KR20080069177A - 신규한 불포화 지방 하이드록시산 유도체 및 이의피부화장품학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체에 관한 것이다,
상기 식에서 Rn 은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타내고, R1 은 H, F, Cl, Br 또는 CF3를 나타내며, R은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-의 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 나타내며, 그리고 3 = n = 14이다. 상기 유도체는 항-라디칼,항-염증 및 항-양진용 피부 화장품 조성물을 제조 및/또는 각질화 및 색소침착 트러블 치료 및/또는 상처 개선을 위해 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 불포화 지방 하이드록시산 유도체 및 이의 피부화장품학적 용도에 관한 것이다.
수많은 불포화 지방 하이드록시산이 알려져 있으며, 이들의 화장품학적 및 약제학적 특징이 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 벌꿀의 주 지방 주성분은 불포화 지방 하이드록시산인 하이드록시-10-데센 2(트랜스)오익산(hydroxy-10-decene 2(trans)oic acid)이다(Edward E. Smissman et al., 1964. JOU. 29 3517-520).
최근 기술분야의 다양한 문헌에서는 불포화 지방 하이드록시산 및 이의 에스테르의 제조에 대해 기술한다 (Lee et al, 1993, J. Org. Chem., Vol. 58, pages 2918-919; Hurd and Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc., Vol. 74, pages 5324-328; Krishnamurthy et al., 1989, Indian J. Chem. Sect. A, vol. 28, pages 288-91 ; Plettner et al., 1995, J. Chem, Ecol., vol. 21, pages 1017-030).
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 불포화 지방 하이드록시산에 관한 것이다:
상기 식에서:
. Rn 은 하나 또는 그 이상의 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타낸다.
. R1 은 H, F, Cl, Br, CF3를 나타낸다.
. R은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-의 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 나타내며,
. 3 < n < 14.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R은 H를 나타내고,
. Rn 은 하나 또는 그 이상의 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타낸다.
. R1 은 H, F, Cl, Br, CF3를 나타낸다.
. 3 < n < 14.
그러나, n ≠ 10일 때, R1 및 Rn 라디칼의 최소한 하나는 수소를 나타내지 않는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R1은 F, Cl, Br, CF3를 나타내고,
. Rn은 하나 또는 그 이상의 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타내고,
. R은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타내고,
. 3 < n < 14.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. Rn 은 하나 또는 그 이상의 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타내고, ,
. R1 은 H, F, Cl, Br, CF3를 나타내고,
. R 은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타내고,
. 6 < n < 14.
그러나, n ≠ 10일 때, R1 및 Rn 라디칼의 최소한 하나는 수소를 나타내지 않는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R1 = F, Cl, Br, CF3,
. Rn = H, 그리고
. 3 < n < 14.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R1 은 F, Cl, Br or CF3를 나타내고,
. Rn 라디칼의 최소한 하나는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 나타내고,
. 3 < n < 14.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R1 = F
. Rn = H
. 3 < n < 14.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R1 = F
. Rn = H
. n = 13.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R1 = F
. Rn = H
. n = 6.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R = R1 = H
. Rn 라디칼 중의 오직 하나는 메틸 그룹을 나타내며, 나머지는 수소 원자를 나타내며,
. n = 4.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산은 다음의 조건을 만족한다:
. R 1 = = H 그리고
. n = 10.
본 발명의 다른 특정 구현 예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 다음의 조건을 만족한다:
. R 1 = F
. = H, 그리고
. n = 10.
본 발명의 다른 특정 구현 예에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 다음의 조건을 만족한다:
. R 1 = F
. = H, 그리고
. n = 8.
본 발명에 따르면, 상기와 같이 정의되는 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드옥시산 유도체는 항-라디 칼, 항-염증, 항-양진 활성을 갖는 피부화장품학적 조성물을 제조 및/또는 각질화 및 색소침착 질병의 치료 및/또는 상처 치유를 위한 용도로서, 적합한 부형제와 혼합되어 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체는 특히 마른버짐, 가려움증 및/또는 아토피 피부염의 치료뿐만 아니라 피부 노화 및 미백 또는 검버섯 치료를 위한 조성물에 사용하기 위한 용도로 제공된다.
본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체는 보다 구체적으로는 피부 미백을 목적으로 하는 조성물에 사용하기 위해 제공된다.
또한, 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체의 항-라디 칼 활성의 결과는 피부의 광-암 형성의 초기 단계를 예방하거나 억제하는데 유용하며, 다양한 피부암 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체는 다음에 의해 제조될 수 있다:
- 위티그-호너(Wittig-Horner) 반응을 이용해 하기 일반식 (III)의 포스포네이트를 반응시킴으로써 제조되고
상기 식에서:
.R1은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고;
.R2는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분쇄의 알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 또는 메틸 그룹을 나타내며, 상기 R2 그룹은 OR2 그룹의 산소 원자 또는 인접하는 인 원자와 함께 환형 구조를 형성할 수 있으며, 그리고
.R4는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분쇄의 알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 그룹을 나타낸다.
- 또는, R1 = H일때에는 되브너-노버나젤(Doebner-Knoevenagel) 반응을 이용해 하기 일반식 (II)의 락톨(lactol)로 화학식 R4OOC-CH2COOR의 말로닉산 유도체-상기 식에서 R은 상기에 정의한 바와 같음-를 반응시킴으로써 제조되며,
Rn 및 n은 상기에 정의된 바와 같고,
하기 일반식 (IV)의 하이드록시 에스테르를 얻기 위해:
상기 식에서 n, R 및 R1은 상기에 정의된 바와 같고,
가능하다면, R이 상기에 정의된 바와 같은 R4 그룹으로 표시될때에는, 일반식 (I)의 상응하는 하이드록시산 유도체를 얻기 위해 상기에 정의된 바와 같은 일반식 (IV)의 하이드록시 에스테르의 비누화 반응에 의해 제조된다.
본 발명은 하기에 주어진 합성예에 의해 예시된다:
실시예
1 :
DHA
를 합성하기 위한 조작 방법
1. 단계 1 : 옥소난-2-온(oxonan-2-one)의 제조
43.5g(345 mmol)의 사이클로-옥탄을 430 ml의 디클로에탄 용액에 넣는다. 그 후 170g(985 mmol)의 메타-클로로페르벤조익산을 첨가한다. 이 미디움을 80℃에서 48시간 동안 가열한다. 실온에서, 400 ml의 Na2S2O5 및 NaHCO3 포화 용액(1/1 v/v)을 첨가한다. 이 미디움을 18시간 동안 강력하게 교반시킨다. 유기 층을 분리하고 Kl 및 H2O에 6시간 동안 접촉시킨다. 이 유기 층을 분리하고 Na2S2O3 포화 용액, NaCl 포화 용액으로 세척하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하며 진공하에서 농축시켜 36g의 조추출물을 얻었다.
락톤은 펜탄(60 ml)에서 농축시켜 정제하며, 그리고 난 뒤 메타-클로로벤조익산 침전물-w-26.6g(54%)-을 여과시킨다.
수득된 락톤은 하기식의 화합물이다
특징
TLC : Rf = 0,3 (헵탄 / 에틸 아세테이트 7/3)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.42-1.49 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 6H), 2.30 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.30 (t, J=5.7Hz, 2H).
2. 락톨에서의 부분 환원 단계
26.6 g(187.2 mmol)의 락톤을 질소하에서 210 ml의 톨루엔에 희석한다. 이 미디움을 -78℃까지 냉각시키며, 톨루엔에 20%의 농도로 있는 156.4 ml(189.1 mmol)의 디발(Dibal)-H 용액을 -78℃로 온도를 유지하면서 한방울씩 첨가한다. 이 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 포화 로젠(Rozen) 염 용액 200 ml를 -78 ℃에서 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 강력하게 교반하고 난 뒤, 이중층 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과하고 진공하에서 농축하여 26 g의 조추출물(이 중의 25%는 디올 유도체이며, 즉 추측 수율은 72%이다)을 얻었다. 따라서 락톨-개방형 또는 환형이 균형잡혀져 있음-은 추가의 정제없이 사용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.4 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.34-1.68 (m, 10H), 2.45 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.6Hz, 2H), 9.78 (t, J=1.8Hz, 1 H).
3. 단계 3: 위티그-호너(Wittig-Horner) 반응
19 g(131.8 mmol)의 락톨을 250 mldml 에탄올에 희석한다. 31.4 ml(158.1 mmol)의 트리에틸포스폰아세테이트를 27.3 g(197.5 mmol)의 포타슘 카보네이트의 존재하에서 미디움에 첨가한다. 이 반응 미디움을 40℃에서 18시간 동안 가열한다. 실온에서, 이 미디움을 200 ml의 증류수로 가수분해하고 에틸아세테이트로 추출한다. 이 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 20 g의 산물을 얻었다.
