KR20080067619A - 고분자 조성물 및 이의 제조방법, 및 이의 용도 - Google Patents

고분자 조성물 및 이의 제조방법, 및 이의 용도 Download PDF

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KR20080067619A
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패트릭 에프. 카이저
메리디쓰 씨. 로버츠
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유니버시티 오브 유타 리써치 파운데이션
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Abstract

친수성 고분자 잔기 및 가교제 잔기를 포함하고, 상기 친수성 고분자 잔기는 가교제 잔기와 고리화 첨가 반응으로 형성된 관능기로 결합된 고분자 조성물이 개시된다. 또한 이러한 고분자 조성물의 제조방법 및 용도가 언급된다.
Figure P1020087008630
고분자 조성물, 가교제, 고리화 첨가 반응

Description

고분자 조성물 및 이의 제조방법, 및 이의 용도{POLYMERIC COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THEREOF}
본 출원은 2005년 9월 15일자로 출원된 미국 가출원 제60/717,528를 우선권으로 주장하고, 이들 전체는 본원에서 인용으로 간주한다.
본 발명을 이끄는 연구는 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health), 연구비 번호 NIH-NIAID R21 AI6262445-01에 의해 일부분 지원되었다. 미국 정부는 본 발명에 대해 권리를 갖는다.
고분자 조성물은 의약적 용도로 널리 사용되고 있다. 예를 들면, 다양한 고분자가 봉합 재료 및 골절 고정을 위해 사용되어 왔다 (미국특허 제5,902,599호 및 제5,837,752호 참조). 또한, 고분자는 고분자 기반 약물 전달 시스템에 사용되어 왔다. 약물 전달을 위해, 일반적으로 고분자들은 생물학적으로 활성 제제의 조절 또는 지연 방출을 위한 매트릭스로서 사용되고 있다. 이러한 고분자 기반 약물 전달 시스템의 예로 예를 들면, 미국특허 제6,183,781호, 제6,110,503호, 제5,989,463호, 제5,916,598호, 제5,817,343호, 및 제5,650,173호에 기재된 바와 같다. 또한 고분자들은 조직 공학의 스캐폴드 (scaffolds)로서 사용되어 왔다 (미국 특허 제6,103,255호 참조). 추가로, 접착제 및 충진제로서 치아 응용 분야에 고분 자들이 사용되어 왔다 (미국특허 제5,902,599호 참조).
의약적 용도를 위해 적지 않은 관심을 받아 왔던 고분자 조성물의 한가지 타입으로는 하이드로겔이 있다. 상기 하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 단일 중합체 또는 공중합체로 구성된 3차원 고분자 네트워크를 갖는다. 이에, 하이드로겔의 특성은 물 또는 수용성 유체 내에서 용해 없이 팽윤된다. 이들의 높은 함유율 및 유연한 연속성은 하이드로겔이 다른 합성 생체 재료보다 천연 생체 조직과 유사하도록 한다. 따라서, 많은 하이드로겔은 생체 시스템과 상용성이 있어, 상기 하이드로겔은 의약 및 약학 산업에서 다양한 응용이 발견되었다. 예를 들면, 하이드로겔은 이들의 적절한 팽윤 능력 때문에 약물 캐리어로서 널리 연구되고 있으며, 약물 방출 속도의 유연한 제어가 가능하다.
특정한 상황 하에, 사용하고자 하는 분야에서 고분자 조성물을 제조가 바람직하다. 그러나 몇몇 고분자 조성물의 단점은 이들이 사용되기 전에 고분자를 반드시 형성해야 하는 점이 있다. 이는 일반적으로 대부분 고분자의 제조시 고분자 조성물이 사용되고자 하는 (일예로, 생물학적 시스템에 사용) 환경과 사용성이 없는 극심한 조건이 요구된다. 예를 들면, 몇몇 고분자의 제조시 고온, 높은 반응성 제제, 개시제, 및/또는 용매, 및 고가 및/또는 독성의 촉매가 요구된다. 사용 전에 고분자 조성물을 제조하기 위한 다른 이유는 일반적으로 고분자는 반응성 모노머 또는 올리고머로부터 제조되며, 이는 바람직한 고분자 네트워크를 형성하는 대신에 적절한 용도 내 세포, 조직, 생체 분자 및 다른 종과 반응한다.
또한, 유사한 문제가 고분자 체인간 또는 동일 고분자 체인 내 부분간 결합 (일예로, 공유, 비공유 또는 이들의 조합)을 형성하는 가교가 요구되는 고분자 조성물을 사용하는 경우 존재한다. 가교는 종종 하나 또는 그 이상의 고분자 체인의 관능기와 화학적으로 반응이 가능한 관능기를 가지는 가교제의 도입을 통해 수행되고 있다. 상기 가교는 고분자 시스템에 강도를 부여하기 위해 수행되곤 한다. 하이드로겔에 있어, 고분자 네트워크는 고분자 체인간 가교를 형성하여 이루어진다. 많은 고분자 조성물에서, 극심한 조건과 반응성 가교제가 가교를 위해 요구된다. 그리고 전술한 바와 같이, 이러한 조건은 일반적으로 특정 환경 (일예로, 생물 시스템)과 상용성이 없다. 이에 따라, 원하는 용도에 고분자 조성물의 사용에 앞서 종종 가교가 수행된다.
고분자 조성물의 넓고 다양한 의약적 용도는 다양한 용도 (일예로, 의약 분야)로의 사용을 위해 물리적 특성을 변화시킨 서로 다른 타입의 조성물의 개발에 대한 요구가 있다. 나아가 온화한 조건하에 생물학적 환경 내에서 in situ로 제조 또는 가교될 수 있는 고분자 조성물이 바람직하다. 여기에서 제시된 주제는 이들 또는 이러한
발명의 요약
본 명세서의 기술된 재료, 화합물, 조성물, 물품, 방법의 목적에 따르면, 이하 보다 상세히 설명되고, 이러한 주제는 일 면에 따르면, 화합물, 조성물, 상기 화합물과 조성물의 제조방법 및 용도를 기재한다. 다른 면에 따르면, 본 명세서에 기재된 주제는 고분자 잔기와 가교제 잔기를 포함하는 고분자 조성물로, 상기 고분자 잔기는 가교제 관능기와 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기로 결합한다. 또 다른 면에 따르며, 여기에서는 이러한 고분자 조성물의 제조방법 및 용도를 개시한다.
추가적은 잇점은 이하 설명되는 상세한 설명을 따르며, 이로부터 자명하고, 이하 설명되는 면의 실시예로 이해된다. 이하 설명되는 잇점은 청구범위에 특별히 지적한 요소 및 조합의 관점에서 실현 및 부합될 것이다. 앞서 일반적인 설명과 후속의 상세한 설명 모두 설명을 위한 것으로, 이러한 설명이 한정되지 않음으로 이해되어야 할 것이다.
상세한 설명
이하 언급되는 재료, 화합물, 조성물, 물품, 장치, 및 방법은 하기에서 설명되는 각종 주제, 이에 포함된 실시예들 및 도면의 특이한 면의 자세한 설명에 의해 용이하게 이해된다.
본 재료, 화합물, 조성물, 물품, 및 방법의 기재 및 설명 전에, 하기 언급되는 면은 특이한 합성 방법, 또는 특이한 반응물질에 한정되지 않고, 물론 변형이 가능하다고 이해된다. 또한 여기서 사용되는 용어는 설명되는 특정한 면에 해당하고, 한정되는 것은 아니다.
또한 본 명세서 전체에서, 다양한 공개 문헌을 참조한다. 이러한 공개 문헌은 이들의 전체 기재 내에서 기술된 주제를 포함하는 최신 기술을 더욱 자세하게 기술하기 위해 본 발명의 예로서 포함된다. 또한 언급되는 문헌은 상기 문헌에 의존하는 내용에서 논의된 바를 함유하는 재료를 위한 각각 또는 특이적으로 인용으로 간주한다.
정의( Definitions )
이하 본 명세서 및 청구범위에 있어, 인용은 다수의 용어로 이루어지고, 하기의 의미에 따라 정의된다:
본 명세서에서 상세한 기술 및 청구범위에 있어, "포함한다(comprises)"의 용어 및 "포함하는(comprising)"과 "포함하다(comprises)"의 다른 형태의 용어는 함유하는 것에 한정되지 않으며, 일예로 다른 첨가제, 성분, 지수 또는 단계와 같은 것을 제외하지 않는다.
상세한 설명 및 이하 청구항에서 사용되는 것으로, 단수 형태의 "a", "an" 및 "the" 관사는 그 내용이 명백하게 달리 명시되지 않는 한 복수를 포함한다. 이에, 일예로 "조성물(a composition)"의 경우 두 가지 또는 그 이상의 조성물의 혼합물을 포함하고, "제제(an agent)"의 용어는 두 가지 또는 그 이상의 제제를 포함하고, "고분자(the polymer)"의 용어는 두 가지 또는 그 이상의 다른 고분자를 포함한다.
이하 범위는 "약(about)" 특별한 수치, 및/또는 "약" 다른 특별한 수치로서 표현된다. 이러한 범위로 표현되는 경우, 다른 구현예는 하나의 특별한 수치에서부터 및/또는 다른 특별한 수치까지를 포함한다. 유사하게, 상기 수치를 근사치로 표현하는 경우, "약"을 사용하여 특별한 수치는 다른 구현을 나타냄으로 이해되어야 한다. 상기 범위의 각 끝점은 다른 끝점에 관계하여 차이가 있으며, 다른 끝점과 독립적임이 주지될 것이다. 또한 여기서 언급되는 다수의 수치가 있고, 여기서 언급되는 각각의 수치는 "약"으로서 그 수치와 더불어 특별한 수치로 이해되어야 한다. 일예로, 수치 "10"이 기재되는 경우, "약 10" 또한 기재된다. 또한 상기 수치가 "미만 또는 동등(less than or equal to)", "그 수치의 초과 또는 동등(greater than or equal to the value)"으로 기재되는 경우, 이 분야의 기술자에 의해 적절히 이해되는 것으로, 상기 수치들 간 가능 범위로 또한 기재된다. 일예로, 수치 "10"을 기재한 경우 "10 미만 또는 동등" 뿐만 아니라 "10 초과 또는 동등" 또한 기술된다. 또한 본 발명의 전체에 걸친 데이터는 다수의 다른 형태로 제시되고, 이러한 데이터는 종말점 및 시작점으로 표시되고 데이터 포인트의 조합으로 범위 지어짐이 이해되어야 한다. 일예로, 특별한 데이터 포인트 "10" 및 특별한 데이터 포인트 "15"가 기술되는 경우, 이는 10 및 15 초과 또는 동등, 미만, 이하 또는 동등 및 그 수치, 뿐만 아니라 10 내지 15로 제시됨이 고려됨으로 이해되어야 한다. 또한 두 개의 특별한 단위 간 각 단위가 또한 언급된다. 일예로, 10 내지 15로 기술되는 경우, 이는 11, 12, 13 및 14를 또한 언급한다.
조성물 내 특별한 성분 및 조성의 중량부에 대한 본 명세서 및 청구범위 내 인용은 상기 성분 또는 조성과 조성물 내 다른 성분 또는 조성 간의 함량 관계를 의미하고, 중량부의 용어로 표현된다. 이에, 조성 X의 2 중량부와 조성 Y의 5 중량부를 함유하는 화합물에 있어, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하고, 상기 조성물 내 다른 부가적인 조성이 함유됨에도 불구하고 이러한 비로 존재한다.
특별히 반대로 명시하지 않는 한, 중량% (wt.%) 또는 조성은 상기 조성이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
여기서 사용되는 "치환된(substituted)"의 용어는 유기 화합물에 모든 허용가능한 치환체를 포함함을 의미한다. 넓은 범위에 있어, 상기 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 어사이클릭과 사이클릭, 브랜치와 브랜치되지 않은, 카르보사이클릭과 헤테로사이클릭, 및 아로마틱과 비아로마틱 치환체를 포함한다. 일예로, 자세한 치환체는 하기 언급되는 바를 따른다. 상기 허용가능한 치환체는 적절한 유기 화합물의 하나 또는 그 이상으로 동일하거나 다를 수 있다. 이를 설명할 목적으로, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족하도록 이하 언급되는 유기 화합물의 다른 허용가능한 치환체를 포함한다. 이러한 설명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체의 그 어떤 방식에 한정되지 않는다. 또한, "치환(substitution)" 또는 "치환된(substituted with)"의 용어는 이러한 치환체가 치환된 원자와 치환체의 가능한 원자가에 따르고, 상기 치환체가 안정한 화합물, 일예로 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 지속적인 변형을 수반하지 않는 화합물로 된다는 조건의 암시를 포함한다
본 명세서 및 이에 포함된 청구범위에서 사용되는 화학종의 "잔기(residue)"는 화학종으로부터 실질적으로 얻는 것에 관계없이 특정 반응식 또는 그 이후 조성 또는 화학 생성물 내 화학종의 결과 물질인 관능기를 의미한다.
"A1", "A2", "A3", 및 "A4"는 다양한 치환체를 표시하는 일반적인 부호로 사용된다. 이러한 부호는 그 어떤 치환체가 될 수 있으며, 이에 한정되지 않으며, 일단 어떤 치환체로 정의되는 경우 다른 예시로서 다른 치환체로서 표시될 수 있다.
여기서 사용되는 "알킬(alkyl)"의 용어는 1 내지 24개의 탄소 원자의 브랜치되거나 브랜치되지 않은 포화 탄화수소이며, 일예로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 녹틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등을 포함한다. 상기 알킬기는 또한 치환 또는 비치환된다. 상기 알킬기는 이하 언급되는 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭사이드 또는 티올로 치환될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. "저급 알킬(lower alkyl)"기는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다.
여기서 사용되는 "사이클로알킬(cycloalkyl)"의 용어는 적어도 3개의 탄소 원자로 이루어진 비아로매틱 탄소 기반 고리이다. 상기 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐 등을 포함하여, 이에 한정되지 않는다. "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"의 용어는 상기에서 정의된 사이클로알킬기의 형태로, 상기 "사이클로알킬"의 용어 의미를 포함하고, 이때 상기 고리의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로 원자로 치환되며, 이에 한정되지 않는다. 상기 사이클로알킬기와 헤테로사이클로알킬기는 치환 또는 비치환된다. 상기 사이클로알킬기와 헤테로사이클로알킬기는 이하 언급되는 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭사이드 또는 티올로 치환될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
여기서 사용되는 "폴리알킬렌기(polyalkylene group)"의 용어는 두 개 또는 그 이상의 CH2 관능기가 다른 것과 연결된 관능기이다. 상기 폴리알킬렌기는 -(CH2)a-, 이때 "a"가 2 내지 500의 정수로 나타내는 식으로 표시된다.
여기서 사용되는 "알콕시(alkoxy)"의 용어는 하나의 말단 에테르 결합을 통해 알킬기가 결합된 것이다: 즉, "알콕시" 관능기는 -OA1, 이때 A1은 전술한 바의 알킬 또는 사이클로알킬로 정의되는 것으로 한정될 수 있다. 또한, "알콕시"는 이하 제시되는 알콕시기의 고분자를 포함한다; 즉 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3, 이때 "a"는 1 내지 200의 정수이고, A1, A2 및 A3는 알킬 및/또는 사이클로알킬기인 폴리에테르이다.
여기서 사용되는 "알케닐(alkenyl)"의 용어는 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 화학구조식을 가지는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 관능기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조가 E 및 Z 이성질체 모두를 포함하고 있다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 화학 구조 내에서 간주되고, 또는 C=C 결합 기호에 의해 명확히 지시된다. 상기 알케닐기는 이하 언급되는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭사이드 또는 티올로 치환될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용되는 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"의 용어는 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하여 이루어진 비아로매틱 탄소 기반 고리로, 즉, 적어도 하나의 C=C 이중결합을 포함한다. 상기 사이클로알케닐의 예로는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보네닐 등을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. "헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl)"의 용어는 전술한 바의 사이클로알케닐기와 같은 타입으로, "사이클로알케닐" 용어의 의미 내에서 포함되며, 고리 내 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로 원자로 치환된 사이클로알킬기이고, 이에 한정되지 않는다. 상기 사이클로알케닐기와 헤테로사이클로알케닐기는 치환 또는 비치환된다. 상기 사이클로알케닐기와 헤테로사이클로알케닐기는 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술포니, 술폭사이드 또는 티올로 언급되는 관능기로 치환될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
여기서 사용되는 "알키닐(alkynyl)"의 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 화학 구조를 가진 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 관능기이다. 상기 알키닐기는 이하 언급되는 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올로 치환될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용되는 "사이클로알키닐(cycloalkynyl)"의 용어는 적어도 7개의 탄소 원자를 포함하여 이루어진 비아로매틱 탄소 기반 고리로, 즉, 적어도 하나의 C≡C 삼중결합을 포함한다. 상기 사이클로알키닐의 예로는 사이클로피닐, 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐 등을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. "헤테로사이클로알키닐(heterocycloalkynyl)"의 용어는 전술한 바의 사이클로알키닐기와 같은 타입으로, "사이클로알키닐" 용어의 의미 내에서 포함되며, 고리 내 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로 원자로 치환된 사이클로알킬기이고, 이에 한정되지 않는다. 상기 사이클로알키닐기와 헤테로사이클로알키닐기는 치환 또는 비치환된다. 상기 사이클로알키닐기와 헤테로사이클로알키닐기는 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술포니, 술폭사이드 또는 티올로 언급되는 관능기로 치환될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
여기서 사용되는 "아릴(aryl)"의 용어는 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 페녹시벤젠 등을 포함하는 탄소-기반 아로매틱 그룹을 포함하는 관능기로, 이에 한정되지 않는다. 또한 "아릴" 용어는 "헤테로아릴(heteroaryl)"을 포함하고, 이는 아로매틱기의 고리 내에 적어도 하나의 헤테로 원자가 포함된 아로매틱기를 포함하는 관능기이다. 헤테로 원자의 예로는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 이와 달리 "비헤테로아릴(non-heteroaryl)"의 용어는 또한 헤테로 원자를 포함하지 않은 아로매틱기를 포함하는 관능기로 정의되는 "아릴"의 용어를 포함한다. 상기 아릴기는 치환 또는 비치환된다. 상기 아릴기는 이하 언급되는 하나 또는 그 이상의 관능기, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아민, 카르복실산, 에스터, 에테르, 할아이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭사이드, 또는 티올로 치환될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. "바이아릴"의 용어는 아릴기의 특이한 타입으로 "아릴"의 정의 내에 포함된다. 상기 바이아릴은 두 개의 아릴기가 나프탈렌과 같이 융착 고리 구조로 결합되거나, 바이페닐과 같이 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 고리가 부착됨을 의미한다.
여기서 사용되는 "알데히드(aldehyde)"의 용어는 -C(O)H의 화학식으로 표시된다. 본 명세서 전체에 걸쳐 "C(O)"는 카르보닐기, 즉, C=O의 약식 명명이다.
