KR20080064815A - 개선된 안정화제 시아노아크릴레이트 제형 - Google Patents

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KR20080064815A
KR20080064815A KR1020087007706A KR20087007706A KR20080064815A KR 20080064815 A KR20080064815 A KR 20080064815A KR 1020087007706 A KR1020087007706 A KR 1020087007706A KR 20087007706 A KR20087007706 A KR 20087007706A KR 20080064815 A KR20080064815 A KR 20080064815A
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cyanoacrylate
stabilizer
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hydroquinone
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제리 와이 존
줄리안 퀸테로
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클로저 메디칼 코포레이션
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체, 안정화 유효량의 제1의 유리 라디칼 안정화제 및 안정화 유효량의 제2의 유리 라디칼 안정화제를 포함하는 안정화된 접착제 조성물에 관한 것이다. 유리 라디칼 안정화제는 조성물에서 돌연변이 유발성을 최소화하기 위해 선택되며 유리 라디칼 안정화제의 불리한 효과를 감소시키면서 장기간 저장 동안에 적절한 안정화를 제공하는 양으로 사용된다. 안정화된 접착제 조성물은 기상 음이온성 안정화제를 포함하는 제1의 음이온성 안정화제 및 액상 음이온성 안정화제를 포함하는 제2의 음이온성 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 안정화된 접착제 조성물은 또한 중합 개시제를 포함하거나 이와 함께 사용될 수 있다. 생체 조직에 안정화된 접착제 조성물을 적용하는 방법도 제공되어 있다.
Figure P1020087007706
중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체, 유리 라디칼 안정화제, 접착제 조성물, 돌연변이 유발성, 기상 음이온성 안정화제, 액상 음이온성 안정화제, 생체 조직

Description

개선된 안정화제 시아노아크릴레이트 제형{Improved stabilizer cyanoacrylate formulations}
본 발명은 안정화된 단량체 및 중합체 접착제 및 밀봉제 조성물, 및 이의 산업 및 의학용 용도에 관한 것이다.
단량체 및 중합체 접착제는 산업(가정) 및 의학 용도 모두에서 사용되고 있다. 이러한 접착제 중에는 1,1-이치환된 에틸렌 단량체 및 중합체, 예를 들면, α-시아노아크릴레이트가 포함된다. 이러한 단량체 및 중합체의 접착제 특성의 발견 이래로, 단량체 및 중합체는 이들이 경화되는 속도, 형성되는 생성된 결합 강도 및 이의 상대적인 사용 용이성으로 인해, 광범위한 용도를 발견하였다. 이러한 특성은 α-시아노아크릴레이트 접착제를 수많은 용도, 예를 들면, 결합 플라스틱, 고무, 유리, 금속, 목재, 및 보다 최근에는, 생물학적 조직에 대해 우선적으로 선택하게 하였다.
1,1-이치환된 에틸렌 접착제 조성물의 의학적 용도는 상처 봉합시에 뿐만 아니라 표면 상처, 예를 들면, 열상, 찰과상, 화상, 구내염, 종기(sore), 및 그 밖의 표면 상처를 피복 및 보호하기 위해 외과적 봉합 및 스테이플에 대한 대체물 또는 부가물로서의 용도를 포함한다. 접착제가 적용되는 경우, 이는 대개 이의 단량체 형태로 적용되며, 생성된 중합은 목적하는 접착제 결합을 발생시킨다.
예를 들면, 중합 가능한 1,1-이치환된 에틸렌 단량체, 및 이러한 단량체를 포함하는 접착제 조성물은 렁(Leung) 등의 미국 특허 제5,328,687호에 기재되어 있다. 특히 의학 용도에서 당해 조성물을 기질에 적용하기에 적합한 방법은, 예를 들면, 모두가 렁 등의 미국 특허 제5,928,611호; 제5,582,834호; 제5,575,997호; 및 제5,624,669호에 기재되어 있다.
몇몇 단량체성 α-시아노아크릴레이트는 매우 반응성이어서 공기 중에서 또는 동물 조직과 같은 보습 표면에 존재하는 수분을 포함하는, 심지어는 미량의 개시제의 존재하에서도 신속하게 중합될 수 있다. α-시아노아크릴레이트의 단량체는 중합체를 형성하기 위해 음이온적으로 중합 가능하거나 유리 라디칼 중합 가능하거나, 쯔비터 이온 또는 이온 쌍에 의해 중합 가능하다. 중합이 개시되면, 경화 속도는 단량체의 선택에 따라 매우 빨라질 수 있다. 따라서, 적합한 저장 수명을 갖는 단량체성 α-시아노아크릴레이트 조성물을 수득하기 위해, 중합 개시제, 예를 들면, 음이온성 및 유리 라디칼 안정화제는 흔히 당해 조성물에 첨가된다. 그러나, 특정한 안정화제의 첨가는 당해 조성물의 경화 속도의 실질적인 지연을 야기할 수 있다. 더구나, 몇몇의 통상 사용되는 안정화제는 사용되는 조성물 및/또는 양에 따라 독성, 돌연변이 유발성 또는 발암성인 것으로 공지되어 있다.
따라서, 시아노아크릴레이트 단량체 접착제 조성물의 생체 적합성을 포함하 는 접착제의 성능을 훼손시키지 않고, 허용되는 저장 수명을 갖는 시아노아크릴레이트 단량체 접착제 조성물을 개선시키려는 요구가 존재한다. 추가로, 사람을 포함하는 동물과 접촉시에 사용되는 시아노아크릴레이트 조성물의 충분한 안정화를 부작용이 감소하거나 미미하거나 거의 없게 수득하려는 요구가 존재한다.
요약
하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
5 내지 70ppm의 양의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제 및
500 내지 10,000ppm의 양의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제를 포함하는 안정화된 접착제 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서,
하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
안정화 유효량의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제,
안정화 유효량의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제,
기상 음이온성 안정화제를 포함하는 제1의 음이온성 안정화제 및
액상 음이온성 안정화제를 포함하는 제2의 음이온성 안정화제를 포함하는 안정화된 접착제 조성물이 제공되며, 여기서 안정화된 접착제 조성물은 1년 이상의 기간에 걸쳐서 약 200cP 미만의 점도를 나타내며 생쥐 림프종 스크리닝 시험에서 돌연변이 빈도 124.1 × 10E-6 유닛의 최소 기준 미만의 돌연변이 유발성 활성 수준을 나타낸다.
하나의 양태에서, 안정화된 접착제 조성물은 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상의 기간에 걸쳐서 500% 미만의 점도 증가를 나타낸다.
추가의 양태에서,
하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
안정화 유효량의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제 및
안정화 유효량의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제를 포함하며, 여기서 부틸화 하이드록시아니솔 안정화 유효량에 대한 하이드로퀴논 안정화 유효량의 비가 1:25 내지 1:75인 안정화된 접착제 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서,
하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
안정화 유효량의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제,
안정화 유효량의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제,
기상 음이온성 안정화제를 포함하는 제1의 음이온성 안정화제 및
액상 음이온성 안정화제를 포함하는 제2의 음이온성 안정화제를 포함하며, 여기서 부틸화 하이드록시아니솔 안정화 유효량에 대한 하이드로퀴논 안정화 유효량의 비가 1:25 내지 1:75인 생체 적합성 접착제 조성물을 생체 조직에 적용시킴을 포함하는, 생체 조직의 처리방법이 제공된다.
도 1은 실시예 2에서 논의된, 표 2에서 대조용의 시아노아크릴레이트 제형 라벨링된 제형 A의 점도(cP) 대 시간(일)의 그래픽 도식이다.
도 2는 실시예 2에서 논의된, 표 2에서 시아노아크릴레이트 제형 라벨링된 제형 B의 점도(cP) 대 시간(일)의 그래픽 도식이다.
하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 안정화된 시아노아크릴레이트 접착제 조성물 및 이러한 접착제 조성물의 사용방법이 제공된다. 안정화된 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 특별한 유리 라디칼 안정화제의 배합물의 사용, 바람직하게는 소정량의 특별한 유리 라디칼 안정화제의 배합물의 사용을 통하여 달성된다.
하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 안정한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 돌연변이 유발성 또는 그 밖의 유해한 효과를 감소시키거나 배제하는 양의 유리 라디칼 안정화제의 배합물을 가하고, 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 허용되는 안정화를 제공함으로써 제조된다. 안정한 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 사람 환자를 포함하는 살아있는(living) 환자와의 접촉을 수반하는 의학 용도에서 안전하게 사용될 수 있다. 더구나, 안정화제의 배합물은 안정한 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에 허용되는 저장 수명을 충분히 가능하게 하기 위해 당해 조성물의 단량체의 중합을 억제한다. 안정한 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 바람직하게는 의학 용도로 사용하기 위해 멸균된다. 보다 바람직하게는, 안정한 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 의학 용도에 대한 적합성을 유지하면서 건열 멸균에 의해 멸균될 수 있다.