수득된 에스테르는 헵탄/에틸아세테이트 7/3에서 용출하여 크로마토그래피로 정제된다. 15g의 추출물이 수득된다(53% 수율)
특징:
TLC : Rf = 0.4 (헵탄 / 에틸 아세테이트 7/3)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.24-1.38 (m, 9H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 2.15-1.21 (q, 2H), 3.60-1.64 (t, 2H), 4.14-4.20 (t, 2H), 5.77-5.82 (d, J=15.6Hz, 1 H), 6.91=6.98 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
4. 단계 4: 비누화 반응
0.60g(2.81 mmol)의 하이드록시 에스테르를 10 부피비의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨다. 3.4 ml(6.75 mmol)의 2M 소다 용액을 천천히 첨가한다. 이 미디움을 65℃에서 3시간 동안 가열한다. 한번 반응이 끝나면, 이 미디움은 pH=2가 될때까지 3M 하이드로클로릭산 용액을 첨가하여 가수분해시킨다. 이 혼합물을 건조할때까지 농축시키며, 액상 층은 에틸아세테이트로 추출한다. 이 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 0.6 g의 조추출물을 얻는다.
추출된 포화 하이드록시산 유도체는 아세ㅌ니트릴에서 재결정화함으로써 흰 색 고체의 형태로 얻어진다, w=0.37g(0.71%).
수득된 하이드록시산 유도체는 하기 구조식의 화합물이다
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.33-1.37 (m, 6H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 2H), 2.20-2.25 (q, 2H), 3.62-3.66 (t, 2H), 5.79-5.84 (d, J=15.6Hz, 1 H), 7.03-7.10 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기: [M-Na]+ 209 (계산값 186)
녹는점: 62.5℃ + 1℃
실시예
2 : 10-
하이드록시
-덱-2-
플루오로
-2
에노익산의
α-플루오르화
DHA
의 합성을 위한 조작 방법
오직 3 단계가 다르다: 락톨(0.89 g, 7.7 mmol)을 사용하고, 에탄올(9 ml)에 들어 있는 메틸디에틸포스포노플루오로아세테이트(2.1 g, 9.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.6 g, 11.5 mmol)의 존재하에서 40℃에서 위티그-호너 반응이 수행된다. 단계 4는 앞의 프로토콜에 따라 수행된다. 재결정화 뒤에 수득된 산물은 cis- trans 혼합물 형태이다. 수득된 하이드록시산 유도체는 하기 구조식의 화합물이다:
1.5
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.36-1.62 (m, 20H), 2.27-2.30 (m, 2H, cis form), 2.50-2.58 (m, 2H, trans form), 3.69 (m, 4H), 6.05 (dt, J=21.6Hz, 1 H, trans form) 및 6.25 (dt, J=40.8Hz, 1 H, cis 형).
질량 분광기 : [M-Na]+ 227 (계산값 204)
실시예
3: 9-
하이드록시
-노나(
nona
)-2t-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
9-하이드록시-노나-2t-에노익산을 수득하기 위해 DHA 합성을 위한 프로토콜이 사이클로헵타논에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.36-1.61 (m, 8H), 2.22-2.27 (m, 2H), 3.67 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.84 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 7.09 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 195 (계산값 172)
실시예
4: 11-
하이드록시
-
언데카
-2t-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
11-하이드록시-언데카-2t-에노익산을 수득하기 위해 DHA 합성을 위한 프로토콜이 사이클로노나논(cyclononanone)에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.3-1.61 (m, 12H), 2.20-1.28 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.0Hz, 2H), 5.84 (dt, J= 15.9Hz, 1 H), 7.09 (dt, J= 15.9Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 223 (계산값 200)
실시예
5: 12-
하이드록시
-
도데카
-2t-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
12-하이드록시-도데카-2t-에노익산을 합성하기 위해 DHA 합성을 위한 프로토콜이 사이클로데카논에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.35-1.56 (m, 14H), 2.20-2.27 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.80 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 6.96 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 237 (계산값 214)
실시예
6: 12-
하이드록시
-
도데카
-2-
플루오로
-2t-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
시스/트랜스 혼합물 형태의 12-하이드록시-도데카-2-플루오로-2t-에노익산을 수득하기 위해 포지션 2가 플루오르화된(실시예 2) DHA 합성 프로토콜이 사이클로데카논에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.34-1.56 (m, 14H), 2.24-2.27 (m, 2H 시스 형) 또는 2.49-2.54 (m, 2H 트랜스 구조), 3.55 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.97(dt, J=21.9Hz, 1 H 트랜스 구조) 또는 6.10 (dt, J=55.2Hz, 1 H, cis form).
질량 분광기 : [M-Na]+ 255 (계산값 232)
실시예
7: 13-
하이드록시
-
트리덱
-2t-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
13-하이드록시-트리덱-2t-에노익산을 수득하기 위해 DHA 합성 프로토콜이 옥사사이클로도데칸-2-온에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.27-1.63 (m, 16H), 2.21-2.28 (m, 2H), 3.64 (t,
J=3.6Hz, 2H), 5.84 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 7.09 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 251 (계산값 228)
실시예
8: 14-
하이드록시
-
테트라덱
-2-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
14-하이드록시-테트라덱-2-에노익산을 수득하기 위해 DHA 합성 프로토콜이 옥사사이클로트리데칸-2-온에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.29-1.35 (m, 14H), 1.46-1.61 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.84 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 7.09 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 265 (계산값 242)
실시예 9: 14-하이드록시-테트라덱-2-플루오로-2-에노익산의 합성을 위한 조작 방법
시스/트랜스 혼합물 형태의 14-하이드록시-테트라덱-2-플루오로-2-에노익산 을 수득하기 위해 포지션 2가 플루오르화된(실시예 2) DHA 합성 프로토콜이 옥사사이클로트리에칸-2-온에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.29 (m, 28H), 1.42-1.62 (m, 8H), 2.27-2.31 (m, 2H, 시스형), 2.51-2.56(m, 2H, 트랜스 형), 3.68(t, J=6.6Hz, 2H), 3.70(t, J=6.6Hz), 6.04 (dt, J=21.3Hz, 1 H, 트랜스 형), 6.27 (dt, J=33.0Hz, 1 H, 시스 형).
질량 분광기 : [M-Na]+ 283 (계산값 260).
실시예
10: 17-
하이드록시
-
헵타덱
-2t-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
17-하이드록시-헵타덱-2t-에노익산을 수득하기 위해 DHA 합성 프로토콜이 사이클로펜타데카놀리드(cyclopentadecanolide)에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.27-1.32 (m, 20H), 1.46-1.61 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.67 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.84 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 7.08 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 307 (계산값 284)
실시예
11: 17-
하이드록시
-
헵타덱
-2-
플루오로
-2-
에노익산의
합성을 위한 조작 방법
시스/트랜스 혼합물 형태의 17-하이드록시-헵타덱-2-플루오로-2-에노익산을 수득하기 위해 포지션 2가 플루오르화된(실시예 2) DHA 합성 프로토콜이 사이클로펜타데카놀리드에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.27 (m, 40H), 1.45-1.62 (m, 8H), 2.24-2.32 (m, 2H, 시스 형), 2.50-2.58 (m, 2H, 트랜스 형), 3.69 (t, J=6.6Hz, 4H), 6.05 (dt, J=21.6Hz, 1 H, 트랜스 형), 6.26 (dt, J=40.8Hz, 1 H, 시스 형).
질량 분광기 : [M-H]" 301 (계산값 302)
녹는점 : 77℃ + 1℃
실시예
12: 18-
하이드록시
-
옥타덱
-2t-
에노익산(R1=H, n=14)의
합성을 위한 조작 방법
18-하이드록시-옥타덱-2t-에노익산을 수득하기 위해 DHA 합성 프로토콜이 헥사사이클로데카놀리드에 적용된다.
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.27-1.65 (m, 26H), 2.19-2.39 (m, 2H), 3.67 (t,J=6.6Hz, 2H), 5.83 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 7.09 (dt, J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 321 (계산값 298)
실시예
13: 16-
하이드록시
-
헥사덱
-2t-
에노익산의
특징
특징:
TLC : Rf = 0.1 (헵탄 / 에틸 아세테이트 6/4)
1H NMR (300MHz, CDCI3) : δ1.27-1.32 (m, 18H), 1.46- 1.61 (m, 4H), 2.21-2.28 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.85 (dt, J=15.6Hz, 1 H), 7.09 (dt,J=15.6Hz, 1 H).
