" u "opcionalmente" se refieren a la presencia o no presencia del evento o circunstancia subsecuentemente descrito, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. En tal contexto, la frase "grupo alquilo opcionalmente substituido" significa que el grupo alquilo puede estar o no estar substituido y la descripción incluye un grupo alquilo tanto substituido como no substituido.

La expresión "cantidad efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente del compuesto que proporciona un efecto deseado pero sin toxicidad o con toxicidad aceptable. Esta cantidad puede variar de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado físico del sujeto, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, el compuesto particular usado, su modo de administración, y similares. Una cantidad efectiva apropiada se puede determinar por una persona de experiencia media en la técnica.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto, aditivo o composición que no es biológicamente o de otra manera indeseable. Por ejemplo, el aditivo o composición se pueden administrar a un sujeto junto con un compuesto de la invención sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera indeseable con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sal de clorhídrico, sal de bromhídrico, sal de yodhídrico, sal de fluorhídrico, sal de sulfúrico, sal de cítrico, sal de maleico, sal de acético, sal de láctico, sal de nicotínico, sal de succínico, sal de oxálico, sal de fosfórico, sal de malónico, sal de salicílico, sal de fenilacético, sal de esteárico, sal de piridina, sal de amonio, sal de piperazina, sal de dietilamina, sal de nicotinamida, sal de fórmico, sal de urea, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de zinc, sal de litio, sal de cinámico, sal de metilamino, sal de metanosulfónico, sal de pícrico, sal de tartárico, sal de trietilamino, sal de dimetilamino, sal de tris(hidroximetil)aminometano y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por los expertos en la técnica.

Cuando se usan junto con un compuesto de esta invención, los términos "conseguir", "que consigue", "modulador", "modular", "que modula", "regulador", "regular" o "que regula" la actividad se refiere a un compuesto que puede actuar como un agonista, un agonista inverso, un inhibidor, o un antagonista de una enzima o receptor particular, tal como, por ejemplo, un receptor de serotonina.

Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico", se refiere a un compuesto o compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables que se administran a sujetos mamíferos como profiláctico o remedio en el tratamiento de una enfermedad o estado médico. Tales compuestos se pueden administrar al sujeto vía formulación oral, inhalación, infusión intravenosa, aplicación ocular, formulación transdérmica o por inyección.

El término "sujeto" se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y lo más preferentemente un ser humano, que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. El mamífero se puede seleccionar del grupo que consiste en ratones, ratas, hámsteres, jerbos, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, jirafas, ornitorrincos, primates, tales como monos, chimpancés y simios, y seres humanos.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza para indicar una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico, que provoca la respuesta biológica o medicinal indicada. Esta respuesta puede ocurrir en un tejido, sistema (animal incluyendo el ser humano) que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional clínico.

Los términos "tratar", "tratamiento", "terapéutico" o "terapia" no significan necesariamente la pérdida total de la nocicepción. Cualquier alivio de cualquier signo no deseado o síntoma de una enfermedad, tales como los que implican recaptación de monoamina, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, sofocos, demencia senil, migraña, síndrome hepatopulmonar, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor neuropático, retinopatía diabética dolorosa, depresión bipolar, apnea del sueño obstructiva, trastornos psiquiátricos, trastorno disfórico premenstrual, fobia social, trastorno de ansiedad social, incontinencia urinaria, anorexia, bulimia nerviosa, obesidad, isquemia, lesión en la cabeza, exceso de calcio en las células cerebrales, dependencia de fármacos, y/o eyaculación precoz, o un subconjunto de estos estados, en cualquier medida se puede considerar tratamiento o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar el sentimiento de bienestar o el aspecto general del paciente.

La expresión "ácido de Lewis" se refiere a una molécula que puede aceptar un par de electrones no compartido y como tal sería obvio para una persona de experiencia y conocimiento medios de la técnica. La definición de "ácido de Lewis" incluye pero no está limitada a: trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano, complejo de trifluoruro de boro y terc-butil-metil-éter, complejo de trifluoruro de boro y éter dibutílico, trifluoruro de boro dihidrato, complejo de trifluoruro de boro y ácido di-acético, complejo de trifluoruro de boro y dimetilsulfuro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro de boro y dimetilsulfuro, tribromuro de boro, complejo