하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에서 사용하기에 적합한 유리 라디칼 안정화제는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, 카테콜, 피로갈롤, 벤조퀴논, 2-하이드록시벤조퀴논, p-메톡시 페놀, t-부틸 카테콜, 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔, t-부틸 하이드로퀴논 및 이들의 혼합물 또는 배합물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 둘 이상의 유리 라디칼 안정화제의 배합물이 사용된다. 바람직하게는, 이 앙태에서, 사용되는 유리 라디칼 안정화제는 적어도 하이드로퀴논 및 부틸화 하이드록시 아니솔(BHA)이다. 보다 더 바람직한 양태에서, 3개의 유리 라디칼 안정화제, 바람직하게는 하이드로퀴논, BHA 및 p-메톡시 페놀이 사용된다.
유리 라디칼 안정화제 또는 유리 라디칼 안정화제의 배합물, 예를 들면, 하이드로퀴논과 하나 이상의 추가의 유리 라디칼 안정화제와의 배합물은 안정화 유효량의 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에서 사용된다. 본원에서 사용하기 위해, "안정화 유효량"은 중합 단량체의 적어도 부분적인 안정화를 제공하기에 충분한 양이다.
본원에서 사용되는 "안정화" 또는 "안정화된"은 시아노아크릴레이트 단량체 조성물에서 조기 중합의 경향이 시간이 지남에 따라 조성물의 점도를 증가시키므로, 시간이 지남에 따라 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 점도에 의해 측정될 수 있다. 즉, 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 접착제 조성물이 중합됨에 따라, 조성물의 점도가 증가한다. 점도가 너무 높아지면, 즉 너무 많은 조기 중합이 발생하면, 조성물은 의도된 사용에 부적합해지거나 적용시키기에 매우 어려워진다. 따라서, 조성물의 약간의 중합 또는 증점이 발생할 수 있는, 예를 들면, 조성물의 점도 변화에 의해 측정될 수 있는 반면, 시아노아크릴레이트 단량체 조성물이 안정화되는 경우, 그러한 변화가 조성물의 유효성을 무효화하거나 상당히 손상시킬 정도로 너무 광범위하지는 않다. 안정화 유효량의 하이드로퀴논을 포함하는 유리 라디칼 안정화제의 일정한 배합을 제공함으로써, 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 안정화 배합물의 부재하에 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 조성물에 비하여 덜 낮거나 허용 가능하게 낮은 양의 조기 중합을 나타낸다. 이러한 안정화된 조성물은 조성물의 점도 이상으로 조절하는 것을 허용한다. 바람직하게는, 안정화 유효량의 유리 라디칼 안정화제의 배합물은 단량체의 충분한 중합 억제, 즉 조성물의 안정화를 제공하여, 단량체성 시아노아크릴레이트 접착제 조성물이 1년 이상, 바람직하게는 18개월 이상, 가장 바람직하게는 2년 이상의 기간에 걸쳐서 조기 중합 또는 증점의 결과로서 500% 미만, 바람직하게는 300% 미만, 보다 바람직하게는 200% 미만, 가장 바람직하게는 150% 미만의 점도 증가를 나타낸다. 보다 특별한 양태에서, 안정화 유효량의 유리 라디칼 안정화제의 배합물을 포함하는 시아노아크릴레이트 단량체 조성물은 안정화되거나, 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상 동안 100% 미만의 점도 증가를 나타낸다.
일반적으로, 유리 라디칼 안정화제의 배합물을 포함하는 시아노아크릴레이트 단량체 조성물의 점도는 적어도 1년, 바람직하게는 적어도 2년 미만에 걸쳐서 약 200cP 미만이고, 바람직하게는 적어도 1년에 걸쳐서 약 100cP 미만이다. 당해 분야의 숙련가는 시아노아크릴레이트 단량체 접착제 조성물의 점도를 용이하게 측정할 수 있고 추가로 목적하는 최종 용도에 적합성을 위해 목적하는 점도를 용이하게 측정할 수 있다. 바람직한 양태에서, 안정화 유효량의 유리 라디칼 안정화제는 본원에서 상세하게 기술한 양이다.
하이드로퀴논은 전형적으로 안정화 유효량, 바람직하게는, 5 내지 70ppm, 바람직하게는 10 내지 70ppm의 유리 라디칼 안정화제의 배합시에 사용된다. 보다 바람직한 양태에서, 하이드로퀴논은 15 내지 60ppm의 양으로 사용된다. 가장 바람직한 양태에서, 하이드로퀴논은 20 내지 50ppm의 양으로 사용된다.
하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 중합 가능한 시아노아크릴레이트 조성물은 하이드로퀴논을 포함하는 유리 라디칼 안정화제와 하나 이상의 추가의 유리 라디칼 안정화제와의 배합물 또는 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 추가의 유리 라디칼 안정화제는 시아노아크릴레이트 단량체와 함께 사용하기 위해 공지된 제제 중의 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 유리 라디칼 안정화제의 혼합물은 하이드로퀴논 및 부틸화 하이드록시 아니솔 또는 p-메톡시페놀 중의 하나를 포함한다. 몇 가지 양태에서, 유리 라디칼 안정화제의 혼합물은 하이드로퀴논, BHA 및 p-메톡시 페놀을 포함한다. 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 약간 바람직한 양태에서, 조성물에 존재하는 유일한 유리 라디칼 안정화제는 하이드로퀴논, BHA 및 p-메톡시 페놀이며, 예를 들면, 어떠한 그 밖의 유리 라디칼 안정화제도 시아노아크릴레이트 단량체 조성물에 존재하지 않는다.
본 발명에 이르러, 하이드로퀴논이 하나 이상의 추가의 유리 라디칼 안정화제, 바람직하게는, BHA와 배합시에 사용되는 경우, 중합 가능한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물의 사용시에 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에서 하이드로퀴논의 존재로부터 초래되는 어떠한 유해한 효과를 배제하거나 감소시킬 정도로 충분히 소량으로 사용될 수 있는 것이 밝혀졌다.
하이드로퀴논이 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에서 사용되는 유리 라디칼 안정화제 중의 하나인 경우, 안정화 유효량의 하이드로퀴논은 바람직하게는 시아노아크릴레이트 조성물에서 사용되는 경우에 허용되지 않는 돌연변이 유발성 효과를 나타내지 않는 양이다.
하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 중합 가능한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에서 하이드로퀴논과의 배합시에 사용되는 경우, BHA는 조성물의 최종 용도에 따라, 중합 가능한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물을 안정화하기에 유용한 것으로 공지된 안정화 유효량으로 사용된다. 사용시에 시아노아크릴레이트 접착제 조성물로부터의 모든 독성 또는 돌연변이 유발성 효과를 최소화하기 위해, BHA는 전형적으로 하이드로퀴논의 양보다 훨씬 많은 양으로, 바람직하게는 하이드로퀴논의 25 내지 75배로, 예를 들면, 하이드로퀴논 대 BHA의 비 1:25 내지 1:75로 사용된다. 바람직한 양태에서, BHA에 대한 하이드로퀴논의 비는 1:30 내지 1:50이다. 바람직한 양태에서, BHA는 500 내지 10,000ppm, 바람직하게는 800 내지 3200ppm, 보다 바람직하게는 1000 내지 2000ppm의 양으로 하이드로퀴논과 배합하여 사용된다.
제3의 또는 추가의 안정화제가 사용되는 경우, 이러한 안정화제는 일반적으로 2급 안정화제인 것으로 생각된다. 전형적으로 이러한 안정화제의 양은 BHA의 양보다 적으나, 이 양은 사용되는 특별한 안정화제 및 접착제가 사용되는 목적에 의해 측정될 수 있다. 하나의 양태에서, 제3의 안정화제, 또는 2급 안정화제, p- 메톡시 페놀은 하이드로퀴논 및 BHA와 함께 사용된다. p-메톡시 페놀은 조성물의 최종 용도에 따라 중합 가능한 시아노아크릴레이트 접착제 조성물을 안정화하기에 유용한 것으로 공지된 안정화 유효량으로 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, p-메톡시 페놀은 0 내지 500ppm, 바람직하게는 50 내지 200ppm의 양으로 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체, 둘 이상의 유리 라디칼 안정화제 및 하나 이상의 적합한 음이온성 안정화제를 포함한다. 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 임의로 하나 이상 음이온성 기상 안정화제 및 하나 이상 음이온성 액상 안정화제를 모두 포함한다. 이들 안정화제는 중합을 억제한다. 이러한 음이온성 제제의 예는, 예를 들면, 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,620,846호에 기재되어 있다.