질량 분광기 : [M-Na]+ 293 (계산값 270)
옥사사이클로트리데카놀을
이용한
되브너
-
노베나젤
반응
실시예
1.4 g(7.0 mmol)의 옥사사이클로트리데카놀(락톨 부분 환원 프로토콜에 의해 수득됨)을 1.09 g(10.5 mmol)의 말로닉산 및 0.11 ml의 피페리딘의 존재하에서 질소하에서 4배 부피의 피리딘에 용해시킨다. 이 반응 미디움을 1시간 30분 동안 80℃에서 가열시키고, 2시간 동안 환류시킨다. 실온에서, 이 용액을 3M HCl(50 ml)에 붓는다. 여과된 고체를 물로 세척하고, 아세토니트릴에서 재결정화한다(1.2 g 수득됨, 즉 70% 수율).
본 발명에 따른 불포화 지방 하이드록시산 유도체를 피부과학 및/또는 화장품 조성물에서의 활성 성분으로서 그의 이점을 증명하기 위해 수많은 실험을 수행하였다.
활성산소종(AOS)에
대한 항-
라디칼
효과의 연구
정상 세포 대사 과정에서는, 피부가 스트레스성 물질 또는 피부과학적 질병에 간헐적으로 노출되는 동안, 활성산소종(AOS)이라고 불리는 반응성 산소화 종이 생성된다(Y.M.W. Janssen et al., 1993). 높은 반응성 대사물질로 언급된 AOS는 염증, 노화 및 암과 같은 수많은 과정에서 중요한 역할을 한다.
AOS는 산화적 스트레스에 관련된 세포 신호 과정에서 이차 메신저로 여겨지며, 따라서 염증 과정의 조기 유도체로 간주된다(A. Van Der Vliet and A. Bast. 1992).
AOS의 과생산은 세포에 심각한 파괴를 유도한다. 어떤 세포 구성물은 산화적 스트레스의 주요한 표적이 된다: 혈장 막의 지질 구성물(지질과산화), 단백질(변성 및 분해) 및 유전 물질 또는 DNA(돌연변이)가 변형될 수 있다. 세포는 다양한 항-라디칼 방어 시스템(효소적 및 비-효소적 항산화))을 통해 산화적 파괴를 억제할 수 있다(B.P.Yu, 1994; H. Steiling et al., 1999).
그럼에도 불구하고, 어떤 조건하에서는, AOS가 과량으로 생성되는데 세포 항산화 활성이 적당하지 않기 때문이다. 따라서, 이러한 AOS는 염증성 질환 및 조직 노화를 유발하는 인자가 되게 된다(Y. Miyachi et al., 1986; M. Kress et al., 1995).
시험관내에서 산화적 스트레스를 유발할 수 있는 다른 화학적(예:H2O2) 또는 물리적(예:UVA) 물질이 있다. 생성된 AOS는 다양한 세포 표적(막, DNA, 또는 단백질)을 변화시키며, 이 변화는 지질의 지질과산화를 측정하기 위한 TBARS 분석법 또는 H2DCF-DA 프로브를 이용하여 세포내 AOS의 시험관내 분석법과 같이 통상적으로 사용되는 생물학적 방법을 이용하여 분석할 수 있다.
본 발명자는 막 지질의 산화에 의해 유발되는 연쇄 반응의 결과로서 과량의 세포내 AOS를 유발하는 H2O2인 H2O2 /철에 의해 유발되는 산화적 스트레스의 시험관내 연구 모델을 셋업하였다.
이 기술은 형광 프로브인, 6-카복시-2',7'-디클로로디하이드로 플루오레신 디아세테이트, 디 (아세톡시메틸 에스테르) (H2DCF-DA)의 사용을 기본으로 하며, 이 형광물질이 한번 세포내로 침투하면 세포내 에스터라제에 의해 디아세틸화되며, 그로 인해 H2DCF를 형성한다. 이 생성물은 세포내 AOS에 의해 산화되어 높은 형광 물질:2',7'-디클로로플루오레신(DCF)로 바뀐다(Suematsu M et al ., 1996, Free Radicals Practical Approach , Punchard ed . P83 -99).
세포내 AOS의 시험관내 분석을 위해 사용된 실험물질과 실험방법은 아래와 같다.
a) 세포
생쥐 피부 섬유아세포주 L929.
b) 실험물질
96웰 편편한 바닥 마이크로플레이트
사이토플루오로(cytofluor) II 사이토플루오로미터: Ref. PERCEPTIVE BIOSYSTEMS.
c) 시약
세포 배양 시약:
세포 미디움으로서 둘베코 변형 이글스 미디움(DMEM)
우태아 혈청
포스페이트 버퍼 PBS pH 7.4
트립신 EDTA (1X)
형광
프로브
6-카복시-2',7'-디클로로디하이드로플루오레신 디아세테이트, 디(아세톡시메틸 에스테르) (PM.675,43)
세포 자극 물질
과산화수소(H2O2) 3% Ref. GIFRER (Gifrer Barbezat Laboratory)
페러스 암모늄 설페이트(Fe2 +)
페릭 암모늄 설페이트(Fe3 +)
d) 테스트 물질:
테스트 농도는 비 세포적 농도이다. 세포독성은 산물을 3시간 동안 반으이키고 난 뒤 뉴트랄 레드(neutral red) 방법을 이용하여 수행하였다.
항-라디칼 산물의 참조물질은 비타민 E 또는 알파토코페롤(MW:430.7)(SIGMA, ref: T-1539)이다.
농축액은 DMSO에 400 mg/ml 농도로 준비하여 -20℃에 보관하였다. 전-처리 용액은 우태아 혈청이 들어있지 않은 배양 미디움에 400 ㎍/ml 농도로 신선하게 준비하였다.
불포화 지방 하이드록시산 유도체를 측정하기 위해, 0.02, 0.2, 2 및 20 ng/ml 농도 범위로 배양 미디움에 신선하게 준비하였다.
d) 프로토콜
세포 배양:
섬유아세포주 L929로부터의 세포를 10% 우태아 혈청이 첨가된 DMEM 100 ㎕에 넣어 96-웰 편편한 바닥 마이크로플레이트에서 배양하였다. 이들을 37℃에서 5% CO2의 습윤 대기하에서 밤새 배양하였다. 세포가 들어있지 않은 블랭크 플레이트는 6웰을 이용하여 수행하였다.
세포의 전-처리:
생성물의 희석물을 테스트하였고, 참조 물질을 우태아 혈청이 들어있지 않은 배양 미디움에 넣어 웰당 100 ㎕ 수준으로 7웰에 넣었다.
세포를 37℃에서 5% CO2의 습윤 대기하에서 3시간 동안 배양하였다.
'블랭크'(세포의 원래 형광), '대조군'(AOS의 기본 생산) 및 '자극된' 세포(산화적 처리 후의 AOS의 생산)에 100 ㎕의 DMEM을 넣었다.
'대조군' 세포를 프로브로 배양하였지만 전처리를 하거나 처리를 하지는 않았다.
'자극된' 세포는 프로브로 배양하며 처리되었지만 전처리는 하지 않았다.
'블랭크' 세포는 프로브로 전처리 또는 반응하거나 처리하지 않았다.
프로브 및 산화적 스트레스로 세포 배양:
세포는 각 웰당 100 ㎕의 1X PBS로 세척하였다. 그리고 난 뒤 5 μM 농도의 H2DCF-DA 프로브 50 ㎕를 넣어 37℃에서 5% CO2의 습윤 대기하에서 30분 동안 반응시켰다.
프로브 단독으로 30분 동안 접촉하고 난 뒤, 최종농도 200 μM 농도의 H2O2 및 2 mM 농도의 페러스 이온과 페릭 이온을 얻기 위해 800 μM 농도의 H2O2 25 ㎕ 및 8 mM 농도의 페러스 이온과 페릭 이온 용액 25 ㎕를 세포에 첨가하여 37℃에서 5% CO2의 습윤 대기하에서 30분 동안 반응시켰다.
그리고 난 뒤, 각 웰당 100 ㎕의 1X PBS로 세포를 세척하고, 세포에 100 ㎕의 1X PBS를 넣어 37℃에서 5% CO2의 습윤 대기하에서 30분 동안 반응시켰다.
37℃에서 1시간 30분 동안 반응시킴으로써 세포내 에스터라아제가 프로브를 H2DCF-이는 세포내 AOS를 DCF로 산화시킬 수 있음-로 디아세틸화하도록 하였다:형광 물질의 형성은 세포내 AOS의 양과 비례한다.