여기서 사용되는 "아민(amine)" 또는 "아미노(amino)"의 용어는 NA1A2A3 식으로 표시되고, 이때 상기 A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 수소, 또는 여기서 제시된 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다.
여기서 사용되는 "카르복실산(carboxylic acid)"의 용어는 -C(O)OH의 식으로 표시된다. 여기서 사용되는 "카르복실레이트"의 용어는 -C(O)O-의 식으로 표시된다.
여기서 사용되는 "에스터(ester)"의 용어는 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1의 식으로 표시되고, 이때 상기 A1은 전술한 바의 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다. 여기서 사용되는 "폴리에스터(polyester)"의 용어는 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 - (A1O(O)X-A2-OC(O))a-, 이때 A1 및 A2는 각각 독립적으로, 전술한 바의 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 여기서 사용되는 "폴리에스터"의 용어는 적어도 두 개의 카르복실산기를 가진 화합물이 적어도 두 개의 하이드록시기를 가진 화합물과의 반응에 의해 제조된다.
여기서 사용되는 "에테르"의 용어는 A1OA2의 식으로 표시되고, 이때 A1 및 A2는 각각 독립적으로, 전술한 바의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다. 여기서 사용되는 "폴리에테르(polyether)"의 용어는 -(A1O-A2O)a-이고, 이때 A1 및 A2는 각각 독립적으로, 전술한 바의 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르기의 예로는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
여기서 사용되는 "할라이드(halide)"의 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 할로겐을 의미한다.
여기서 사용되는 "하이드록실(hydroxyl)"의 용어는 -OH의 식으로 표시된다.
여기서 사용되는 "케톤(ketone)"의 용어는 A1C(O)A2의 식으로 표시되고, 이때 A1 및 A2는 각각 독립적으로, 전술한 바의 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로알릴기이다.
여기서 사용되는 "아자이드(azide)"의 용어는 -N3로 표시된다.
여기서 사용되는 "니트로(nitro)"의 용어는 -NO2로 표시된다.
여기서 사용되는 "니트릴(nitrile)"의 용어는 -CN으로 표시된다.
여기서 사용되는 "실릴(silyl)"의 용어는 -SiA1A2A3로 표시되고, 이때 A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로, 수소 또는 여기서 제시된 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다.
여기서 사용되는 "술포-옥소(sulfo-oxo)"의 용어는 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O2)A1, 또는 -OS(O2)OA1의 식으로 표시되고, 이때 A1은 수소 또는 여기서 제시된 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다. 본 명세서에서 "S(O)"는 S=O의 약식 표현이다. 여기서 사용되는 "술포닐(sulfonyl)"의 용어는 -S(O)2A1의 식으로 표시되고, 이때 A1은 수소 또는 여기서 제시된 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다. 여기서 사용되는 "술폰(sulfone)"의 용어는 -A1S(O)2A2의 식으로 표시되고, 이때 A1 및 A2는 각각 독립적으로, 여기서 제시된 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다. 여기서 사용되는 "술폭사이드(sulfoxide)"의 용어는 -A1S(O)A2의 식으로 표시되고, 이때 A1 및 A2는 각각 독립적으로, 여기서 제시된 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다.
여기서 사용되는 "티올(thiol)"의 용어는 -SH의 식으로 표시된다.
여기서 사용되는 "R","R'", "L", "L'", "X", "Y" 및 "Z" 각각은 전술한 바의 관능기를 하나 또는 그 이상 포함한다. 일예로, R'가 폴리에테르기인 경우, 상기 폴리에테르기의 수소 원자 하나가 선택적으로 하이드록실기, 알콕시기, 알킬기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택되는 관능기에 따라, 1차 관능기는 2차 관능기와 결합하고, 택일적으로 1차 관능기는 2차 관능기에 펜던트 (즉, 부착된) 될 수 있다. 일예로, "알켄기가 폴리에테르기의 주쇄 내 포함 가능하다"의 문구는 폴리에테르기의 주쇄 내 알켄기가 포함될 수 있다. 택일적으로, 상기 알켄기는 폴리엣스터기의 주쇄에 부착이 가능하다. 상기 1차 관능기가 2차 관능기에 삽입 또는 부착되는 경우 선택되는 관능기 (관능기들)의 성질이 결정된다.
이와 반대로 언급되지 않는 경우, 화학 결합의 식은 실선으로 표시되고 쐐기 또는 대시 라인으로 표시되지 않으며, 각각의 가능한 이성질체, 일예로 거울상 이성질체 및 기하학적 입체 이성질체, 라세믹 또는 스칼레믹 (scalemic) 혼합물과 같은 이들 이성질체의 혼합물을 포함한다.
제시되는 재료, 화합물, 조성, 장치, 물품 및 방법이 보다 자세하게 설명될 것으로, 이들의 실시는 실시예 및 도면을 수반하여 설명될 것이다.
조성물 ( Compositions )
여기서 사용될 수 있고, 조합하여 사용될 수 있으며, 제조시 사용되는 재료, 화합물, 조성물 및 성분이 언급되며, 상기 언급된 방법 및 조성물의 생성물이 언급된다. 여기서 이러한 물질 및 다른 물질이 언급되고, 이러한 물질의 조합, 그룹, 상호작용, 관능기 등이 기술되는 경우, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적이고 선택적인 조합 및 변경의 특이한 예가 명백히 언급되지 않으며, 각각은 특별히 간주하고 설명됨이 이해되어야 한다. 일예로, 하나의 조성물이 기술되는 경우, 상기 조성물의 조성 수에 따라 얻어지는 다양한 변형이 논의되고, 각각 그리고 모든 가능한 조합 및 변형이 이와 반대로 특정하여 지시되지 않는 한 특별히 고려된다. 이에, 조성 A, B 및 C 군의 경우 D, E, 및 F의 군으로 기술되고, A-D의 조성의 예가 언급되고, 이어 각각 개별적으로 언급하지 않더라도, 각각은 독립적이고 선택적으로 포함된다. 이에, 이러한 예로, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F의 조합이 특히 고려되고, A,B 및 C; D,E 및 F; 및 일예로 A-D의 조합으로 기술됨이 고려된다. 이처럼, 이들의 다른 군 또는 조합은 또한 고려되고 언급된다. 이에 일예로, A-E, B-F, 및 C-E의 서브 그룹이 특별히 고려되고 A,B 및 C; D,E 및 F; 및 일예로 A-D의 조합으로 기술됨이 고려된다. 이러한 개념은 상기 조성물의 제조방법 단계 및 사용방법을 포함하는 본 명세서의 모든 면에 적용되며, 이에 한정되지 않는다. 이에, 수행 가능한 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이들 추가되는 각각의 단계는 본 발명의 방법의 특이한 면 또는 조합에 따라 수행될 수 있고, 이때 이러한 조합은 특별히 고려될 수 있고, 상기 기재된 바가 고려됨이 이해돼야 한다.
일 면에 따르면, 본 발명에서는 친수성 고분자 잔기 및 가교제 잔기를 포함하고, 상기 친수성 고분자 잔기는 상기 가교제 잔기와 고리화 첨가 반응으로 형성된 관능기로 결합된 고분자 조성물을 개시한다. 본 발명의 많은 실시예를 통해, 상기 친수성 고분자 잔기는 가교제 잔기와 3+2 또는 2+2 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기로 결합한다. 또한, 상기 제시된 고분자 조성물은 여기서 설명되는 바와 같이, 온화한 수용액 조건 하에서 in situ로 제조된다.
몇몇 실시예에서, 본 발명에 따른 고분자 조성물은 하기 식 I로 표시되는 하나 또는 그 이상의 관능기를 포함한다:
L-(Z-R)n (I)
상기 식에서, L은 가교제의 잔기이고, R은 친수성 고분자의 잔기, Z는 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기이고, n은 적어도 2이다. 다른 실시예에 따르면, n은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 10 초과의 정수이고, 상기 제시된 수치는 적절한 경우 상한선 및/또는 하한선 수치를 형성한다.
상기 식 I은 본 발명에 따른 고분자 조성물에 존재하는 가교 구조를 나타낸다. 이러한 가교 구조에서, Z는 가교제 잔기 L과 친수성 고분자 잔기 R 사이를 연결한다. 상기 식 I로 나타낸 가교 구조는 여기서 제시하는 방법에 의해 제조된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 고분자 고성물의 친수성 고분자 잔기 R은 R'라고 하는 친수성 고분자로부터 유도된다. 여기서 제시된 바에 따르면, 상기 친수성 고분자 R'는 X로 언급되는 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 유사하게, 가교제 잔기 L은 여기서 제시하는 L'라 하는 가교제로부터 유도되며, Y로 언급되는 두 개 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 가진 친수성 고분자 (R'-X라 한다)와 두 개 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기 (L'-Y라 한다)가 서로 반응하는 경우, 고리화 첨가 반응성 관능기 X 및 Y는 고리화 첨가 반응이 진행되어 상기 식 I의 Z 관능기를 생성한다. 이에, Z는 친수성 고분자, 즉 R의 나머지 잔기를 가교제의 남아있는 잔기, 즉 L과 연결시킨다. 이러한 일반 반응식 (반응식 1)은 하기에 설명된 바와 같다:
Figure 112008025791444-PCT00001
반응식 1에서, 상기 친수성 고분자 R'는 하나의 X 치환체를 보여주고, X 상에 그 이상의 X가 존재하고 존재할 수 있음이 이해된다. 나아가, 상기 반응식 1은 가교제와 친수성 고분자 사이의 1:11의 화학양론적 관계를 의미하지는 않는다. 하나 이상의 친수성 고분자가 하나 이상의 가교제와 반응이 가능하다. 또한 하나 이상의 가교제는 동일한 친수성 고분자의 분자와 반응할 수 있다. 택일적으로, 하나 이상의 친수성 고분자 분자는 동일한 가교제 분자와 반응이 가능하다.
본 발명에 따른 고분자 조성물에서, L이 2가의 가교제 잔기 (즉, 친수성 고분자 R'의 고리화 반응성 관능기 X와 결합이 형성된 두 개의 고리화 첨가 반응성 잔기 Y가 함유된 가교제 L')인 경우, n은 2가 될 수 있다. 유사하게, L이 3가의 가교제 잔기인 경우, n은 3이 된다. 일부 실시예에서, 본 발명에서는 가교제 잔기 L이 디-, 트리-, 테라-, 펜타-, 헥사-, 헵타-, 옥타-, 노나-, 또는 데카-관능성 가교제 잔기인 고분자 조성물이 언급된다. 식 I를 참조하면, n이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 고분자 조성물이 제시된다.
본 발명에 따른 고분자 조성물의 몇몇 실시예에서, 식 I를 가진 하나의 관능기가 가능하다. 이러한 경우, 상기 고분자 조성물은 가교제 잔기 L이 친수성 잔기 R과 고리화 첨가 반응에 의해 형성된 Z 관능기로 연결된 하나의 가교제 구조를 가지고 있다고 언급될 수 있다. 그러나 여기서 제시된 고분자 조성물에서는 일반적으로 식 I로 표시되는 다중 가교 구조가 가능하다. 이러한 조성물은 다중 친수성 고분자 잔기 R이 다중 가교제 잔기 L와 고리화 첨가 반응으로 결합된 네트워크가 될 수 있다. 이러한 고분자 조성물은 하이드로겔을 포함한다. 또한 가교 구조의 다른 타입이 본 발명의 고분자 조성물 내에 존재함이 간주된다.
여기서 제시된 고분자 조성물은 사용하고자 하는 최종 용도에 따라 다양한 모양과 형태가 가능하며, 일예로 상기 조성물은 라미네이트, 겔, 비즈, 스폰지, 필름, 메시, 또는 매트릭스이다. 미국 특허 제6,534,591호 및 제6,548,081호에서 제시된 공정은 서로 다른 형태를 가진 고분자 조성물의 제조에 사용될 수 있으며, 이들 전체 내용은 인용으로 간주된다.
또한, 본 발명에 따른 고분자 조성물은 생분해성(biodegradable)이다. 예를 들면, 상기 고분자 조성물은 시간이 증가함에 따라 고분자 조성물을 분해할 수 있는 자연적으로 발생하는 효소와 같은 펩타이드에 의해 생분해된다.
다른 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물은 고리화 첨가 기반 콘쥬게이션의 생성물은 아니다. 콘쥬게이션은 하나의 조성이 다른 하나와 결합하는 경우 다중성분의 가교화 없이 발생한다. 이러한 콘쥬게이션은 하기 구조에 의해 성멸되어 진다: A1-Z-A2, 이때 A1 및 A2는 서로 다르고, Z는 예를 들면 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기이다. 또한, 몇몇 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물은 광활성된 2+2 고리화 첨가에 의해 가교화된 폴리아크릴아마이드 또는 폴리아크릴아마이드 하이드로겔은 아니다.
친수성 고분자 및 이의 잔기 ( Hydrophilic Polymer and Residue Thereof )
친수성 고분자 R' 및 이로부터 유도된 이의 잔기는 화합물 전체 또는 일부분이 친수성인 고분자 화합물이 가능하다. "친수성(hydrophilic)"은 고분자 또는 이의 잔기가 1 mg/L 초과의 물에 대해 용해성이 있음을 의미한다. 예를 들면, 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 약 5 mg/L, 10 mg/L, 50 mg/L, 100 mg/L, 500 mg/L, 또는 1 g/L 초과에서 용해성이 있다. 예를 들면, 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 하나 또는 그 이상의 고분자 블록이 친수성 세그멘트를 포함하는 단일 중합체 또는 공중합체 (일예로, 블록, 그라프트 또는 그라프트-빗살형 (graft-comb) 공중합체)이다. 바람직한 친수성 고분자 및 이의 잔기는 상업적 원료로부터 얻어지거나 이 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 많은 바람직한 친수성 고분자 및 이의 잔기는 하이드로겔을 형성한다.
친수성 고분자 및 이의 잔기의 분자량은 변형이 가능하고, 상기 친수성 고분자 및/또는 가교제의 선택, 특정 용도 (예를 들면, 하이드로겔은 지지체의 코팅에 사용된다)에 의존한다. 일 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 약 2,000 Da 내지 약 2,000,000 Da의 분자량을 가진다. 다른 면에 따르면, 상기 친수성 고분자 의 분자량은 약 5,000; 10,000; 20,000; 30,000; 40,000; 50,000; 75,000; 100,000; 200,000; 250,000; 300,000; 350,000; 400,000; 450,000; 500,000; 550,000; 600,000; 650,000; 700,000; 750,000; 800,000; 850,000; 900,000; 950,000; 1,000,000; 1,500,000; 또는 2,000,000 Da이고, 상기 제시된 수치는 분자량의 적절한 경우 상한선 및/또는 하한선 수치를 형성한다.
바람직한 친수성 고분자 및 이의 잔기는 디올- 또는 글리콜-함유 연결기를 기반으로 하는 다수의 고분자를 포함하고, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 또한 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 및 폴리프로필렌 옥사이드 (PPO)로 알려진 고분자를 포함한다. 다른 바람직한 예로는 다중 세그멘트 또는 폴리에스터 블록으로 교대된 PEG 블록을 포함하는 고분자를 포함하고, 예를 들면 POLYACTIVE™은 폴리(부틸렌 테레프탈레이트) 블록이 교대된 PEG의 거대 블록을 가진 공중합체이다.
일 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 다중-브랜치된 고분자 (일예로, 멀티-암드 (multi-armed) PEG)를 포함한다. 멀티-암드 고분자는 중심 코어로부터 방사되는 다양한 고분자 체인 ("암드" 또는 "브랜치"로 정의되는)을 포함하는 고분자이다. 예를 들면, 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 암드-PEGs를 포함할 수 있다. 이러한 멀티-암드 고분자는 상업적으로 이용가능하거나, 이 분야에서 공지된 방법에 의해 합성이 가능하다.
많은 바람직한 멀티-암드 고분자는 덴드리머 (dendrimers)로 언급된다. 상기 "덴드리머"의 용어는 다중 세대를 소유하는 가지형 고분자를 의미하며, 각각의 세대는 다중 가지점 (multiple branch points)을 생성한다. "덴드리머"는 가지 구조 내 디펙트를 가진 덴드리머, 불완전한 가지화도를 갖는 덴드리며, 가교 및 미가교된 덴드리머, 비대칭 가지화된 덴드리머, 스타형 고분자, 다분지 고분자, 다분자 공중합체 및/또는 다분지 또는 다분지되지 않은 고분자의 블록 공중합체를 포함한다.
본 발명의 고분자 조성물 및 방법에서는 그 어떤 덴드리머라도 사용 가능하다. 사용 가능한 바람직한 덴드리머의 예로는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머 (DAB), 벤질 에테르 덴드리머, 페닐아세틸렌 덴드리머, 카르보실란 덴드리머, 콘버젠트 (convergent) 덴드리머, 폴리아민 덴드리머, 및 폴리아마이드 덴드리머를 포함하며, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 다른 사용 가능한 덴드리머는 일예로, 미국 특허 제4,507,466호, 제4,558,120호, 제4,568,737호 및 제4,587,329호에 기재된 바를 따르고, 뿐만 아니라 Dendritic Molecules, Concepts, Syntheses, Perspectives. Newkome, et al., VCH Publishers, Inc. New York, N. Y. (1996)에 기재된 바를 따르며, 이들은 적어도 덴드리머의 지침을 위한 인용으로 간주된다.
하나의 실시예에 따르면, 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 트리블록 고분자를 포함한다. 이러한 고분자는 PLUORONICS™으로 언급된다. PLUORONICS™는 BASF (Florham Park, NJ.)로부터 상업적으로 이용 가능하고, 식품 분야에서 에멀젼화제 및 계면활성제로서, 뿐만 아니라 의약 장치의 소수성 표면의 단백질 흡착 블로커로서 다양한 용도로 사용되어 왔다. 이러한 재료는 낮은 급성 경구 및 피부 독성을 가지며, 인 간의 눈에 대한 염증 또는 내부 조직 감염을 유발하지 않는다. 소수성 PPO 블록은 소수성 (일예로, 폴리스티렌) 표면에 흡착되고, 이와 동시에 PEO 블록은 단백질 반발을 위한 친수성 코팅을 제공한다. PLUORONICS™은 낮은 독성을 가지며, 의약적 용도 및 식품 첨가제로서 직접적인 사용에 대해 FDA에 승인받았다. PLUORONICS™를 이용한 표면 처리는 또한 혈소판 응집, 단백질 흡착 및 박테리아 부착을 줄일 수 있다.