음이온성 기상 안정화제는 이산화황, 삼불화붕소 및 불화수소를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 공지된 안정화제로부터 선택될 수 있다. 단량체 조성물에 첨가되는 음이온성 기상 안정화제의 양은 이와 배합시에 선택된 액상 안정화제(들)의 동일성(identity), 안정화하고자 하는 단량체, 뿐만 아니라 조성물에 대해 사용되는 패키징 물질에 의존한다. 바람직하게는, 각각의 음이온성 기상 안정화제는 200ppm 미만의 농도를 제공하도록 첨가된다. 바람직한 양태에서, 각각의 음이온성 기상 안정화제는 약 1 내지 200ppm, 보다 바람직하게는 약 10 내지 75ppm, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 50ppm, 가장 바람직하게는 10 내지 20ppm이 존재한다. 사용되는 양은 부적절한 실험 없이 공지된 기술을 사용하여 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 측정될 수 있다.
양태에서, 음이온성 안정화제는 다른 것들 중에서 이산화황인 기상 음이온성 안정화제를 포함한다.
양태에서, 액상 음이온성 안정화제는 매우 강산이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 매우 강산은 수성 pKa가 1.0 미만인 산이다. 매우 강산성인 적합한 안정화제는 매우 강한 무기물 및/또는 산소화 산을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 매우 강산의 예는 황산(pKa 3.0), 과염소산(pKa 5), 염산(pKa 7.0), 브롬화수소산(pKa 9), 플루오로설폰산(pKa <10), 클로로설폰산(pKa 10)을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 양태에서, 매우 강산성인 액상 음이온성 안정화제는 1 내지 200ppm의 최종 농도를 제공하도록 첨가된다. 바람직하게는, 매우 강산성인 액상 음이온성 안정화제는 약 5 내지 80ppm, 보다 바람직하게는 10 내지 40ppm의 농도로 존재한다. 사용되는 매우 강산 액상 음이온성 안정화제의 양은 부적절한 실험 없이 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 측정될 수 있다.
바람직하게는, 매우 강산성인 액상 음이온성 안정화제는 황산, 과염소산 또는 클로로설폰산이다. 보다 바람직하게는, 매우 강산성인 액상 음이온성 안정화제는 황산이다.
양태에서, 이산화황은 기상 음이온성 안정화제로서 사용되고 황산은 액상 음이온성 안정화제로서 사용된다.
당해 조성물은 또한 중합을 억제하는 하나 이상의 그 밖의 음이온성 안정화제를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 제제는 본원에서 이하에서 "1급" 음이온성 안정화제라고 하는 강한 또는 매우 강한 액상 음이온성 안정화제와 대조를 이루도록 2급 음이온성 활성제라고 한다.
2급 음이온성 활성제는, 예를 들면, 접착제 조성물의 경화 속도를 조절하기 위해 당해 조성물에 포함될 수 있다.
2급 음이온성 활성제는 보통 1급 음이온성 안정화제보다 높은 pKa를 갖는 산이며 접착제의 경화 속도 및 안정성, 뿐만 아니라 경화된 접착제의 분자량을 보다 정확하게 조절하도록 제공될 수 있다. 1급 음이온성 안정화제와 2급 활성제와의 임의의 혼합물은 조성물의 화학이 절충되지 않는 한 포함될 수 있으며 당해 혼합물은 목적하는 조성물의 목적하는 중합 속도를 상당히 억제하지 않는다. 추가로, 혼합물은 의학 접착제 조성물에서 허용되지 않는 수준의 독성을 나타내지 않아야 한다.
적합한 2급 음이온성 활성제는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 내지 5의 범위의 수성 pKa 이온화 상수를 갖는 물질을 포함한다. 이러한 적합한 2급 음이온성 안정화제의 예는 유기산, 예를 들면, 아세트산(pKa 4.8), 벤조산(pKa 4.2), 클로로아세트산(pKa 2.9), 시아노아세트산 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 이들 2급 음이온성 안정화제는 유기산, 예를 들면, 아세트산 또는 벤조산이다. 양태에서, 아세트산 및/또는 벤조산의 양은 약 25-500ppm이다. 아세트산의 농도는 전형적으로 50-400ppm, 바람직하게는 75-300ppm, 보다 바람직하게는 100-200ppm이다.
하나 이상의 기상 안정화제와 하나 이상의 액상 음이온성 안정화제와의 배합이 바람직하다. 예를 들면, 이산화황과 황산과의 배합이 사용될 수 있다. 두 가지 유형의 음이온성 안정화제는 안정화제가 선택된 접착제 조성물 및 각각의 다른 안정화제, 뿐만 아니라 조성물을 제조하고 포장하는 데 사용되는 기구 및 팩키징 물질과 혼화되도록 결합하여 선택된다. 달리, 기상 안정화제(들), 액상 안정화제(들) 및 단량체의 배합물은 안정화된, 실질적으로 중합되지 않은 접착제 조성물이 팩키징(및 조성물이 의학 용도로 의도되는 경우, 멸균) 후 존재하도록 되어야 한다.
기재된 바와 같은 안정화제를 포함하는 바람직한 시아노아크릴레이트 접착제 단량체 조성물 및 이로부터 형성된 중합체는 조직 접착제, 개방성 상처의 출혈을 억제하거나 피복하기 위한 밀봉제로서 및 그 밖의 생의학 용도로 유용하다. 단량체 조성물은, 예를 들면, 체액 유출을 예방하고, 체내에서 공기 유출을 밀봉하고, 조직 접근, 외과적으로 절개되거나 외상성으로 찢겨진 조직을 병치시키고; 상처로부터의 혈액 유출을 지연시키고; 약물 전달; 화상 붕대; 피부 붕대 또는 그 밖의 표면상의 또는 심부 조직 표면 상처(예를 들면, 찰과상, 피부마찰 또는 생피 및/또는 구내염); 및 생체 조직의 복구 및 성장의 보조시에 사용된다. 본 발명의 단량체 조성물 및 이로부터 형성된 중합체는 다양한 생체 조직, 내부 기관 및 혈관의 상처를 밀봉하기 위한 광범위한 용도를 가지며, 예를 들면, 혈관의 내부 또는 외부 및 다양한 기관 또는 조직에 적용될 수 있다. 본 발명의 단량체 조성물 및 이로부터 형성된 중합체는 또한 산업 및 가정 용도에서, 예를 들면, 결합 고무, 플라스틱, 목재, 복합재, 직물, 및 그 밖의 천연 및 합성 물질에서 유용하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 단량체는 중합체를 형성할 수 있도록 용이하게 중합 가능하고, 예를 들면 음이온적으로 중합 가능하거나 유리 라디칼 중합 가능하거나, 쯔비터 이온 또는 이온 쌍에 의해 중합 가능하다. 이러한 몇 가지 단량체는, 예를 들면, 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는, 렁 등의 미국 특허 제5,328,687호에 기재되어 있다. 바람직하게는, 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하며 생체 적합성이다. 하나 이상의 시아노아크릴레이트 단량체를 포함하는 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 시아노아크릴레이트 단량체의 배합물 또는 혼합물을 포함한다.
용어 "생체 적합성"은 의도된 위치에 이식되거나 적용되는 경우, 물질이 허용되지 않은 반응을 야기하지 않고 필요한 시간 동안 의도된 기능을 할 수 있도록 장기간 또는 단기간 이식 또는 이식 불가능성 용도에 사용되는 의학 장치의 요건에 적합하고 이를 만족시키는 물질을 의미한다. 장기 이식은 30일 이상 동안 이식된 물품이라고 정의된다.
예로써, 유용한 단량체는 화학식 I의 α-시아노아크릴레이트를 포함한다. 이 단량체는 당해 분야에 공지되어 있으며 화학식 I을 갖는다.
Figure 112008022842369-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R2는 수소이고,
R3은 하이드로카빌 또는 치환된 하이드로카빌 그룹; 또는 화학식
Figure 112008022842369-PCT00002
의 그룹 또는 화학식
Figure 112008022842369-PCT00003
의 그룹이고, 여기서
R4는 탄소수 2 내지 4의 1,2-알킬렌 그룹이고,
R5는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 그룹이고,
R6은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고;
R7은
Figure 112008022842369-PCT00004
,
Figure 112008022842369-PCT00005
또는
Figure 112008022842369-PCT00006
이고,
n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소수이고,
R8은 유기 잔기이다.
적합한 하이드로카빌 및 치환된 하이드로카빌 그룹의 예는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 아실옥시 그룹, 할로알킬 그룹, 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹 또는 할로알킬 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C16 알킬 그룹; 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹; 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹; 사이클로알킬 그룹; 아르알킬 그룹; 알킬아릴 그룹; 및 아릴 그룹을 포함한다.