형광의 강도는 λ발광=485nm 및 λ흡광=530nm로 세포형광측정기에서 측정하였다. 이는 세포내 AOS 생성 양을 반영한다.
연구 프로토콜의 다이어그램:
세포내 AOS 생성에 대한 % 억제의 계산.
하기식은 각각의 생성물의 테스트된 농도에 대해 세포내 AOS 생성에 대한 % 억제를 계산 가능하게 한다(왜냐하면 형광의 강도(intensity of fluorescence) 또는 IF는 세포내 AOS의 분비를 반영하기 때문이다)
[
IF
산화물 (
H
2
O
2
/철) -
IF
(산화물 + 생성물] x 100
IF 산화물 (H2O2/철) - IF 대조군
하기 표에 나타난 값은 외부적 산화적 스트레스 후의 '블랭크' 세포(100%) 및 '자극된' 세포(0%)에 대한 세포내 AOS 생성 억제율이다.
세포주 L929에 4가지 농도에서 테스트된 13개의 물질에 대한 평균 억제율은 하기 표 1에 표시되어 있다.
| 비타민 E 400 ㎍/ml | 47% |
| 일반식 I 화합물 | 용량 | ||||||
| n | R | Rn | R1 | 0.02 ng/ml | 0.2 ng/ml | 2 ng/ml | 20 ng/ml |
| 3 | H | H | F | 3 | -3 | -32 | -51 |
| 3 | H | H | H | 21 | 15 | 11 | 14 |
| 4 | H | H | F | 10 | 6 | -4 | -36 |
| 4 | H | H | H | 17 | 9 | 9 | 0 |
| 5 | H | H | H | 56 | 47 | 46 | 36 |
| 6 | H | H | F | 15 | 4 | 5 | -9 |
| 6 | H | H | H | 33 | |||
| 9 | H | H | H | 9 | 10 | 6 | -22 |
| 10 | H | H | F | 29 | 16 | 0 | -19 |
| 10 | H | H | H | 11 | 4 | -20 | -34 |
| 13 | H | H | F | 36 | 28 | 14 | -9 |
| 13 | H | H | H | 3 | 13 | -1 | -10 |
| 14 | H | H | F | 6 | -17 | -26 | -42 |
전-반응: 3시간
테스트 수 = 모든 화합물 당 3개
테스트 수 = 비타민 E에 ego 18개
세포 레벨에서의 시험관내에서, H2O2/Fe2 +/Fe3 +의 결과로 인한 세포외 스트레스는 세포내 AOS의 생성을 촉진할 수 있으며, 이는 형광 프로브를 이용해 검출된다.
결론적으로, 짧은 사슬(C9 및 C10) 불포화 지방 하이드록시산 유도체는 플루오르화되지 않아 항-라디칼 세포 억제제로서 특히 유용한 것으로 보였다.
항-
라디칼
효과의 연구. 지질 과산화의 분석
더불어, 정상 세포 대사 과정에서는, 피부가 스트레스성 물질 또는 피부과학적 질병에 간헐적으로 노출되는 동안, 산화된 자유 라디칼(OFR)이라고 불리는 반응성 산소화 종이 생성된다(Y.M.W. Janssen et al., 1993). 높은 반응성 대사물질로 언급된 OFR은 염증, 노화 및 암과 같은 수많은 과정에서 중요한 역할을 한다.
OFR은 산화적 스트레스에 관련된 세포 신호 과정에서 이차 메신저로 여겨지며, 따라서 염증 과정의 조기 유도체로 간주된다(A. Van Der Vliet and A. Bast. 1992).
OFR의 과생산은 세포에 심각한 파괴를 유도한다. 어떤 세포 구성물은 산화적 스트레스의 주요한 표적이 된다: 혈장 막의 지질 구성물(지질과산화), 단백질(변성 및 분해) 및 유전 물질 또는 DNA(돌연변이)가 변형될 수 있다. 세포는 다양한 항-라디칼 방어 시스템(효소적 및 비-효소적 항산화))을 통해 산화적 파괴를 억제할 수 있다(B.P.Yu, 1994; H. Steiling et al., 1999).
그럼에도 불구하고, 어떤 조건하에서는, OFR이 과량으로 생성되는데 세포 항산화 활성이 적당하지 않기 때문이다. 따라서, 이러한 OFR은 염증성 질환 및 조직 노화를 유발하는 인자가 되게 된다(Y. Miyachi et al., 1986; M. Kress et al., 1995).
본 발명에 따른 다양한 하이드록시화된 유도체의 항-라디칼 활성을 측정하기 위해, 본 발명자들은 산화적 스트레스(화학적)에 의해 유발되는 세포막 변화에 대한 억제를 제공할 수 있는 능력을 참조 항산화제(비타민 E)와 비교하여 분석하였다.
혈장막은 지질이 풍부한 OFR의 주요하고 최초의 표적을 구성하며, 이는 증가된 과산화 위치이다(A. W. Girotti, 1985). 이 지질 산화의 과정에서 생성된 퍼옥사이드는 반응성이 높으며 단백질 및 유전 물질을 파괴할 수 있다.
막 변화를 측정하기 위해, 본 발명자는 지질 산화 산물과 티오바비튜릭산(thiobarbituric acid) 간의 복합물의 시험관내 분석을 통해 지질 과산화를 측정하였다. 이 복합물은 TBARS(티오바비튜릭산 반응성 물질)로 일컫어지며 이 테스트는 TBARS 테스트로 명명된다.
화학적 산화적 스트레스를 모방하기 위해, 본 발명자들은 과산화수소(H2O2) 및 철(Fe2 +/Fe3 +)로 구성되는 복합물로 섬유아세포주(L929)를 처리하였으며, 이로 인해 산화된 프리 라디칼, 특히 하이드록실 라디칼(OHo)의 기원이 되는 펜톤 반응이 유발된다(D.A Vessey et al., 1992):
H2O2 + Fe2 + →OHo+ OH-+Fe3 +
이 생성물은 생쥐 섬유아세포주 L929에서 측정하였다. 세포에 다른 농도의 생성물을 16시간 동안 전처리하고, H2O2/Fe2 +/Fe3 + 복합물(200 μM - 1 mM)로 1시간 동안 자극시켰다.
농축 용액: 100 mg/ml 에탄올, 4℃
최종 용액: 0.02 ng/ml.
막 지질의 과산화는 TBARS를 측정함으로써 분석하였다(프로토콜 ref. PLNo2, Morliere et al., 1991의 문헌에 따라).
테스트 원리
95℃의 산성 미디움 내에서, TBARS 복합물은 지질 산화물(말론디알데히드 또는 MDA) 및 티오바비튜릭산(TBA)의 생성물 사이에서 생성되며(티오바비튜릭산 반응성 물질) 이는 형광 물질을 이용해 표준 MDA 범위와 비교하여 분석될 수 있다. 따라서 TBARS 분석은 pmole/㎍ 단위 단백질로 표현된다. 단백질 및 TBARS는 세포내 미디움에서 분석된다.
세포막 억제율의 계산:
pmole/㎍ 단위 단백질로 TBARS 계산하여, 본 발명자들은 지질막 산화에 대한 다양한 생성물의 억제효율을 계산하였다.
% 억제 = [ TBAR 대조군] - [TBARS(+생성물)] x 100
TBARS 대조군
4개의 개별 실험을 수행하였다. 이 실험 과정 동안 여러개의 화합물을 측정하였다(테스트는 한번에 10개의 물질만을 측정가능하다). 여러번 화합물을 측정하고 항-라디칼 활성을 측정한 다른 테스트(활성산소종에서의 분석 테스트)에서 얻어진 결과의 함수로써 선택하였다.
이 실험(펜톤 반응)에 사용된 모델은 L929 섬유아세포의 유의적인 지질 과산화를 유발한다. 따라서 하이드록실 라디칼 OHo의 과량의 분비는 세포, 특히 막에서 산화적 스트레스를 유발한다. 그러나, 이러한 산화적 반응 타입에서, 지질 과산화로부터 유발된 생성물은 세포내에 모이게 되므로, TBARS는 세포내 미디움에서 분석된다.
400 ㎍/ml의 비타민 E는 H2O2/Fe2 +/Fe3 + 복합물에 의해 유발되는 지질 과산화를 감소시킴, 세포막을 효과적으로 보호한다.
4개 실험 결과가 표 2에 나타나있다.
