KR20080071174A

KR20080071174A - 항염증제로서의 글루코코티코이드 수용체 조절제

Info

Publication number: KR20080071174A
Application number: KR1020087013820A
Authority: KR
Inventors: 레이 공; 콩드 오양; 윈 초우 탄
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2008-08-01
Also published as: US7348322B2; CA2632109A1; EP1963287A1; CN101326169A; JP2009518353A; CN101326169B; AU2006324097B2; IL191710A0; JP4980366B2; US20070135427A1; AU2006324097A1; IL191710A; WO2007065828A1; BRPI0619518A2; KR101023001B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I (여기서, A, X, R¹, R² 및 R³ 은 본원에 정의된 바와 같음) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :

[화학식 I]

.

본 발명은 또한, 화학식 I 의 화합물 및 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

항염증제로서의 글루코코티코이드 수용체 조절제 {GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS AS ANTIINFLAMMATORY AGENTS}

본 발명은 옥심 및 프로피온아미드 화합물, 및 관련 조성물 및 치료제로서의 사용 방법에 관한 것이다.

글루코코티코이드는 천식 및 류마티스 관절염과 같은 염증 질환에 효과적인 치료를 제공한다. 그러나, 중증 전신성 부작용은 주어질 수 있는 투여량 및 그의 장기간 유용성을 제한한다. 부작용에는 시상하부-뇌하수체-부신피질계 (HPA) 의 억제, 골다공증, 젊은이에 있어서 감소된 골 성장, 행동 변화 및 지질 및 글루코스 대사 장애가 포함된다.

글루코코티코이드 수용체 (GR) 는 핵 호르몬 수용체로서 알려진 유전자 과 (gene family) 의 일원이다. 그의 상응하는 리간드 (cognate ligand) 와 결합한 후, 이들 수용체는 활성화되고 전사를 양성적 및 음성적 둘 다로 조절할 수 있다. 이러한 조절의 상세한 기작은 완전히 이해되지는 않더라도 점점 분명해지고 있다. 글루코코티코이드는 원형질막을 가로질러 세포 안으로 자유롭게 분산되어, 세포질 내에 존재하는 GR 에 결합할 수 있다. 일단 결합하면, 수용체의 형태가 변하고 이는 다수의 샤페론 단백질을 방출하게 하여 GR/리간드 복합체가 핵 에 위치하고, 이량체화되고, 조절 유전자의 프로모터에 있는 회문식 DNA 서열에 특이적으로 그리고 단단하게 결합할 수 있게 한다. 다음, 호르몬-결합된 수용체는 공동활성자 복합체로 알려진 단백질 군을 보충한다. 이 복합체는 전사를 개시하는데 필요하고, 세포의 전사 기구, 및 프로모터의 부근에서 염색질을 여는데 관여하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 둘 다를 보충함으로써 작용한다. GRE (글루코코티코이드 반응원) 를 그의 프로모터에 함유하는 많은 유전자의 전사는 GR 에 의해 활성화된다. 이는 포도당신생합성, 중간대사 및 스트레스 반응에 관여하는 유전자를 포함한다.

GRE 에서 GR 에 의해 발휘되는 전사 조절 외에도, 많은 유전자, 특히 염증 반응에 관여하는 유전자는 대안적인 기작을 통해 조절되어야 하는데, 그 이유는 이들 유전자의 프로모터에 GRE 가 없기 때문이다. 많은 전-염증성 유전자의 프로모터는 전사 요소 NF-kB 및 AP-1 에 대한 결합 부위를 함유한다. GR/리간드 복합체는 NF-kB 또는 AP-1 과 직접 상호작용하고 전사 요소에 의한 전사 상향조절을 방지함으로써 전-염증성 유전자의 전사를 억제시키는 것으로 보여진다. DNA 결합을 할 수 없는 GR 돌연변이체 Hei/17.11.06 을 사용한 시험관 내 작업은 GR 에 의해 매개되는 전사억제가 전사활성과 유전적으로 분리될 수 있다는 것을 나타내었다. 이러한 분리는, 야생형 GR 이 유사 DNA 결합 도메인 돌연변이체로 치환된 '녹-인' 유전자도입 마우스를 발생시킨 연구에 의해 추가로 뒷받침된다. 이들 마우스는 티로신 아미노 트랜스퍼라제 (TAT) 와 같은 GRE-의존성 GR 표적 유전자, 또는 프로-오피오멜라노코르틴 (POMC) 과 같은 음성 GRE 와의 상호작용을 통해 음 성적으로 조절되는 유전자를 조절할 수 없었다. 이와는 달리, 이들 마우스는 NF-kB 또는 AP-1 에 의해 활성화된 유전자를 전사억제시킬 수 있다. 따라서, 현재 수용되는, 염증의 코티코스테로이드 조절에 대한 모델은 GR, NFkB 및 AP-1 이 복합체 조절 네트워크에서 상호작용하여 사이토카인 발현을 억제시킨다는 것을 예견한다. 상기 모델에 따르면, 전사억제 활성을 보유하면서 전사활성 활성을 상실시키는 글루코코티코이드 조정자가 부신 억제, 행동 변화 및 포도당신생합성과 연관된 부작용을 더 적게 가질 것이다. 항-염증 효과는 유지될 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :

[식 중,

A 는 CH₂ 또는 C=O 이고 ;

R¹ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고 ;

R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H, CF₃, NO₂ 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이거나 ; 또는

R² 및 R³ 은 함께 C₁-C₆ 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 ~ 2 개의 치환기로 치환된 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 단, R² 및 R³ 이 함께 옥사졸리닐 고리를 형성하는 경우, A 는 CH₂ 이고 ;

X 는 O 또는 N-OR⁴ (여기서, R⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬임) 임].