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de tribromuro de boro y dimetilsulfuro, triyoduro de boro, trimetoxiborano, trietoxiborano, trimetilaluminio, trietilaluminio, tricloruro de aluminio, complejo de tricloruro de aluminio y tetrahidrofurano, tribromuro de aluminio, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, yoduro de titanio, tetraetóxido de titanio, tetraisopropóxido de titanio, trifluorometanosulfonato de escandio (III), trifluorometanosulfonato de itrio (III), trifluorometanosulfonato de iterbio (III), trifluorometanosulfonato de lantano (III), cloruro de zinc (II), bromuro de zinc (II), yoduro de zinc (II), trifluorometanosulfonato de zinc (II), sulfato de zinc (II), sulfato de magnesio, perclorato de litio, trifluorometanosulfonato de cobre (II) tetrafluoroborato de cobre (II) y similares. Ciertos ácidos de Lewis pueden tener ligandos ópticamente puros unidos al átomo aceptor de electrones, como se establece en Corey, E.J. Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(10), 1650-67; Aspinall, H.C. Chemical Reviews (Washington, DC, United States) (2002), 102(6), 1807-1850; Groger, H. Chemistry--A European Journal (2001), 7(24), 5246-5251; Davies, H.M.L. Chemtracts (2001), 14(11), 642-645; Wan, Y. Chemtracts (2001), 14(11), 610-615; Kim, Y.H. Accounts of Chemical Research (2001), 34(12), 955-962; Seebach, D. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(1), 92-138; Blaser, H.U. Applied Catalysis, A: General (2001), 221(1-2), 119-143; Yet, L. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(5), 875-877; Jorgensen, K. A. Angewandte Chemie, International Edition (2000), 39(20), 3558-3588; Dias, L.C. Current Organic Chemistry (2000), 4(3), 305-342; Spindler, F. Enantiomer (1999), 4(6), 557-568; Fodor, K. Enantiomer (1999), 4(6), 497-511; Shimizu, K. D.; Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III (1999), 3, 1389-1399; Kagan, H.B. Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III (1999), 1, 9-30; Mikami,

K. Lewis Acid Reagents (1999), 93-136 y todas las referencias citadas aquí. Tales ácidos de Lewis se pueden usar por una persona con experiencia y conocimientos medios en la técnica para producir compuestos ópticamente puros a partir de materiales de partida aquirales.

La expresión "agente de acilación" se refiere a una molécula que puede transferir un grupo alquilcarbonilo, alquilcarbonilo substituido o arilcarbonilo a otra molécula. La definición de "agente de acilación" incluye pero está limitada a acetato de etilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, acetato de isopropenilo, acetato de 1-etoxivinilo, butirato de tricloroetilo, butirato de trifluoroetilo, laurato de trifluoroetilo, tiooctanoato de S-etilo, acetato de bioacetilmonooxima, anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido succínico, dicetena, carbonato de dialilo, éster but-3-enilico de ácido carbónico, éster cianometílico, aminoácido y similares.

El término "nucleófilo" o "reactivo nucleófilo" se refiere a una molécula cargada negativamente o neutra que tiene un par de electrones no compartido y como tal sería obvio para una persona de experiencia y conocimientos medios de la técnica. La definición de "nucleófilo" incluye pero no está limitada a: agua, alquilhidroxi, anión alcoxi, arilhidroxi, anión ariloxi, alquiltiol, anión alquiltio, ariltiol, anión ariltio, amoniaco, alquilamina, arilamina, anión alquilamina, anión arilamina, hidrazina, alquilhidrazina, arilhidrazina, alquilcarbonilhidrazina, arilcarbonilhidrazina, anión hidrazina, anión alquilhidrazina, anión arilhidrazina, anión alquilcarbonilhidrazina, anión arilcarbonilhidrazina, cianuro, azida, hidruro, anión alquilo, anión arilo y similares.

El término "electrófilo" o "reactivo electrófilo" se refiere a una molécula cargada positivamente o neutra que tiene una capa de valencia abierta o una atracción por un reactante rico en electrones y como tal sería obvio para una persona de experiencia y conocimientos medios en la técnica. La definición de "electrófilo" incluye pero no está limitada a: hidronio, acilio, ácidos de Lewis, tales como, por ejemplo, trifluoruro de boro y similares, halógenos, tales como por ejemplo Br2 y similares, carbocationes, tales como, por ejemplo, catión terc-butilo y similares, diazometano, trimetilsilildiazometano, haluros de alquilo, tales como, por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de trideuterometilo (CD3I), bromuro de bencilo y similares, triflatos de alquilo, tal como, por ejemplo, triflato de metilo y similares, alquilsulfonatos, tales como, por ejemplo, toluenosulfonato de etilo, metanosulfonato de butilo, sulfato de dimetilo, sulfato de hexadeuterodimetilo ((CD3)2SO4) y similares, haluros de acilo, tales como, por ejemplo, cloruro de acetilo, bromuro de benzoilo y similares, anhídridos de ácido, tales como, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido succínico, anhídrido maleico y similares, isocianatos, tales como, por ejemplo, isocianato de metilo, isocianato de fenilo y similares, cloroformiatos, tales como, por ejemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo y similares, haluros de sulfonilo, tales como, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares, haluros de sililo, tales como, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tercbutildimetilsililo y similares, haluro de fosforilo tal como, por ejemplo, clorofosfato de dimetilo y similares, compuestos de carbonilo alfa-beta-insaturados tales como, por ejemplo, acroleína, metilvinilcetona, aldehído cinámico y similares.