이들 하이드록실화된 유도체가 안정하고 재생성가능한 항산화 활성을 가진다는 것은 매우 분명하다. 특히 짧은 사슬 탄소를 가진 유도체에서는 사실이다.
| 막지질 보호 % | ||||||
| 테스트 물질 | 실험 번호 | 평균 | 표준편차 | |||
| 비타민 E 400 ㎍/ml | 4 | 44.66 | 25.85 | |||
| 일반식 I의 화합물 | ||||||
| N | R | R | R | |||
| 6 | H | H | H | 3 | 52.91 | 8.81 |
| 6 | H | H | F | 3 | 40.65 | 16.83 |
| 4 | H | H | F | 3 | 36.54 | 41.69 |
| 13 | H | H | H | 1 | 22.10 | |
| 3 | H | H | F | 1 | 38.14 | |
| 13 | H | H | F | 3 | 7.39 | 16.23 |
| 10 | H | H | H | 1 | 27.18 | |
| 4 | H | CH3 | H | 2 | 57.75 | 3.15 |
| 10 | H | H | F | 3 | 13.13 | 13.37 |
| 14 | H | H | F | 1 | 35.30 | |
| 4 | H | H | H | 2 | 37.88 | 26.28 |
| 9 | H | H | H | 3 | 8.72 | 48.78 |
| 3 | H | H | H | 2 | 15.7 | 29.93 |
본 연구에 나타난 시험관내 모델은 주요한 세포 표적인 혈장 막에서의 주요한 산화적 스트레스의 결과를 반영한다.
따라서, 지질 과산화 분석은 산화적 스트레스의 우수한 마커를 구성하며, 세포막에 있는 하이드록실 라디칼에 대한 활성 성분의 항산화 활성을 측정 가능하게 한다.
항산화 물질인 비타민 E은 산화적 스트레스에 대한 세포막의 효과적인 보호와 관련된 이 모델을 확인 가능하게 한다.
각질형성세포 분화
최종적으로, 표피는 피부의 주요한 기능-외부 환경에 대응하고 이에 대해 보호하는-과 관련이 있다. 이는 꾸준하게 재생되는 층을 이루고 비늘모양의 표피세포이다. 항상성 및 조직 재생은 세포간 작용 및 세포외 매트릭스와의 작용을 원천적으로 향상시키는 세포와 함께 각질 세포, 지지 세포, 용해성 인자를 기초로 한다.
표피 분화의 마지막 단계인 층상의 피부각질층은 3가지 주요한 과정을 통해 유발된다: 케라틴 필라멘트의 형성, 각질형성세포의 각질화 및 라멜라 구조로 이루어진 세포내 지질 접착제의 형성.
표피 내에서, 지질의 조성물 및 형태는 각질형성세포의 분화 단계의 기능에 따라 다르다. 따라서, 기저세포가 각질층에 있는 세포로 이동함에 따라, 살아있는 층에 있는 인지질이 실질적으로 감소하며, 이는 혈장막의 무손상의 원인이 된다. 동시에, 여기서는 중성 지질(자유 지방산 및 트리글리세라이드) 및 스테롤(콜레스테롤)의 증가 뿐만 아니라 스핑고리피드, 특히 세라마이드의 큰 증가가 이싸. 각질층에서, 본 발명자들은 40-50%의 스핑고리피드, 20-75%의 콜레스테롤 및 9-26%의 자유 지방산을 확인하였다. 세라마이드는 각막 주머니의 전구체인 인볼루크린(involucrine)의 글루타믹 잔기에 공유결합한다. 이들의 소수성 특징으로 인해, 지방산은 피부의 투과성을 조절하는데 관여하는 반면, 콜레스테롤은 막 유동성에 관여한다.
각질층 또는 층상의 각질층(이 층은 표피에서 보호막 역할을 담당한다)의 많은 특정 단백질들은 최종 각질형성세포를 구성하는 과립층에서 생성되어 각질화를 동반하는 핵 분해 이전에 전사 및 번역 활성을 나타낸다.
각질형성세포 분화는 표피의 구성적 완전성에 기여하는 케라틴으로써 구조 단백질의 발달에 주요한 기능을 한다. 이들의 발현은 표피세포의 중요성 정도의 기능으로 다양하다. 슈퍼기저 층은 기본 케라틴 I 및 산 케라틴 10-말단 분화 케라틴이라고도 불림-을 포함한다.
각질층의 뒤에, 케라틴은 히스티딘이 풍부한 단백질과 결합하여 상대적으로 균등한 혼합물을 형성해 각질형성세포를 채운다. 이들 단백질들은 전구체인 프로필라그린(profilaggrin)-이는 과립층에 보관된 큰 분자(MW>450 kDa)-으로부터 유도된다. 이는 말단 N 및 C 그룹이 칼슘과 결합하여 탈인산화를 유도하고 부분 단백질분해로 인해 필라그린을 형성하는 단백질이다. 이는 케라틴 필라멘트 사이의 디설파이드 브릿지 형성을 촉진하며, 표피세포 매트릭스로의 결합에 기여한다. 더불어, 단백질 분해의 결과로서, 아미노산 및 펩타이드 유도체-이는 각질층에서 물 함유 기능을 수행함-를 생산한다.
케라틴 필라멘트를 필수적으로 포함하는 각질층에 있는 각질형성세포는 두꺼운 보호 단백질 벽-각막 주머니-에 의해 둘러싸인 빽빽한 매트릭스로 삽입된다. 이러한 구조를 가진 전구체 단백질-혈장막의 내부면에 정렬-은 가시층으로부터 각질형성세포에 의해 합성된다. 그러나, 효소(트랜스글루타미네이즈)의 작용 하에서의 브릿지 형성은 가시층 및 과립층 사이에서 일어난다. 많은 세포질 단백질은 각질형성세포의 막 일부분과 결합하거나 케라토히알린(keratohyalin) 과립에 보관됨으로써 각질층의 발생에 기여한다. 따라서, 본 발명자들은 글루타민과 라이신이 풍부한 인볼루크린(68kDa)을 주목한다.
각질층의 불투과성은 각질세포와 결합하는 소수성 세포내 지질 결합제 때문이다. 표피의 지질 함량은 각질형성세포와 피지 지방형성의 마지막 부산물이다. 정상 표피에서, 중성 및 극성 지질의 혼합물은 깊은층(deep layer)에서 우세하며, 세라마이드를 포함하는 더 극성의 성부에 의해 점차적으로 대체된다. 많은 단백질들은 지방형성 과정에 관여하며, 그로 인해 세라마이드를 합성한다. 이들 중에서, 단백질 DES2(스핑고리피드 C4-하이드록시라제/델타-4 디세츄라제)가 검출되었다. 이는 하이드로세라마이드 하이드록시라제 활성을 가지며 피토세라마이드의 합성과 관계있다. 이의 발현은 분화에 의해 유도된다(MIZUTANI Y. et al., 2004). 각질형성세포에 의해 합성된 지질은 라멜라체(케라티노좀)에 의해 피부 표면으로 직접 이동한다. 이들은 세포내 공간으로 분비되며 각질세포의 세포막에 평행하게 정렬하여 연속 쉬트를 형성한다. 이 지질 재조직은 표피 분화 과정에서 일어나 ABC 전달자 패밀리(아데노신 트리포스페이트 결합 카세트 전달자)로부터 지질 전달자로서 역할을 한다. 이들 전달자 중에서, 일부는 각질형성세포 분화(ABCB1, ABCC1, ABCC3, ABCC4 및 ABCG1)의 결과로서 발현되며, 나머지는 그의 발현이 억제되지만(ABCB9 및 ABCD1), 나머지는 여전히 조절되지 않는다. 전달자의 발현이 유도되는 역할이 연구되었다: 예를 들어, ABCG1은 분화 동안 각질형성세포에 있는 콜레스테롤의 전위와 관계있다. 다른 카테고리의 전달자 멤버의 일부, FATP1, FATP3, FATP4 및 FATP5와 같은 FATPs(Fatty Acid Tranaport Protein)의 발현은 각질형성세포 분화 과정 동안 유도된다. 이들 전달자들은 중성 지질 풀의 재구성에 관여하는 것으로 생각된다(KIELAR et al., 2003).
정상 인간 각질형성세포(NHK)는 시험관내에서 증식 및 분화하여, 피부의 기저 조직을 모방하는 층상의 층을 형성한다.
0.1 mM의 과농도의 세포외 칼슘 농도는 각질형성세포가 증식 단계에서 분화 단계로 넘어가는 게놈 및 비-게놈 과정을 개시한다. 그리고 난 뒤, 각질형성세포 분화는 케라틴 1 및 10, 트랜스글루타미나제 1, 디세츄라제 DES2, 인볼루크린, FATP4 및 ABCG1 전달자와 같은 몇가지 마커의 발현을 연구함으로써 확인되었다. 따라서, 본 발명자들은 시험관내 배양 모델에서 특정 하이드록시알센(hydroxyalcene) 카복실릭산의 효과를 검증하였다.