본 발명의 또다른 측면은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 글루코코티코이드 수용체의 조절을 통한 염증 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 ; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 개시물에서 언급된 모든 문헌은 그 전체가 참조로써 본원에 삽입되어 있다.

달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구항을 포함하여 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수의 표현은 문맥상 달리 분명하게 지시되지 않는 한 복수를 포함하는 것으로 주지해야 한다.

"알킬" 은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가진, 탄소 및 수소 원자로만 이루어 진 1 가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 부분을 의미한다. "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬기, 즉, C₁-C₆ 알킬을 말한다. 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

"아릴" 은 모노-, 비(bi)- 또는 트리환형 방향족 고리로 이루어진 1 가 환형 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예에는, 그의 부분 수소화된 유도체를 포함하여, 임의 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지오닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.

"할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예에는 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF₃) 등이 포함된다.

"헤테로아릴" 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테 로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자이고, 나머지 고리 원자는 C 인 모노환형 또는 비환형 (bicyclic) 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상일 것으로 이해한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 부분의 예에는, 그의 부분 수소화된 유도체를 포함하여, 임의 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

"헤테로시클릴" 은 1, 2, 또는 3 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 를 혼입하는, 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1 가 포화 부분을 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 부분의 예에는 임의 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "시클로헥실" 또는 "헤테로시클릴" 과 연관되어서 사용되는 경우 "임의 치환된" 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 옥소, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")_n-COOR (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (여기서, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R^a 및 R^b 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로헥실 또는 헤테로시클릴을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 또는 다른 점에서 바람직하지 못한 것이 아닌 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 동물뿐만 아니라 인간 약제 용도에 허용가능한 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 가지고 있는 염을 의미한다. 그러한 염에는 하기가 포함된다 :

염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염 ; 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜릭산, 히드록시나프토익산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무코닉산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염 ; 또는 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되는 경우에 형성되는 염 ; 또는 유기 또는 무기 염기와의 배위물 등. 허용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 알루미늄 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 칼륨 히드록시드 및 나트륨 히드록시드가 포함된다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급에는 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체) 가 포함되는 것으로 이해해야 할 것이다.

용어 "조절한다" 는 예를 들어, 표적 분자에 결합하고 표적 분자의 작용 반응을 자극 또는 억제시킴으로써 표적 분자의 기능을 변경시키는, 분자의 능력을 의미한다. "조절자" 는 표적 분자와 상호작용하고 그것을 조절하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 아고니스트, 안타고니스트 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"아고니스트" 는 표적 분자와 상호작용하고 그것의 기능을 증진 또는 증가시키는 분자를 의미한다. 그처럼, 아고니스트에는 부분 아고니스트 및 전체 아고니스트가 포함된다.

"안타고니스트" 는 표적 분자의 기능을 직접 또는 간접적으로 억제 또는 저해시키는 분자를 의미한다. 그처럼, 안타고니스트에는 부분 안타고니스트 및 전체 안타고니스트가 포함된다.

"질환" 및 "질환 상태" 는 임의의 질환, 상태, 증후, 장애 또는 지표를 의미한다.

"염증 질환" 은 염증, 알레르기 및/또는 증식 과정이 수반되는 질환 상태 또는 지표를 의미하고, 이에는 하기가 포함될 수 있다 :

(i) 폐질환 : 임의의 기원의 만성, 폐색성 폐질환, 특히 기관지 천식 및 만성 폐색성 폐질환 (COPD) ; 성인 호흡기 호흡 곤란 증후군 (ARDS) ; 기관지 확장 ; 다양한 기원의 기관지염 ; 모든 형태의 제한성 폐질환, 특히 알레르기성 폐포염 ; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종 ; 임의의 기원의 모든 형태의 간질성 폐질환, 예를 들어, 방사선 폐렴 ; 및 유육종증 및 육아종증, 특히 뵈크 질환 (Boeck disease) ;

(ii) 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환 : 모든 형태의 류마티스 질환, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스 열병, 및 류마티스 다발성 근육통 ; 반응성 관절염 ; 류마티스성 연조직 질환 ; 다른 기원의 염증성 연조직 질환 ; 퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증후 (관절증) ; 외상성 관절염 ; 임의의 기원의 아교섬유증, 예를 들어, 전신성 루푸스 홍반, 경피증, 다발성 근염, 피부 근염, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren syndrome), 스틸 질환 (Still disease), 및 펠티 증후군 (Felty syndrome) ;

(iii) 알레르기 질환 : 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들어, 혈관 신경 부종, 고초열, 곤충 물림, 약물, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시스성 쇼크 (아나필락시스), 두드러기, 혈관 신경 부종, 및 접촉 피부염 ;

(iv) 혈관염 질환 : 결절 범발성 동맥염, 결절 다발성 동맥염, 관자 동맥염, 베그너 육아종증, 거대세포 동맥염, 및 결절 홍반 ;