유기 잔기 R8은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 유기 잔기의 예는 C1-C8 알킬 잔기, C2-C8 알케닐 잔기, C2-C8 알키닐 잔기, C3-C12 지환족 잔기, 아릴 잔기, 예를 들면, 페닐 및 치환된 페닐 및 아르알킬 잔기, 예를 들면, 벤질, 메틸벤질, 및 페닐 에틸을 포함한다. 그 밖의 유기 잔기는 치환된 탄화수소 잔기, 예를 들면, 할로(예를 들면, 클로로-, 플루오로- 및 브로모-치환된 탄화수소) 및 옥시-치환된 탄화수소(예를 들면, 알콕시 치환된 탄화수소) 잔기를 포함한다. 바람직한 유기 라디칼은 탄소수 1 내지 약 8의 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기, 및 할로-치환된 이의 유도체이다. 탄소수 4 내지 6의 알킬 잔기가 특히 바람직하다.
화학식 I의 시아노아크릴레이트 단량체에서, R3은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 화학식 --AOR9의 그룹이고, 여기서 A는 탄소수 2 내지 8의 2가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 옥시알킬렌 잔기이고, R9는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기이다.
화학식 --AOR9의 그룹의 예는 1-메톡시-2-프로필, 2-부톡시 에틸, 이소프로폭시 에틸, 2-메톡시 에틸 및 2-에톡시 에틸을 포함한다.
화학식 I의 α-시아노아크릴레이트는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 각각 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 미국 특허 제2,721,858호 및 제3,254,111호는 α-시아노아크릴레이트의 제조방법을 기재한다. 예를 들면, α-시아노아크릴레이트는 알킬 시아노아세테이트와 포름알데히드를 비수성 유기 용매 속에서 염기성 촉매의 존재하에 반응시킨 후 중합 개시제의 존재하에 무수 중간체 중합체를 열분해하여 제조할 수 있다.
R3이 화학식
Figure 112008022842369-PCT00007
의 그룹인 화학식 I의 α-시아노아크릴레이트는 본 원에 참고로 전문이 인용되어 있는 기무라(Kimura) 등의 미국 특허 제4,364,876호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 기무라 등의 방법에서, α-시아노아크릴레이트는 시아노아세트산을 알코올로 에스테르화하거나 알킬 시아노아세테이트와 알코올을 에스테르교환하고; 시아노아세테이트 및 포름알데히드 또는 p-포름알데히드를 촉매의 존재하에 0.5-1.5:1, 바람직하게는 0.8-1.2:1의 몰 비로 축합시켜 축합물을 수득하고; 축합 반응 혼합물을 직접 또는 축합 촉매의 제거 후 탈중합시켜 조악한 시아노아크릴레이트를 수득하고; 조악한 시아노아크릴레이트를 증류시켜 고순도 시아노아크릴레이트를 형성하여 시아노아세테이트를 제조함으로써 제조한다.
R3이 화학식
Figure 112008022842369-PCT00008
의 그룹인 화학식 I의 α-시아노아크릴레이트는 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 크로넨탈(Kronenthal) 등의 미국 특허 제3,995,641호에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. 크로넨탈 등의 방법에서, 이러한 α-시아노아크릴레이트 단량체는 α-시아노아크릴산의 알킬 에스테르와 사이클릭 1,3-디엔을 반응시켜 디일스-알더(Diels-Alder) 부가물을 형성하고, 이를 알칼리성 가수분해한 후 산성화하여 상응하는 α-시아노아크릴산 부가물을 수득함으로써 제조한다. α-시아노아크릴산 부가물은 바람직하게는 알킬 브로모아세테이트에 의해 에스테르화하여 상응하는 카브알콕시메틸 α-시아노아크릴레이트 부가물을 수득한다. 대안으로, α-시아노아크릴산 부가물은 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 α-시아노아크릴릴 할라이드 부가물로 전환될 수 있다. 이어서, α-시아노아크릴릴 할라이드 부가물을 알킬 하이드록시아세테이트 또는 메틸 치환된 알킬 하이 드록시아세테이트와 반응시켜 각각 상응하는 카브알콕시메틸 α-시아노아크릴레이트 부가물 또는 카브알콕시 알킬 α-시아노아크릴레이트 부가물을 수득한다. 사이클릭 1,3-디엔 차단 그룹을 마지막으로 제거하고, 카브알콕시 메틸 α-시아노아크릴레이트 부가물 또는 카브알콕시 알킬 α- 시아노아크릴레이트 부가물을 말레산 무수물의 약간의 결핍의 존재하에 부가물을 가열함으로써 상응하는 카브알콕시 알킬 α- 시아노아크릴레이트로 전환시킨다.
화학식 I의 단량체의 예는 화학식 II의 α-시아노아크릴레이트 및 시아노펜타디에노에이트를 포함한다.
Figure 112008022842369-PCT00009
위의 화학식 II에서,
Z는 -CH=CH2이고, R3은 위에서 정의한 바와 같다.
R3이 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹인 화학식 II의 단량체, 즉 2-시아노펜타-2,4-디엔산 에스테르는 적절한 2-시아노아세테이트와 아크롤레인을 촉매, 예를 들면, 염화아연의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 2-시아노펜타-2,4-디엔산 에스테르의 제조방법은, 예를 들면, 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 미국 특허 제3,554,990호에 기재되어 있다.
단독으로 사용하거나 배합하여 사용하는 바람직한 α-시아노아크릴레이트 단량체는 옥틸 시아노아크릴레이트, 예를 들면, 2-옥틸 시아노아크릴레이트; 도데실 시아노아크릴레이트; 2-에틸헥실 시아노아크릴레이트; 메톡시에틸 시아노아크릴레이트; 2-에톡시에틸 시아노아크릴레이트; 부틸 시아노아크릴레이트, 예를 들면, n-부틸 시아노아크릴레이트; 에틸 시아노아크릴레이트; 메틸 시아노아크릴레이트; 3- 메톡시부틸 시아노아크릴레이트; 2-부톡시에틸 시아노아크릴레이트; 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트; 및 1-메톡시-2-프로필 시아노아크릴레이트를 포함하는 알킬 α-시아노아크릴레이트이다. 보다 바람직한 단량체는 에틸, n-부틸 및 2-옥틸 α-시아노아크릴레이트이다.
그 밖의 바람직한 시아노아크릴레이트는 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트를 포함한다. 위에서 언급한 공정 외에도, 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트는 또한 알킬 시아노아세테이트 또는 알킬 에스테르 시아노아세테이트와 p-포름알데히드와의 크노에베나겔 반응(Knoevenagel reaction)을 통해 제조할 수 있다. 이는 시아노아크릴레이트 올리고머를 유도한다. 올리고머의 후속적인 열분해는 시아노아크릴레이트 단량체의 형성을 야기한다. 추가의 증류 후, 고순도(95.0% 초과, 바람직하게는 99.0% 초과, 보다 바람직하게는 99.8% 초과)의 시아노아크릴레이트 단량체가 수득될 수 있다.
저수분 함량 및 본질적으로 불순물 비함유로(예를 들면, 외과적 등급) 제조된 단량체는 생의학 용도에 바람직하다. 산업적인 목적에 사용되는 단량체는 순수한 상태로 존재할 것을 요하지 않는다.
몇 가지 바람직한 양태에서, 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트 단량체는 화학식
Figure 112008022842369-PCT00010
을 가지며, 여기서 R1' 및 R2'는, 독립적으로 H, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 사이클릭 알킬 그룹에서 함께 배합되며, R3'는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹이다. 바람직하게는, R1'는 H 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고; R2'는 H 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고; R3'는 C1-C16 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C1-C10 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실, 보다 더 바람직하게는 C2, C3 또는 C4 알킬 그룹이다.
바람직한 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트의 예는 부틸 락토일 시아노아크릴레이트(BLCA), 부틸 글리콜로일 시아노아크릴레이트(BGCA), 이소프로필 글리콜로일 시아노아크릴레이트(IPGCA), 에틸 락토일 시아노아크릴레이트(ELCA), 에틸 글리콜로일 시아노아크릴레이트(EGCA) 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. BLCA는 R1'가 H이고 R2'가 메틸이고 R3'가 부틸인 위의 화학식으로 대 표될 수 있다. BGCA는 R1'가 H이고 R2'가 H이고 R3'가 부틸인 위의 화학식으로 대표될 수 있다. IPGCA는 R1'가 H이고 R2'가 H이고 R3'가 이소프로필인 위의 화학식으로 대표될 수 있다. ELCA는 R1'가 H이고 R2'가 메틸이고 R3'가 에틸인 위의 화학식으로 대표될 수 있다. EGCA는 R1'가 H이고 R2'가 H이고 R3'가 에틸인 위의 화학식으로 대표될 수 있다. 본 발명에서 유용한 그 밖의 시아노아크릴레이트는 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 크로넨탈 등의 미국 특허 제3,995,641호에 기재되어 있다.