이 연구 디자인은 다음에 예시될 수 있다: 시험관내 NHK의 분하 및 분석용 샘플
배양 및 샘플링 조건.
정상 인간 각질형성세포는 인간 체외이식자로부터 분리하였다. 이를 25 ㎍/ml의 BPE(소 뇌하수체 추출물) 및 1.5 mg/ml EGF(표피 성장 인자)를 포함하고 저 칼슘 함량(0.1 mM)의 KSFM 미디움(Gibco)에서 배양하였다. 24시간 동안 배양하고 난 뒤, 칼슘을 첨가하여(최종 농도 1.2 mM) 분화를 유도하였다. 분화에 잠재적 효과를 미치는지 미치지 않는지 확인하기 위해 100 내지 1 ㎍/ml 농도의 칼슘을 첨가함과 동시에 활성 성분을 첨가 또는 무첨가하였다. 그리고 난 뒤 칼슘과 이들 생성물을 첨가하고 난 48시간 뒤에 세포를 분석하였다.
RNA의 추출 및 실시간 RT-PCR
차가운 조건하에서 각질형성세포로부터 전체 RNA를 추출하였다.
mRNA를 cDNA로 역전사시키고 난 뒤, 96웰 플레이트에서 PCR을 수행하였다(iCycler quntitative PCR apparatus, BioRad). 트랜스글루타미나제, 디세츄라제(DES2), ABCG1 및 FATP4 전사물의 발현은 참조 유전자(GAPDH, UBC, HPRT)의 발현에 대해 표준화하였다. 칼슘과 활성 성분을 처리한 샘플의 발현 레벨을 칼슘만 단독으로 처리한 샘플의 발현과 비교하였다.
1 ㎍/ml 농도에서의 산물의 결과를 하기 표에 나타내었다:
| 일반식 I의 화합물 | 유도 인자 vs 대조군 (CaCl2 1.2mM) | TG1 | DES2 | ABCG1 | FATP4 | |||
| n | R | Rn | R1 | Vit.D3 1μM | 1.5 | 2.0 | 2.0 | 1.1 |
| 3 | H | H | F | 1.5 | 1.7 | 1.5 | 1.2 | |
| 3 | H | H | H | 1.2 | 1.6 | 1.5 | 1.4 | |
| 4 | H | H | F | 1.6 | 2.2 | 2.6 | 1.3 | |
| 4 | H | H | H | 1.2 | 1.0 | 1.2 | 1.0 | |
| 5 | H | H | H | 1.5 | 1.8 | 2.7 | 1.0 | |
| 6 | H | H | F | 1.2 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | |
| 6 | H | H | H | 1.1 | 1.7 | 1.9 | 1.2 | |
| 9 | H | H | H | 1.4 | 1.8 | 1.5 | 1.2 | |
| 10 | H | H | F | 1.4 | 1.6 | 1.4 | 1.0 | |
| 10 | H | H | H | 1.5 | 2.0 | 1.4 | 1.2 | |
| 13 | H | H | F | 4.2 | 9.0 | 4.8 | 2.2 | |
| 13 | H | H | H | 1.4 | 3.0 | 3.0 | 1.4 | |
| 14 | H | H | F | 1.7 | 2.8 | 4.0 | 1.0 | |
1 ㎍/ml 용량에서, 산물은 분화 마커의 발현에 중간정도의 효과를 주었다.
100 ㎍/ml 농도에서의 산물의 결과.
| 일반식 I의 화합물 | 유도 인자 vs 대조군 (CaCl2 1.2mM) | TG1 | DES2 | ABCG1 | FATP4 | |||
| N | R | Rn | R1 | Vit.D3 10μM | 8.3 | 11.0 | 3.1 | 1.3 |
| 3 | H | H | F | 0.9 | 1.9 | 1.2 | 1.2 | |
| 3 | H | H | H | 2.6 | 2.4 | 4.0 | 1.2 | |
| 4 | H | H | F | 1.7 | 3.2 | 2.6 | 1.4 | |
| 4 | H | H | H | 1.7 | 2.2 | 2.5 | 1.4 | |
| 6 | H | H | F | 7.8 | 10.3 | 6.3 | 1.9 | |
| 6 | H | H | H | 12.3 | 11.5 | 6.6 | 2.5 | |
| 9 | H | H | H | 14.8 | 51.7 | 13.8 | 4.5 | |
| 10 | H | H | F | 3.5 | 16.0 | 4.6 | 2.3 | |
| 10 | H | H | H | 31.4 | 125.8 | 25.5 | 5.9 | |
10 μM 농도의 비타민 D3는 칼슘만을 처리한 대조군에 비해, 트랜스글루타미나제 1, DES2 및 ABCG1의 전사물의 발현을 각각 8.3, 11.1 및 3.1배 유도하였다. 반면, FATP4의 발현은 비타민 D3의 처리에 의해 변화하지 않았다.
따라서 분화의 잠재 효과는 본 발명의 불포화 하이드록실산 유도체에 대해 설명된다.
지질 매개체의 염증에 대해 분석된 항-염증 효과
각각의 환경에 존재하는 많은세포외 인자에 반응하여, 각질형성세포는 표피의 염증 반응을 개시하고 조절하는데 중요한 역할을 하고 면역 반응을 조절하는데 관련이 있는 프로스타글란딘 및 류코트리엔으로 명명되는 생물학적 활성 매개체를 분비하는 표피에 있는 가장 풍부한 세포이다. 프로스타글란딘 PG6KF1알파는 자극된 각질형성세포에 의해 생산되는 주요한 대사산물이며, 사이클로-옥시게나제 경로로부터 유발되는 아라키도닉산의 대사로부터 유발되는 대사 산물을 조절한다.
프로토콜:
10% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM에 들어있는 각질형성세포 현탁액을 6웰 플레이트에 나누고(1.2 x 106 세포/웰), 37℃에서 5% CO2 대기에서 16시간 동안 배양하였다. 그리고 난뒤, 각질형성 세포를 PBS로 세척하여 비 부착세포를 제거하고, 생성물을 우태아 혈청(이는 분석에 간섭을 줌)이 포함되지 않은 DMEM에 노출시켜 테스트되도록 하였다.
배양에 테스트된 농도는 3 ㎍/ml이다. 세포독성(뉴트랄 레드)에 대해 예비 측정하고 난 뒤 이를 테스트 농도로 삼았으며, 이는 세포독성이 없다.
각 처리에 대해, 3개의 웰이 테스트되었다. 세포는 테스트되어야 하는 산물로 60분 동안 전-반응시켰으며, 아라키도닉산 캐스케이드(칼슘 이오노포어)을 자극하기 위해 자극 물질을 5시간 동안 첨가하였다: 칼슘 이오노포어 A23187은 1 μm 농도로 사용하였다.
5시간 동안 배양하고 난 두, 각 웰의 배양 미디움을 회수하고, 3000 rpm에서 원심분리하여 -80℃에 보관하였다.
각 테스트에서의 프로스타글란딘 6KF1α의 생산은 EUROMEDEX Elisa 킷트를 사용하여 측정하였다.
결과:
결과는 퍼센트 활성/자극 대조군으로 표현하였다.
| 화학식 I의 화합물 | PG6KF1α의 생산에 대해 평가된 물질의 % 저해 활성 | |||
| 염증 | ||||
| N | R | Rn | R1 | 3μg/ml |
| 3 | H | H | H | 29 |
| 4 | H | H | F | 30 |
| 4 | H | H | H | |
| 4 | H | CH3 | H | |
| 8 | H | H | H | 32 |
| 8 | H | H | F | 44 |
| 9 | H | H | H | 31 |
| 10 | H | H | F | 18 |
| 10 | H | H | H | 비활성 |
| 13 | H | H | F | 14 |
| 13 | H | H | H | 25 |
항-염증 특징: 전-염증성 사이토카인
IL
-8의 합성 억제
피부의 장막 기능은 외부 환경에 대한 보호 기능을 제공하며, 표피에 있는 각질형성세포는 다양한 자극물질 또는 항원 물질에 직접 반응할 수 있으며, 표피 염증 및 면역 반응 과정에 능동적으로 관여하며, 특히 단백질 기원의 매개체인 전-염증성 사이토카인을 통해 관여한다. 모든 이러한 생물학적 활성 물질 L1α(인터루킨 1α) 및 TNFα(종양 괴사 인자 α)는 일차 사이토카인으로 간주되며, 이들의 분비는 염증 반응을 일으키기에 충분한데, 그 이유는 이들이 내피 세포 주변의 부착 물질을 유발하고, 케모카인과 같은 이 화학주성인자의 유발을 촉진하기에 충분하다. 케모카인 시스템은 염증 반응의 과정에서 백혈구 소통을 조절하며, 선천성 및 후천성 면역 반응의 상호관계를 위해 필요하다.