다른 예에 따르면, 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 트리블록 고분자를 포함하고, 이러한 고분자는 약 1,000 Da 내지 100,000 Da의 분자량을 갖는다. 다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 폴리(에틸렌 옥사이드)- 폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 트리블록 고분자이고, 이러한 고분자는 하한치가 1,000 Da, 2,000 Da, 3,000 Da, 5,000 Da, 10,000 Da, 15,000 Da, 20,000 Da, 30,000 Da이고, 상한치가 5,000 Da, 10,000 Da, 15,000 Da, 20,000 Da, 25,000 Da, 30,000 Da, 40,000 Da, 50,000 Da, 60,000 Da, 70,000 Da, 80,000 Da, 90,000 Da, or 100,000 Da인 분자량을 가지며, 이때 하한치의 어떤 수치라도 그 어떤 상한치와 대응될 수 있고, 상기 하한치는 상한치 미만이다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 트리블록 고분자를 포함하고, 이때 상기 고분자는 5,000 Da 내지 15,000 Da의 분자량을 갖는다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 트리블록 고분자는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸 렌 옥사이드)이다. 다른 실시예에 따르면, 상기 고분자는 PEO103-PPO39- PEO103, PEO132-PPO50-PEO132, 또는 PEO100-PPO65-PEO100이다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 고분자는 PEO103-PPO39-PEO103, PEO132-PPO50-PEO132, 또는 PEO100-PPO65- PEOlOO이다.
추가적인 친수성 고분자 및 이의 잔기는 폴리(메타)아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴아마이드, 폴리(알킬시아노아크릴레이트) 등의 단일 중합체 또는 공중합체와 같은 아크릴산 유도체를 기반으로 한다. 다른 예들로는 폴리글루쿠로닉산, 폴리아스파틱산, 폴리타르타릭산, 폴리글루탐산, 폴리푸마릭산, 폴리락타이드, 및 폴리글리콜라이드, 및 이들의 공중합체를 포함하는 유기산을 기반으로 한 고분자를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 예를 들면, 고분자는 고분자 주쇄 내 단일 블록으로 폴리에스터 친수성 코어 세그멘트를 가진 락타이드 및/또는 글리콜라이드 단량체 단위로부터 제조가 가능하다. 에스터를 기반으로 하는 바람직한 친수성 고분자로는 폴리(오르소에스터), 폴리(에테르-에스터), 폴리(에스터-아마이드), 폴리(에스터-우레탄), 폴리포스포네이트 에스터, 폴리포스포에스터, 폴리언하이드라이드, 및 폴리포스파젠 및 이들의 공중합체를 포함하며, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
다른 바람직한 친수성 고분자 및 이의 잔기는 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 폴리피롤리돈, 폴리비닐 N-메틸피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소디엄 알지네이트, 젤라틴, 산 가수분해로 분해된 젤라틴, 아가로스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카 르복시폴리메틸렌, 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 및 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴아마이드)를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
특히 바람직한 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 하이드로겔을 형성하는 고분자이다. 여기에서 사용 가능한 하이드로겔의 예로는 아미노덱스트란, 덱스트란, DEAE-덱스트란, 콘드로이친 설패이트, 데마탄, 헤파란, 헤타린, 키토산, 폴리에틸렌이민, 폴리라이신, 더마탄 설패이트, 헤타린 설패이트, 아르기닉산, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루론산, 아가로스, 카르기난, 녹말, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 염 또는 에스터, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 일 실시예에 따르면, 상기 하이드로겔은 분자량이 5,000 Da 내지 100,000 Da, 5,000 Da 내지 90,000 Da; 10,000 Da 내지 90,000 Da; 20,000 Da 내지 90,000 Da; 30,000 Da 내지 90,000 Da; 40,000 Da 내지 90,000 Da; 50,000 Da 내지 90,000 Da; 또는 60,000 Da 내지 90,000 Da인 카르복시메틸 덱스트란을 포함한다. 다른 하이드로겔의 예로는 폴리(N-이소프로필 아크릴아마이드), 폴리(하이드록시 에틸메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 및 이들의 조합을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기는 폴리사카라이드가 가능하다. 이 분야에서 공지된 폴리사카라이드라면 그 어느 것이라도 여기에 서 사용될 수 있다. 상기 폴리사카라이드의 예로는 녹말, 셀룰로오스, 글리코겐, 또는 아르기닉산, 펙틴, 카르복시메틸 아밀로오즈, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시화된 폴리사카라이드를 포함한다. 또한 미국 특허 제6,521,223호에서 제시하는 폴리음이온성 폴리사카라이드가 상기 친수성 고분자 또는 이의 잔기로서 사용될 수 있고, 이는 본원의 인용으로 간주된다. 일 면에 따르면, 상기 폴리사카라이드는 글리코사미노글리칸 (GAG)이다. 상기 GAG는 많은 교대 서브 유닛을 가진 하나의 분자이다. 일예로, 히알루로난은 (GlcNAc-GlcUA-)x이다. 다른 GAGs로는 서로 다른 당에서 설패이트된 것이다. 유전학적으로, GAGs는 A-B-A-B-A-B의 식으로 표시되고, 상기 A는 우론산, B는 O- 또는 N-설패이트된 아미노당이고, 상기 A 및 B 단위는 에피머릭 (epimeric) 함량 또는 황산화에 있어 이종일 수 있다.
통상적으로 이해될 수 있는 구조를 가지는 많은 다른 형태의 GAGs가 여기서 제시된 조성물 내에 존재하며, 일예로 콘드로이친, 콘드로이친 설패이트, 더마탄, 더마탄 설패이트, 헤파린, 또는 헤파란 설패이트 등이 있다. 이 분야에서 공지된 GAG는 여기서 제시된 그 어떤 방법에 의해 사용이 가능하다. 글리코사미노글리칸은 시그마 (Sigm) 및 다른 생화학적 공급처로부터 구입할 수 있다. 아르기닉산, 펙틴, 및 카르복시메틸셀룰로오스는 본 발명에서 제시된 방법에 유용한 폴리사카라이드를 포함하는 다른 카르복실산에 속한다.
하나의 실시예에 따르면, 상기 폴리사카라이드는 히알루로난 (HA)이다, HA는 비설패이트된 GAG이다. 히랄루로난은 널리 알려져 있으며, 자연적으로 발생하고, 당, D-글루쿠론산 및 N-아세틸글루코사민 두 개가 교대적으로 연결되어 이루어 진 친수성 폴리사카라이드이다. 상기 고분자는 친수성이며, 수용액 내에 상대적으로 낮은 용질 농도에서 고점도를 갖는다. 종종 소디엄 히알루로네이트 같은 소디엄염으로 자연적으로 발생한다. 포타슘 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 및 칼슘 히알루로네이트와 같은 다른 염들이 또한 바람직하다. 상업적으로 이용 가능한 히알루로난 및 이들의 염의 제조방법은 공지되어 있다. 상기 히알루로난은 Seikagaku Company, Clear Solutions Biotech, Inc., Pharmacia Inc., Sigma Inc. 및 다른 공급처로부터 구입이 가능하다. 고분자량의 히알루로난은 종종 약 100 내지 약 10,000개의 디사카라이드 단위의 범위를 갖는다. 다른 면에 따르면, 히알루로난 분자량의 하한치는 약 1,000 Da, 2,000 Da, 3,000 Da, 4,000 Da, 5,000 Da, 6,000 Da, 7,000 Da, 8,000 Da, 9,000 Da, 10,000 Da, 20,000 Da, 30,000 Da, 40,000 Da, 50,000 Da, 60,000 Da, 70,000 Da, 80,000 Da, 90,000 Da, 또는 100,000 Da이고, 상한치는 200,000 Da, 300,000 Da, 400,000 Da, 500,000 Da, 600,000 Da, 700,000 Da, 800,000 Da, 900,000 Da, 1,000,000 Da, 2,000,000 Da, 4,000,000 Da, 6,000,000 Da, 8,000,000 Da, 또는 10,000,000 Da이며, 이때 하한치의 어떤 수치라도 그 어떤 상한치와 대응될 수 있다.
또한, 상기 친수성 고분자는 고분자 네트워크 구조에 참여하는 가수분해성 또는 생화학적으로 절단가능한 관능기를 갖는다. 이러한 하이드로겔의 예들은 미국 특허 제5,626,863호, 제5,844,016호, 제6,051,248호, 제6,153,211호, 제6,201,065호, 제621,072호에 기재되어 있으며, 이들 전체는 본원에서 인용으로 간주된다.
이미 주지된 바와 같이, 본 발명에 따른 친수성 고분자, R'는 여기서 제시된 바에 따라 적어도 하나의 고리화 첨가 반응성 관능기 X를 포함한다. 다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 10, 15, 또는 20개 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 본 발명에 따른 친수성 고분자가 하나 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 경우, 상기 반응성 관능기는 서로 같거나 다르다. 상기 친수성 고분자에 존재하는 고리화 첨가 반응성 관능기의 수는 친수성 고분자의 타입의 함량, 가교제 타입, 고리화 반응성 관능기 타입, 선호도 등에 의해 변경이 가능하다.
상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 특정 친수성 관능기 및 특정 고리화 첨가 반응성 관능기에 따라 다양한 방법으로 구입이 가능하다. 예를 들면, 특정 고리화 첨가 관능기를 가진 모노머는 서로 중합되어 친수성 고분자를 형성하거나, 친수성 고분자의 세그멘트를 형성한다. 또한, 친수성 고분자의 기능성 관능기는 고리화 첨가 반응성 관능기로 화학적으로 전환이 가능하다. 예를 들면, 고분자의 하이드록실기는 산이 함유된 아자이드와 함께 에스테르화할 수 있다. 그 결과 여기서 제시된 고리화 첨가 반응성 관능기 중 하나인 아자이드로 기능화된 고분자가 된다.
가교제 및 이의 잔기 ( Crosslinker and Residue Thereof )
여기서 제시하는 가교제, L'는 적어도 두 개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 화합물이면 어느 것이든 가능하다. 예를 들면, 상기 가교제는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 다른 실시예 에 따르면, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 10, 15, 또는 20개의 고리화 첨가 반응성 관능기 또는 그 이상을 포함한다. 상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 서로 같거나 다를 수 있다. 상기 고리화 첨가 반응성 관능기, Y의 수는 친수성 고분자 타입의 함량, 가교제 타입, 고리화 첨가 반응성 관능기 타입, 선호도 등에 의해 변경이 가능하다.
상기 가교제 또는 이의 잔기는 많은 경우 친수성이고, 하나 또는 그 이상의 친수성 세그멘트를 포함함에도 친수성이 요구되지는 않는다. 상기 가교제가 친수성 고부자 또는 이의 세그멘트를 포함하는 경우, 본 발명에서 제시된 상기 친수성 고분자 및 이의 세그멘트라면 어느 것이라도 사용가능하다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, 또는 헥실과 같은 C1-C6 측쇄형 또는 직쇄형 알킬을 포함한다. 몇몇 실시예에 따르면, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 폴리알킬렌 (즉, - (CH)2-, 상기에서 n은 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2이다)을 포함한다. 다른 실시예에 따르면, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, sec-펜톡시 또는 헥속시와 같은 C1-C6 측쇄형 또는 직쇄형 알콕시를 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 C2-C6 측쇄형 또는 직 쇄형 알킬을 포함하고, 이때 하나 또는 그 이상의 탄소 원자는 산소 (즉, 에테르) 또는 아미노기로 치환된다. 예를 들면, 바람직한 가교제 또는 이의 잔기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, 에틸아미노메틸, 에틸아미노에틸, 에틸아미노프로필, 프로필아미노메틸, 프로필아미노에틸, 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메톡시메톡시에틸 등, 및 이의 유도체를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 하나의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 메톡시메틸 (즉, -CH2-O-CH2-)을 포함한다. 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 가교제 또는 이의 잔기는 폴리에테르 (즉, - (OCH2CH2)m-)을 포함하고, 이때 m은 2 내지 10의 정수 (즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이다.
가교제 및 친수성 고분자 간의 반응은 상기 가교제가 친수성 고분자와 결합된, 즉 식 1에서 Z 화학적 결합의 결과를 가져온다. 주지된 바와 같이, 이러한 반응은 친수성 고분자와 가교제의 고리화 첨가 반응성 관능기 간의 고리화 첨가 반응 (일예로, 3+2 또는 2+2 고리화 첨가)의 결과로서 발생한다.
바람직한 가교제 또는 이의 잔기는 상업적 원료로부터 얻어지거나 이 분야에서 공지된 방법에 의해 제조가 가능하다. 예를 들면, α,β-불포화산은 공지의 커플링 방법 (예로, DIC 또는 DCC 커플링)을 이용하여 하이드록실 또는 아마이드기를 가진 가교제와 커플링된다. 도 2, 반응식 C-E 및 도 4는 여러 바람직한 가교제에 대한 합성 경로를 보여준다.
고리화 첨가 반응성 관능기 ( Cycloaddition Reactive Moiety )
친수성 고분자 및 가교제 모두는 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 이러한 관능기는 반응식 1에서 X, 및 Y로 언급된다. 고리화 첨가 반응성 관능기는 3+2 또는 2+2 고리화 첨가 반응을 수행할 수 있는 화학적 관능기이다. 상기 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기 X는 가교제의 고리화 첨가 반응성 관능기 Y와 반응하여 친수성 고분자 및 가교제의 남아 있는 잔기 간에 공유 결합 Z를 형성한다 (즉, 식 I에서 각각 R 및 L).
사용되는 고리화 첨가 반응성 관능기의 타입은 특정 고리화 첨가 반응에 따라 달라진다. 예를 들면, 고리화 첨가 반응이 3+2 고리화 첨가 반응인 경우, 상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 여기서 제시되는 1,3-쌍극자기 및 친쌍극자체가 가능하다. 만약, 상기 고리화 첨가 반응이 2+2 고리화 첨가 반응인 경우, 상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 광반응성 자리가 될 수 있다.
3+2 고리화 첨가 반응 (3+2 cycloaddition )
3+2 고리화 첨가는 친쌍극자체를 가진 1,3-쌍극자기가 있는 화합물의 반응을 포함한다. 1,3-쌍극자기 (A1=A2-A3로 나타내는)와 친쌍극자체 (A4= A5로 나타내는) 간의 반응을 보여주는 일반 반응식은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112008025791444-PCT00002
3+2의 고리화 첨가의 최종 산물은 일반적으로 5-고리 구조를 갖는다.
본원에서 언급되는 많은 실시예에서, 상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 1,3-쌍극자기 (dipole group)와 친쌍극자체 (diapolarophile)가 가능하다. 상기 1,3-쌍극자기는 몇몇 실시예에서, 친수성 고분자에 존재하고, 상기 친쌍극자체는 가교제에 존재할 수 있다. 즉, 반응식 1을 참조하면, X는 1,3-쌍극자기이고, Y는 친쌍극자체이다. 택일적으로, 1,3-쌍극자기는 가교제에 존재하고, 상기 친쌍극자체는 친수성 고분자에 존재한다 (예를 들면, 반응식 1에서 Y는 1,3-쌍극자기이고, X는 친쌍극자체이다). 다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 1,3-쌍극자기와 친쌍극자체 (예를 들면, 하나 이상의 X가 R'에 존재하고, 몇몇은 1,3-쌍극자기이고, 나머지는 친쌍극자체이다)를 포함하고, 상기 가교제 또한 1,3-쌍극자기 및 친쌍극자체 (예를 들면, 몇몇 Y 관능기는 1,3-쌍극자기를 포함하고, 몇몇은 친쌍극자체이다)를 포함한다. 또한, 상기 친수성 고분자 및/또는 가교제에 존재하는 1,3-쌍극자기는 서로 같거나 다를 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 1,3-쌍극자기가 상기 친수성 고분자 및/또는 가교제에 존재한다. 다른 예에 따르면, 하나 이상 의 친쌍극자체는 상기 친수성 고분자 및/또는 가교제에 존재할 수 있다. 또한, 상기 친수성 고분자 및/또는 가교제에 서로 같거나 다른 친쌍극자체가 존재할 수 있다.
여기에서 사용되는 "1,3-쌍극자기 (1,3-dipolar group)"의 용어는 여기서 제시하는 친쌍극자체와 반응할 수 있는 것이면 어느 것이든 가능하다. 1,3-쌍극자기는 반대로 하전된 쌍극자가 3개의 원자에 걸쳐 분산되어 공명을 나타낸다. 바람직한 1,3-쌍극자기의 예로는 하기 표 1에 나타낸 바와 같으며, 이로써 한정되지는 않는다.
1,3-쌍극자기의 예
Figure 112008025791444-PCT00003
 디아조알칸(Diazoalkanes)
Figure 112008025791444-PCT00004
 아자이드(Azides)
Figure 112008025791444-PCT00005
 니트러스 옥사이드(Nitrous oxide)
Figure 112008025791444-PCT00006
 니트릴 일라이드(Nitrile ylides)
Figure 112008025791444-PCT00007
 니트릴 이민(Nitrile imines)
Figure 112008025791444-PCT00008
 니트릴 옥사이드(Nitrile oxides)
Figure 112008025791444-PCT00009
 아조메틴 일라이드(Azomethine ylides)
Figure 112008025791444-PCT00010
 아조메틴 이민(Azomethine imines)
Figure 112008025791444-PCT00011
 니트론(Nitrones)
Figure 112008025791444-PCT00012
 아지니민(Azimines)
Figure 112008025791444-PCT00013
 아족시기(Azoxy groups)
Figure 112008025791444-PCT00014
 니트로기(Nitro groups)
Figure 112008025791444-PCT00015
 카르보닐 일라이드(Carbonyl ylides)
Figure 112008025791444-PCT00016
 카르보닐 이민(Carbonyl imines))
Figure 112008025791444-PCT00017
 카르보닐 옥사이드(Carbonyl oxides)
Figure 112008025791444-PCT00018
 니트로소이민(Nitrosimines))
Figure 112008025791444-PCT00019
 니트로소 옥사이드(Nitroxides)
Figure 112008025791444-PCT00020
 오존(Ozone)
여기서 사용되는 "친쌍극자체(dipolarophlie)"의 용어는 1,3-쌍극자기와 반응할 수 있는 것이면 어느 것이든 가능하다. 바람직한 친쌍극자체의 예로는 치환 또는 비치환된 알켄, 사이클로알켈, 알킨, 사이클로알킨 또는 아릴기이다. 몇몇 실시예에 따르면, 상기 친쌍극자체는 전자-결핍 친쌍극자체이다. 여기서 사용되는 "전자-결핍 친쌍극자체"는 π-전자 시스템 (일예로, 탄소-탄소, 또는 탄소-헤테로 원자 이중 또는 삼중 결합)이 전자-끌게 관능기에 부착되거나, 스트레인드 고리 시스템의 일부인 친쌍극자체이다. 전자-끌게 관능기의 예로는 니트로기, 시아노기, 에스터기, 알데하이드기, 케토기, 술포-옥소기 또는 아마이드기를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 친쌍극자체가 스트레인드 고리 시스템의 부분인 전자-결핍 친쌍극자체 관능기의 예로는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로옥틴, 노르보르넨 등을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
반응식 2에서 보여지는 바와 같이, 3+2 고리화 첨가 산물은 5-고리 화합물이다. 따라서, 상기 친수성 고분자와 가교제가 반응하는 경우, 상기 가교제 잔기에 대한 남아있는 친수성 잔기에 연결된 관능기는 5-고리 화합물이 될 수 있다. 식 I를 참조하면, Z는 1,3-쌍극자기와 친쌍극자체 간의 고리화 첨가 반응에 의해 제조된 5-고리 화합물이다. Z의 예는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
3+2 고리화 첨가에 의해 형성된 관능기의 예
아자이드 1,3-쌍극자기 알켄 친상극자체
Figure 112008025791444-PCT00021
 트리아졸린
아자이드 1,3-쌍극자기 알킨 친상극자체
Figure 112008025791444-PCT00022
 트리아졸
아자이드 1,3-쌍극자기 노르보네닐 친상극자체
Figure 112008025791444-PCT00023
2+2 고리화 첨가 반응 (2+2 Cvcloaddition )
본 발명에 따른 조성물 및 방법에 의하면, 친수성 고분자 및 가교제는 2+2 고리화 첨가 반응에 의해 서로 결합한다. 즉, 친수성 고분자 및 가교제 내의 고리화 첨가 반응성 관능기는 2+2 고리화 첨가 반응을 수행한다. 2+2 고리화 첨가 반응은 2개의 광반응성 자리 사이에 적어도 하나가 전자적으로 활성화되는 빛-유도된 반응이다. 바람직하기로, 상기 2+2 고리화 첨가 반응은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 1차 이중 결합의 2π-조성이 2차 이중 결합의 2π-조성에 첨가됨을 포함한다. 택일적으로, 상기 반응은 삼중 결합의 2π-조성에 의해 진행이 가능하다. 그 결과 두 개의 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 및 탄소-헤테로 원자 단일 결합이 단일 단계로 형성되어 4-고리 구조를 형성한다. 일반적으로, 2+2 고리화 첨가 반응은 효율이 높고, 입체 선택성 및 구조 특이성이 높은 수준으로 진행된다.