La expresión "grupo saliente" (LG) se refiere a cualquier átomo (o grupo de átomos) que es estable en su forma de anión o neutra después de que ha sido desplazado por un nucleófilo y, como tal, sería obvio para una persona de experiencia y el conocimientos medios de la técnica. La definición de "grupo saliente" incluye pero no está limitada a: agua, metanol, etanol, cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, tolilsulfonato, trifluorometanosulfonato, acetato, tricloroacetato, benzoato y similares.

El término "oxidante" se refiere a cualquier reactivo que aumentará el estado de oxidación de un átomo, tal como, por ejemplo, hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, fósforo y similares, en el material de partida ya sea añadiendo un oxígeno a este átomo o retirando un electrón de este átomo y como tal sería obvio para una persona de experiencia y conocimientos medios de la técnica. La definición de "oxidante" incluye pero no está limitada a: tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio, tricloruro de rutenio, permanganato de potasio, ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, dimetildioxirano y similares.

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triclorometilo, trifluorometilo, metoximetilo, trifenilmetoximetilo, fenoximetilo, 4-clorofenoximetilo, fenilmetilo, difenilmetilo, 4-metoxicrotilo, 3-fenilpropilo, 4-pentenilo, 4-oxopentilo, 4,4-(etilenditio)pentilo, 5-[3-bis(4metoxifenil)hidroximetilfenoxi]-4-oxopentilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4metoxifenilo, 4-fenilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, α-naftilo, benzoilo y similares ;

e) -C(O)OR30, en la que R30 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo substituido, arilo y más específicamente R30 = metilo, metoximetilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-triclorometilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, isobutilo, terc-butilo, vinilo, alilo, 4-nitrofenilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4nitrobencilo, 4 metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-(metiltiometoxi)etilo, 2-danseniletilo, 2-(4nitrofenil)etilo, 2-(2,4-dinitrofenil)etilo, 2-ciano-1-feniletilo, tiobencilo, 4-etoxi-1-naftilo y similares. Otros ejemplos de grupos protectores de hidroxilo se dan en Greene y Wutts, anteriormente.

La definición de "grupo protector de amino" incluye pero no está limitada a:

2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 1-metil-1-(trifenilfosfonio)etilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, 2-dansiletilo, 2-(4-nitrofenil)etilo, 4fenilacetoxibencilo, 4-azidobencilo, 4-azidometoxibencilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5benzisoxazolilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo, m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, 1-metil-1-(3,5dimetoxifenil)etilo, o-nitrobencilo, α-metilnitropiperonilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, N-bencenosulfenilo, N-onitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo. N-2-nitro-4metoxibencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo, N-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenilo, N-3-nitro-2piridinosulfenilo, N-p-toluenosulfonilo, N-bencenosulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6trimetoxibencenosulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-pentametilbenzenesulfonilo, N-2,3,5,6tetrametil-4-metoxibencenosulfonilo y similares;

-C(O)OR30, en la que R30 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo substituido, arilo y más específicamente R30 = metilo, etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo. 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 17tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo, 2-cloro-3-indenilmetilo, benc[f|inden-3-ilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo10,10,10,10-tetrahidrotloxantil)]metilo, 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 2-cloroetilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-terc-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(4'-piridil)etilo, 2,2bis(4'-nitrofenil)etilo, N-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletilo, 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1-feniletilo, terc-butilo, 1-adamantilo, 2adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo. 4-nitrocinamilo, 3-(3-piridil)prop-2-enilo, 8-quinolilo, Nhidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4diclorobencilo , 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo, terc-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, butinilo, pcianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N'-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N'-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo , 1-metil-1-4'-piridiletilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo y similares. Otros ejemplos de grupos protectores de amino se dan en Greene y Wutts, anteriormente.