이 연구에서, 본 발명자들은 염증 반응의 증폭에 깊은 관련이 있으며, 이로인해 그의 근본적 기능이 전-염증성 분자의 분비를 촉진하는 다핵성 호중구를 모으고 활성화하는 케모카인(인터루킨 8)에 집중하였다.
이 연구에서는, 96웰 플레이트를 이용하여 수행하였으며, 본 발명자들은 포볼 에스터(phorbol ester) PMA 및 칼슘 이오노포어 A23187을 이용해 각질형성세포에서 생성된 인터루킨 8의 생산에 미치는 하이드록실 알킨산의 활성을 확인하였다.
프로토콜:
KSFM에 들어있는 각질형성세포 현탁액을 96웰 플레이트에 나누고(3 x 104 세포/웰), 37℃에서 5% CO2 대기에서 16시간 동안 배양하였다. 그리고 난뒤, 각질형성 세포를 PBS로 세척하여 비 부착세포를 제거하고, 생성물을 KSFM(이는 분석에 간섭을 줄 수 있음)이 포함되지 않은 것에 포함시켜 테스트되도록 하였다.
배양에 테스트된 농도는 3 ㎍/ml이다. 세포독성(뉴트랄 레드)에 대해 예비 측정하고 난 뒤 이를 테스트 농도로 삼았으며, 이는 세포독성이 없다.
각 처리에 대해, 3개의 웰이 테스트되었다. 세포는 테스트되어야 하는 산물로 60분 동안 전-반응시켰으며, 자극물질: 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA) 1 μm + 칼슘 이오노포어(A23187) 0.1 μm로 자극시키고, 이와 평행하게 이를 포함하지 않는 음성 대조군으로 실험하였다.
37℃에서 5% CO2를 포함하는 습윤 대기하에서 6시간 동안 배양하였다.
각 웰의 배양 미디움을 회수하고, 3000 rpm에서 원심분리하여 -80℃에 보관하였다.
사이토카인 분석: ELISA 킷트 면역효소 방법(immunotech)을 이용해 IL8을 분석하였다.
결과:
결과는 퍼센트 활성/자극 대조군으로 표현하였다.
| 일반식 I의 화합물 | PG6KF1α의 생산에 대해 평가된 물질의 % 저해 활성 | |||
| 염증 | ||||
| n | R | Rn | R1 | 3μg/ml |
| 3 | H | H | H | 50 |
| 4 | H | H | F | 비활성 |
| 4 | H | H | H | 15 |
| 4 | H | CH3 | H | 비활성 |
| 6 | H | H | H | 측정안함 |
| 8 | H | H | H | 비활성 |
| 8 | H | H | F | 비활성 |
| 9 | H | H | H | 16 |
| 10 | H | H | F | 30 |
| 10 | H | H | H | 30 |
| 13 | H | H | F | 107 |
| 13 | H | H | H | 62 |
| 14 | H | H | H | 비활성 |
본 발명에 따른 화합물은 포볼 에스테르 PMA + 칼슘 이오노포어 A23187에 의해 자극된 인간 각질형성세포 NHK에 의한 인터루킨 8의 분비에 미치는 항-염증 활성을 측정하였다.
3개의 개별 실험을 수행하였다: 다음의 각각의 2개의 화합물의 항-염증 잠재성을 표현하는 얻어진 데이터의 합성:
n = 13, R = Rn = H, R1 = F
n = 13, R = Rn = R1 = H
각 분자에 대해 측정된 농도에 대해, 유효량 50을 계산하고 난 뒤의 결과는 다음에 표시된다:
| 일반식 I의 화합물 | 3μg/ml에서의 % 저해 | ED50 | |||
| n | R | Rn | R1 | ||
| 13 | H | H | F | 107 | <3μg/ml |
| 13 | H | H | H | 62 | <3μg/ml |
염증 및 양진:
PAR2
수용체 자극 후의 칼슘 흐름 분석
프로테아제-활성화 수용체-2(PAR-2)는 염증성 반응이 일어나는 여러가지 질병의 병리생리학에 연관이 있다. PAR-2는 다양한 형태의 피부 세포에 의해 발현된다: 각질형성세포, 땀샘, 모공의 근육상피세포, 진피의 가지돌기 세포 및 고유판 및 진피의 내피세포(Steinhoff et al., 1999; Santulli et al., 1995). 멜라닌 세포는 이 수용체를 발현하지 않지만(Seiberg et al., 2000) PAR-2는 멜라닌 세포에서 각질형성세포로 멜라닌을 전달하는 것을 촉진시킴으로써 색소침착에 중요한 역할을 한다(Sharlow et al., 2000).
세린 프로테아제는 피부에서 백혈구의 소집을 유도하는 주화성 역할을 하는 표피에 의해 생성된다. 또한 이들은 항상성, 세포분열 및 표피 분화의 조절에 관여하며, 피부의 장막 역할을 촉진시킨다. 추가로, 세린 프로테아제는 염증화, 숙주 대응, 암형성, 섬유화 및 신경 자극과 관련된 피부 질환의 병리생리학에 영향을 준다.
세린 프로테아제의 생리학적 및 병리생리학적 피부 특성은 PAR 수용체와 부분적으로 연관이 있는 것으로 생각된다. 사실, PAR-2 수용체는 아토피 피부염, 편평태선 및 건선과 같은 염증성 피부 질환의 경우 표피, 진피 및 혈관에서 과발현된다(Steinhoff et al., 1999). 또한, PAR2 수용체는 아토피 피부염을 가진 환자에서 양진을 발생시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 간주되었다(Steinhoff et al., 2003).
트립신 유사 프로테아제에 의한 PAR-2의 활성화는 각질형성세포(HaCaT)로부터의 IL8의 생성을 유발한다(Hou et al., 1998). 보다 최근에는, 백혈구에 대한 주화성 케모카인인 IL-8이 건선을 가진 환자의 진피로 호중구가 침투할 수 있게 하는 것으로 증명되었다(Iwakiri et al. 2004).
PAR-2 수용체의 세포간 신호전달은 세포내 및 세포외 칼슘의 이동을 유발한다.
이에, 본 발명자들은 HaCaT 세포주의 인간 각질형성세포에 존재하는 트립신에 대해 PAR-2 수용체에 의해 특이적으로 자극되고 난 뒤에 유도된 세포간 칼슘 흐름에 미치는 일반식 I의 하이드록실 산 유도체의 항-PAR-2 활성을 확인하기로 하였다.
이 기술은 수동 확산에 의해 세포 내로의 침투를 촉진하는 AM 그룹에 의한 에스테르화된 형광 프로브의 사용을 기초로 한다. 사용된 프로브는 플루오-4/AM이다. 칼슘 이온에만 결합한 오직 탈에스테르화 형태만이 형광(485 nm에서)에서 여기하며 535 nm에서 방출한다.
트립신에 의해 유도된 칼슘 흐름의 저해율
| % 자극 | 표준편차 | % 저해 | ||
| 프로브 없이 | 3.82 | 0.79 | ||
| 트립신 10nM | 13.67 | 3.14 | ||
| STI 1 μm | 8.39 | 2.85 | 54 | |
| R=Rn=H R1=F n=13 | 0.1 ㎍/ml | 13.78 | 0.82 | -1 |
| 0.3 ㎍/ml | 13.06 | 1.47 | 6 | |
| 1 ㎍/ml | 12.74 | 1.25 | 9 | |
| 3 ㎍/ml | 12.97 | 0.92 | 7 | |
| 10 ㎍/ml | 9.55 | 1.96 | 42 | |
| R=Rn=R1=H n=10 | 10 ㎍/ml | 15.33 | 3.00 | -17 |
| 30 ㎍/ml | 14.10 | 3.42 | -4 | |
| 100 ㎍/ml | 9.84 | 3.26 | 39 | |
| R=Rn=R1=H n=14 | 10 ㎍/ml | 14.68 | 2.56 | -10 |
| 30 ㎍/ml | 12.90 | 3.58 | 8 | |
| 100 ㎍/ml | 11.37 | 2.62 | 23 | |
트립신에 의한 자극
HaCaT 세포주로부터 유래된 각질형성 세포에:
상기 표에 언급된 일반식 I의 하이드록시산 유도체는 앞의 화합물에 대해서는 10 ㎍/ml 농도, 뒤의 2개 화합물에 대해서는 100 ㎍/ml 농도의 트립신에 의해 유도된 칼슘 흐름에 저해 효과를 가졌다.