(v) 피부 질환 : 아토피 피부염, 특히 어린이들에서의 아토피 피부염 ; 건선 ; 모공성 홍색 비강진 ; 다양한 녹사 (noxa), 예를 들어 광선 (ray), 화학물질, 범 (bum) 등에 의해 유도되는 홍반성 질환 ; 수포성 피부질환 ; 태선모양 복합체 (lichenoid complex) 의 질환 ; 가려움증 (예를 들어, 알레르기 기원의 가려움 증) ; 지루 피부염 ; 여드름 ; 심상성 천포창 ; 삼출성 다형 홍반 ; 귀두염 ; 외음염 ; 원형 탈모증에서 발생하는 것과 같은 모발 소실 ; 및 피부 T 세포 림프종 ;

(vi) 신장 질환 : 신증후군 ; 및 모든 유형의 신염, 예를 들어, 사구체신염 ;

(vii) 간질환 : 급성 간세포 분해 ; 다양한 기원, 예를 들어, 바이러스성, 독성, 약물-유도성의 급성 간염 ; 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염 ;

(viii) 위장관 질환 : 염증성 장 질환, 예를 들어, 국한성 창자염 (크론씨 병 (Crohn disease)), 궤양성 대장염 (colitis ulcerosa) ; 위염 ; 소화성 식도염 (역류성 식도염) ; 및 기타 기원의 위장염, 예를 들어, 비열대성 스프루우 ;

(ix) 직장항문 질환 : 항문 습진 ; 열창 ; 외치핵 ; 및 특발성 직장염 ;

(x) 안 질환 : 알레르기성 각막염, 포도막염, 또는 홍채염 ; 결막염 ; 안검염 ; 시신경 초 신경염 (neuritis nervi optici) ; 맥락막염 ; 및 교감성 안염 ;

(xi) 귀, 코, 및 인후 (ENT) 영역의 질환 : 알레르기성 비염 또는 고초열 ; 외이염, 예를 들어, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 야기되는 외이염 ; 및 중이염 ;

(xii) 신경 질환 : 뇌부종, 특히 종양-관련 뇌부종 ; 다발성 경화증 ; 급성 뇌척수염 ; 뇌수막염 ; 급성 척수 손상 ; 뇌졸중 ; 및 다양한 형태의 발작, 예를 들어, 점두 연축 ;

(xiii) 혈액 질환 : 후천성 용혈 빈혈증 ; 및 특발성 혈소판 감소증 ;

(xiv) 종양 질환 : 급성 림프성 백혈병 ; 악성 림프종 ; 림프 육아종증 ; 림프육종 ; 특히, 유방, 기관지 및 전립선 암종에서의 광범위 전이 ;

(xv) 내분비 질환 : 내분비성 안질환 ; 내분비성 안와병증 ; 갑상선 중독증 ; 드퀘르뱅 갑상선염 (Thyroiditis de Quervain) ; 하시모토 갑상선염 (Hashimoto thyroiditis) ; 모부스 베이스도우 (Morbus Basedow) ; 육아종성 갑상선염 ; 임파종증성 갑상선염 ; 및 그레이브스 질환 (Grave disease) ;

(xvi) 기관 및 조직 이식 및 숙주편대 질환 ;

(xvii) 중증 상태의 쇼크, 예를 들어, 패혈성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크, 및 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) ;

(xviii) 하기에서의 대체 치료법 : 선천성 원발성 부신기능부전, 예를 들어, 부신성기증후군 ; 후천성 원발성 부신기능부전, 예를 들어, 애디슨 질환 (Addison disease), 자가면역 부신염, 감염후, 종양, 전이 등 ; 선천성 속발성 부신기능부전, 예를 들어, 선천성 뇌하수체 기능저하증 ; 및 후천성 속발성 부신기능부전, 예를 들어, 감염-후, 종양, 전이 등 ;

(xix) 염증 기원의 통증, 예를 들어, 요통 ; 및

(xx) 다양한 기타 질환-상태 또는 증상 ; 유형 I 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 귈레인-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 경피적 관상동맥 성형술 후의 재협착, 알츠하이머 질환 (Alzheimer disease), 급성 및 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 열상, 외상에 속발된 다발성 기관 손상, 급성 화농성 뇌수막염, 괴사성 장염 및 혈액투석, 백혈구 성분채집, 및 과립구 수혈과 연관된 증후군.

"개체" 는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유류 강 (class) 의 일원을 의미한다 : 인간 ; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류 ; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농용 동물 ; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축 ; 래트, 마우스 및 귀니아 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물 등. 비-포유류의 예에는 새 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "개체" 는 특정 연령 또는 성별을 말하지는 않는다.

질환 상태를 "치료하기" 또는 "치료" 는 하기를 포함한다 :

(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나 상기 질환 상태의 증후를 아직 경험하거나 또는 나타내지 않는 개체에서 질환 상태의 임상적 증후가 발달되지 않도록 하는 것,

(ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달을 저지시킴, 또는

(iii) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적 또는 영구적인 퇴화를 야기함.