Figure 112008025791444-PCT00024
오비탈(Orbital) 대칭 규칙에 따라, 이러한 2+2 고리화 첨가 반응은 열적으로 허용되지는 않으나 광화학적으로 허용된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 바람직한 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기는 적절한 파장의 빛에 노출되는 경우 2+2 고리화 첨가 반응이 진행되어 고리 구조를 형성할 수 있는 관능기를 포함한다. 바람직한 예로는 알켄 (예로, 비닐 관능기 및 아크릴레이트), 알킨, 카르보닐 함유 관능기 (예로, 케톤, 알데하이드, 에스터, 카르복실산), 및 이민을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 바람직한 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기의 자세한 설명는 Guillet, Polymer Photophysics and Photochemistry, Ch. 12 (Cambridge University Press: Cambridge, London)에 나타낸 바를 따른다. 일반적으로, 높이 콘쥬게이티드된 시스템 (예로, 벤젠은 작용하지 않는다)이 부분이 아닌 이중 결합이 바람직하다. 말레이미드에서 발견되는 입체-장애, 전자-결핍 이중 결합이 또한 바람직하다. 상기 제시된 친수성 고분자는 서로 같거나 다른 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다. 유사하게, 상기 제시된 가교제는 서로 같거나 다른 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함한다.
몇몇 실시예에 따르면, 탄소-탄소 이중 결합 (일예로, 친수성 고분자의 하나 가교제의 하나) 간의 2+2 고리화 첨가 반응은 사이클로부탄을 형성하고, 알켄과 카르보닐기 간의 반응은 옥세탄을 형성한다. 사이클로부탄을 형성하는 두 개의 알켄간의 고리화 첨가 반응은 Yamazaki et al ., J. Am . Chem . Soc . 1969, 91, 520에 제시된 바와 같이, 수은 또는 직접적인 단파장에 의해 광감광화 (photo-sensitization)에 의해 수행이 가능하다. 전자-부족 올레핀이 바람직하지 않은 부반응의 진행이 거의 없기 때문에 상기 반응은 특히 전자-결핍 이중 결합에서 잘 진행된다. α,β-불포화 케톤과 같은 탄소-탄소 및 탄소-산소 이중 결합 간의 고리화 첨가 반응은 옥세탄을 형성한다 (Weeden, In Synthetic Organic Photochemistry, Chapter 2, W. M. Hoorspool (ed.) Plenum, New York, 1984) and enone addition to alkynes (Cargill et al ., J. Org . Chem. 1971, 36, 1423).
몇몇 바람직한 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기는 디알킬 말레이미드와 3-말레이미도프로프리오닉산 하이드록시숙신이미드 에스터, 3-말레이미도벤조익산 N-하이드록시 숙신이미드, N-숙신이미딜 4-말이미도부티레이트, N-숙시니미딜 6-말레이미도카프로에이트, N-숙신이미딜 8-말레이미도카프로에이트 및 N-숙신이미딜 11-말레이미도운데카오에이트와 같은 말레이미드/N-하이드록시숙신이미드 (NHS) 에스터 유도체, 비닐 유도체 및 아실레이트 유도체를 포함하며, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
바람직한 예들 ( Specific Examples )
본 발명에 따른 고분자 조성물의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 친수성 고 분자는 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 다중-분지형 또는 그라프트 고분자일 수 있다. 멀티-암 PEG와 같은 다중-분지형 고분자는 각각의 암 (arm)을 갖는 고분자 단위를 가지는 고분자를 포함한다. 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트) 및 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트)와 같은 그라프트 고분자는 선형 또는 다중-분지 뿐만 아니라 다중-분지를 포함하는 단량체성 단위를 포함하는 고분자 단위를 갖는 고분자들을 포함한다.
본 발명에 따른 고분자 조성물의 다른 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 멀티-암드 PEG 고분자일 수 있다. 바람직하기로, 상기 친수성 고분자는 하나 또는 그 이상의 1,3-쌍극자기 및/또는 친쌍극자체를 포함하는 멀티-암 PEG 고분자를 포함한다. 또한, 상기 가교제는 하나 또는 그 이상의 1,3-쌍극자기 및/또는 친쌍극자체를 포함하는 멀티-암 PEG 고분자일 수 있다. 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 하나 또는 그 이상의 아자이드 관능기를 포함한다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 가교제는 하나 또는 그 이상의 알킨기를 포함한다.
몇몇 실시예에서, Z는 트리아졸 또는 트리아졸린이 가능하다. 다른 실시예에서, Z는 사이클로부틸기가 가능하다.
본 발명에 따른 고분자 조성물의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하며, 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴아마이드)와 같은 그라프트 공중합체 또는 단일 중합체 가 가능하다. 바람직하기로, 상기 친수성 고분자는 하나 또는 그 이상의 1,3-쌍극자기 및/또는 친쌍극자체를 포함하고, 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴레이트)와 같은 그라프트 공중합체 또는 단일 중합체가 가능하다. 또한, 상기 가교제는 하나 또는 그 이상의 1,3-쌍극자기 및/또는 친쌍극자체를 포함하고, 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 또는 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴아마이드)와 같은 그라프트 공중합체 또는 단일 중합체가 가능하다. 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 하나 또는 그 이상의 아자이드기를 포함한다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 가교제는 하나 또는 그 이상의 알킨기를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염 ( Pharmaceutically acceptable salts )
본 발명에서 제시하는 고분자 조성물 및 이의 성분은 염 또는 에스터로 전환 가능한 관능기를 가지는 경우 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스터일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 염기와 적절한 함량으로 유리산의 처리에 의해 제조된다. 대표적인 약학적으로 허용 가능한 염기로는 수산화 암모늄, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 철, 수산화 아연, 수산화 구리, 수산화 알루미늄, 수산화 산화철, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 라이신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
몇몇 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물 또는 이의 성분이 염기성 관능기를 소유하는 경우, HCl 또는 H2SO4과 같은 산으로 프로톤화하여 양이온염을 생성한다. 하나의 예에 따르면, 상기 화합물은 타르타릭산 또는 아세트산으로 프로톤화하여 타르타레이트염 또는 아세테이트염을 각각 생성한다. 다른 실시예에 따르면, 상기 산 또는 염기를 가진 화합물의 반응은 수용액 내에서 단독 또는 불활성 수혼화성 유기 용매와의 조합하에 상온과 같은 약 0 내지 약 100 ℃에서 수행한다. 일부 응용 가능한 경우에 따르면, 상기 제시된 화합물과 염기의 몰비는 바람직한 특정 염의 비를 제공하는데 선택될 수 있다.
에스터 유도체가 일반적으로 산 형태의 화합물에 대한 전구체로서 제조되고, 따라서 프로드러그 (prodrugs)로서 작용한다. 일반적으로, 이러한 유도체는 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬 에스터가 될 수 있다.
약학적 고분자 조성물 ( Pharmaceutical Polymeric Compositions )
몇몇 실시예에 따르면, 본 발명에 따라 제조된 조성물 및 조성은 어느 것이라도 상기 고분자 조성물에 부착 (공유적으로 또는 비공유적으로)되는 적어도 하나의 생활성 제제 (bioactive agent)를 포함한다. 결과적인 약학적 고분자 조성물은 약물 또는 다른 생물학적 활성 제제가 적용 위치로부터 근접 또는 이결된 조직에 대해 지연, 연속 전달을 위한 시스템을 제공할 수 있다. 상기 생활성 제제는 적용하고자 하는 생물학적 시스템 내에서 국부 또는 전신 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과의 제공이 가능하다. 예를 들면, 상기 생활성 제제는 다른 기능 중 감 염 또는 염증을 조절하고, 세포 성장 및 조직 재생을 강화시키고, 종양 성장을 억제하고, 진통제로서 작용하고, 세포부착 억제를 증가시키고, 뼈 생성을 증가하는 역할을 한다. 다른 바람직한 생활성 제제는 항바이러스제, 호르몬, 항체 또는 치료적 단백질을 포함한다. 다른 생활성 제제는 프로드러그를 포함하고, 이는 투여되는 경우 생물학적으로 활성이 아닌 제제이나, 대상에 대한 투여는 신진대사 또는 다른 메카니즘을 통해 생활성 제제로 전환된다. 추가로, 본 발명에서 제시된 조성물은 두 개 또는 그 이상의 생활성 제제의 조합을 함유할 수 있다.
몇몇 실시예에 따르면, 상기 생활성 제제는 결손 위치에서 생물학적으로 조직적으로 또는 국부적으로 감염을 방지할 수 있는 기질을 포함하고, 일예로, 피로카르핀, 하이드로코르티존, 프레드니솔론, 코르티존, 소디엄 디클로페낙, 인도메타신, 6∝-메틸-프레드니솔론, 코르티코스테론, 덱사메타존, 프레드니존 등의 비제한적인 항염증제; 페니실린, 세파로스포린스, 바시트라신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 겐타마이신, 클로로퀸, 비달라빈, 등을 포함하는 비제한적인 항박테리아제; 살리실산, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피로시캄, 플루비프로펜, 몰핀 등을 포함하는 비제한적인 진통제; 감염, 인플루엔자, 홍역, 풍진, 파상풍, 소아마비, 공수병 등에 대한 비제한적인 항체 자극용 항체 (immunogens, 백신 (vaccines));류포라이드 아세테이트 (LH-RH 효능제), 나파렐린 등을 포함하는 비제한적인 펩타이드를 포함한다. 이들 제제 모두는 Sigma Chemical Co. (Milwaukee, WI)와 같은 공급처로부터 상업적으로 이용가능하다.
추가로, 세포 및 조직의 성장 및 생존을 촉진하고, 세포 기능을 증대시킬 수 있는 기질 또는 대사 전구체가 유용하며, 예를 들면 성장 인자의 예로는 강글리오사이드, 신경 성장 인자 등과 같은 신경 성장 촉진 기질; 피브로넥틴 (FN), 인간 성장 호르면 (HGH), 콜로이 자극 인자, 골 형성 단백질, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 인슐린-유도 성장 인자 (IGF-I, IGF-II), 전이 성장 인자-알파 (TGF-alpha), 전이 성장 인자-베타 (TGF-beta), 표피 성장 인자 (EGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 인터루킨-I (IL-I), 혈관내피세포 성장 인자 (VEGF), 피부세포 성장 인자 (KGF), 건조된 골 재료 등을 포함하는 경조직 또는 연조직 성장 촉진 제제; 메토트레세이트, 5-플루오우라실, 아드리아마이신, 빈블라스틴, 시스플라스틴, 독에 대해 콘쥬게이트된 암-특이 항체 (tumor-specific antibodies conjugated to toxins), 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor) 등과 같은 항종양제 (antineoplastic agents) 등을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
다른 유용한 기질로는 프로제스테론, 테스토스테론 및 난포 자극 호르몬 (FSH) (출산 조절, 출산-강화), 인슐린 등의 호르몬; 디펜히드라민 등과 같은 항히스타민제; 파파베린, 스트렙토키나제 등과 같은 심근제; 이소프로파마이드 이오다이드 등과 같은 항궤양제; 테오필린, 니아신, 미노시딜 등과 같은 혈관 확장제; 진정제, B-수용체 봉쇄제, 도파민 등과 같은 중앙 신경계 제제; 리스페리돈과 같은 항정신제제, 날트렉손, 날로손, 부프레노핀과 같은 마약성 길항제; 및 다른 유사 기질을 포함한다. 이러한 제제 모두는 Sigma Chemical Co. (Milwaukee, WI)와 같은 공급처로부터 상업적으로 이용이 가능하다.
상기 약학적 고분자 조성물은 이 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조가 가능하다. 일 면에 따르면, 상기 조성물은 본 발명에 따른 고분자 조성물과 생활성 제제의 혼합에 의해 제조된다. 상기 "혼합 (admixing)"의 용어는 두 개 조성이 서로 혼합되는 것으로 정의되며, 그 어떤 화학적 반응 또는 물리적 상호작용이 없다. 또한, 상기 "혼합"의 용어는 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 화합물 간의 화학적 반응 또는 물리적 상호작용을 포함한다. 일예로, 반응성 카르보닐기를 가진 반응성 치료 약물에 대한 공유 결합이 상기 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들면, 먼저 이부프로펜 또는 하이드로코르티존-헤미숙시네이트의 항염증 약물과 같은 카르복실레이트-함유 화학물질은 N-하이드록시숙신이미드 (NHS) 활성 에스터에 대해 전환되어 추가로 친수성 고분자의 OH기와 반응할 수 있다. 둘째로, 본 발명의 조성물 내 생활성 제제의 비공유 트랩화 (entrapment)가 또한 가능하다. 셋째로, 정전기적 또는 소수성 상호작용이 상기 제시된 조성물 내 생활성 제제의 보유를 용이하게 한다. 넷째로, 상기 조성물 내 유리 고리화 첨가 반응성 관능기는 생활성 제제 내 고리화 첨가 반응성 관능기 (일예로, 알켄 또는 알킨)와 반응이 가능하다.
이용되는 특이 화합물, 제형화되는 특정 조성물, 응용 모드 및 치료되는 특정 위치 및 대상에 따라 변화가능한 특히 경우에 있어 생활성 제제의 실질적인절한 함량은 변화가 가능함이 바람직하다. 주어진 대상의 도즈량은 통상의 상황, 일예로 대상 화합물과 공지 화합물의 활성의 차이의 일반적 비교, 일예로, 적절한 통상의 약학적 프로토콜의 수단에 의한 일반적인 고려 사항을 이용하여 한정될 수 있다. 약학적 화합물의 도즈량의 결정은 이 분야의 의사 및 약사가 표준 권고 사항 (Physicians Desk Reference, Barnhart Publishing (1999))에 따라 도즈량을 결정하는데 문제시되지 않는다.
여기서 제시된 약학적 고분자는 생물학적 시스템 또는 전체가 내성이 있는 첨가제로 제형화가 가능하다. 이러한 첨가제의 예로는 물, 식염수, 링거(Ringer's) 용액, 덱스트로즈 용액, 행크(Hank's) 용액 및 다른 수성의 생리학적으로 균형잡힌 염 용액을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 고착 오일, 올리브 및 참기름과 같은 식물성 오일, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 에틸 올레이트와 같은 주입 가능한 유기 에스터와 같은 비수성 비히클이 또한 사용 가능하다. 다른 유용한 제형은 소디엄 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 점성 강화제를 함유하는 현탁액을 포함한다. 또한 첨가제는 등장성 및 화학적 안정성을 강화하는 기질과 같은 첨가제를 소량 포함한다. 완충 용액의 예로는 인산 완충 용액, 바이카보네이트 완충 용액 및 트리 완충 용액을 포함하고, 보존제의 예로는 티머로솔, 크레졸, 포르말린 및 벤질 알코올을 포함한다.
약학적 캐리어는 이 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 가장 일반적으로, 인간에 대해 투여를 위한 표준 캐리어일 수 있으며, 멸균수, 식염수, 및 생리학적 pH에서 완충 용액과 같은 용액을 포함한다.
약학적 전달을 하고자 하는 분자는 약학적 조성물 내에서 제형화가 가능하다. 상기 약학적 조성물은 상기 분자의 선택에 더하여 캐리어, 점증제, 희석제, 완충제, 보존제, 표면 활성제 등을 포함한다. 또한 상기 약학적 조성물은 항미생 물제, 항염증제, 마취제 등과 같은 하나 또는 그 이상의 조성을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 국부 또는 전신 치료가 요구되는가에 따라, 그리고 치료되는 영역에 따라 다양한 방법으로 투여가 가능하다. 투여는 국소적으로 (안과적으로, 질내로, 직장으로, 비강으로) 가능하다.
투여를 위한 제조는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 캐리어의 예로는 식염수 및 완충 매질을 포함하는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법의 2차적 사용이 요구되는 경우, 비경구 비히클은 소디엄 클로라이드 용액, 링거 덱스트로즈, 덱스트로즈 및 소디엄 클로라이드, 락테이드된 링커, 또는 고정 오일을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법의 2차적 사용이 요구되는 경우, 정맥 주사 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제 (링커 덱스트로즈를 기반으로 하는 것과 같은) 등을 포함한다. 또한, 예를 들면, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트화제, 및 불활성 가스 등과 같은 보존제 및 다른 첨가제가 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제형은 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함한다. 통상의 약학적 부형제, 수상, 분말 또는 오일 베이스, 점증제 등이 필요하거나 바람직하다.
도즈량은 치료되는 상태의 중증도 및 반응에 따르며, 일반적으로 하루에 일회 또는 그 이상이고, 며칠에서부터 몇 달에 걸쳐 치료하거나, 또는 이 분야의 당업자가 상기 전달을 멈춤을 결정할 때까지 진행된다. 당업자는 적정량, 도즈 방법 및 반복 속도를 쉽게 결정할 수 있다.