La definición de "grupo protector de carboxilo" incluye pero no está limitada a:

2-N-(morfolino)etilo, colina, metilo, metoxietilo, 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, pivaloiloximetilo, fenilacetoximetilo, triisopropilsililmetilo, cianometilo, acetol, p-bromofenacilo α-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, desiIo, carboxamidometilo, p-azobencenocarboxamidometilo, N-ftalimidometilo, (metoxietoxi)etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 4-clorobutilo, 5-cloropentilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(p-metoxifenil)etilo, 2(difenilfosfino)etilo, acetato de 1-metil-1-fenilo, 2-(4-acetil-2-nitrofenil)etilo, 2-cianoetilo, heptilo, terc-butilo, 3-metil-3pentilo, diciclopropilmetilo, 2,4-dimetil-3-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, metalilo, 2-metilbut-3-en-2-ilo, 3metilbut-2-(prenilo), 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, α-metilcinnamilo, propargilo, fenilo, 2,6dimetilfenilo, 2,6-diisopropilfenilo, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenilo, 2,6-di-terc-butil-4-metoxifenilo, p-(metiltio)fenilo, pentafluorofenilo, bencilo, trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo. 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, onitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, 4azidometoxibenzilo, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutil]amino}bencilo, piperonilo, 4-picolilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, isopropildimetilsililo, fenildimetilsililo, di-terc-butilmetilsililo, triisopropilsililo y similares. Otros ejemplos de grupos protectores de carboxilo se dan en Greene y Wutts, anteriormente.

La definición de "grupo protector de tiol" incluye pero no está limitada a:

I. Alquilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 2-acetoxibencilo, 4-acetoxibencilo, 4nitrobencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 4-picolilo, 2-quinolinilmetilo, 2-picolilo N-oxido, 9-antrilmetilo, 9-fluorenilmetilo, xantenilo, ferrocenilmetilo y similares;

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Los términos “alquilo” y “alquilo substituido” son intercambiables e incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal de C1-C10 substituidos, opcionalmente substituidos o sin substituir, grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados de cadena lineal de C1-C10 substituidos, opcionalmente substituidos o sin substituir, grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados de C2-C10 substituidos, opcionalmente substituidos o sin substituir, grupos hidrocarbonados alifáticos saturados cíclicos de C3-C10 substituidos, opcionalmente substituidos o sin substituir, grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados cíclicos de C5-C8 substituidos, opcionalmente substituidos o sin substituir que tienen el especificado número de átomos de carbono. Por ejemplo, la definición de "alquilo" incluye pero no está limitada a: metilo (Me), trideuterometilo (-CD3), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), terc-butilo (t-Bu), secbutilo (s-Bu), isopentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, metilciclopropilo, etilciclohexenilo, butenilciclopentilo, adamantilo, norbornilo y similares. Los substituyentes de alquilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, =O, ═CH2, trihalometilo, carbamoilo, arilalquilo de C0-10, heteroaril-alquilo de C0-10, alquiloxi de C1-10, aril-alquiloxi de C0-10, alquiltio de C1-10, arilalquiltio de C0-10, alquilamino de C1-10, aril-alquilamino de C0-10, N-aril-N-alquilamino de C0-10, alquilcarbonilo de C1-10, aril-alquilcarbonilo de C0-10, alquilcarboxi de C1-10, aril-alquilcarboxi de C0-10, alquil de C1 -10carbonilamino, aril-alquil de C0-10-carbonilamino, tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperazinilo, hidroxipironilo, -alquil de C0-10-COOR31 y -alquil de C0-10-CONR32R33 en las que R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, o R32 y R33 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos formando un sistema cíclico insaturado o cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono con por lo menos un substituyente como se define aquí.

A la luz de los propósitos descritos para la presente invención, todas las referencias a grupos "alquilo" o cualquier grupo que contiene ordinariamente enlaces C-H pueden incluir versiones parcial o totalmente deuteradas según se requiera para efectuar las mejoras descritas aquí.

El término "alquiloxi" (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi, ciclohexiloxi) representa un grupo alquilo substituido o no substituido como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos por medio de un puente de oxígeno. El término "alquiloxialquilo" representa un grupo alquiloxi unido por medio de un grupo alquilo o alquilo substituido como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término "alquiloxicarbonilo" (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo) representa un grupo alquiloxi substituido o no substituido como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos por medio de un puente de carbonilo.