화학 반응을 말할 때, 용어 "처리하기", "접촉시키기" 및 "반응시키기" 는 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 적절한 조건 하에서 2 가지 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 반응이 초기에 첨가된 2 가지 시약의 조합물로부터 본질적으로 바로 생성될 수 없음을, 즉, 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 초래하는 혼합물 내에서 1 가지 이상의 중간체가 생성될 수 있음을 알아야 할 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, A 는 CH₂ 임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, A 는 C=O 임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, R¹ 은 H 임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, R² 는 H 이고, R³ 은 CF₃, NO₂ 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, R² 는 H 이고, R³ 은 임의 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, R² 는 H 이고, R³ 은 파라 위치에 있는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴 고리임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, R² 및 R³ 은 함께 C₁-C₆ 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개의 치환기로 치환된 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하는데, 단, R² 및 R³ 은 함께 옥사졸리닐 고리를 형성하고, A 는 CH₂임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, X 는 O 또는 N-OR⁴ 이고, R⁴ 는 H 또는 C₁-C₆알킬임) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

화학식 (I) (여기서, A 는 CH₂ 임) 의 화합물은 하기 도식 1 에서 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

도식 1 :

화학식 (II) 의 중간체인 1-브로모-3-[1-(2-트리플루오로메토일-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온은 출발 물질인 1-브로모-2-트리플루오로메틸벤젠 및 1-시클로부틸리덴-프로판-2-온을 사용하여 제조될 수 있다. 디이소프로필 에틸아민 및 디메틸포름아미드의 용액 내에서의 화학식 (II) 의 중간체 화합물과 화학식 (III) 의 치환된 페닐아민과의 반응은 화학식 (I) 의 2-옥소-프로필아민 화합물을 초래한다. 히드록실아민 (알킬 치환기가 있거나 또는 없는) 과의 추가의 반응은 화학 식 (I) 의 프로파논 옥심 화합물을 초래한다.

도식 2 는 화학식 (I) (여기서, A 는 상기 정의된 바와 같이 C=O 임) 의 화합물을 수득하는데 사용된 접근법을 나타낸다.

도식 2 :

2-트리플루오로메틸-페닐 아세토니트릴을 1,2-디브로모프로판과 혼합하여, 시클로부탄카르보니트릴 화합물을 생성하고, 그런 다음 이를 톨루엔 중에서 디이소부틸알루미늄 수소화물과 반응시켜, 화학식 (IV) 의 시클로부탄 카르브알데하이드중간체를 수득한다. 다음, 본 중간체를 디에톡시-포르포릴-에톡시-아세트산 에틸 에스테르와 혼합하고, 그런 다음, 2 가지 가수분해 단계를 거쳐서, 화학식 (V) 의 2-옥소-3-[1-2(트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸-프로피온산을 수득한다. 마지막으로, 티오닐 클로라이드 및 디메틸 아세트아미드의 존재 하에 화학식 (III) 의 페닐아민과 반응시켜, 화학식 (I) 의 프로피온아미드 화합물을 수득한다.

일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계적 명칭의 발생에 대한 Beilstein Institute 컴퓨터화된 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 을 바탕으로 한다.

본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS

버전 2.2 를 사용하여 만들었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 (치환기 라디칼이 아닌) 상에 나타나 있는 임의의 열린 (open) 원자가는 수소의 존재를 지시한다.

본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시되는 지점, 및 관여하는 의사의 선호도 및 경험과 같은 많은 요소에 따라, 전형적으로 일일 1 ~ 100 mg 또는 일일 1 ~ 30 mg 과 같이 일일 1 ~ 500 mg 이다. 그러한 질환을 치료하는 당업자는 실험 없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시에 의존하여, 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학적 제형으로 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 간단한 1 일 투여 계획에 따르는 경구 투여이고, 이는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태에 넣어질 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가 활성 화합물 또는 주요 성분을 포함 또는 비포함하며, 통상적 비율로 통상적 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 적용될 목적하는 1 일 투여량 범위에 대응되는 활성 성분을 임의의 적합한 유효량으로 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구용으로는 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐과 같은 액체로서 ; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제 형태로 ; 또는 비경구용으로는 살균 주사액의 형태로 적용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg 의 활성 성분, 또는 더 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 mg 의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여량 형태이다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투여량 형태로 제형될 수 있다.

약학적 조성물 및 투여량 형태는 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 화합물로서 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕괴제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체로서, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체에는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. "제제" 라는 용어는, 담체를 가지거나 가지지 않는 활성 성분이 이와 연합된 담체로 싸여진 캡슐을 제공하는, 캡슐화 재료와 활성 성분의 제형을 담체로서 포함하는 것을 말한다. 유사하게는, 교갑 및 마름모꼴 정제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 교갑 및 마름모꼴 정제는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태일 수 있다.

경구 투여로 적합한 기타 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시켜야하는 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀젼은 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁제와 같은 점성 물질이 있는 물에 미분 된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 외에도, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 가공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여용 (예를 들어, 일시주사 또는 연속주입과 같은 주사에 의한) 으로 제형될 수 있으며, 방부제가 첨가된 앰플, 미리-충전된 주사기, 소용량 주입의 단위 투여량 형태 또는 복수-투여 용기 내에 넣어질 수 있다. 조성물은 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액과 같은 유성 또는 수성 비히클에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름 (예를 들어, 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올리에이트) 가 포함되며, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은, 사용 전에, 멸균된, 피로젠-없는 물과 같은 적합한 비히클과 함께 구성하기 위한 용액으로부터 동결건조시키거나, 또는 멸균 고체를 무균 단리시켜 수득한 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 패치로서 표피로 국소 투여되도록 제형될 수 있다. 연고 및 크림은 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 예를 들어, 수성 또는 유성 베이스를 사용해 제형될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 사용해 제형될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내 국소 투여용에 적합한 제형에는 착향 베이스, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에서 활성제를 포함하는 마름모꼴 정제 ; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille) ; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여되도록 제형될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스가 처음에 용융되고, 활성 성분은 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 다음, 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기로 성형 되도록 붓고 냉각시켜 고체화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형될 수 있다. 활성 성분 이외에도 당해 분야에 공지되어 있는 담체를 함유하는 페사리 (pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적절하다.