일 면에 따르면, 여기서 제시된 그 어떤 조성물이라도 리빙 세포의 포함이 가능하다. 리빙 세포의 예로는 섬유아세포, 간세포, 연골세포, 스템 세포, 골수, 근육 세포, 심근 세포, 신경 세포 또는 췌장 세포를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
제조방법 ( Methods of Making )
이하 본 발명에 따른 고분자 조성물의 제조방법을 언급한다. 이러한 방법은 또한 고분자 조성물을 제조하기 위한 본 발명에서 제시된 그 어떤 조성에 대한 가교에 사용될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 친수성 고분자를 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 가교제와 접촉하고, 상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 고리화 첨가 반응을 수행하여 고분자 조성물을 제공하는 고분자 조성물의 제조방법을 개시한다. 일 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물은 광활성화된 2+2 고리화 첨가 반응으로 가교된 폴리아크릴아마이드는 아니다. 상기 고리화 첨가 반응의 조건은 고리화 첨가 반응성 관능기간의 3+2 고리화 첨가 반응 또는 고리화 첨가 반응성 관능기 간의 2+2 고리화 첨가 반응의 결과의 조건일 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 고리화 첨가 반응은 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기와 가교제의 고리화 첨가 관능기간 발생하여, 상기 잔류하는 친수성 고분자 잔기와 가교제 잔기 사이가 공유적으로 부착되는 결과를 가져온다.
몇몇 실시예에 따르면, 여기서 제시된 방법으로 발생하는 고리화 첨가 가교는 클릭 화학 (click chemistry)을 기반으로 한다. 상기 "클릭 화학"의 용어는 온 화한 조건하에 매우 선호되는 가교 화학을 의미하며, 수용액 환경하에 아자이드와 알킨 간의 트리아졸-형성 반응에 따라 Valerie Fokin 및 K. Barry Sharpless에 의해 처음으로 제안되었다 (Rostovtsev et al ., Angew . Chem . Int . Ed. 2002, 41, 2596-9). 이러한 가교 화학은, 약물 개발 (Lee et al ., J. Am . Chem. Soc. 2003, 125, 9588-9; Lewis et al ., Angew . Chem . Int . Ed. 2002, 41, 1053-7; Lewis et al., J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 9152-3), 형광발생 프로브 (Zhou and Fahrni, J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 8862-3), 및 세포 표면 공학 (Link et al., J. Am. Chem . Soc. 2004, 126, 10598-602; Agard et al., J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 15046-7)에 사용되어 왔으며, 일반적으로 마이크로몰 독성으로 알려진 (Arciello et al., Biochem . Biophys . Res . Commun. 2005, 327, 454-9; Smet et al., Hum. Exp. Toxicol. 2003, 22, 89-93; Seth et al, Toxicol. In Vitro 2004, 18, 501-9) 촉매로서 구리 (I)의 사용이 요구된다. 독성 또는 감염의 위험을 감소하기 위해, 본 발명에서는 몇몇 실시예에서 촉매-프리 클릭 화학의 용도가 제안되고, 일예로 전자-결핍 알킨 (Li et al, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3143-3146)을 이용하여 수행된다. 본 문구에 제안된 모든 문헌은 여기에서 적어도 클릭 화학의 지침에 대한 인용으로 간주된다.
다른 실시예에 따르면, 고리화 첨가 조건은 온화한 약 0 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 또는 약 4 내지 약 8의 pH가 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 pH는 중성 또는 생리학적인 pH가 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 고리화 첨가 반응은 수성 매질 또는 생리학적 유체 내에서 수 행한다. 예를 들면, 상기 조성물 또는 이의 조성은 물에 용해가 가능하고, 또한 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드 및 알콜, 디올, 또는 글리세롤을 포함하는 수혼화성 용매를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 다른 실시예에 따르면, 상기 고리화 첨가 반응은 약 약 - 4℃ 내지 약 90℃, 약 4℃ 내지 약 80℃, 약 4℃ 내지 약 70℃, 약 4℃ 내지 약 60℃, 약 4℃ 내지 약 50℃, 약 4℃ 내지 약 40℃, 약 20° 내지 약 40℃, 또는 약 25℃ 내지 약 37 ℃에서 수행한다. 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 고리화 첨가 반응은 약 37 ℃에서 수행한다. 또한, 상기 고리화 첨가 반응은 생물학적 시스템에 존재하는 세포, 생체분자, 조직 및 염의 존재하에 수행한다.
일 실시예에 따르면, 상기 고리화 첨가 반응은 촉매를 사용한다. 3+2 고리화 첨가 반응에 바람직한 촉매로는 구리염 (예를 들면, 황산 구리, 브롬화 구리 및 요오드화 구리) 및 다른 구리 소스 (예를 들면, 구리 와이어)를 포함한다. 촉매는 또한 환원제 (예를 들면, 소디엄 아스코르베이트, 트리(카르복시에틸)포스핀), 및/또는 안정화 리간드 (예를 들면, 트리-트리아졸릴 화합물)과 결합될 수 있다. 다른 실시예에 따르면, 상기 고리화 첨가 반응은 촉매 없이 진행된다. 가교를 용이하게 하는 추가 화합물의 사용 또한 고려된다.
본 발명에 따른 방법에 따르면, 여기에서 제시하는 친수성 고분자 및 가교제 어떤 것이라도 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 것이면 사용이 가능하다.
추가 가교화 ( Additional Crosslinking )
또한, 본 발명에 따른 고리화 첨가 가교 반응은 다른 가교 화학에 따라 사용 이 가능하다. 예를 들면, 상기 고분자 조성물은 고리화 첨가 기반 가교화 이전 또는 그 이후에 다른 가교 화학 반응에 의해 생성하는 가교화를 포함한다.
예를 들면, 폴리카르보닐 가교제는 본 발명에 따른 그 어떤 친수성 고분자와 반응이 가능하다. "폴리카르보닐 가교제(polycarbonyl crosslinker)"의 용어는 식 A1C(O)-로 표시되는 두 개 또는 그 이상의 관능기를 가지는 화합물로서 정의되고, 이때 A1은 수소, 저급 알킬, 또는 OA2이고, 상기 A2는 활성화된 에스터의 형성에 의해 얻어진 관능기이다. 일 면에 따르면, 그 어떤 친수성 고분자라도 추가로 폴리알데하이드와 가교화가 가능하다. 상기 폴리알데하이드는 디알데하이드 화합물이다. 일 실시예에 따르면, 두 개 또는 그 이상의 알데하이드를 가진 그 어떤 화합물이라도 폴리알데하이드 가교제로서 사용이 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 폴리알데하이드는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 에테르, 폴리에테르, 폴리일킬렌, 에스터, 폴리에스터, 아릴, 헤테로아릴 등이 가능하다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 폴리알데하이드는 폴리사카릴 관능기 또는 폴리에테르 관능기를 포함한다. 또 다른 면에 따르면, 상기 폴리알데하이드는 덴드리머 또는 펩타이드가 가능하다. 일 실시예에 따르면, 폴리(에틸렌 글리콜) 프로피오디알데하이드 (PEG)와 같은 폴리에테르 디알데하이드 본 발명에 따른 조성물 및 방법에 유용한다. PEG는 Shearwater Polymers, Inc. (Huntsville, AL)와 같은 많은 상업적 구입처를 통해 구입이 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 폴리알데하이드는 글루타알데하이드이다.
다른 실시예에 따르면, 상기 폴리카르보닐 화합물이 폴리알데하이드인 경우, 상기 폴리알데하이드는 이 분야의 공지된 기술을 이용하여 두 개 또는 그 이상의 하이드록시 또는 에폭시기를 갖는 각각의 말단 폴리올 또는 폴리에폭사이드의 산화에 의해 제조가 가능하다.
일반적으로 가교화 방법은 용매 존재하에 친수성 고분자 또는 고분자 조성물과 폴리카르보닐 가교제와의 반응을 포함한다.
일 면에 따르면, 상기 반응 용매는 물이다. 추가로 알코올 또는 DMF 또는 DMSO와 같은 적은 양의 수혼화성 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 일 면에 따르면, 가교화 반응은 일예로 25 ℃의 상온에서 수행하나, 상기 가교화 반응은 약 4 ℃ 미만에서부터 약 90 ℃ 이상의 범위 내에서 수행하고, 바람직하기로 약 4℃ 내지 약 60 ℃, 보다 바람직하기로 약 4℃ 내지 약 50 ℃, 더욱 바람직하기로 약 4 ℃, 또는 30 ℃, 또는 약 37℃에서 수행한다. 또한, 상기 반응은 다양한 pH에서 수행하고, 일예로, pH 약 3 내지 약 10, 또는 pH 약 4 내지 약 9, 또는 pH 약 5 내지 약 8, 또는 중성 pH에서 수행한다.
고분자 조성물의 기능화 ( Functionaliztion of the Polymer Compositions )
친수성 고분자와 가교제 간의 고리화 첨가 반응에 더하여, 몇몇 고리화 첨가 반응성 관능기가 반응하지 않아 이들은 일예로, 약학적 화합물, 마커, 염료, 추적 관능기, DNA 프로브와 같은 다른 조성과 연속 또는 직교 고리화 첨가 커플링 반응에 이용이 가능하다. 또한 친수성 고분자 및/또는 가교제는 3+2 고리화 첨가 반응성 관능기 및 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함함이 여기에서 간주된다. 이 러한 방식으로, 본 발명에 따른 고분자 조성물은 다른 고리화 첨가 반응성 관능기 (일예로, 광반응성 지점)가 떨어져 다른 조성과 2+2 고리화 첨가 반응을 진행하는 한 쌍의 고리화 첨가 반응성 관능기 (일예로, 1,3-쌍극자기 또는 친쌍극자체)로 가교화된다. 예를 들면, 상기 고분자 조성물과 가교화하는 3+2 고리화 첨가 반응 동안 또는 그 이후에, 추가의 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기가 다양한 생체분자와 고리화될 수 있다. 택일적으로, 2+2 고리화 첨가 반응성 관능기는 상기 고분자 조성물과 가교화에 사용되고, 3+2 고리화 첨가 반응성 관능기는 상기 고분자 조성에 대해 다른 조성을 결합시키는데 사용된다. 이러한 경향으로, 상기 고분자 조성물은 2+2 또는 3+2 고리화 첨가 반응성 관능기로 유리 또는 플라스틱과 같은 고체 지지체에 부착이 가능하다.
또한, 상기 고분자 조성물은 고리화 첨가 반응성 관능기에 추가적인 기능기를 포함하고, 이는 상기 고분자 조성물에 다른 화합물을 커플링화하여 사용이 가능하다. 예를 들면, 생활성 제제는 에테르, 이미데이트, 티오이미데이트, 에스터, 아마이드, 티오에테르, 테오에스터, 티오아마이드, 카르바메이트, 디설파이드, 하이드라자이드, 히드라존, 옥심 에테르, 옥심 에스터 또는 아민 결합을 통해 상기 고분자 조성물에 결합이 가능하다.
몇몇 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고분자 조성물은 하나 또는 그 이상의 다른 관능기로 개질되어 상기 고분자 조성물은 생활성 제제 또는 고체 지지체와 공유 결합을 형성한다. 일 실시예에 따르면, 상기 생활성 제제 또는 고체 지지체가 아미노기를 갖는 경우, 고분자 조성물의 하나 또는 그 이상의 관능기 가 반응하여 공유 또는 비공유 결합을 형성한다. 예를 들면, 상기 생활성 제제 또는 지지체의 아미노기는 카르복시메틸 덱스트란과 같은 카르복시메틸-유도화된 하이드로겔과 반응하여 새로운 공유 결합을 형성한다.
하나의 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물은 하나 또는 그 이상의 관능기를 가진 하이드로겔은 다른 조성 (예를 들면, 생체 분자 또는 생활성 제제)에 대해 공유 및/또는 비공유 부착을 형성한다. 예를 들면, 상기 하이드로겔 층은 하나 또는 그 이상의 양이온기 또는 양이온기로 전환가능한 하나 또는 그 이상의 관능기를 포함한다. 이러한 관능기의 예로는 치환 또는 비치환된 아미노기이고, 이로써 한정되지는 않는다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 하이드로겔이 양이온기를 갖는 경우, 상기 하이드로겔은 정전기적 상호작용을 형성할 수 있는 음으로 하전된 관능기를 갖는 조성에 부착이 가능하다. 반대로, 상기 하이드로겔이 음이온기 (예를 들면, 카복실산 또는 알코올)로 전환 가능한 관능기를 갖는 경우, 상기 하이드로겔은 양으로 하전된 조성에 정전기적으로 부착이 가능하다. 또한, 상기 하이드로겔은 다른 조성과 공유 결합을 형성할 수 있는 하나 또는 그 이상의 관능기를 갖는다. 이에, 상기 하이드로겔은 상기 조성과 공유 및/또는 비공유 결합을 형성할 수 있음이 간주된다.
항부착 고분자 조성물 ( Anti - adhesion Polymeric Compositions )
몇몇 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고분자 조성물은 추가로 항부착 화합물 및/또는 프로힐링 화합물과 커플화가 가능하다. 여기서 언급되는 "항부착 화합물 (anti-adhesion compound)"의 용어는 세포 부착, 세포 확산, 세포 성 장, 세포 분리, 세포 이동 또는 세포 증식을 방지하는 화합물로 정의된다. 몇몇 실시예에 따르면, 세포자살을 유도하고, 세포주기가 정지되고, 세포 분열이 억제되어, 세포 운동이 멈추는 화합물이 상기 항부착 화합물로서 사용이 가능하다. 상기 항부착 화합물의 예로는 항암 약물, 항증식 약물, PKC 억제제, ERK 또는 MAPK 억제제, cdc 억제제, 콜치신 또는 텍솔과 같은 세포 분열 저지제 , 안드리아마이신 또는 캠프토테신과 같은 DNA 인터칼레이터, 또는 워트만닌 또는 LY2940Q2와 같은 PB 키나아제를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
하나의 실시예에 따르면, 상기 항부착 화합물은 미토마이신 C와 같은 DNA-반응성 화합물이다. 다른 실시예에 따르면, 미국 특허 제6,551,610호에 기재된 그 어떤 올리고뉴클레오타이드라도 상기 항부착 화합물로서 사용이 가능하고, 이들 전체는 본원에서 인용으로 간주된다. 다른 실시예에 따르면, 이하 기재되는 그 어떤 항염증성 약물이 상기 항부착 화합물이 될 수 있다. 항염증성 화합물의 예로는 메틸프레드니손, 적은 도즈량의 아스피린, 메톡시 프로제스테론 아세테이트 및 류프로라이드 아세테이트를 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
항부착 고분자 조성물의 형성은 항부착 화합물과 고분자 조성물이 반응하여 새로운 공유 결합을 형성하는 것을 포함한다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 항부착 화합물은 고분자 조성물과 반응 (고리화 첨가 반응 또는 다른 메카니즘을 통해)이 가능한 관능기를 갖는다. 상기 고분자 조성물과 반응이 가능한 항부착 화합물에 존재하는 관능기는 자연적으로 발행하거나 상기 항부착 화합물은 이러한 관능기를 첨가하여 화학적으로 개질이 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 고분자 조 성물은 화학적으로 개질되어 항부착 화합물과 보다 반응성이 있다.
몇몇 실시예에서, 항부착 고분자 조성물은 항부착 화합물과 고분자 조성물과의 가교에 의해 형성된다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 항부착 화합물과 고분자 조성물은 각각 적어도 하나의 고리화 첨가 반응성 관능기를 가져, 적어도 두 개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 가교제와 반응이 가능하다. 이에 따르 여기서 제시된 고리화 첨가 반응성 관능기라면 그 어느 것이라도 사용이 가능하다. 일 실시예에 따르면, 상기 가교제는 폴리에틸렌 글리콜 디알킨이다.
고분자 조성물의 함량에 대한 항부착 화합물의 함량은 변경이 가능하다. 하나의 실시예에 따르면, 항부착 화합물과 고분자 조성물의 부피는 99:1, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 10:90, 또는 1:99이다. 일 실시예에 따르면, 항부착 화합물과 고분자 조성물은 공기 중에서 반응하여 상온에서 건조가 가능하다. 얻어진 화합물은 물로 세척하여 미반응된 항부착 화합물을 제거한다. 상기 복합재는 선택적으로 미반응 (즉, 유리) 항부착 화합물을 포함한다. 상기 미반응된 항부착 화합물은 고분자 조성물에 공유적으로 결합된 항부착 화합물과 같거나 다를 수 있다.
또한, 상기 항부착 고분자 조성물은 프로힐링 화합물을 구성할 수 있다. 여기서 제시하는 "프로힐링 화합물 (prohealing compound)"의 용어는 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동, 세포 운동성, 세포 접착, 또는 세포 분화를 촉진시키는 화합물이다. 일 실시예에 따르면, 상기 프로힐링 화합물은 단백질 또는 합성 고분자를 포함한다. 여기서 제시된 방법에 유용한 단백질은 세포외 매트릭스 단백질, 화학 적 개질 세포외 매트릭스 단백질, 또는 세포외 매트릭스 단백질의 부분적으로 가수화된 유도체를 포함하고, 이에 한정되지는 않는다. 상기 단백질은 자연적으로 발생하거나 세포 상호작용 도메인을 갖는 재조합 폴리펩타이드일 수 있다. 또한, 상기 단백질은 단백질의 혼합물이 가능하며, 이때 하나 또는 그 이상의 단백질이 개질된다. 단백질의 바람직한 예로는 콜라겐, 엘라스틴, 데코린, 라미닌 또는 피브로넥틴을 포함하며, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
다른 실시예에 따르면, 프로힐링 화합물은 미국 특허 제6,548,081호 B2에서 제시된 지지체면 어느 것이든 가능하고, 이는 본원에서 인용으로 간주된다. 일 실시예에 따르면, 상기 프로힐링 화합물은 가교화된 알지네이트, 젤라틴, 콜라겐, 가교화된 콜라겐, 숙시닐화된 콜라겐 또는 메틸화된 콜라겐과 같은 콜라겐 유도체, 가교화된 히알루로난, 키토산, 메틸피롤리돈-키토산과 같은 키토산 유도체, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 또는 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸 덱스트란과 같은 덱스트란 유도체, 녹말 및 하이드록시에틸 녹말과 같은 녹말 유도체, 다른 글리코사미노글리칸, 및 이들의 유도체, 다른 폴리음이온성 폴리사카라이드 또는 이들의 유도체, 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체 (PLGA), 락타이드, 글리콜라이드 및 다른 폴리에스터, 폴리옥사논 및 폴리옥살레이트, 폴리(비스(p-카르복시페녹시)프로판)언하이드라이드 (pcpp)와 세바식산의 공중합체, 폴리(L-글루탐산), 폴리(D-글루탐산), 폴리아크릴산, 폴리(D,L-글루탐산), 폴리(L-아스파틱산), 폴리(D-아스파틱산), 폴리(D,L-아스파틱산), 폴리에틸렌 글리콜, 전술한 바의 폴리아미노산과 폴 리에틸렌 글리콜의 공중합체, 콜라겐-유사, 실크 -유사, 및 실크-엘라스틴-유사 단백질과 같은 폴리펩타이드, 폴리카프로락톤, 폴리(알킬렌 숙시네이트), 폴리(하이드록시 부티레이트) (PHB), 폴리(부틸렌 디글리콜레이트), 나일론-2/나일론-6-폴리아마이드 공중합체, 폴리디하이드로피란, 폴리포스파젠, 폴리(오르소 에스터), 폴리(시아노 아크릴레이트), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리 카제인, 케라틴, 미오신, 및 피브린을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 다른 실시예에 따르면, 높은 수준으로 가교화된 HA가 상기 프로힐링 화합물일 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 상기 프로힐링 화합물은 폴리사카라이드가 가능하다. 일 면에 따르면, 상기 폴리사카라이드는 고리화 첨가 반응성 관능기와 반응할 수 있는 카르복실산 또는 이의 염, 또는 이의 에스터와 같은 관능기를 적어도 하나 포함한다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 폴리사카라이드는 글리코사미노글리칸 (GAG)이다. 전술한 바의 글리코사미노글리칸의 그 어느 것이라도 사용이 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 프로힐링 화합물은 히알루로난이다.