El término “alquiltio” (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, ciclohexiltio y similares) representa un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido por un puente de azufre. El término “alquiltioalquilo” representa un grupo alquiltio unido por medio de un grupo alquilo o alquilo substituido como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término “alquilamino” (por ejemplo, metilamino, dietilamino, butilamino, N-propil-N-hexilamino, (2ciclopentil)propilamino, hexenilamino, y similares) representa uno o dos grupos alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido por medio de un puente de amino. Los grupos alquilo substituidos o sin substituir se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos formando un sistema cíclico saturado o insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono con por lo menos un substituyente como se define anteriormente. El término “alquilaminoalquilo” representa un grupo alquilamino unido por medio de un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término “alquilhidrazino” (por ejemplo, metilhidrazino, dietilhidrazino, butilhidrazino, (2-ciclopentil)propilhidrazino, ciclohexanohidrazino, y similares) representa uno o dos grupos alquilo substituidos o sin substituir como se define anteriormente que tienen el número indicado de átomos de carbono unido por medio de un átomo de nitrógeno de un puente de hidracina. Los grupos alquilo substituidos o sin substituir se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos formando un sistema cíclico saturado o cíclico insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono con por lo menos un substituyente como se define anteriormente. El término “alquilhidrazinoalquilo” representa un grupo alquilhidrazino unido por medio de un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término “alquilcarbonilo” (por ejemplo, ciclooctilcarbonilo, pentilcarbonilo, 3-hexenilcarbonilo y similares) representa un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido por medio de un grupo carbonilo. El término “alquilcarbonilalquilo” representa un grupo alquilcarbonilo unido por medio de un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término “alquilcarboxi” (por ejemplo, heptilcarboxi, ciclopropilcarboxi, 3-pentenilcarboxi y similares) representa un

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El término "arilhidrazino" (por ejemplo, fenilhidrazino, naftilhidrazino, 4-metoxifenilhidrazino, y similares) representa uno o dos grupos arilo como se define anteriormente que tienen el número indicado de átomos de carbono unido por medio de un puente de hidrazina. El término "arilhidrazinoalquilo" representa un grupo arilhidrazino unido por medio de un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono. El término "arilalquilhidrazino" representa un grupo arilo unido por medio de un grupo alquilhidrazino como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono. El término "N-aril-Nalquilhidrazino" (por ejemplo, N-fenil-N-metilhidrazino, N-naftil-N-butilhidrazino, y similares) representa un arilo y un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono independientemente unido por medio de un átomo de la amina de un puente de hidrazina.

El término "arilcarboxi" (por ejemplo fenilcarboxi, naftilcarboxi, 3-fluorofenilcarboxi y similares) representa un grupo arilcarbonilo como se define anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido por medio de un puente de oxígeno. El término "arilcarboxialquilo" representa un grupo arilcarboxi unido por medio de un grupo alquilo substituido o sin substituido como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término "arilcarbonilamino" (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, 2-metilfenilcarbonilamino y similares) representa un grupo arilcarbonilo como se define anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido por medio del átomo de nitrógeno de un grupo amino. El grupo de nitrógeno puede estar substituido con un grupo alquilo o arilo substituido o sin substituir. El término "arilcarbonilaminoalquilo" representa un grupo arilcarbonilamino unido por medio de un grupo alquilo substituido o sin substituir como se define anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono. El grupo de nitrógeno puede él mismo estar substituido con un grupo alquilo o arilo substituido o sin substituir.

El término "arilcarbonilhidrazino" (por ejemplo fenilcarbonilhidrazino, naftilcarbonilhidrazino, y similares) representa un grupo arilcarbonilo como se define anteriormente en el que el carbonilo está a su vez unido por medio del átomo de nitrógeno de un grupo hidrazino.

Los términos "heteroarilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un grupo insaturado monovalente que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, dentro del anillo. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden estar opcionalmente substituidos con 1 a 10 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, halógeno, -OH, -SH, -CN, -NO2, trihalometilo, hidroxipironilo, alquilo C1-10, aril-alquilo de C010, alquiloxi de C0-10-alquilo de C0-10, aril-alquiloxi de C0-10-alquilo de C0-10, alquiltio de C0-10-alquilo de C0-10, aril-alquiltio de C0-10-alquilo de C0-10, alquilamino de C0-10-alquilo de C0-10, aril-alquilamino de C0-10-alquilo de C0-10, N-aril-N-alquilamino de C0-10-alquilo de C0-10, alquilcarbonil de C1-10-alquilo de C0-10, aril-alquilcarbonil de C0-10-alquilo de C0-10, alquilcarboxi de C1-10-alquilo de C0-10, aril-alquilcarboxi de C0-10-alquilo de C0-10, alquilcarbonilamino de C1-10-alquilo de C0-10, aril-alquilcarbonilamino de C0-10-alquilo de C0-10, -alquil de C0-10-COOR31 y -alquil de C0-10-CONR32R33 en las que R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, o R32 y R33 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos formando un sistema cíclico saturado o cíclico insaturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono con por lo menos un substituyente como se define anteriormente.