본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 드라퍼 (dropper), 파이펫 또는 스프레이와 같은 통상의 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단독 또는 복수투여량 형태로 제공될 수 있다. 드라퍼 또는 파이펫을 다중 투여하는 경우, 이는 적절하고 미리 결정된 양의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 미세 스프레이 펌프 (metering atomizing spray pump) 로 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 포함하는 호흡경로로의 에어로졸 투 여용으로 제형될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하의 상태의 소입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 예를 들어, 마이크론화와 같은 당해분야에서 공지된 수단에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 함께 가압팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 예를 들어 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 베이스 내 화합물의 분말 혼합물과 같은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩 (blister pack) 의 캡슐 또는 카트리지 내의 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 이로부터 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.

필요하다면, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출형 투여용으로 맞추어진 장용 코팅을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 서방성 방출이 필요하고, 치료 계획에 환자가 적응하는 것이 중요할 때에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 종종 피부접착 고체 지지체에 부착된다. 목적 화합물은 또한 아존(1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 같은 침투 향상제와 조합될 수 있다. 서방성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 내피층으로 피하 주입된다. 내피 임플란트는 실리콘 고무와 같은 지용성 막, 또는 폴리락트산과 같은 생분해성 중합체 내에 화합물을 캡슐화한 것이다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말과 같이 제제를 개별량으로 함유하는 것이다. 또한, 단위 투여량 형태는 그 자체가 캡슐, 정제, 교갑, 또는 마름모꼴 정제일 수 있고, 또는 상기 중 임의의 것이 적절한 수로 포장된 형태일 수 있다.

기타 적합한 약학적 담체 및 그의 제형은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형은 실시예 6 ~ 12 에 기재되어 있다.

하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 분명히 이해하고 실행할 수 있도록 주어진다. 이는 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 여겨져서는 안 될 것이고, 단지 그의 실례적이고 대표적인 것으로 여겨져야 할 것이다. 하기 약어는 실시예에서 사용될 수 있다 : EtOAc: 에틸 아세테이트 ; THF: 테트라히드로푸란 ; RT: 실온.

실시예 1 : 4- 메틸 -6-{2-옥소-3-[1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 시클로부틸 ]- 프로필-아미노}- 벤조[d][1,2]옥사진 -1-온

전구체

1-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온

2-트리플루오로메틸-페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 THF 중의 마그네슘 (1.02 g, 43 mmol) 및 1-브로모-2-트리플루오로메틸-벤젠 (10.31 g, 46 mmol) 으로부터 질소 분위기 하에 제조하고, -5℃ 로 냉각시켰다. 요오드화 구리 (3.53 g, 18.5 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 -5℃ 에서 5 분 동안 교반한 다음, -70℃ 로 빨리 냉각시켰다. 1-시클로부틸리덴-프로판-2-온 (1.2 g, 11 mmol) 을 주사기를 통해 혼합물에 적가한 다음, -70℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 RT 로 데웠다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, THF 를 진공 내에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 점차 증가하는 용출물의 농도 (2% ~ 10% 에테르-헥산) 를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5.56 g 의 생성물을 수득하였다.

1-브로모-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온

MeOH (15 ml) 중 1-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 (2.56 g, 10 mmol) 의 얼음-냉각 용액에 Br₂ (0.5 ml, 10 mmol) 를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 다음, RT 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H₂O (15 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 15 분 동안 교반하였다. 반응을 TLC 에 의해 모니터링하고, TLC 는 H₂O 첨가 후 15 분째에 출발 물질이 남아 있지 않음을 보여주었다. 생성 용액을 EtOAc 중 25% n-헥산으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 2% 에테르-헥산을 사용하는 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.97 g 의 생성물을 수득하였다.

4-메틸-6-{2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로필아미노}-벤조[d-1,2]옥사진-1-온

10 ml 의 DMF 중 0.35 g (1.04 mmol) 의 1-브로모-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온, 0.184 g (1.04 mmol) 의 6-아미노-4-메틸-벤 조[d][1,2]옥사진-1-온 및 0.2 ml (1.1 mmol) 의 디이소프로필 에틸아민의 용액을 80℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, H₂O 로 2 회 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (EtOAc-헥산 10% 및 20%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 26 mg 의 생성물을 수득하였다.

실시예 2 : 1-(4- 메틸 -1-옥소-1H- 벤조[d][1,2]옥사진 -6- 일아미노 )-3-[1-(2-트리플루오로- 메틸 - 페닐 )- 시클로부틸 ]-프로판-2-온 옥심

EtOH (8 ml) 중의 4-메틸-6-{2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로필아미노}-벤조[d][1,2]옥사진-1-온 29 mg 의 용액을 H₂O 및 NaOAc (15 mg) 중의 50% NH₂OH^.HCl 용액 1 ml 로 처리하였다. 상기 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10%-40% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2 mg 의 생성물을 수득하였다.