대안으로, 또는 그 외에도, 알킬 에테르 시아노아크릴레이트 단량체가 사용될 수 있다. 알킬 에틸 시아노아크릴레이트는 화학식
Figure 112008022842369-PCT00011
을 가지며, 여기서 R1 "는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬이고, R2 "는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹이다. 바람직하게는, R1 "는 C1, C2 또는 C3 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고; R2 "는 C1-C16 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 C1-C10 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실, 보다 더 바람직하게는 C2, C3 또는 C4 알킬 그룹이다.
바람직한 알킬 에테르 시아노아크릴레이트의 예는 이소프로피옥시 에틸 시아노아크릴레이트(IPECA), 메톡시 부틸 시아노아크릴레이트(MBCA) 및 이들의 배합물 을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. IPECA는 R1 "가 에틸렌이고 R2 "가 이소프로필인 위의 화학식으로 대표된다. MBCA는 R1 "가 n-부틸렌이고 R2 "가 메틸인 위의 화학식으로 대표된다.
알킬 에스테르 시아노아크릴레이트 및 알킬 에테르 시아노아크릴레이트는 생체 조직 및 결합되는 유체에 의한 이의 흡수능 때문에 의학 용도에 특히 유용하다. 바람직하게는, 이러한 유형의 시아노아크릴레이트 단량체를 사용하는 경우, 중합되고 적용된 시아노아크릴레이트 100%는 생체 조직에 접착제의 적용 후, 3년 미만의 기간, 바람직하게는 대략 2 내지 24개월, 보다 바람직하게는 3 내지 18개월, 가장 바람직하게는 6 내지 12개월내에 흡수될 수 있다. 흡수 시간은 수반되는 특정 용도 및 조직에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 보다 긴 흡수 시간은 접착제 조성물이 경질 조직, 예를 들면, 골에 적용되는 경우 바람직할 수 있으나, 보다 빠른 흡수 시간은 접착제 조성물이 연질 조직에 적용되는 경우에 바람직할 수 있다.
단량체의 선택은 생성된 중합체의 흡수 속도, 뿐만 아니라 단량체의 중합 속도에 영향을 미친다. 다양한 흡수 속도 및/또는 중합 속도를 갖는 두 개 이상의 상이한 단량체를 배합된 상태로 사용하여 생성된 중합체의 흡수 속도, 뿐만 아니라 단량체의 중합 속도를 어느 정도 조절할 수 있다.
몇 가지 양태에 따르면, 접착제 조성물은 흡수 속도가 가변적인 단량체 종들의 혼합물을 포함한다. 상이한 흡수 속도를 갖는 2개의 단량체 종들이 사용되는 경우, 흡수 속도가 충분히 상이하여 2개의 단량체의 혼합물이 개별적으로 2개의 단량체의 흡수 속도로부터 유효하게 상이한 제3의 흡수 속도를 수득할 수 있는 것이 바람직하다. 당해 양태에 따르는 조성물은, 예를 들면, 2001년 8월 2일에 출원된 미국 특허원 제09/919,877호, 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 2002년 3월 28일에 공개된 미국 특허 제2002/0037310호 및 미국 특허 제6,620,846호에 기재되어 있다.
예를 들면, 바람직한 양태에 따르는 적합한 조성물은 적합한 양의 2-옥틸 α-시아노아크릴레이트와 부틸 락토일 시아노아크릴레이트(BLCA), 부틸 글리콜로일 시아노아크릴레이트(BGCA), 이소프로필 글리콜로일 시아노아크릴레이트(IPGCA), 에틸 락토일 시아노아크릴레이트(ELCA) 및 에틸 글리콜로일 시아노아크릴레이트(EGCA) 중의 하나를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 혼합물은 약 90:10 내지 약 10:90의 중량비, 바람직하게는 약 75:25 내지 약 25:75의 중량비, 예를 들면, 약 60:40 내지 약 40:60의 중량비 범위이다.
몇몇의 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트 단량체는 외과적 접착제로서 이의 적용능을 뚜렷하게 제한하는 벌키 알킬 그룹으로 인해 서서히 반응할 수 있다. 몇몇 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트는 수시간내에 저절로 경화될 수 있거나, 몇몇 경우에는 결코 완전히 경화되지 않는다. 단량체의 느린 중합과 관련된 문제를 극복하기 위해, 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트 단량체의 중합을 개시하거나 촉진시키는 혼화제(compatible agent)는 단량체 조성물과 함께 사용될 수 있다. 적합한 개시제에 의해 경화되거나 촉진제에 의해 보다 급속하게 경화되도록 자극되는 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트는 수초 내지 수분만큼 단시간내에 경화되도록 제조될 수 있다. 경화 속도는 시아노아크릴레이트에 첨가되는 개시제 또는 촉진제의 양 또는 농도의 선택에 의해 엄밀하게 제어될 수 있으며, 따라서 본 명세서를 고려하여 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 적합한 개시제는 단량체의 일정한 제어 가능한 완전 중합을 제공함으로써 단량체의 중합이 특별한 용도에 바람직한 시간내에 발생하도록 제조될 수 있다. 4급 암모늄 염은 이러한 이유 때문에 알킬 에스테르 시아노아크릴레이트 단량체와 함께 특히 개시제로서 바람직하다.
개시제 또는 촉진제는 고체 형태, 예를 들면, 분말 또는 고체 필름, 또는 액체 형태, 예를 들면, 점성 또는 페이스트상 물질로 존재할 수 있다. 개시제 또는 촉진제는 또한 다양한 첨가제, 예를 들면, 계면활성제 또는 유화제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 개시제 또는 촉진제는 단량체 조성물 속에서 용해되고/되거나 포함하거나, 양태에서, 개시제 또는 촉진제를 단량체 조성물로 공용출시키는 하나 이상 계면활성제에 의해 수반된다. 양태에서, 계면활성제는 단량체 조성물 속에서 개시제 또는 촉진제 분산을 도울 수 있다.
예를 들면, 개시제는 단량체 조성물 전에 조직에 적용될 수 있거나, 일단 단량체 조성물이 조직에 적용되면 단량체 조성물에 직접 적용될 수 있다. 양태에서, 개시제 또는 촉진제는 조성물을 조직에 적용하기 직전에 단량체 조성물과 배합될 수 있다.
개시제 또는 촉진제의 선택은 중합된 단량체가 생체 조직에 의해 흡수되는 속도에 추가로 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 가장 적합한 개시제 또는 촉진제는 3년 미만의 기간내에 실질적으로 흡수되는 중합체를 제공하면서 의학 용도에 적합한 속도에서 단량체의 중합을 개시하거나 촉진시키는 물질이다.
본원의 목적을 위해, 구문 "의학 용도(들)에 적합한"은 개시제 또는 촉진제가 5분 미만 또는 3분 미만, 바람직하게는 2.5분 미만, 보다 바람직하게는 1분 미만, 흔히 45초 미만내에 단량체의 중합을 개시하거나 촉진시킴을 의미한다. 물론, 목적하는 중합 시간은 상이한 조성물 및/또는 용도 때문에 다양할 수 있다. 바람직하게는, 흡수능이 바람직한 경우, 적합한 개시제 또는 촉진제 및 적합한 단량체는 생체 조직에 접착제를 적용한 후 2 내지 24개월, 예를 들면, 3 내지 18개월 또는 6 내지 12개월내에 생물체(living organism)에 의해 실질적으로 흡수되는 중합체를 제공하도록 선택된다.
적합한 개시제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 둘 다 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,928,611호 및 제6,620,846호 및 미국 특허원 제2002/0037310호에 기재되어 있다. 중합 개시제로서 유용한 4급 암모늄 염이 특히 적합하다. 예로는, 다른 것들 중에서도, 4급 암모늄 염, 예를 들면, 도미펜 브로마이드, 부티릴콜린 클로라이드, 벤즈알코늄 브로마이드, 아세틸 콜린 클로라이드가 사용될 수 있다.
벤즈알코늄 할라이드, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드가 양태에서 특히 바람직하다. 사용되는 경우, 벤즈알코늄 할라이드는 다양한 쇄 길이 화합물의 혼 합물을 포함하며 비정제 상태에서 벤즈알코늄 할라이드일 수 있거나, C12, C13, C14, C15, C16, C17 및 C18 화합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는 탄소수 약 12 내지 약 18의 쇄 길이를 갖는 화합물을 포함하는 임의의 적합한 정제된 화합물일 수 있다.