몇몇 실시예에 따르면, 상기 프로힐링 화합물은 고분자 조성물과 가교화가 가능하다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 프로힐링 화합물과 고분자 조성물 각각은 고리화 첨가 반응성 관능기를 적어도 하나 포함하여, 적어도 두 개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 가교제와 반응한다. 이러한 면은 여기서 제시된 고리화 첨가 반응성 관능기라면 그 어느 것이라도 사용이 가능하다.
상기 항부착 고분자 조성물은 선택적으로 2차 프로힐링 화합물을 포함한다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 2차 프로힐링 화합물은 성장 인자가 가능하다. 세 포 및 조직의 성장 및 생존을 촉진하거나 세포의 기능을 증가시킬 수 있는 그 어떤 기질 또는 대사성 전구체라도 성장 인자로서 사용된다. 성장 인자의 예로는 강글리오사이드, 신경 성장 인자 등과 같은 신경 성장 촉진 기질; 피브로넥틴 (FN), 인간 성장 호르면 (HGH), 콜로이 자극 인자, 골 형성 단백질, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 인슐린-유도 성장 인자 (IGF-I, IGF-II), 전이 성장 인자-알파 (TGF-alpha), 전이 성장 인자-베타 (TGF-beta), 표피 성장 인자 (EGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 인터루킨-I (IL-I), 혈관내피세포 성장 인자 (VEGF), 피부세포 성장 인자 (KGF), 건조된 골 재료 등을 포함하는 경조직 또는 연조직 성장 촉진 제제; 메토트레세이트, 5-플루오우라실, 아드리아마이신, 빈블라스틴, 시스플라스틴, 독에 대해 콘쥬게이트된 암-특이 항체, 종양 괴사 인자 등과 같은 항종양제 등을 포함하고, 이들에 의해 한정되지는 않는다. 상기 복합재에 포함되는 성장 인자의 함량은 선택되는 성장 인자와 프로힐링 화합물, 뿐만 아니라 상기 항부착 고분자 조성물의사용하고자 하는 최종-용도에 따라 변경이 가능하다.
이러한 면에 있어 미국 특허 제 6,534,591호 B2에서 제시하는 그 어떤 성장 인자가 사용이 가능하고, 이들 전체는 본원에서 인용으로 간주된다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 성장 인자는 전이 성장 인자 (TGFs), 섬유아세포 성장 인자 (FGFs), 혈소판 유도 성장 인자 (PDGFs), 표피 성장 인자 (EGFs), 연결 조직 활성 펩타이드 (CTAPs), 골형성인자 (osteogenic factor), 및 생물학적 활성 유사체, 분절 및 이러한 성장 인자의 유도체를 포함한다. 전이 성장 인자 (TGF) 초유전자군 (supergene family)의 이 다기능성 조절 단백질이다. TFG 초유전자군의 물질은 베 타 전이 성장 인자 (일예로, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3); 골 형성 단백질 (일예로, BMP-I, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); 헤파린-결합 성장 인자 (일예로, 섬유 아세포 성장 인자 (FGF), 표피 성장 인자 (EGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF); 인히빈 (inhibin) (일예로, 인히빈 A, 인히빈 B); 성장 분열 인자 (일예로, GDF-I); 및 악티빈 (Activins) (일예로, 악티빈 A, 악티빈 B, 악티빈 AB)을 포함한다.
성장 인자는 포유 동물 세포와 같은 천연 또는 자연 원료로부터 분리가 가능하고, 재조합 DNA 기술 또는 다양한 화학 공정 등에 의해 합성적으로 제조가 가능하다. 추가로, 이들의 유사체, 분절 또는 유도체가 사용되어, 적어도 천연 물질의 생물학적 활성을 나타내도록 한다. 예를 들면, 유사체는 자리-특이 돌연변이 또는 다른 유전 공학 기술에 의해 대체된 유전자 발현에 의해 제조가 가능하다.
다른 실시예에 따르면, 가교제의 첨가는 고분자 조성물과 프로힐링 화합물과의 커플화에 사용이 가능하다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물과 프로힐링 화합물이 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 경우, 적어도 두 개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 가교제가 상기 두 개의 화합물과 커플링화가 될 수 있다.
사용 방법 ( Methods of Use )
본 발명에서 제시된 화합물, 복합재, 조성물 및 방법은 다양한 용도에 적용이 가능하다. 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물은 약물 전달, 작은 분자 전달, 상처 치료, 화상 치료 및 조직 재생에 사용이 가능하다. 본 발명의 조성물 및 방 법은 가수화 잇점, 다른 매트릭스 조성의 회합에 대한 세포주위 환경, 성장 및 분화 인자의 발현, 세포 이동 또는 조직 재생에 바람직한 경우에 있어 유용하다.
본 발명에 따른 조성물 및 조성은 직접적으로 사용하거나 정제 없이 생물학적 시스템에 적용이 가능하다. 상기 조성물의 적용의 예로는 근육 또는 지방과 같은 연질 조직; 뼈 또는 연골과 같은 경질 조직; 조직 재생 영역; 치주낭 과 같은 공동 영역; 외과 절개 또는 다른 형성된 포켓 또는 공동; 구강, 질, 항문 또는 비강 공동, 눈의 맹낭 (cul-de-sac) 등과 같은 천연 공동; 복막강 및 그 내부에 함유된 내장이 포함되고, 상기 화합물은 절창, 찰과상, 또는 화상 영역과 같은 피부 표면 결점을 포함하여 내부 또는 그 위의 다른 지점에 적용된다. 택일적으로, 상기 조성물은 손상된 피부의 생존율을 증가시키기 위해 사용이 가능하다. 상기 조성물은 생분해성이고 천연으로 발생하는 효소가 그 이상으로 분해하기 위한 역할을 한다. 상기 제시된 조성물은 생물학적 시스템 내에서 예를 들면, 세포, 조직, 등에 의해 분해되거나 흡수가 가능한 조성물로 "생흡수성이 가능한 (bioabsorbable)" 것이다. 추가로, 재수화되지 않은 상기 조성물은 생물학적 시스템에 적용되어 관심 영역으로부터 유체를 흡수한다.
본 발명에 따른 조성물은 다수의 다른 외과 수술에 사용이 가능하다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 조성물은 미국 특허 제6,534,591호 B2 및 제6,548,081호 B2에 기재된 외과 수술이면 그 어떤 분야에도 사용이 가능하고, 이들 전체는 본원에서 인용으로 간주된다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 조성물은 심장 및 관절 수술 (cardiosurgery and articular surgery); 내장 또는 장간막 (mesentery)의 부 착을 방지하기에 중요한 복부 수술 (abdominal surgery); 요관 (ureter) 및 방광 (bladder), 및 난관 (oviduct) 및 자궁 (uterus)의 기능에 역효과를 방지하기에 중요한 비뇨 생식 (urogenital region) 부분에 수행되는 외과 수술; 육아조직 (granulation tissue)의 진행을 최소화하는데 중요한 신경 외과 수술을 포함한다. 건 (tendon)을 포함하는 외과 수술에서, 수술 이후 고정화 기간 동안 상기 건과 그 주위의 힘줄집 또는 다른 주위 조직 사이에는 일반적으로 부착되는 경향이 있다. 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 복강경 수술 (laparascopic surgery), 골반 수술 (pelvic surgery), 종양 수술 (oncological), 부비동 및 두개 안면 수술 (sinus and craniofacial), ENT 수술, 또는 척추 경막 치료 (spinal dura repair)를 포함하는 수술 이후 부착을 방지하기 위해 사용이 가능하다.
다른 실시예에 따르면, 상기 제시된 조성물은 안과 (ophthalmological) 수술에 사용이 가능하다. 안과 수술에 있어, 생분해성 임플란트는 각막 및 홍채 사이의 유착 (synechiae)의 진행을 방지할 목적으로 눈의 전방 망막에 적용이 가능하고; 이는 심각한 손상 이후 재건의 경우에 특히 적용된다. 게다가 분해가능하거나 영구적인 임플란트는 종종 녹내장 수술 및 사시 수술 후 부착을 방지하는데 바람직하다.
다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 고막 천공 (TMP)의 치료에 사용이 가능하다. 상기 고막 (TM)은 외부 환경으로부터 중간 및 내부 귀를 분리하는 3개의 층 구조로 이루어진다. 이러한 층들은 각화성 편평 상피 (keratinizing squamous epithelium), 중간 중배엽 섬유 (intermediate mesodermal fibrous) 조성 및 내부 내배엽 점막 (inner endodermal mucosal) 층으로 구성된 외부 외배엽 부분 (outer ectodermal portion)을 포함한다. 이러한 막은 130㎛이 두께이며, 중이 및 내이 구조의 보호 및 음성 증폭을 제공한다.
TMP는 일반적으로 트라우마, 만성 중이염 또는 PE 튜브 삽입에 나타나는 일반적인 전형이다. 수직 측두골 골절 (longitudinal temporal bone fracture)을 야기하는 블런트 트라우마 (Blunt trauma)는 전형적으로 TMP와 관련이 있다. 그 이상의 일반적 원인은 귀를 때리고, 면봉 스웹 (cotton swab, Q-tip™) 또는 날카로운 장비를 이용하는 귀 청소를 위한 종종 무분별한 (ill- advised) 시도를 포함한다.
여기서 제시된 그 어떤 조성물이라도 일반적인 마취제 없이 고막을 통해 투여가 가능하고, 증가된 상처 치료 성능을 여전히 제공한다. 일 면에 따르면, 상기 제시된 조성물은 주사기에 연결된 카뉼라를 이용하여 고막에 주사가 가능하게 된다.
다른 실시예에 따르면, 상기 제시된 조성물은 부비동 내시경 수술이 따르는 수술후 상처 장벽으로서 사용이 가능하다. 기능적 내시경적 부비동 수술 (FESS)에 있어 성공은 흉터에 의해 자주 제한되고, 외과 수술적으로 넓게 개복된 것을 좁고 편평하게 종료한다. 스페이서 또는 튜블라 스텐트는 개복을 임시적으로 유지하기 위해 사용되어 왔으며, 손상된 상처 회복이 장기간 사용에 미약한 결점을 가져온다. 여기서 제시된 그 어떤 화합물, 복합제 및 조성물의 용도는 상악동염 (maxillary sinus) 외과 수술이 따르는 흉터 구축을 상당히 감소시킬 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 상기 제시된 조성물은 연질 또는 경질 조직의 증가를 위해 사용이 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 제시된 조성물은 예를 들면, 외과 수술 장치, 보철 또는 임플란트 (일예로, 스텐트)와 같은 물품을 코팅하기 위해 사용이 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 제시된 조성물은 동맥류 (aneurism) 치료를 위해 사용이 가능하다.
상기 제시된 조성물은 인간 또는 비인간 동물을 위한 치유적 또는 치료적 가치를 갖는 넓고 다양하게 방출 가능한 생활성 제제를 위한 캐리어 및 전달 장치로서 사용이 가능하다. 여기서 제시된 생활성 제제면 그 어떤 것이라도 이러한 면에서 사용 가능하다. 상기 제시된 조성물에 의해 전달될 수 있는 이러한 다수의 기질은 여기에서 언급된다.
본 발명의 조성물 내 함유를 위한 적절한 생활성 제제 중에는 일예로, 항염증 제제, 항해열제, 항염증 사용을 위한 스테로이드성 및 비스테로이드성 약물, 호르몬, 성장 인자, 피임제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항곰팡이제, 진통제, 수면제, 진정제, 정신안정제, 항경련제, 근육 이완제, 국부 마취제, 진정제, 항궤양 약물, 펩타이드 유사체, 교감신경 흥분제, 심장혈관제, 항암제, 올리고뉴클레오타이드 및 이들의 유사체 등의 치료적 약물이 포함된다. 상기 생활성 제제는 약학적으로 활성인 함량 내에서 첨가된다.
약물 전달 속도는 방출되는 분자의 소수성에 의존한다. 예를 들면, 데사메타존 및 프레드니손과 같은 소수성 분자는 수용액 환경 내에서 팽윤된 상태로 상기 조성물로부터 서서히 방출되고, 반면에 필로카프린, 하이드로코르티손, 프레드니솔 론, 코리티존, 소디엄 디플로페낙, 인도메타신 6∝-메틸-프레드니솔론, 및 코르티코스테론과 같은 친수성 분자는 빠르게 방출된다. 상기 조성물의 효능을 서서히 유지하기 위해 스테로드성 항염증제의 지연 방출은 여기서 제시된 화합물이 트라우마 또는 외과적 갑섭 후에 상처 치료를 위해 절대적으로 유용하게 된다.
특정 방법에 따르면, 신생 혈관 생성 (angiogenesis) 및 혈관 신생 (vascularization)에 관련된 분자 또는 제제의 전달이 수행된다. 미세 혈관 신생 (microvascularization)을 자극하는 VEGF와 같은 제제의 전달 방법이 개시된다. 또한, 신생 혈관 생성 및 혈관 신생을 억제할 수 있는 제제의 전달 방법이 제안되고, 이러한 화합물 및 제제는 하기 제시된 목적에 유용하고, 이들에 의해 한정되지 않는다; 미국특허 제6,174,861호, "Methods of inhibiting angiogenesis via increasing in vivo concentrations of endostatin protein"; 제6,086,865호, "Methods of treating angiogenesis-induced diseases and pharmaceutical compositions thereof"; 제6,024,688호, "Angiostatin fragments and method of use"; 제6,017,954호, "Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives"; 제5,945,403호, "Angiostatin fragments and method of use"; 제5,892,069호, "Estrogenic compounds as anti-mitotic agents"; 제5,885,795호, "Methods of expressing angiostatic protein;" 5,861,372호, "Aggregate angiostatin and method of use"; 제5,854,221호, "Endothelial cell proliferation inhibitor and method of use"; 제5,854,205호, "Therapeutic antiangiogenic compositions and methods;" 5,837,682호, "Angiostatin fragments and method of use"; 제5,792,845호, "Nucleotides encoding angiostatin protein and method of use"; 제5,733,876호, "Method of inhibiting angiogenesis"; 제5,698,586호, "Angiogenesis inhibitory agent;" 5,661,143호, "Estrogenic compounds as anti-mitotic agents"; 제5,639,725호, "Angiostatin protein"; 제5,504,074호, "Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents"; 제5,290,807호, "Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives;"; 제5,135,919호, "Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis", 이들은 본원에서 신생 혈관 생성 억제를 위한 분자에 관련된 재료에 대한 인용으로 간주된다.
하나의 실시예에 따르면, 상기 생활성 제제는 피로카르핀, 하이드로코르티존, 프레드니솔론, 코르티존, 소디엄 디클로페낙, 인도메타신, 6∝-메틸-프레드니솔론, 코르티코스테론, 덱사메타존, 프레드니존을 포함한다. 그러나, 또한 생활성 제제의 전달은 피임제, 수술후 부착 치료, 피부 성장 촉진, 흉터 방지, 상처 드레싱, 점성 외과 수술 수행, 점성보충 수행, 조직 공학으로부터 이루어진 군에서 선택된 의학적 목적을 위한 방법을 제공한다.
하나의 실시예에 따르면, 상기 조성물은 대상에 대한 리빙 세포 (living cell)의 전달을 위해 사용이 가능하다. 이러한 점에서 여기서 제시된 리빙 세포는 그 어떤 것이라도 사용이 가능하다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 리빙 세포는 프로힐링 화합물에 있어 중요하다. 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 종양 세포, 섬유아세포, 연골 세포, 스템 세포 (예를 들면, 배아 세포), 지방선구세포, 제 대 혈액 유래, 골수, 상피 세포, (예를 들면, 유방 상피 세포, 유방 상피세포, 신경 계통 유래 세포 (일예로, 뉴런, 별아교세포, 희소돌기아교세포 , 교질세포), 심장 세포 (일예로, 심장 근세포), 근육 세포 (일예로, 뼈 또는 혈관 평활근 세포), 또는 조골 세포를 포함하는 다양한 세포의 성장의 지지하기 위해 사용이 가능하다. 택일적으로, 세포는 세포주 또는 초대 소스 (일예로, 인간 또는 동물), 생검 시료 또는 해부용 시체로부터 유래가 가능하다.
하나의 실시예에 따르면, 상기 조성물은 성장 인자 및 상기 성장 인자와 관련된 분자의 전달에 사용이 가능하다. 여기서 제시된 그 어떤 성장 인자가 이러한 면에서 유용한다. 하나의 실시예에 따르면, 상기 성장 인자는 프로힐링 화합물에서 중요하다.
하나의 실시예에 따르면, 여기에서는 본 발명의 조성물과 대상의 상처를 접촉하여 상기 대상에 외과적 상처 내 두 개 조직 간의 부착을 감소 또는 억제하는 방법을 개시한다. 이론에 의해 뒷받침되지 않더라고, 상기 제시된 조성물은 두 개의 다른 조직 사이의 조직 (일예로, 기관 및 피부 조직) 부착을 방치함이 확인되었다. 후의 합병증을 피하기 위해 조직의 부착을 방지하기 위한 수술 후 상처에도 바람직하다.
상기 제시된 조성물은 다양한 잇점을 제공한다. 예를 들면, 상기 제시된 조성물은 적어도 실질적으로 흡수가능하고, 이에 따라 후에 외과적으로 제거할 필요가 없는 수술 후 부착 장벽을 제공한다. 상기 조성물은 또한 일예로 봉합되는 경우 사용하기에 상대적으로 용이하고, 적용 후 위치를 고정하기 쉬운 다른 잇점이 있다.