* 2:1 의 비율로 있는 상이한 회전이성질체 (rotamer) 에 대해 구별되는 2 개의 피크. MS (ei): M⁽⁺⁾+H=446

실시예 3 : 1-(3- 옥사졸 -5-일- 페닐아미노 )-3-[1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-시클로-부틸]-프로판-2-온 옥심

전구체

4-니트로-N-(3-옥사졸-5-일-페닐)-벤젠술폰아미드

피리딘 (20 ml) 중의, 3-옥사졸-5-일-페닐아민 (0.5 g, 3.1 mmol) 및 4-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (0.91 g, 4.1 mmol) 의 용액을 RT 에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 잔류물을 EtOAc 및 H₂O 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, H₂O 로 2 회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1 회 세정하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (5%-15% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.63 g 의 생성물을 수득하였다

1-메탄술포닐-4-니트로-벤제넬-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로-메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온

질소 하의 2 ml DMF 중의 4-니트로-N-(3-옥사졸-5-일-페닐)-벤젠술폰아미드 0.14 g (0.41 mmol) 의 용액을 NaH (60% 오일 현탁액 15 mg, 0.39 mmol) 로 RT 에서 2 시간 동안 교반하였다. 0.15 g (0.045 mmol) 의 1-브로모-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, H₂O 로 2 회 세정하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (5%-20% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 162 mg 의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온

1-메탄술포닐-4-니트로-벤젠-1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 (160 mg, 0.27 mmol), PhSH (0.082 ml, 0.8 mmol), K₂CO₃ (149 mg, 1.08 mmol), MeCN (10 ml) 및 DMSO (0.25 ml) 의 혼합물을 환류로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, H₂O 로 2 회 세정하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (5%-15% EtOAc-헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 43.7 mg 의 생성물을 수득하였다.

1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심

을 1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리-플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온으로부터 실시예 1 과 유사하게 수득하였다.

실시예 4 : 1-(4- 옥사졸 -5-일- 페닐아미노 )-3-[1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-시클로-부틸]-프로판-2-온 옥심

전구체

4-옥사졸-5-일-페닐아민 및 4-니트로-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 4-니트로-N-(4-옥사졸-5-일-페닐)-벤젠술폰아미드를 4-니트로-N-(3-옥사졸-5-일-페닐)-벤젠술폰아미드와 유사하게 수득하였다.

4-니트로-N-(4-옥사졸-5-일-페닐)-벤젠술폰아미드 및 1-브로모-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온을 사용하여, 1-메탄술포닐-4-니트로-벤제넬-(4-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로-메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온을 1-메탄술포닐-4-니트로-벤제넬-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온과 유사하게 수득하였다.

1-(4-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온을 1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온과 유사하게 수득하였다.

1-(4-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심

을 1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심과 유사하게 수득하였다.

*syn 및 anti 의 혼합물, 비율은 약 1:1 임. MS (ei): M⁽⁺⁾+H=430

실시예 5 : N-(4- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-2-옥소-3-[1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 시클로부틸 ]- 프로피온아미드

전구체

1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부탄카르보니트릴

36 ml 에테르 중의, 12.6 g 의 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 및 7.6 ml 의 1,2-디브로모프로판의 용액을 적가로 (dropping funnel) 를 통해 85 ml DMSO 중의 3.62 g 의 수소화나트륨의 현탁액에 0℃ 에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 얼음-물 조를 RT 로 서서히 데우고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응을 이소프로필 및 H₂O 로 조심스럽게 중지시켰다. 현탁액이 투명하게 되었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (EtOAc-헥산 2%-4%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8.5 g 의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부탄카르브알데하이드

50.7 ml 의 디이소부틸알루미늄 히드리드를 85 ml 톨루엔 중의 8.5 g 의 1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부탄카르보니트릴 용액에 0℃ 에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 얼음-물 조를 RT 로 서서히 데우고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 중의 200 ml 의 5% 황산에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 4 회 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (EtOAc-헥산 5%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6.2 g 의 생성물을 수득하였다.

2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-아크릴산 에틸 에스 테르

4.4 ml (11 mmol) n-부틸리튬을 25 ml THF 중의 1.28 ml (9.2 mmol) 의 디이소프로필아민의 용액에 0℃ 에서 적가하고, 0℃ 에서 30 분 동안 더 교반하였다. 다음, 1.97 g (7.4 mmol) 의 인산염, (디에톡시-포스포릴)-에톡시-아세트산 에틸 에스테르를 적가하고, 0℃ 에서 20 분 동안 더 교반하였다. 5 ml THF 중의 1.4 g (6.1 mmol) 의 1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부탄카르브알데하이드를 0℃ 에서 적가하였다. 얼음-물 조를 RT 로 서서히 데우고, 반응 혼합물을 RT 에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 중지시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. EtOAc 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (EtOAc-헥산 3%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.61 g 의 생성물을 수득하였다.

*syn 및 anti 의 혼합물, 그 비율은 약 2:1 임.

2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-아크릴산

4.6 g 의 2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-아크릴산 에틸 에스테르, 4.3 g 의 수산화나트륨, 100 ml EtOH 및 50 ml 물 (에탄올-물 2:1) 을 혼합하고, RT 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배하고, 수용액을 1 N 염산으로 산성화시키 고, EtOAc 로 추출하였다. EtOAc 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 4.3 g 의 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판산

4.6 g 의 2-에톡시-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-아크릴산을 1 M 황산 100 ml 및 농축 아세트산 15 ml 에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하고, EtOAc 용액을 건조시키고, 진공 내에서 증발에 의해 농축시켰다. 생성물 (4.1 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.

N-(4-옥사졸-5-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피온아미드

0.052 ml 의 티오닐 클로라이드를 2 ml 의 디메틸 아세트아미드 중 0.1 g 의 2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피오닉산의 용액에 -5℃ 에서 첨가하고, -5℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 다음, 56 mg 의 4-옥사졸-5-일-페닐아민을 고체 형태로 첨가하고, RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 첨가하고, RT 에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 중지시키고, EtOAc 로 추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 물로 2 회 세정하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 (EtOAc-헥산 10%-20%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 63 mg 의 생성물을 수득하였다.