La definición de "heteroarilo" incluye pero no está limitada a tienilo, benzotienilo, isobenzotienilo, 2,3dihidrobenzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolilo, pirrolil-2,5diona, 3-pirrolinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, indolizinilo, indazolilo, ftalimidilo (o isoindoli-1,3-diona), imidazolilo, 2H-imidazolinilo, bencimidazolilo, deuterobenzimidazolilo, dideuterobenzimidazolilo, trideuterobenzimidazolilo, tetradeuterobenzimidazolilo, piridilo, deuteropiridilo, dideuteropiridilo, trideuteropiridilo, tetradeuteropiridilo, pirazinilo, piradazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 4H-quinolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromanilo, benzodioxolilo, piperonilo, purinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinil-2,5-diona, imidazolidinil-2,4diona, 2-tioxo-imidazolidinil-4-ona, imidazolidinil-2,4-ditiona, tiazolidinil-2,4-diona, 4-tioxo-tiazolidinil-2-ona, piperazinil-2,5-diona, tetrahidro-piridazinil-3,6-diona, 1,2-dihidro-[1,2,4,5]tetrazinil-3,6-diona, [1,2,4,5]tetrazinanil-3,6diona, dihidro-pirimidinil-2,4-diona, pirimidinil-2,4,6-triona, 1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-yodo-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5cloro-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-metil-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-isopropil-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-propinil-1Hpirimidinil-2,4-diona, 5-trifluorometil-1H-pirimidinil-2,4-diona, 6-amino-9H-purinilo, 2-amino-9H-purinilo, 4-amino-1Hpirimidinil-2-ona, 4-amino-5-fluoro-1H-pirimidinil-2-ona, 4-amino-5-metil-1H-pirimidinil-2-ona, 2-amino-1,9-dihidropurinil-6-ona, 1,9-dihidro-purinil-6-ona, amida del ácido 1H-[1,2,4]triazolil-3-carboxílico, 2,6-diamino-N6-ciclopropil9H-purinilo, 2-amino-6-(4-metoxifenilsulfanil)-9H-purinilo, 5,6-dicloro-1H-benzoimidazolilo, 2-isopropilamino-5,6dicloro-1H-benzoimidazolilo, 2-bromo-5,6-dicloro-1H-benzoimidazolilo, 5-metoxi-1H-benzoimidazolilo, 3-etilpiridilo, 5metil-2-fenil-oxazolilo, 5-metil-2-tiofen-2-il-oxazolilo, 2-furan-2-il-5-metil-oxazolilo, 3-metil-3H-quinazolin-4-ona, 4metil-2H-ftalazin-1-ona, 2-etil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-metoxi-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina y similares. Para los propósitos de esta solicitud, los términos "heteroarilo", "heterociclo" o "heterocíclico" no incluyen anillos de carbohidrato (es decir, mono-u oligo-sacáridos).

La expresión "heterocíclico saturado" representa un grupo heterocíclico saturado policíclico monocíclico mono-y

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administración transmucosa puede ser por medio de aerosoles nasales, por ejemplo, o usando supositorios.

Para la administración tópica, los agentes se formulan en forma de pomadas, cremas, ungüentos, polvos y geles. En un aspecto, el agente de administración transdérmica puede ser DMSO. Los sistemas de administración transdérmica pueden incluir, tales como, por ejemplo, parches.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención como ingrediente activo pueden tomar la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, suspensiones, disoluciones, emulsiones, así como ungüentos y cremas, y se pueden usar inyección parenteral (intravenosa, intradérmica, intramuscular, intratecal, etc.), infiltración, aplicación tópica, inyección central en la médula espinal, administración oral, rectal, intravaginal e intranasal o para aplicación local. Tales composiciones se pueden preparar combinando el(los) ingrediente(s) activo(s) con excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente usados para este propósito. Dichos excipientes pueden comprender disolventes acuosos y no acuosos, estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, humectantes y similares, y serán conocidos por la persona experta en el campo farmacéutico. La composición puede contener adicionalmente aditivos igualmente apropiados tales como, por ejemplo, propilenglicoles y, si es necesario, colorantes, fragancias y similares.