다른 실시예에 따르면, 여기에서는 상처 치료 향상이 요구되는 대상의 상처 치료를 위한 본 발명의 조성물의 부착에 의해 이러한 향상이 요구되는 대상에 상처 치료를 향상시키기 위한 방법을 개시한다. 또한, 상기 생활성 제제를 수용할 수 있는 적어도 하나의 조직을 가진 본 발명의 조성물의 접촉에 의해 이러한 전달이 요구되는 대상에 대해 적어도 하나의 생활성 제제를 대상에 전달하는 방법을 제공한다.
상기 제시된 조성물은 일예로 치주낭과 같은 치주낭과 같은 기공을 가진 조직, 얕고 깊은 피부 상처, 외과적 절개, 뼈 또는 연골 결점, 뼈 또는 연결 치료, 성대 치료 등과 같은 동물의 넓고 다양한 조직 결점의 치료에 사용이 가능하다. 예를 들면, 상기 제시된 조성물은 하이드로겔 필름의 형태일 수 있다. 상기 하이드로겔 필름은 팔 또는 다리 뼈의 분절, 치아 결점, 귀, 코 또는 목 등의 조인트 내 연골 결점과 같은 뼈 조직의 결점으로 적용이 가능하다. 본 발명의 조성물로 이루어진 상기 하이드로겔 필름은 또한 세포가 성장하는 또는 이를 통한 표면의 제공에 의한 유도된 조직 재생을 위한 장벽 시스템으로서 기능을 가진다. 뼈 조직과 같은 경질 조직의 재생을 강화하기 위해, 상기 하이드로겔 필름은 신체 유체에 의해 점차적으로 흡수 또는 부식되는 매트릭스를 대체하여 새로운 세포 성장을 위한 지지체를 제공한다.
상기 제시된 조성물은 세포, 조직 및/또는 기관에 예를 들면, 주입, 분사, 주사, 블러싱, 페인팅, 코팅 등에 의해 전달이 가능하다. 또한 전달은 카눌라, 카 테타, 바늘이 있거나 없는 주사기, 압력 장치, 펌프 등을 경우한다. 상이 제시된 조성물은 필름 형태로 조직 상에 일예로 조직의 표면에 필름 드레싱, 및/또는 조직에 다른 조직 또는 하이드로겔 필름의 부착, 다른 응용을 포함하여 적용된다.
하나의 예에 따르면, 상기 제시된 조성물은 주사를 통해 투여가 가능하다. 많은 임상학적 용도를 위해, 상기 제시된 조성물이 하이드로겔 필름의 형태인 경우 주사 가능한 하이드로겔이 사용될 수 있다. 주사 가능한 하이드로겔은 상처 지점에서 적절한 형태로 형성이 가능하다. 초기 하이드로겔은 졸 또는 성형 가능한 퍼티이었기 때문에, 상기 시스템은 복합적 구조로 위치되고, 결과적으로 요구되는 차원을 부합하기 위해 가교화된다. 또한, 상기 하이드로겔은 겔 형성 동안 조직에 부착되고, 표면 미세 거칠기로부터 발생하는 결과적인 기계적 연동은 조직-하이드로겔 계면을 강화한다. 나아가, in situ로 가교 가능한 하이드로겔의 도입은 바늘의 사용 또는 보강방법에 의해 수행되고, 외과 기술의 침습을 최소화한다.
상기 제시된 조성물은 치주 질환, 외피 또는 포켓을 형성하기 위해 절개 가능한 치아 뿌리를 덮는 치은 조직의 치료에 사용 가능하고, 이때 상기 조성물은 상기 치주낭 내 및 노출된 뿌리에 대해 전달된다. 상기 화합물, 복합재 및 조성물은 또한 뿌리를 노출하기 위해 치은 조직을 통해 절개한 다음, 상기 절개를 통해 상기 재료를 위치시키고, 블러싱, 주사 또는 다른 수단에 의해 상기 뿌리 표면에 적용에 의해 치아 결점에 전달이 가능하다.
피부 또는 다른 조직의 결점을 처리하기 위해 사용하는 경우, 상기 조성물은 적용 부위의 상부에 위치 가능하도록 하이드로겔 필름을 형성할 수 있다. 이러한 면에 의해, 상기 하이드로겔 필름은 유연성이 있어 조직 결점의 외형에 따르도록 조작이 가능하다.
상기 제시된 조성물은 봉합, 클랩, 스텐트, 인공 보철, 카테타, 금속 스크류, 골 플레이트, 핀 또는 거즈와 같은 붕대 등의 임플란트 지점에 신체 조직의 매몰식 장치의 상용성 및/또는 성능 또는 기능을 향상시키기 위해 적용이 가능하다. 상기 제시된 조성물은 매몰식 장치에 코팅하여 사용이 가능하다. 예를 들면, 상기 제시된 조성물은 이웃한 조직의 거친 에지의 접착에 의한 찰상의 방생을 억제하는 생체 적합성 매끄러운 표면의 제공에 의해 매몰식 장치의 사용성을 높이기 위해 상기 장치의 거친 표면에 코팅하여 사용이 가능하다. 상기 제시된 조성물은 또한 매몰식 장치의 성능 또는 기능을 향상시키기 위해 사용이 가능하다. 예를 들면, 상기 제시된 조성물이 하이드로겔 필름인 경우, 상기 하이드로겔 필름은 적용하고자 하는 조직의 상용성 또는 부착을 증가시키기 위한 거즈 붕대에 적용이 가능하다. 상기 하이드로겔 필름은 또한 상기 카테타/결장의 위치 내 안정성을 돕고, 상기 장치와 조직 간의 보이드를 충진하고, 신체 유체의 박테리아 감염 및 손실을 저감시키기 위해 단단한 밀봉을 형성하기 위해 신체에 절개를 통해 삽입되는 카테타 또는 결장과 같은 장치 주변에 적용이 가능하다.
하나의 실시예에 따르면, 일예로, PLUORONICS™을 포함하는 상기 제시된 조성물은 일예로, 히알루로난 또는 헤파린 및 자가접합과 같은 GAGs와 커플화되어 하이드로겔화된다. 택일적으로, 상기 제시된 조성물과 GAGs는 일예로, 의료 장치와 같은 소수성 표면에 코팅이 가능하다. 예를 들면, 헤파린은 PLUORONIC™을 포함하 는 친수성 고분자와 커플화되고, 이때 얻어진 겔은 바람직한 성장-결합 인자능을 가지고, 헤파린과 결합된 항응고 특성을 가진다. 이론에 의해 뒷받침되지 않더라도, 하이드로겔의 PLUORONIC™ 부분은 헤파린의 바람직하지 않은 부작용인 응집을 방지한다.
본 발명에 따른 조성물은 조직 재생이 요구되는 대상에 적용이 가능함이 이해되어야 한다. 예를 들면, 세포는 임플란트를 위해 본 발명에 제시된 조성물 내 포함이 가능하다. 상기 조성물로 처리 가능한 대상의 예로는 마우스, 랫트, 암소 또는 소, 말, 양, 염소, 고양이, 개와 같은 포유동물, 유인원, 침팬지, 오랑우탄 및 인간과 같은 영장류를 포함한다. 다른 면에 따르면, 상기 조성물은 조류에 적용이 가능하다.
상처 또는 화상 치료와 같은 조직 재생 관련 분야에 사용되는 경우, 상기 조성물 및 방법은 하나 또는 그 이상의 관련된 허용되는 치료의 요구의 삭제가 필수적이지 않다. 본 발명의 조성물 및 방법의 수용에 의해 얻어지는 회복 기간이 감소되거나 회복 정도가 증가가 동일한 잇점으로 얻어질 수 있음이 이해되어 야 한다. 또한, 상기 제시된 조성물과 방법의 일부는 외과 수술과 같은 트라우마의 결과로서 상처 봉합으로서 발생하는 섬유상 부착을 방지 또는 감소하는데 사용 가능함이 이해되어야 한다. 또한 상기 제시된 조성물과 방법에 의해 제공되는 2차적 영향은 박테리아 저항성의 향상 또는 고통 등의 감소가 요구되지 않아 바람직하다.
하나의 실시예에 다르면, 상기 제시된 조성물은 기도 협착의 방지에 사용이 가능하다. 성문하 협착 (SGS)은 세계 수백만의 성인 및 어린이에 영향을 주는 상 태이다. 후천성 SGS의 원인은 호흡 상피의 막 손상에서부터 장기간의 기도내 삽관까지 포함된다. 기도 내 삽관된 환자의 SGS의 공지된 위험 인자는 장기간 기도 삽관, 고압 벌룬 커프 (balloon cuff), 거대 기관내 삽입 (oversized endotracheal, ET) 튜브, 다중의 익스튜베이션 (extubations) 또는 재삽관, 및 위-식도 역류 (gastroesophageal reflux)를 포함한다. 또한 개개인은 외과 수술, 방사선 조사, 자가면역 질환, 종양 또는 다른 설명되지 않은 이유의 결과로서 진행되는 협착이 존재한다.
매우 다양함과 더불어, SGS의 원인은 기도를 방해하여 협소하게 하는 공통적인 면을 가지고 있다. 이러한 대부분의 협소는 자체 주변의 특성 및 강도에 따라 환상 연골의 수준에서 발생한다. 이러한 원인은 다양한 SGS 모델 내에서 발견되어 왔다; 연골 세포의 활성화 및 섬유상 흉터의 형성, 편평화생 (squamous metaplasia)을 가지는 다형핵 백혈구 (polymorphonuclear leukocyte) 및 만성 염증 세포 (chronic inflammatory cells), 및 기도 진강 (airway lumen)의 형태측정학적 (morphometric) 변화. 각각은 즉각적 주의가 요구되는 문제를 나타낸다.
다른 실시예에 따르면, 여기서 제시된 조성물은 3-D 세포 배지로서 사용이 가능하다. 하나의 예에 따르면, 상기 하이드로겔은 세포가 접종되어 부착, 증식 및 성장을 위한 다공성 스폰지를 생성하기 위해 동결 건조될 수 있다.
3-D 하이드로겔 또는 스폰지의 미니어레이 및 마이크로어레이는 일예로 유리와 같은 표면에 생성되고, 얻어진 겔 또는 스폰지는 여기서 제시된 화합물 또는 조성물로부터 분화됨이 고려된다. 상기 배양은 실험적 치료의 효능 또는 독성을 측 정하기 위해 다양한 구현으로 사용이 가능하며, 이들에 의해 한정되지는 않는다.
킷트 (Kits )
또 다른 면에 따르면, 여기에서는 (1) 적어도 하나의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 친수성 고분자, 및 (2) 적어도 두 개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 가교제를 포함하는 킷트를 제시한다. 상기 킷트는 또한 촉매를 포함한다. 몇몇 실시예에 따르면, 상기 친수성 고분자는 여기서 제시된 그 어떤 친수성 고분자가 가능하다. 상기 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기는 또한 여기서 제시된 관능기라면 그 어느 것이라도 가능하다. 또한, 상기 가교제와 이의 고리화 첨가 반응성 관능기는 여기서 제시된 것이 가능하다. 상기 킷트의 용도는 일반적으로 조성 (1) 및 (2)를 고리화 첨가 조건 하에 혼합함을 포함한다. 조성 (1) 및 (2)는 순서대로 첨가가 가능하다. 예를 들면, 상기 친수성 고분자 및 가교제는 대상에 대한 전달 바로 전에 서로 분출될 때 (예, 주사기-주사기 기술 또는 스프레이캔의 노즐을 통한 분무)를 이용하여 혼합된 분리 저장조 (예, 주사기 또는 스프레이캔) 내에 둔다.
다른 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물 및 항부착 및/또는 프로힐링 화합물은 킷트로서 사용이 가능하다. 예를 들면, 상기 고분자 조성물 및 항부착 및/또는 프로힐링 화합물은 대상에 전달하기 바로 전에 주사기-주사기 기술을 이용하여 혼합된 것으로 각각의 주사기 내 있도록 한다. 이러한 실시예에서, 상기 고분자 조성물 및 항부착 및/또는 프로힐링 화합물은 압출 장치에 의해 상기 주사기의 입구로부터 압출된 후 스패튤라로 혼합물을 펴바른다.
다른 실시예에 따르면, 상기 고분자 조성물 및 항부착 및/또는 프로힐링 화합물은 분무 캔 챔버, 또는 노즐이 구비된 바틀, 또는 다른 분무 장치에 나뉜다. 이러한 실시예에서, 상기 1차 화합물 및 항부착 및/또는 프로힐링 화합물은 분문 장치의 노즐로부터 함께 발사되기 전까지 실질적으로 혼합하지 않는다.
본 발명에 포함되고 구성하는 하기 도면들은 이하 상세한 설명에 의하여 나타난다:
도 1은 클릭 화학 (click chemistry)을 이용한 in situ 겔화의 모식도이다. 가교화된 하이드로겔은 4-암과 같은 아자이드-기능화되고, 다가지형 및 친수성 고분자와 친수성 디알킨 가교제를 이용하여 수용액 내에서 형성된다. 이러한 티아졸-형성 고리화 첨가 반응은 구리 (I) 촉매를 사용하거나 또는 촉매 없이 (일예로, 전자-결핍 알킨) 수행된다.
도 2는 고분자 및 가교제 합성의 반응식 그룹이다. 반응식 2A는 아지도톨루익산의 합성을 보여주고, 이때 기능화된 4-암 PEG (반응식 2B)에 앞서 합성된다. 디알킨 및 디알켄 가교제의 합성은 디펜티노익 에스터 PEG (반응식 C), 디프로피올릭 아마이드 PEG (반응식 D), 디노르보르넨 에스터 PEG (반응식 E)로 나타낸다.
도 3은 촉매화된 클릭 화학과 촉매-프리 클릭 화학에 의한 하이드로겔 형성을 보여주는 한 쌍의 사진들이다. 좌측 사진은 수용액 내에서 0.0169 M의 아자이드-기능화된 4-암 PEG, 0.0338 M의 디펜티노익 에스터) PEG 가교제, 0.00169 M의 황산구리 (II), 및 0.0169 M의 소디엄 아스코르베이트를 이용하여 형성된 전통적인 클릭-화학 기반 하이드로겔을 나타내는 이미지이다. 상기 겔화는 37℃의 항온 처리시 15분 이내에 형성되었다. 우측 사진은 0.169 M의 아자이드-기능화된 4-암 PEG와 0.338 M의 디 (프로피올릭 아마이드) 에틸렌 글리콜 (도 2의 나타낸 화학구조)을 이용하여 수용액 내에서 37℃에서 48분 시간 동안 항온 처리를 이용하여 형성된 촉매-프리 클릭 하이드로겔의 대표적인 이미지이다.
도 4는 사이클로옥틴-기능화된 가교제의 합성을 보여주는 반응식이다. 사이클릭-스트레인드 노르보르넨 가교제 (일예로, 도 2의 반응식 E)에서 보여지는 것과 유사하게, 이러한 사이클릭-스트레인드 알킨 가교제는 다가 아자이드-기능화된 고분자를 이용하여 촉매-프리 클릭 하이드로겔의 형성을 촉진할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명에 따른 방법 및 결과를 설명하기 위한 것이다. 이러한 실시예들은 하기 설명되는 본 발명의 모든 면을 포함하는 것은 아니며, 오히려 대표적인 방법 및 결과를 보여준다. 이러한 실시예는 본 발명의 동등 및 변형을 제외하는 것은 아니며 이 분야의 기술자에 의해 자명하다.
수치 (예, 함량, 온도 등)에 대해 명확하려고 노력하였으나, 일부 오류 및 편차가 존재한다. 직접 지시하지 않는 한, 부는 중량부를 의미하고, 온도 또는 ℃ 또는 임의 온도를 의미하고, 압력은 그 범위 또는 근처 압력을 의미한다. 이는 다양한 반응 조건의 변형 및 조합, 예로 조성 농도, 온도, 압력 및 다른 반응 범위와, 생성물의 순도와 상기 기술된 방법으로부터 얻어지는 수율을 최적화하기 위한 조건이 존재한다. 단지 합리적이고 일반 실험이 이러한 공정 조건을 최적화하기 위해 요구된다.
여기서 사용되는 그 어떤 재료, 화합물, 조성물 및 성분은 상업적으로 얻거나 또는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의한 일반적인 기술로 용이하게 합성될 수 있다. 일예로, 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 반응물질은 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, NJ.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급처로부터 이용하거나, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 문헌에 따른 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법으로 제조된다.
실시예 1: 아자이드 -기능화 된 고분자의 합성
먼저, 아지도톨루익산을 Zhou 및 Fahrni (J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 8862-3)의 방법에 따라 합성하였다. 브로모톨루익산은 무수 에탄올 내에서 과량의 소디엄 아자이드와 24 시간 동안 환류하에 반응시켰다. 냉각시키고, 동일 부피의 물을 상기 반응물에 첨가하고, 이어 농축 HCl을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 4℃에서 하룻밤 동안 냉동시켜 완료하였다. 이어 상기 생성물을 여과하 고, 물로 세척한 다음, 진공하에 하룻밤 동안 건조시켰다. 정제된 생성물은 1H NMR 및 13C NMR로 확인하였다. 수율은 일반적으로 60 내지 80%의 범위였다.
다음으로, 정제된 아지도톨루익산은 Blankemeyer-Menge 등 (Tetrahedron 1990, 31, 1701-4))과 유사한 에스테르화 반응이 따르는 4-암 폴리(에틸렌 글리콜)을 기능화하기 위해 사용되었다. 요약하면, 건조 디클로로메탄 내의 10 eq. (당량)의 아지도톨루익산과 10 eq.의 메틸이미다졸 (MeIm)의 혼합물에 주사기로 10 eq.의 MSNT를 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물은 건조 디클로로메탄에 용해된 1 eq.의 4-암 PEG (분자량: 10,000 Da)에 첨가하고, 질소 기류 하에 상온에서 교반하였다. 48시간 후, 상기 반응물을 100 mM의 Na2PO4 및 1 M의 Na2SO4 (pH 7)의 수용액으로 3번 세척하였다. 이어 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 헥산으로 침전시킨 다음, 회전 증발기로 농축시키고, 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켰다. 정제된 생성물은 1H NMR 및 MALDI 질량 분광기로 확인하였다. 수율은 일반적으로 66 내지 76%의 범위였다.
실시예 2: 디알킨 / 디알켄 가교제의 합성
디펜티노익 에스터 PEG는 Hassner 및 Alexanian (Tetrahedron Lett. 1978, 4475-8)과 유사한 에스테르화 방법을 이용하여 합성하였다. 2.2 eq.의 펜티노일산을 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액에 2.2 eq.의 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 및 0.2 eq.의 피롤리디노피리딘 (PP)를첨가하고, 1eq.의 PEG (분 자량: 400 Da)를 이어서 첨가하였다. 상기 반응은 상온에서 24시간 동안 진행하였다. 24시간 후, 상기 반응물은 100 mM의 Na2PO4와 1 M의 Na2SO4 (pH 7)의 수용액으로 3번 세척하였다. 이어 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음, 회전 증발기로 농축한 후, 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켰다. 정제된 생성물은 1H NMR로 확인하였다. 계산된 수율은 일반적으로 약 76%이었다.