실시예 6: N-(3- 이속사졸 -5-일- 페닐 )-2-옥소-3-[1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 시클로부틸 ]- 프로피온아미드

를 2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피오닉산 및 3-이속사졸-5-일-페닐아민을 사용하여 N-(4-옥사졸-5-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피온아미드와 유사하게 수득하였다.

실시예 7 : 제형

다양한 경로를 통하여 전달하기 위한 약학적 제제를 하기 표와 같이 제형하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물" 은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 의미한다.

경구 투여용 조성물

성분	중량/중량 %
활성 성분	20.0 %
락토오스	79.5 %
마그네슘 스테아레이트	0.5 %

성분을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하는 캡슐로 분배하며 ; 한 캡슐은 대략 총 1 일의 투여량이다.

경구 투여용 조성물

성분	중량/중량 %
활성 성분	20.0 %
마그네슘 스테아레이트	0.5 %
크로스카멜로스 소듐	2.0 %
락토오스	76.5 %
PVP (폴리비닐피롤리딘)	1.0 %

성분을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화시켰다. 그 후, 제형을 건조시키고, 적절한 타정 기계를 이용하여 정제 (활성 화합물을 약 20 ㎎ 함유) 로 형성시켰다.

경구 투여용 조성물

성분	양
활성 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
염화나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립화된 당	25.5 g
소르비톨 (70% 용액)	12.85 g
비검 K (Vanderbilt Co.)	1.0 g
향료	0.035 ml
착색제	0.5 ㎎
증류수	100 ㎖ 이 되게 하는 양

성분을 혼합하여, 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.

비경구 제형

성분	중량/중량 %
활성 성분	0.25 g
염화나트륨	등장성이 되도록 충분량
주사용수	100 ㎖ 이 되게 하는 양

활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시켰다. 다음, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성이 되도록 만들었다. 상기 용액의 무게를 재어 남은 부분을 주사용수로 채우고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고, 살균 조건 하에 포장하였다.

좌제 제형

성분	중량/중량 %
활성 성분	1.0 %
폴리에틸렌 글리콜 1000	74.5 %
폴리에틸렌 글리콜 4000	24.5 %

성분을 함께 용융시키고, 스팀 조에서 혼합하고, 총량 2.5 g 을 포함하도록 금형에 부었다.

국소 제형

성분	그램
활성 화합물	0.2~2
스판 60	2
트윈 60	2
광유	5
바셀린 (petrolatum)	10
메틸 파라벤	0.15
프로필 파라벤	0.05
BHA (부틸화 하이드록시 아니솔)	0.01
물	100 이 되게 하는 양

물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃ 로 가열하였다. 다음, 약 60℃ 의 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고, 그 후 약 100 g 이 되도록 물을 첨가하였다.

비강 스프레이 제형

활성 화합물을 약 0.025 ~ 0.5% 함유하는 다양한 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 임의로 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 함유한다. 염산 또는 수산화나트륨은 pH 를 조정하기 위해 첨가될 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 1 회 작용 당 약 50 ~ 100 ㎕ 의 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 ~ 12 시간마다 2 ~ 4 회 분사하는 것이다.

실시예 8 : 글루코코티코이드 수용체 결합 어세이

글루코코티코이드 수용체에 대한 글루코코티코이드 수용체 안타고니스트의 친화성은, 안타고니스트가 삼중 덱사메타손과 경쟁하는 능력에 의해 경쟁적 결합 어세이에서 측정하였다.

모든 어세이 단계는 96-웰 플레이트 내에서 얼음 위에서 수행하였다. 결 합 완충액은 10 mM 인산칼륨 pH 7.4, 20 mM Na₂Mo₄, 100 μM EDTA, 2% DMSO 및 5 mM DTT 를 함유하였다. 인간 재조합 정제 글루코코티코이드 수용체를 1 nM 에서 사용하였다. 시험한 화합물에서 DMSO 최종 농도는 2% 이하였다. 비특이적 결합 조건은 1 μM 덱사메타손이었다. 경쟁 어세이에 사용되는 방사성표지물질 (radioligand) 은 2 nM ³H-덱사메타손 (83 Ci/mmol 저장 용액) 이었다. 완충액, 화합물 또는 비히클, GR 및 방사성표지물질을 4℃ 에서 밤새 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 유니필터 GF/B 96-웰 필터 플레이트를 0.5% PEI 로 처리하였다. 세포 수합기를 이용하여 샘플을 필터 플레이트에 옮겼다. 필터 플레이트를 50 mM Tris pH 7.5 및 5 mM EDTA 세정 완충액으로 5 회 세정하였다. 샘플을 65℃ 에서 약 1 시간 동안 건조시켰다. 섬광 유체를 필터 플레이트에 웰 당 50 ㎕ 로 첨가하고, ³H cpm 을 TopCount 섬광 계수기 상에서 측정하였다. 다양한 본 발명의 화합물의 결합 어세이 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.