그 밖의 개시제 또는 촉진제는 또한 부적절한 실험 없이 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 선택될 수 있다. 이러한 적합한 개시제 또는 촉진제는 세제 조성물; 계면활성제: 예를 들면, 비이온성 계면활성제 예를 들면, 폴리소르베이트(poly소르베이트) 20[예를 들면, 트윈(Tween) 20, 아이씨아이 아메리카스(ICI Americas) 제조], 폴리소르베이트 80(예를 들면, 트윈 80, 아이씨아이 아메리카스 제조) 및 폴록사머, 양이온성 계면활성제, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 음이온성 계면활성제 예를 들면, 나트륨 테트라데실 설페이트 및 양쪽성 또는 쯔비터 이온성 계면활성제, 예를 들면, 도데실디메틸(3-설포프로필)암모늄 하이드록사이드, 내부 염; 아민, 이민 및 아미드, 예를 들면, 이미다졸, 아르기닌 및 포비딘; 포스핀, 포스파이트 및 포스포늄 염, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 트리에틸 포스파이트; 알코올, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 메틸 갈레이트; 탄닌; 무기 염기 및 염, 예를 들면, 중아황산나트륨, 황산칼슘 및 규산나트륨; 황 화합물, 예를 들면, 티오우레아 및 폴리설파이드; 중합체성 사이클릭 에테르, 예를 들면, 모넨신, 논악틴, 크라운 에테르, 칼릭스아렌 및 중합체성-에폭사이드; 사이클릭 및 아사이클릭 카보네이트, 예를 들면, 디에틸 카보네이트; 상 이동 촉매, 예를 들면, 앨리쿼 트(Aliquat) 336; 유기 금속, 예를 들면, 코발트 나프테네이트 및 망간 아세틸아세토네이트; 및 라디칼 개시제 또는 촉진제 및 라디칼, 예를 들면, 디-t-부틸 퍼옥사이드 및 아조비스이소부티로니트릴을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
양태에서, 2개 이상, 예를 들면, 3개, 4개 또는 그 이상의 혼합물, 개시제 또는 촉진제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 중합 가능한 단량체 종들의 개시제를 맞추어 조절하기에 다양한 개시제 또는 촉진제가 유리할 수 있다. 예를 들면, 단량체의 블렌드가 사용되는 경우, 개시제의 블렌드는 단일 개시제보다 뛰어난 결과를 제공할 수 있다. 예를 들면, 개시제의 블렌드는 하나의 단량체를 우선적으로 개시하는 하나의 개시제 및 다른 단량체를 우선적으로 개시하는 제2의 개시제를 제공할 수 있거나, 두 개의 단량체 종들이 동등하거나 목적하는 동등하지 않은 속도로 개시하는 것을 보증하기 위해 개시 속도를 제공할 수 있다. 이러한 방식으로, 개시제의 블렌드는 필요한 개시제의 양을 최소화할 수 있다. 추가로, 개시제의 블렌드는 중합 반응 동역학을 향상시킬 수 있다.
양태에서, 임의의 적합한 어플리케이터(applicator)는 접착제 조성물을 기질에 적용시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 어플리케이터는 어플리케이터 몸체를 포함할 수 있으며, 이는 일반적으로 분쇄성 또는 파쇄성 앰풀을 지지하며, 폐쇄 단부, 개방 단부 및 중공 내강을 갖는 튜브의 형태로 형성된다. 어플리케이터 및 이의 관련 포장은 1회용 어플리케이터 또는 다회용 어플리케이터로서 디자인될 수 있다. 적합한 다회용 어플리케이터는, 예를 들면, 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는, 2004년 10월 12일에 허여된 미국 특허 제6,802,416호에 기재되어 있다.
본 발명의 양태에서, 어플리케이터는 어플리케이터 몸체 및 앰풀 이외의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 어플리케이터 팁(tip)은 어플리케이터의 개방 단부에 제공될 수 있다. 어플리케이터 팁 물질은 사실상 앰풀내에 조성물의 적용을 향상시키고 촉진시키기 위해 다공성의 흡수제 또는 흡착제일 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 어플리케이터 및 어플리케이터 팁의 적합한 디자인은, 예를 들면, 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 미국 특허 제5,928,611호, 제6,428,233호, 제6,425,704호, 제6,455,064호 및 제6,372,313호에 기재되어 있다.
본 발명의 양태에서, 어플리케이터는 당해 어플리케이터 또는 어플리케이터 팁의 표면 부분 위에, 또는 어플리케이터 팁의 내부 및 외부를 포함하는 어플리케이터 팁의 전체 표면 위에 개시제 또는 촉진제를 포함할 수 있다. 개시제 또는 촉진제가 어플리케이터 팁 속에 또는 위에 포함되는 경우, 개시제 또는 촉진제는 어플리케이터 팁의 표면에 적용될 수 있거나, 용도에 따라 어플리케이터 팁의 매트릭스 또는 내부 부분으로 함침되거나 혼입될 수 있다. 추가로, 개시제 또는 촉진제는, 예를 들면, 팁의 제조 동안에 어플리케이터 팁 속으로 혼입될 수 있다.
다른 양태에서, 개시제는 어플리케이터 몸체의 내부 표면 위에 및/또는 어플리케이터 몸체내에 배치된 앰풀 또는 다른 용기의 외부 표면 위에 피복될 수 있거나, 제2의 파쇄성 바이알 또는 앰풀의 형태로 어플리케이터 몸체내에 배치될 수 있고/있거나, 달리 중합 가능한 단량체 조성물과 개시제 사이의 비접촉 관계가 접착제를 사용할 때까지 유지되는 한 어플리케이터 몸체내에 함유될 수 있다.
다른 임의의 성분은 증점제, 가소제, 착색제, 방부제, 열 분산제, 추가의 안 정화제 등을 포함하는 중합 가능한 시아노아크릴레이트 조성물내에 존재할 수 있다. 전형적으로, 이들 성분은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 10중량%, 예를 들면, 0 내지 5중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 유용한 방부제는 항균제일 수 있다. 양태에서, 방부제는 파라벤 및 크레졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 방부제로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 적합한 파라벤은 알킬 파라벤 및 이의 염, 예를 들면, 메틸파라벤, 메틸파라벤 나트륨, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, 부틸파라벤 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 적합한 크레졸은 크레졸, 클로로크레졸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 방부제는 또한 하이드로퀴논, 피로카테콜, 레조르시놀, 4-n-헥실 레조르시놀, 캡탄(즉, 3a,4,7,7a-테트라하이드로-2-((트리클로로메틸)티오)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온), 벤조산, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 디하이드로아세테이트, o-페닐페놀, 페놀, 페닐에틸 알코올, 벤조산칼륨, 소르베이트산나트륨, 벤조산나트륨, 나트륨 디하이드로아세테이트, 프로피온산나트륨, 소르브산, 티메로살, 티몰, 페닐머큐르 화합물, 예를 들면, 페닐머큐르 보레이트, 페닐머큐르 니트레이트 및 페닐머큐르 아세테이트, 포름알데히드, 및 포름알데히드 발생기, 예를 들면, 방부제 게르말(Germall) II
Figure 112008022842369-PCT00012
및 게르말 115
Figure 112008022842369-PCT00013
[이미다졸리디닐 우레아, 미국 뉴 저지주 샤르탄에 소재하는 서튼 라보라토러즈(Sutton Laboratories) 제조]을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는 다른 공지된 제제로부터 선택될 수 있다. 다른 적합한 방부제는 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 미국 특허 제 6,579,469호에 기재되어 있다. 양태에서, 둘 이상의 방부제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 단량체 조성물은 또한 열 분산제를 포함할 수 있다. 열 분산제는 단량체에서 가용성 또는 불용성일 수 있는 액체 또는 고체를 포함한다. 액체는 휘발성일 수 있으며 중합 도중에 증발하여, 조성물로부터 열을 방출할 수 있다. 적합한 열 분산제는 본원에 전문이 인용되어 있는 렁 등의 미국 특허 제6,010,714호에 기재되어 있다.
조성물은 또한 임의로 단량체로부터 형성된 중합체에 가요성을 부여할 수 있는 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 바람직하게는 수분이 거의 없거나 전혀 없을 수 있으며 단량체의 안정성 또는 중합에 현저하게 영향을 미치지 않아야 한다. 이러한 가소제는 중합된 조성물에서 접착제의 가요성이 바람직한 경우, 상처, 절개부, 찰과상, 종기 또는 기타의 적용의 봉합 또는 피복용으로 사용되는 데 유용하다. 몇 가지 증점제, 예를 들면, 폴리-2-에틸헥실시아노아크릴레이트는 또한 중합체에 가요성을 부여할 수 있다.