Las composiciones farmacéuticas contendrán preferentemente por lo menos alrededor de 0,1% en peso del ingrediente activo. La concentración real dependerá del sujeto humano y de la ruta de administración elegida. En general, esta concentración estará entre alrededor de 0,1 y alrededor de 100% para las aplicaciones e indicaciones anteriores. La dosis del ingrediente activo a administrar puede variar aún más entre alrededor de 1 microgramo y alrededor de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente entre alrededor de 1 microgramo y 50 miligramos por kilogramo de peso corporal por día, y lo más preferentemente entre alrededor de 1 microgramo y 20 miligramos por kilogramo de peso corporal por día.

La dosis deseada se presenta preferentemente en forma de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis que se administran a intervalos apropiados por día. La dosis o sub-dosis se pueden administrar en forma de unidades de dosificación que contienen, por ejemplo, de 0,5 a 1.500 miligramos, preferentemente de 0,5 a 200 miligramos y lo más preferentemente de 0,5 a 40 miligramos de constituyente activo por unidad de dosificación, y si el estado del paciente lo requiere la dosis se puede, a modo de alternativa, administrar en forma de una infusión continua.

EJEMPLOS

Tal como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados: Me se refiere a metilo (CH3-), Et se refiere a etilo (CH3CH2-), i-Pr se refiere a isopropilo ((CH3)2CH2-), t-Bu o terc-butilo se refiere a butilo terciario ((CH3)3CH-), Ph se refiere a fenilo, Bn se refiere a bencilo (PhCH2-), Bz se refiere a benzoilo (PhCO-), MOM se refiere a metoximetilo, Ac se refiere a acetilo , TMS se refiere a trimetilsililo, TBS se refiere a terc-butildimetilsililo, Ms se refiere a metanosulfonilo (CH3SO2-), Ts refiere a p-toluenosulfonilo (p-CH3PhSO2-), Tf se refiere a trifluorometanosulfonilo (CF3SO2-), TfO se refiere a trifluorometanosulfonato (CF3SO3), D2O se refiere a óxido de deuterio, DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, DCM se refiere a diclorometano (CH2Cl2), THF se refiere a tetrahidrofurano, EtOAc se refiere a acetato de etilo, Et2O se refiere a éter dietílico, MeCN se refiere a acetonitrilo (CH3CN) , NMP se refiere a 1-N-metil-2-pirrolidinona, DMA se refiere a N,Ndimetilacetamida, DMSO se refiere a dimetilsulfóxido, DCC se refiere a 1,3-diciclohexildicarbodiimida, EDCI se refiere a 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Boc se refiere a terc-butilcarbonilo, Fmoc se refiere a 9fluorenilmetoxicarbonilo, TBAF se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio, TBAI se refiere a yoduro de tetrabutilamonio, TMEDA se refiere a N,N,N,N-tetrametiletilendiamina, peryodinano de Dess-Martin o reactivo de Dess Martin se refiere a 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona, DMAP se refiere a 4-N,N-dimetilaminopiridina, (i-Pr)2NEt o DIEA o base de Hunig se refiere a N,N-dietilisopropilamina, DBU se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno, (DHQ)2AQN se refiere a diéter de dihidroquinina antraquinona-1,4-diilo, (DHQ)2PHAL se refiere a diéter de dihidroquinina ftalazina-1,4-diilo, (DHQ)2PYR se refiere a diéter de dihidroquinina 2,5-difenil-4,6-pirimidinodiilo, (DHQD)2AQN se refiere a diéter de dihidroquinidina antraquinona-1,4-diilo, (DHQD)2PHAL se refiere a diéter de dihidroquinidina ftalazina-1,4-diilo, (DHQD)2PYR se refiere a diéter de dihidroquinidina 2,5-difenil-4,6-pirimidinodiilo, LDA se refiere a diisopropilamida de litio, LiTMP se refiere a 2,2,6,6 tetrametilpiperidinamida de litio, n-BuLi se refiere a n-butillitio, t-BuLi se refiere a terc-butillitio, IBA se refiere a 1-óxido de 1-hidroxi-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona, OsO4 se refiere a tetróxido de osmio, m-CPBA se refiere a ácido meta-cloroperbenzoico, DMD se refiere a dimetildioxirano, PDC se refiere a dicromato de piridinio, NMO se refiere a N-óxido de N-metilmorfolina, NaHMDS se refiere a hexametildisilazida de sodio, LiHMDS se refiere a hexametildisilazida de litio, HMPA se refiere a hexametilfosforamida, TMSCl se refiere a cloruro de trimetilsililo, TMSCN se refiere a cianuro de trimetilsililo, TBSCl se refiere a cloruro de terc-butildimetilsililo, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, TFAA se refiere a anhídrido trifluoroacético, AcOH se refiere a ácido acético, Ac2O se refiere a anhídrido acético, AcCl se refiere a cloruro de acetilo, TsOH se refiere a ácido p-toluenosulfónico, TsCl se refiere a cloruro de p-toluenosulfonilo, MBHA se refiere a 4-metilbenzhidrilamina, BHA se refiere a benzhidrilamina, ZnCl2 se refiere a dicloruro de zinc (II), BF3 se refiere a trifluoruro de boro, Y(OTf)2 se refiere a trifluorometanosulfonato de itrio (III), Cu(BF4)2 se refiere a tetrafluoroborato de cobre (II), LAH se refiere a hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), LAD se refiere a deuteruro de litio y aluminio, NaHCO3 refiere a bicarbonato de sodio, K2CO3 se refiere a carbonato de potasio, NaOH se refiere a hidróxido de sodio, KOH se refiere al hidróxido de potasio, LiOH se refiere a hidróxido de litio, HCl se refiere a ácido clorhídrico,