화합물	결합 친화성 Ki (μM)
실시예 2	0.089
실시예 1	0.405
실시예 5	0.723
실시예 4	0.851
실시예 3	2.102
실시예 6	2.398

실시예 9 : 전사억제 활성 : LPS -자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 사이토카인 생성의 저해

건강한 인간 지원자에 정맥천자하여, 혈액을 헤파린처리된 튜브에 수합하였다. 혈액을 Dulbecco 포스페이트-완충된 식염수 (PBS) 로 1:1 희석시키고, 50 ml 원심분리 튜브 내에서 Histopaque-1.077 에 깔았다. 튜브를 800 x g 에서 25 분 동안 실온에서 원심분리하였다. 혈장/Histopaque 의 계면에 있는 단핵 세포를 수집하고, PBS 로 3 회 세정하고, 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 100 유닛/ml 페니실린/100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에 1 x 10⁶ 세포/ml 로 재현탁시켰다. 이러한 세포 현탁액의 분취량 (250 ㎕) 을, 멸균 폴리프로필렌 플레이트에서 다양한 희석 농도 (최종 DMSO 농도는 0.5 %) 로 화합물과 함께 37℃, 5% CO₂ 에서 30 분 동안 미리 인큐베이션시켰다. LPS 를 1 ng/ml 이 되게 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에 추가로 3 시간 동안 넣어 두었다. 배지의 분취량을 제거하고, -80℃ 에서 동결시켰다. 이러한 샘플에서 사이토카인 (TNFα, IL6 및 IL8) 의 수준을 BD-Pharmingen OptEIA 키트를 이용하여, 제품 설명서에 따라 측정하였다. 1 ng/ml LPS 에 반응하여, 사이토카인의 생성을 본 발명의 화합물이 없는 대조군 웰의 50% 로 감소시키는 화합물의 농도로 IC₅₀ 이라고 정의한다.

실시예 10 : 전사활성 활성 : 래트 간 세포에서 타이로신 아미노트랜스퍼라아제 활성

H4IIE 래트 간암 세포를 10% FBS 가 보충된 cDMEM 에 플레이팅하고 (24 웰 플레이트에서 4 x 10⁵ 세포/ml), 37℃, 5% CO₂ 에서 24 시간 동안 인큐베이션시켰다. 다양하게 희석시킨 화합물 (최종 DMSO 농도는 0.5% 임) 을 첨가하고, 플레이트를 추가 24 시간 동안 인큐베이션시켰다. 배지를 제거하고, 세포 단층을 PBS 로 조심히 1 회 세정하고, 0.2 ml 세포 파쇄 완충액 (10 mM Tris pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.25M 수크로오스) 을 첨가하였다. 플레이트를 -70℃ 에서 보관할 수 있다. 세포를 3 회 동결 및 해동시켜 파쇄시키고, 파쇄물을 5 분 동안 원심분리하여 맑게 만들었다. 표준으로서 40 ㎕/웰 p-하이드록시벤즈알데하이드, 완충액 대조군, 또는 파쇄물의 분취량을 투명한 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 20 ㎕/웰 TAT 완충액 (50 mM KH₂PO₄ pH 7.6, 5 mg/ml BSA, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT) 을 첨가한 후, 140 ㎕/웰 어세이 혼합물 (8.2 mM 타이로신 용액, 0.125 M KH₂PO₄, 20 mM α-케토글루타레이트, 0.3 mM 피리독살 5-포스페이트) 을 첨가하였다. 반응을 37℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션시키고, 20 ㎕/웰 7 N KOH 를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 암실 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 생성물 형성은 340 nm 에서의 흡수율로 모니터링하고, 이는 nmol/분/mg 단백질로 표현하고, p-하이드록시벤즈알데하이드 표준 곡선에서 계산하였다. 각 화합물의 EC₅₀ 은 그 화합물의 최대 TAT 유도의 50% 를 초래하는 화합물의 농도로 정의한다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 :

[화학식 I]

[식 중,

A 는 CH₂ 또는 C=O 이고 ;

R¹은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고 ;

R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H, CF₃, NO₂ 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이거나 ; 또는

R² 및 R³ 은 함께 C₁-C₆ 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 ~ 2 개의 치환기로 치환된 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 단, R² 및 R³ 이 함께 옥사졸리닐 고리를 형성하는 경우, A 는 CH₂ 이고 ;

X 는 O 또는 N-OR⁴ (여기서, R⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬임) 임].
제 1 항에 있어서, A 가 CH₂ 이고 R¹ 이 H 인 화합물.
제 2 항에 있어서, R² 가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 2 항에 있어서, R² 및 R³ 이 C₁-C₆ 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 ~ 2 개의 치환기로 치환된 옥사졸리닐 고리를 함께 형성하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :

6-{2-히드록시이미노-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로필아미노}-4-메틸-벤조[d][1,2]옥사진-1-온 ;

4-메틸-6-{2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로필아미노}-벤조[d][1,2]옥사진-1-온 ;

1-(4-이속사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심 ;

1-(3-이속사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심 ;

1-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심 ;

1-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심 ;

1-(4-옥사졸-5-일-페닐아미노)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로판-2-온 옥심 ;

2-에톡시이미노-N-(4-옥사졸-5-일-페닐)-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피온아미드 ;

N-(4-이속사졸-5-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피온아미드 ;

N-(3-이속사졸-5-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피온아미드 ; 및

N-(4-옥사졸-5-일-페닐)-2-옥소-3-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸]-프로피온아미드.
제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 글루코코티코이드 수용체의 조절을 통한 염증 질환의 치료 방법.
유효량의, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가 능한 염 ; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
글루코코티코이드 수용체의 조절을 통한 염증 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
본원에 기술된 발명.