디프로피올릭 아마이드 PEG는 대칭 언하이드라이드 방법을 이용하여 합성하였다. 질소 기류 하에 2 eq.의 프로피올릭산을 건조 DCM에 용해된 2 eq.의 DIC에 적하하고, 얼음 배쓰에서 냉각시였다. 이어서, 질소 기류 하에 상기 반응물에 건조 DCM에 용해된 1 eq.의 에틸렌 디옥시 비스에틸 아민을 10 분 후에 첨가하고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 상온에서 하룻밤 동안 지속시켰다. 얻어진 생성물은 100% 클로로포름을 이용하여 액상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 80%의 수율을 얻고, 1H NMR 및 ESI (+) 질량 분석기로 확인하였다.
디노르보르넨 에스터 PEG는 HOBT-에스터 방법을 이용하여 합성하였다. 3 eq.의 노르보르넨 카르복실산과 3 eq.의 HOBT를 건조 DCM에 용해시키고, 클로로포름-액체질소 배쓰 내에서 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 DIC를 적하한 다음, 하룻밤 동안 상온에서 반응을 진행시켰다. 24시간 이후, 반응물을 다시 -60℃로 냉각시키고, 건조 DCM에 용해된 1 eq.의 테트라에틸렌 글리콜과 2 eq.의 트리에틸아 민의 혼합물을 적하하였다. 상온에서 따뜻하게 반응시키고, 이어 하룻밤동안 교반하였다. 얻어진 생성물은 침전물을 여과하고, 실리카 디스크를 통해 용액을 통과시키고, 회전 증발기로 농축시킨 후, 진공 하에 건조하여 정제하고, 1H NMR 및 ESI (+) 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 3: 구리- 촉매화된 하이드로겔 형성
1 eq.의 아자이드-기능화된 4-암 PEG 고분자와 2 eq.의 디펜티노익 에스터 PEG 가교제를 물에 각각 0.0169 M 및 0.0338 M의 몰농도로 용해시켰다. 구리 (I) 촉매로 1 eq.의 황산구리 (Ⅱ) + 소디엄 아스코르베이트, 또는 0.1 eq.의 황산구리 (Ⅱ) + 1 eq.의 소디엄 아스코르베이트를 0.1 eq.의 트리아졸 리간드 (트리(에틸아세타타트리아졸)아민) (Zhou and Fahrni, J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 8862-3; Chan et al, Org . Lett. 2004, 6, 2853-5)를 혼합 전에 각각의 고분자에 첨가하였다.
촉매 첨가 후 즉시, 상기 두 개의 조성을 혼합하여 37℃에서 보관하였다. 상기 촉매가 디알킨 가교제에 첨가되는 경우 먼저 발생하는 가장 빠른 겔화 시간 (15분 미만)으로 설명되는 모든 조건 하에 하이드로겔이 형성되었다. 이러한 결과는 구리-촉매화된 클릭 화학에서 이미-제안된 메카니즘에 의해 뒷받침되며, 이는 구리 (I)가 말단 알킨과 결합하고, 아자이드를 공격하게 된다 (Rostovtsev et al., Angew . Chem . Int . Ed. 2002, 41, 2596-9).
실시예 4: 촉매- 프리 하이드로겔 형성
1 eq.의 아자이드-기능화된 4-암 PEG 고분자와 2 eq.의 디프로피올릭 아마이드 PEG 가교제를 각각 0.169 M 및 0.338 M의 몰 농노로 물에 용해하였다. 상기 반응은 30-60초 동안 강하게 교반하거나, 충분히 녹을 때까지 교반한 다음, 37℃에서 두었다. 하이드로겔은 혼합 후 48시간 이내에 형성되었다.
예측 실시예 5: 스트레인-진행된 알킨 가교제
디사이클로옥틴 에스터 PEG와 같은 스트레인-진행된 알킨 가교제가 또한 사용될 수 있다 (도 4 참조). 사이클로옥틴-기능화된 카르복실산은 Agard 등 (Agard et al, J. Am . Chem . Soc. 2004, 126, 15046- 7)의 합성 반응식을 기촐로 합성이 가능하다. 이러한 고리화 첨가 반응성 관능기는 상기 실시예 1에서 사용된 것과 유사하게 디프로피올릭 아마이드 PEG와 디노르보르넨 PEG를 이용한 에스테르와 반응을 통해 작은 분자량의 PEG와 커플화될 수 있다.
예측 실시예 6: 세포 존재 하에 클릭-기반 젤라틴의 생체적합성
세포 존재 하에 형성된 클릭-기반 하이드로겔의 세포독성은 측정이 가능하다. 이러한 실험은 1) 두 부분의 고분자 시스템 (촉매가 있고 없는)을 혼합하고, 즉시 (겔화 전에) 상기 혼합물을 세포 단분자층의 표면에 적용하고, 2) 혼합 및 겔화 전에 두 개의 고분자 부분의 한 부분에 세포를 현탁시켜 수행이 가능하다. 이러한 연구는 L929 마우스 섬유아세포의 live/dead 세포독성 분석을 이용하여 수행이 가능하다. 세포 배양 배지는 겔화 용매로서 물로 대체될 수 있다.
본 발명 고유의 다른 이점들은 이 분야의 기술자에게 명백하다. 응용의 양태 및 다른 조합은 명백하고, 다른 양태 및 조합의 인용 없이 채용 가능함이 이해 되어야 한다. 이는 청구범위에 의해 그 범위 내에서 간주한다. 본 발명에 따른 이의 범위를 벗어남 없이 많은 구현예가 가능하고, 이는 본 명세서 또는 첨부되는 도면에 의해 기술되고 제한적이지 않음으로 이해되어야 한다.

Claims (104)

  1. 친수성 고분자 잔기 및 가교제 잔기를 포함하는 고분자 조성물에서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 가교제 잔기와 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기로 결합되고,
    이때 상기 고분자 조성물은 광활성화된 2+2 고리화 첨가 반응으로 가교화된 폴리아클릴아마이드가 아닌
    고분자 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 하기 식 I를 포함하는 관능기를 하나 또는 그 이상 포함하는 것인 고분자 조성물:
    L- (Z-R)n (I)
    상기에서 L은 가교제 잔기이고, R은 친수성 고분자 잔기이고, Z는 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기이고, n은 적어도 2이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 가교제 잔기와 3+2 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기로 결합되는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 가교제 잔기와 2+2 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기로 결합되는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기는 트리아졸 관능기인 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응으로부터 형성된 관능기는 트리아졸린 관능기인 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 단일 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 블록, 그라프트 또는 그라프트-빗살형 (graft-comb) 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 약 2,000 Da 내지 약 2,000,000 Da의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리프로필렌 옥사이드를 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리(오르소에스터), 폴리(에테르-에스터), 폴리(에스터-아마이드), 폴리(에스터-우레탄), 폴리포스포네이트 에스터, 폴리포스포에스터, 폴리언하이드라이드, 또는 폴리포스파젠을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 멀티-암드 (multi-armed) 고분자를 포함하는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 멀티-암드 고분자는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 암드-폴리에틸렌 글리콜인 것인 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 덴드리머 (dendrimer)를 포함하는 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 덴드리머는 폴리(프로필렌이민) 덴드리머 (DAB), 벤질 에테르 덴드리머, 페틸아세틸렌 덴드리머, 카르보실란 덴드리머, 콘버젠트 (convergent) 덴드리머, 폴리아민 덴드리머, 또는 폴리아마이드 덴드리머를 포함하는 것인 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 또는 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴아마이드의 단일 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 트리블록 고분자를 포함하는 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 트리블록 고분자는 분자량이 약 1,000 Da 내지 약 100,000 Da인 것인 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 트리블록 고분자는 PEO103-PPO39-PEO103, PEO132-PPO50-PEO132, 또는 PEO100-PPO65-PEO100, PEO103-PPO39-PEO103, PEO132-PPO50-PEO132, 또는 PEO100-PPO65-PEO100을 포함하는 것인 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리아크릴산, 폴리(메타)아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴아마이드, 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 폴리(N-이소프로필 아크릴아마이드), 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 단일 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리글루쿠로닉산, 폴리아스파틱산, 폴리타르타릭산, 폴리글루탐산, 폴리푸마릭산, 폴리락타이드, 또는 폴리글리콜라이드, 폴리에틸렌이민, 또는 폴리라이신의 단일 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 폴리피롤리돈, 또는 폴리비닐 N-메틸피롤리돈의 단일 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 아르니노덱스트란, 덱스트란, DEAE-덱스트란, 콘드로이친, 콘드로이친 설패이트, 키토산, 더마탄, 더마탄 설패이트, 헤파린, 헤파란, 헤파란 설패이트, 카라기난, 아르기닉산, 소디엄 알지네이트, 젤라틴, 산 가수분해로 분해된 젤라틴 (acid-hydrolytically-degraded gelatin), 또는 아가로스를 포함하는 것인 조성물.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 녹말, 글리코겐, 펙틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 아밀로오스, 카르복시폴리메틸렌, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 고분자 잔기는 히알루론산, 히알루로난, 소디엄 히알루로네이트, 포타슘 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 또는 칼슘 히알루로네이트를 포함하는 것인 조성물.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 가교제 잔기는 디-, 트리-, 테라-, 펜타-, 헥사-, 헵타-, 옥타-, 노나-, 또는 데카-관능성 가교제의 잔기인 것인 조성물.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 가교제 잔기는 친수성인 것인 조성물.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 가교제 잔기는 C1-C6 측쇄형 또는 직쇄형 알킬을 포함하는 것인 조성물.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 가교제 잔기는 C1-C6 측쇄형 또는 직쇄형 알콕시를 포함하는 것인 조성물.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 가교제 잔기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, 에틸아미노메틸, 에틸아 미노에틸, 에틸아미노프로필, 프로필아미노메틸, 프로필아미노에틸, 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 또는 메톡시메톡시에틸을 포함하는 것인 조성물.
  31. 제1항에 있어서,
    상기 가교제 잔기는 -(OCH2CH2)m-, 이때 m은 2 내지 10인 식을 포함하는 것인 조성물.
  32. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 라미네이트, 겔, 비드, 스폰지, 필름, 메시, 또는 매트릭스를 포함하는 것인 조성물.
  33. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 하이드로겔을 포함하는 것인 조성물.
  34. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 추가로 하나 또는 그 이상의 생활성 제제를 포함하는 것인 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 생활성 제제는 성장 인자, 항염증제, 항암제, 진통제, 항감염제, 항바이러스제, 호르몬, 항체 또는 치료 단백질을 포함하는 것인 조성물.
  36. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 추가로 하나 또는 그 이상의 프로드러그 (prodrugs)를 포함하는 것인 조성물.
  37. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 항부착 화합물과 결합되는 것인 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 항부착 화합물은 항암제, 항증식제, PKC 억제제, ERK 또는 MAPK 억제제, CDC 억제제, 세포분열 억제제, DNA 인터칼레이터, PI3 키나제 억제제 또는 항염증성제를 포함하는 것인 조성물.
  39. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 프로힐링 (prohealing) 화합물과 결합되는 것인 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 프로힐링 화합물은 단백질, 합성 고분자, 폴리사카라이드, 또는 성장 인자를 포함하는 것인 조성물.
  41. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 생분해성인 것인 조성물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 펩타이드에 의해 생분해되는 것인 조성물.
  43. 하나 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 친수성 고분자와 두 개 또는 그 이상의 고리화 첨가 반응성 관능기를 갖는 가교제를 접촉하고,
    이때 상기 고리화 반응성 관능기는 고리화 첨가 반응을 수행하여 고분자 조성물을 제조하고, 상기 고분자 조성물은 광활성 2+2 고리화 첨가 반응으로 가교된 폴리아크릴아마이드가 아닌 것을 포함하는
    고분자 조성물의 제조방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 3+2 고리화 첨가 반응으로 수행하는 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 2+2 고리화 첨가 반응으로 수행하는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 pH 약 0 내지 약 8에서 접촉되는 것인 방법.
  47. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 pH 약 4 내지 약 8에서 접촉되는 것인 방법.
  48. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 수성 매질 또는 생물학적 유체 내에서 접촉되는 것인 방법.
  49. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 약 -4 내지 약 90 ℃에서 접촉되는 것인 방법.
  50. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 약 25 내지 약 37 ℃에서 접촉되는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 세포, 생체 분자, 조직 또는 염의 존재하에 접촉되는 것인 방법.
  52. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 생활성 제제, 항부착 화합물 또는 프로힐링 화합물의 존재하에 접촉되는 것인 방법.
  53. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 촉매 부재하에 접촉되는 것인 방법.
  54. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 가교제는 촉매 존재하에 접촉되는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 촉매는 구리를 포함하는 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 촉매는 황산구리, 브롬화구리, 또는 요오드화 구리를 포함하는 것인 방법.
  57. 제54항에 있어서,
    상기 촉매는 추가로 환원제와 결합되는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 환원제는 소디엄 아스코르베이트 또는 트리(카르복시에틸)포스핀을 포함하는 것인 방법.
  59. 제54항에 있어서,
    상기 촉매는 추가로 안정화 리간드와 결합되는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 안정화 리간드는 트리-트리아졸릴 화합물인 것인 방법.
  61. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 친쌍극자체 (dipolarophile)를 포함하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 친쌍극자체는 전자-결핍 친쌍극자체인 것인 방법.
  64. 제62항에 있어서,
    상기 친쌍극자체는 알켄 또는 알킨을 포함하는 것인 방법.
  65. 제61항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 1,3-쌍극자기를 포함하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 1,3-쌍극자기는 아자이드를 포함하는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서,
    상기 1,3-쌍극자기는 디아조알칸, 니트러스 옥사이드, 니트릴 일라이드, 니트릴 이민, 니트릴 옥사이드, 아조메틴 일라이드, 아조메틸 이민, 니트론, 아지민, 아족시기, 니트로기, 카르보닐 일라이드, 카르보닐 이민, 카르보닐 옥사이드, 니트로소이민, 니트로소 옥사이드 또는 오존을 포함하는 것인 방법.
  68. 제61항에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 1,3-쌍극자기 및 친쌍극자체를 포함하는 것인 방법.
  69. 제43항에 있어서,
    상기 가교제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 친쌍극자체를 포함하는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    상기 친쌍극자체는 전자-결핍 친쌍극자체인 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서,
    상기 친쌍극자체는 알켄 또는 알킨을 포함하는 것인 방법.
  73. 제69항에 있어서,
    상기 고리화 첨가 반응성 관능기는 1,3-쌍극자기를 포함하는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    상기 1,3-쌍극자기는 아자이드를 포함하는 것인 방법.
  75. 제73항에 있어서,
    상기 1,3-쌍극자기는 디아조알칸, 니트러스 옥사이드, 니트릴 일라이드, 니트릴 이민, 니트릴 옥사이드, 아조메틴 일라이드, 아조메틸 이민, 니트론, 아지민, 아족시기, 니트로기, 카르보닐 일라이드, 카르보닐 이민, 카르보닐 옥사이드, 니트로소이민, 니트로소 옥사이드, 또는 오존을 포함하는 것인 방법.
  76. 제69항에 있어서,
    상기 가교제는 1,3-쌍극자기 및 친쌍극자체를 포함하는 것인 방법.
  77. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기는 1,3-쌍극자기를 포함하고, 상기 가교제의 고리화 첨가 반응성 관능기는 친쌍극자체를 포함하는 것인 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기는 아자이드를 포함하고, 상기 가교제의 고리화 첨가 반응성 관능기는 알킨을 포함하는 것인 방법.
  79. 제43항에 있어서,
    상기 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기는 친쌍극자체를 포함하고, 상기 가교제의 고리화 첨가 반응성 관능기는 1,3-쌍극자기를 포함하는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서,
    상기 친수성 고분자의 고리화 첨가 반응성 관능기는 알킨을 포함하고, 상기 가교제의 고리화 첨가 반응성 관능기는 아자이드를 포함하는 것인 방법.
  81. 제43항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 추가로 생활성 제제, 프로드러그, 항부착 화합물 또는 프로힐링 화합물과 접촉되는 것인 방법.
  82. 제43항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 하이드로겔인 것인 방법.
  83. 제43항에 있어서,
    상기 고분자 조성물은 생분해성인 것인 방법.
  84. 제43항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된
    고분자 조성물.
  85. 제1항 내지 제42항, 또는 제84항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물과 생활성 제제를 포함하는
    약학적 조성물.
  86. 제1항 내지 제42항, 또는 제84항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물을 대상 (subject)의 상처에 접촉시킴을 포함하고,
    향상이 요구되는 대상의 상처 치료 향상 방법.
  87. 제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물과 생활성 화합물이 수용 가능한 적어도 하나의 조직과 접촉시킴을 포함하고,
    전달이 요구되는 대상에 대한 적어도 하나의 생활성 제제의 전달 방법.
  88. 성장 인자, 항염증제, 항암제, 진통제, 항감염제, 항세포 부착제, 항바이러스제, 호르몬, 항체, 또는 치료 단백질로서의
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  89. 고막 천공 치료를 위한
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  90. FESS 중 또는 그 이후 상악 동맥 폐쇄 (sinus osteum closure)를 방지하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  91. FESS 이후 치료를 촉진하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  92. FESS 이후 치료를 흉터를 감소하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  93. 외과 수술 후 부착을 방지하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성 물의 용도.
  94. 제93항에 있어서,
    상기 외과 수술은 심장 및 관절 수술, 복부 수술, 비뇨 생식 부분에 수행되는 외과 수술, 건을 포함하는 외과 수술, 복강경 수술, 골반 수술, 종양 수술, 부비동 및 두개 안면 수술, ENT 수술, 또는 척추 경막 치료 포함하는 수술을 포함하는 것인 용도.
  95. 기도 협착을 방지하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  96. 성대 치료 (성대 repair)를 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  97. 초대 세포 또는 불멸화 세포 성장을 지지하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  98. 종양 세포, 섬유아세포, 연골 세포, 스템 세포, 상피 세포, 신경 세포, 간으로부터 분화된 세포, 내피 세포, 심장 세포, 근육 세포, 또는 골아세포의 성장을 지지하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  99. 뼈 또는 연골 치료를 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  100. 피부 생존을 연장하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  101. 외과적 수술 후 흉터 없는 상처 치료를 촉진하기 위한,
    제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물의 용도.
  102. 제1항 내지 제42항, 또는 제84항 및 85항 중 어느 한 항에 따른 고분자 조성물이 코팅된 물품.
  103. 제102항에 있어서, 상기 물품은 봉합, 클랩, 스텐트, 인공 보철, 카테타, 금속 스크류, 골 플레이트, 핀 또는 붕대인 것인 물품.
  104. 적어도 하나의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 친수성 고분자와 적어도 두 개의 고리화 첨가 반응성 관능기를 포함하는 가교제를 포함하는
    킷트.
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