적합한 가소제의 예는 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디메틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 포스페이트, 트리(2-에틸헥실)포스페이트, 트리(p-크레질) 포스페이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 디에틸 세바케이트, 디옥틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 락트산, 트리옥틸 트리멜리테이트, 디옥틸 글루타레이트, 폴리디메틸실록산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트이다. 양태에서, 적합한 가소제는 중합체성 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 에스테르 및 캡핑된 PEG 에스테르 또는 에테르, 폴리에스테르 글루타레이트 및 폴리에스테르 아디페이트를 포함한다.
0.5중량% 내지 25중량%, 또는 1중량% 내지 20중량%, 또는 3중량% 내지 15중량% 또는 5중량% 내지 7중량%의 양으로 가소제의 첨가는 가소제를 갖지 않는 중합된 단량체에 비하여 중합된 단량체의 증가된 신도 및 인성을 제공한다.
당해 조성물은 또한 하나 이상의 증점제를 포함할 수 있다. 적합한 증점제는, 예를 들면, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트-글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리-3-하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬 아크릴레이트, 알킬아크릴레이트와 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬 메타크릴레이트, 및 알킬 메타크릴레이트와 부타디엔의 공중합체를 포함한다.
당해 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 틱소트로프제를 포함할 수 있다. 적합한 틱소트로프제는 숙련가에게 공지되어 있으며, 실릴 이소시아네이트로 처리된 것과 같은 실리카 겔을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 적합한 틱소트로프제의 예는, 예를 들면, 본원에 전문이 인용되어 있는 미국 특허 제4,720,513호에 기재되어 있다.
조성물은 또한 임의로 본 발명의 산업 조성물에 특히 바람직한 내충격성을 부여하기 위해 하나 이상의 천연 또는 합성 고무를 포함할 수 있다. 적합한 고무는 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 고무는 디엔, 스티렌, 아크릴로니트릴 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 적합한 고무의 예는, 예를 들면, 본원에 전문이 인용되어 있는 미국 특허 제4,313,865호 및 제4,560,723호에 기재되어 있다.
본 발명의 의학 조성물은 또한 중합체의 생체내 생분해 동안에 제조된 활성 포름알데히드 농도 수준을 감소시키기에 유효한 하나 이상의 생체 적합제(본원에서 "포름알데히드 농도 감소제"라고도 함)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이 성분은 포름알데히드 스캐빈저 화합물이다. 유용한 포름알데히드 스캐빈저 화합물의 예는 다른 것 중에서 아황산염; 중아황산염; 및 아황산염과 중아황산염과의 혼합물을 포함한다. 포름알데히드 스캐빈저 화합물의 유용한 추가의 예 및 이의 실행은 본원에 참고로 전문이 인용되어 있는 렁 등의 미국 특허 제5,328,687호, 제5,514,371호, 제5,514,372호, 제5,575,997호, 제5,582,834호 및 제5,624,669호에 기재되어 있다. 바람직한 포름알데히드 스캐빈저는 중아황산나트륨이다.
바람직한 양태에서, 포름알데히드 농도 감소제는 시아노아크릴레이트에 유효량으로 첨가된다. "유효량"은 중합된 시아노아크릴레이트의 후속적인 생체내 생분해 동안에 생성된 포름알데히드의 양을 감소시키기에 충분한 양이다. 이 양은 활성 포름알데히드 농도 감소제의 종류에 의존하며, 당해 분야의 숙련가에 의해 부적절한 실험 없이 용이하게 측정될 수 있다.
포름알데히드 농도 감소제는 유리 형태로 또는 마이캡슐화된 형태로 사용될 수 있다. 마이캡슐화되눈 경우, 포름알데히드 농도 감소제는 시아노아크릴레이트 중합체의 생체내 생분해 동안에 시간이 지남에 따라 연속적으로 마이크로캡슐로부 터 방출된다.
마이캡슐화된 형태의 포름알데히드 농도 감소제는 이 양태가 사용 중에 단량체 조성물의 저장 수명을 증가시키고 처리를 촉진시키는 포름알데히드 농도 감소제에 의해 시아노아크릴레이트 단량체의 중합을 억제하거나 실질적으로 감소시키기 때문에 바람직하다. 마이캡슐화 기술은 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,512,023호에 기재되어 있다.
예로는, 하나의 양태에서, 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 2-옥틸시아노아크릴레이트 약 75%, 부틸 락토일시아노아크릴레이트 약 25%, 하이드로퀴논 약 70ppm 미만, BHA 약 1600ppm, p-메톡시페놀 약 110ppm, 황산 약 5.0ppm, 이산화황 약 15.0ppm 및 아세트산 약 103.0ppm을 포함한다. 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은, 예를 들면, 개시제로서 4급 암모늄 염 약 0.0195%로 사용될 수 있다.
본 발명에 일반적으로 기재되었지만, 추가의 이해는 단지 설명을 목적으로 본원에 제공되며 달리 특징되지 않는 한 제한하는 것으로 생각되지는 않는 약간의 특정 실시예를 참고하여 얻어질 수 있다.
실시예 1
하이드로퀴논을 함유하는 시아노아크릴레이트 조성물에 대한 돌연변이 유발성 활성을 측정하기 위해, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 생쥐 림프종 스크리닝 연구를 수행하였다. 사용되는 검정 프로토콜은 431ICH1 3판(L5178Y TK±)이었으며 코반스, 인코포레이티드(Covance, Inc.)에 의해 수행되었다. 각각의 시아노아크릴레이트 조성물에서 라디칼 안정화제의 양은 다양하였다. 선택제는 3.0㎍/㎖ 5-트리플루오로티미딘(TFT)이었다. 스크리닝 연구 결과는 아래 표 1에 기재하였다. 상기 표에서 예시한 바와 같이, 단지 하이드로퀴논 약 1200ppm을 갖는 시아노아크릴레이트 조성물은 돌연변이 유발성 활성을 나타냈다(124.1 × 10E-6 유닛으로 정의됨). 하이드로퀴논 1200ppm 미만을 갖는 시아노아크릴레이트 조성물은 돌연변이 유발성 활성을 위한 최소 요건을 만족시키지 않았으나 이 샘플에서 하이드로퀴논의 정확한 양은 조성물을 예비 압출시킴으로 인해 불확실하다. 하이드로퀴논 70ppm 미만 및 BHA 3000ppm 또는 1000ppm을 함유하는 시아노아크릴레이트 조성물은 대조군과 유사한 최소 돌연변이 유발성 기준보다 낮은 돌연변이 유발성 활성을 가졌다(돌연변이 빈도 결과를 나타내는 컬럼 참조).
활성화 없는 돌연 변이 검정
시험 조건 1일 세포 카운트(세포/ML, 10E5 유닛) 축적 RSGa 전체 돌연변이 콜로니 전체 생육 가능한 콜로니 클로닝 효율b 상대적인 전체 성장율(%)c 돌연변이 빈도(10E-6 유닛)d
1일 2일
비이클 대조군e 11.8 11.2 14.7 170 549 91.5 100 62.0
비이클 대조군에 대한 비율(%) 비이클 대조군에 대한 비율(%)
Figure 112008022842369-PCT00014
1200ppm HQ		 1.6 6.5g 14.8 419 421 76.7 11.3 199.0f
< 1200ppm HQ 8.8 10.6 70.6 193 567 103.4 73.0 68.1
< 70ppm HQ + 3000ppm BHA 11.0 9.9 82.4 205 553 100.8 83.1 74.2
< 70ppm HQ + 1000ppm BHA 9.8 8.6 63.8 249 576 105.0 66.9 86.4
식염수 중 HQ 0.5 0.9g 2.0 h h h h h
aRSG = (1일 카운트/3) * (2일 카운트)/3 (또는 2차 배양되지 않는 경우 1일 카운트)
b클로닝 효율 = 전체 생육 가능한 콜로니 수/파종된 세포 수 * 100
c상대적인 전체 성장율 = [상대적인 현탁액 성장 * 상대적인 클로닝 효율]/100
d돌연변이 빈도 = (전체 돌연변이 콜로니/전체 생육 가능한 콜로니) * 2 × 10E-4
e비이클 대조군 = 10% 식염수
f돌연변이 유발성. 124.1 × 1 OE-6의 최소 기준 초과
g2차 배양되지 않음
h계산하기에 불충분한 데이타 = 클로닝되지 않음, 과도한 독성
실시예 2
상이한 양의 하이드로퀴논을 갖는 시아노아크릴레이트 조성물의 안정성을 측정하였다. 시험하고자 하는 제형은 표 2에 기재하였다.