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H2SO4 se refiere a ácido sulfúrico, MgSO4 se refiere a sulfato de magnesio, y Na2SO4 se refiere a sulfato de sodio. 1H RMN se refiere a resonancia magnética nuclear del protón, 13C RMN se refiere a resonancia magnética nuclear de carbono-13, NOE se refiere a efecto overhauser nuclear, NOESY se refiere a espectroscopía overhauser nuclear y de intercambio, COSY se refiere a espectroscopia de correlación homonuclear, HMQC se refiere a coherencia cuántica múltiple heteronuclear detectada en el protón, HMBC se refiere a conectividad de enlaces múltiples heteronucleares, s se refiere a singlete, br s refiere a singlete ancho, d se refiere a doblete, br d se refiere a doblete ancho, t se refiere a triplete, q se refiere a cuadruplete, dd se refiere a doblete doble, m se refiere a multiplete, ppm se refiere a partes por millón, IR se refiere a espectrometría de infrarrojos, MS se refiere a espectrometría de masas, HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución, EI se refiere a impacto de electrones, FAB se refiere a bombardeo con átomos rápidos, CI se refiere a ionización química, HPLC se refiere a cromatografía de líquidos de alto rendimiento, TLC se refiere a cromatografía de capa fina, Rf se refiere al factor de retención, Rt se refiere al tiempo de retención, GC se refiere a cromatografía de gases, min es minuto, h es hora, rt o RT es temperatura ambiente, g es gramos, mg es miligramos, kg kilogramos, l es litros, ml es mililitros, mol es moles y mmol es milimoles.

Para todos de los siguientes ejemplos, se pueden usar métodos de preparación y purificación estándar y serán obvios para los expertos en la técnica. Las metodologías sintéticas que componen la invención se muestran en el Esquema 1. Este esquema es sólo una de muchas rutas preparativas de la bibliografía disponibles y se desea que ejemplifique la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no es indicativo del alcance de la invención.

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EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos preferidos de los inventores para llevar a cabo el procedimiento de la invención.

Ejemplo 1 – Ácido d9-2-(4-metoxifenil)-acético

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Se puede preparar ácido d9-(4-metoxifenil)-acético según conocidos procedimientos de la bibliografía Ouk et al., Green Chemistry, 2002, 4(5), 431-435 haciendo reaccionar ácido d6-(4-hidroxifenil)-acético (1 equiv, Cambridge Isotopes Laboratories), K2CO3 (0,04 equiv) y éster dimetílico del ácido d6-carbónico (1,25 equiv, Cambridge Isotopes Laboratories) a 160ºC hasta su finalización.

Ejemplo 2 – d15-2-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-acetamida

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Se prepara el compuesto del título según el procedimiento descrito en Yardley et al., Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(10), 2899-2905. Una disolución de ácido d9-(4-metoxifenil)-acético (1 equiv) en cloruro de metileno se trata con cloruro de oxalilo (1,22 equiv) en DMF (cantidad catalítica) y a continuación se agita a temperatura ambiente

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Claims

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