시험관내에서, 세포 레벨에서는, 트립신에 의한 PAR-2 수용체의 특정 활성이 세포내 및 세포간 칼슘의 이동을 유도하며, 이는 형광 프로브의 도움으로 검출된다.
테스트된 실험 및 농도 조건 하에서, 표에 언급된 일반식 (I)의 화합물은 항-PAR-2 활성을 유의적으로 조절하였다.
시험관내에서의
멜라닌 합성에 대한 지방
하이드록시산
유도체의 효과
멜라닌세포는 진피의 기저층에 소량으로 발견되는 별모양 세포이다. 이들의 주요한 기능은 멜라닌형성을 수행하는 것이며, 이 과정에서 멜라닌은 특정한 기관, 멜라노좀에서 합성되며, 그 후 그의 돌기를 통해 인접 각질형성세포로 이동하고 분포한다. 각질형성세포와의 이러한 접촉은 피부 색소침착을 유발하며, 이 작용기작은 자외선의 돌연변이 유발성 효과에 대해 진피를 보호하는 것이다. 각 멜라닌 세포가 36개의 각질형성세포 주위에 접촉하면, "진피 멜라닌형성 단위"를 형성한다.
멜라닌형성은 연속적 효소로 이루어지며 계속적인 반응에서 전구체는 트립신이다. 3개의 주요한 효소가 이 과정에 관련이 있다: 트립시나제, 트립시나제-관련 단백질 1 및 2(TRP1 및 2)(1). 트립시나제는 티로신을 도파퀴논으로 바꾼다. 그리고 난 뒤, 진성멜라닌형성(eumelanogenesis) 및 페오멜라닌형성(pheoelanogenesis)의 두가지 가능한 합성 단계가 있다. 도파퀴논에서 진성멜라닌으로의 전환은 TRP-1 및 TRP-2와 관련이 있는 연속적 산화 반응의 연속을 통해 일어난다. 진성멜라닌은 낮은 황 함량의 갈색-검은색 색소와 대응되며 광보호를 제공한다. 페오펠라닌형성에서, 높은 황 함량의 분자는 도파퀴논에 결합하여 페오멜라닌을 유발하며, 붉은-헤드에 노란색-주황색의 색깔이 발견된다.
멜라닌 합성에 대한 생리학적 자극은 태양이며, 이는 각질형성세포로 멜라노좀의 전달을 증가시키면서 돌기가 증가되는 것과 함께, 멜라닌세포 수의 증가, 멜라닌의 신생합성 및 멜라닌세포의 형태 변화를 유발한다. 분자 수준에서 태양에 대한 노출은 알파 멜라닌세포 자극 호르몬의 합성과 분비를 자극시킨다. α-MSH는 멜라닌세포 cAMP 농도를 증가시키고, 전사인자인 Mitf를 활성화시키며, 티로시나제, TRP-1 및 TRP-2를 코딩하는 유전자의 전사 활성을 자극한다.
또한, 외인성 분자도 멜라닌형성에 부정적인 조절 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 하이드로퀴논은 그의 활성을 바꾸기 위해 티로시나제에 대한 기질로서 그 자체를 드러냄으로써 멜라닌의 합성을 저해한다.
멜라닌 형성에 대한 불포화 지방 하이드록시산 유도체의 조절 효과를 분석하였다. 이를 수행하기 위해, 비색 분석법에 의한 멜라닌 합성의 측정을 생쥐 멜라놈 세포:세포주 B16-F10에서 수행하였다.
생성물의 효과는 기준 상황에서 검증하였으며, 그리고 난 뒤 탈색 능력을 측정하기 위해 α-MSH에 의한 자극을 검증하였다.
멜라닌 분석
세포외 및 세포내 멜라닌 레벨은 아놉 등의 문헌(Anob et al., 1999)에 기재된 프로토콜에 따라 405 nm의 파장에서 분광기로 측정하였다. 색소량은 표준 멜라닌 범위를 이용해 결정하고 마이크로윈 소프트웨어(Berthold Biotechnologies)로 분석하였다. 전체 단백질 분석은 540 nm에서 BCA-Copper 방법을 이용하여 세포내 멜라닌 샘플에 대해 수행하였다. 표준 범위는 표준 단백질 BSA(소 혈청 알부민)를 이용하였다.
결과
기준 상태에서, 1 μM의 알파 MSH는 대조군 세포에 비교해 멜라닌 생성을 100% 증가시켰다.
멜라닌에서의 이러한 증가는 1 ㎍/ml의 하이드로퀴논 또는 40 ㎍/ml의 비타민 C-이는 알파 MSH 활성을 60% 저해함-와 같은 탈색 시약으로 대비하였다.
30 ㎍/ml 농도의 기저 상태에서:
n=10, R=Rn=H, R1=F인 일반식 I의 화합물은 멜라닌 합성을 30 내지 45% 저해한 반면, 알파 MSH가 존재하지 않을 경우 이 화합물은 30 ㎍/ml 농도에서 45 내지 60% 저해하였다.
n=10, R==R1=Rn=H인 일반식 I의 화합물은 30 ㎍/ml 농도에서 상기 화합물에 비해 낮은 활성을 보였는데-기준 상태에서 15% 저해-, 알파 MSH의 존재하에서는 이 화합물의 멜라닌친화 물질에 대한 잠재적 저해는 상기 화합물과 동일하여 45 내지 60%를 저해하였다.
10 ㎍/ml에서, 이들 2개 산의 알파 MSH에 의한 멜라닌 생성 유도에 대한 저해 활성은 35%였다.
Claims (18)
- 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체:
상기 식에서:. Rn 은 하나 또는 그 이상의 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-로 구성되는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 각각 나타냄.. R1 은 H, F, Cl, Br, CF3를 나타냄.. R은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-의 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 나타냄, 그리고. 3 < n < 14. - 제 1 항에 있어서,. R은 수소를 나타내고,. R1, Rn 및 n은 제 1 항에 주어진 조건을 가지며,단지, n ≠ 10일때, R1 라디칼 및 Rn 라디칼의 최소한 하나는 수소를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항에 있어서,. R은 F, Cl, Br 또는 CF3를 나타내고,. R1, Rn 및 n은 제 1 항에 주어진 조건을 갖는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항에 있어서,. R1, Rn 및 n은 제 1 항에 주어진 조건을 가지며,. 6 < n < 14이며,단지, n ≠ 10일때, R1 라디칼 및 Rn 라디칼의 최소한 하나는 수소를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항에 있어서,. R1은 F, Cl, Br 또는 CF3를 나타내고,. Rn = H인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항에 있어서,. R1은 F, Cl, Br 또는 CF3를 나타내고,. Rn 라디칼의 최소한 하나는 1 내지 6개의 탄소 원자-가능하게는 할로겐 원자, 특히 플루오린으로 치환됨-의 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항 및 제 3 항에 있어서,. R1 = F. Rn = H인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드 록시산 유도체.
- 제 7 항에 있어서,. R1 = F. Rn = H. n = 13인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 3 항에 있어서,. R1 = F. Rn = H. n = 6인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항 및 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,. R = R1 = H. Rn 라디칼의 오직 하나는 메틸 그룹을 나타내고, 다른 것은 수소 원자를 나타내며,. n = 4인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항에 있어서,. R = R1 = H, 그리고. n = 10인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 3 항에 있어서,. R1 = F. Rn = H, 그리고. n = 10인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 3 항에 있어서,. R1 = F. Rn = H, 그리고. n = 8인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)로 표시되는 불포화 지방 하이드록시산 유도체.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체 및 이와 결합한 피부학적 허용가능한 부형제를 포함하는 피부화장품학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체의, 항-라디칼, 항-염증, 항-양진 활성을 갖는 피부화장품학적 조성물의 제조 및/또는 각질화 및 색소침착 질병의 치료 및/또는 상처 개선을 위한 용도.
- 제 15 항에 있어서, 상기 조성물은 건선, 가려움증 및/또는 아토피 피부염의 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 15 항에 있어서, 상기 조성물은 피부 노화 및 미백 또는 검버섯의 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
- 일반식 (I)의 불포화 지방 하이드록시산 유도체의 피부 미백용으로 제조하기 위한 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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