성분 CAS 기능 제형 A 제형 B
2-옥틸시아노아크릴레이트 133978 접착제 74.86% 74.86%
부틸 락토일시아노아크릴레이트 NA 접착제 24.95% 24.95%
하이드로퀴논 123-31-9 라디칼
Figure 112008022842369-PCT00015
1202ppm		 <70ppm
부틸화 하이드록시아니솔 25013-16-5 라디칼 2000ppm 1600ppm
p-메톡시페놀 150-76-5 라디칼
Figure 112008022842369-PCT00016
110ppm
Figure 112008022842369-PCT00017
112ppm
황산 7664-93-9 음이온성
Figure 112008022842369-PCT00018
18.0ppm
Figure 112008022842369-PCT00019
20.0ppm
이산화황 7446-09-5 음이온성
Figure 112008022842369-PCT00020
12.0ppm
Figure 112008022842369-PCT00021
11.0ppm
아세트산 64-19-7 음이온성
Figure 112008022842369-PCT00022
108.0ppm
Figure 112008022842369-PCT00023
106.0ppm
전체 액체 성분 100% 100%
점도 측정법
위의 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 다음 방법에 따라 브룩필드 콘/플레이트 점도계(Brookfield Cone/Plate Viscometer)를 사용한 점도 검사에 따라 안정성에 대해 시험하였다:
스핀들 CP-40을 사용하여 브룩필드 콘 앤드 플레이트 점도계 모델 DV II+을 시험 샘플의 점도를 측정하는 데 사용하였다. 점도계의 샘플 컵을 25 ±1℃의 온도를 유지할 수 있는 재순환 수욕(recirculating water bath)에 연결하였다. 0.0005in(0.013mm)의 거리에서 콘 및 플레이트를 분리시키기 위해 교정 과정을 수행하였다. 브룩필드 엔지니어링 라보라토리즈, 인코포레이티드(Brookfield Engineering Laboratories, Inc.)에서 구입한 공지된 점도 값의 일련의 점도 표준의 일반적-목적의 실리콘 유체의 세트를 기구를 검경하는 데 사용하였다. 5 및 50cP의 일반적으로 표준을 사용하였다. 기구를 검경하면, 샘플을 시험하였다.
시험 샘플을 샘플 컵(0.6㎖/측정)에 분배하고, 편평하게 살포하였다. 컵을 콘(스핀들) 및 플레이트(컵) 기하학을 생성하는 스핀들에 부착시켰다. 스핀들을 세트 속도(rpm)에서 회전시켜 디스플레이를 기구의 직선 범위내에서 판독하였다: 40-90%(토크). 스핀들을 판독 전에 최소 20회전에 대해 회전시켰다. 예를 들면,스핀들이 60rpm으로 세팅되는 경우, 20회전은 20초 걸린다(20회전수 × 60회전/60초 = 20초). 디스플레이 판독과 속도를 기록하였다.
점도를 가장 유사한 표준과 필적하는 비율로서 계산하였다. 예를 들면, 2개의 표준을 작동시켰다: 30rpm에서 4.8cP는 45.3%의 디스플레이를 가졌고 3rpm에서 48.6cP는 44.5%의 디스플레이를 가졌다. 30rpm에 대한 인자는 4.8/45.3 = 0.1060이고 3rpm에 대한 인자는 48.6/44.5 = 1.0921이다. 67.6%의 디스플레이에서 30rpm에서 작동시킨 샘플은 7.2cP의 점도를 가졌다(67.6 × 0.1060 = 7.2cP). 다른 속도는 가장 가까운 표준으로부터 구성된 인자를 갖는다. 예를 들면, 20rpm에 대한 인자는 가장 가까운 표준 30pm에 대한 인자와 비례한다. 인자는 0.1590이다((30 × 0.1060)/20 = 0.1590). 86.5%의 디스플레이에서 20rpm에서 시험한 샘플은 13.8cP의 점도를 가졌다(86.5 × 0.1590 = 13.8cP). 샘플을 3회 측정하고, 평균을 계산하였다.
제조 및 시험 과정은 다음과 같았다. BLCA 250g(또는
Figure 112008022842369-PCT00024
25%) 및 2-OCA 750g을 커다란 고밀도 폴리에틸렌 용기 및 혼합된 웰에 위치시켰다. 2-OCA의 제조 동안에, 하이드로퀴논 및 p-메톡시페놀, 황산, 이산화황 및 아세트산 성분을 제형에 포함시켰다. p-메톡시페놀, 황산, 이산화황 및 아세트산 성분은 제형 A 및 제형 B 모두에 대해 표 2에서 기재한 바와 실질적으로 유사하였다. 하이드로퀴논은 0-70ppm의 제조 오차에 따라 포함되었다.
대략 1600ppm(제형 B) 또는 2000ppm(제형 A)의 BHA을 블렌드에 가하였다. 첨가되는 정확한 양의 BHA는 블렌드의 총량에 의존하며 BHA의 양은 블렌드의 2-OCA 부분에 이미 존재한다. 이어서, 블렌드 5g 이상을 기재된 브룩필드 콘/플레이트 점도계 시험을 사용하여 예비-멸균 점도에 대해 시험하였다.
1680개 이상의 양파 껍질 튜브를 충전시키고, 시아노아크릴레이트 조성물 500㎕로 밀봉시켜 각각 시험 샘플을 제공하였다. 이어서, 샘플 조성물을 건열 터널 오븐을 사용하여 건열 멸균시켰다. 샘플을 멸균 후 2시간 이상 동안 냉각시켰다.
샘플을 80℃ 가속된 조건(건열)하에 안정성 챔버에서 저장하였다. 시험 샘플을 6, 12 및 18일의 예비조정 간격에서 상기에 기재한 바와 같은 점도에 대해 시험하였다. 샘플 물질이 시간이 지남에 따라 증점되면서, 저장 수명이 감소할 수 있다. 저장 조건 중의 어느 하나의 시험은 40cP에 도달하는 때에 종결되었다. 평가된 배치는 80℃에서 12일까지 조도 및 허용도를 입증하였다. 시아노아크릴레이트 접착제 조성물에 대한 이전의 안정성 조사를 기준으로 하여, 6, 12 및 18일 동안 8O℃에의 노출은 일반적으로 각각 실온에서 1, 2 및 3년과 연관된다. 따라서, 샘플 시아노아크릴레이트 접착제 조성물은 약 2년 이상 동안 안정한 것으로 기대된다고 생각된다.
하이드로퀴논 1200ppm을 함유하는 제형 A의 제형의 7개의 비교 샘플 배치(7개의 상이한 로트의 시아노아크릴레이트 샘플을 사용함)를 시험하였다. 도 1은 제형 A에 따르는 샘플이 80℃ 가속 조건을 사용하여 조사시에 점도에 대해 시험하는 경우에 수득한 안정성 데이타의 도식적인 설명이다. 3개의 샘플 배치(3개의 상이한 로트의 시아노아크릴레이트 샘플을 사용함)를 표 2에 기재한 바와 같은 제형 B의 제형에 따라 시험하였다. 3개의 배치가 각각 하이드로퀴논 53, 54 및 25ppm을 포함하는 조성물에서 크로마토그라피를 수행하였다(제조자 범위: 0-70ppm). 도 2는 로트의 제형 B에 대해 수행된 시간에 걸쳐서 80℃ 가속 조건하에 점도 시험으로부터 수득된 안정성 데이타의 도식적인 설명이다. 도 1 및 2에서 도시한 바와 같이, 제형 B에서 저수준의 하이드로퀴논의 사용은 제형 A에서 사용된 고수준에 비하여 적절한 안정성을 제공하였다. 그러나, 실시예 1에서 나타낸 바와 같이, 하이드로퀴논은 제형 B의 샘플의 수준에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않는다.
본 발명은 바람직한 양태를 참고하여 기재하였지만, 당해 발명은 소정의 특정 실시예에 제한되지 않으며, 다른 양태 및 변경은 본 발명의 정신 및 범주로부터 이탈하지 않는 한 당해 분야의 숙련가에 의해 만들어질 수 있다.

Claims (20)

  1. 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
    5 내지 70ppm의 양의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제 및
    500 내지 10,000ppm의 양의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제를 포함하는 안정화된 접착제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제3의 유리 라디칼 안정화제를 추가로 포함하는 안정화된 접착제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 제3의 유리 라디칼 안정화제가 p-메톡시 페놀인 안정화된 접착제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체가 옥틸 시아노아크릴레이트; 도데실 시아노아크릴레이트; 2-에틸헥실 시아노아크릴레이트; 메톡시에틸 시아노아크릴레이트; 2-에톡시에틸 시아노아크릴레이트; 부틸 시아노아크릴레이트; 에틸 시아노아크릴레이트; 메틸 시아노아크릴레이트; 3-메톡시부틸 시아노아크릴레이트; 2-부톡시에틸 시아노아크릴레이트; 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트; 1-메톡시-2-프로필 시아노아크릴레이트; 부틸 락토일 시아노아 크릴레이트; 부틸 글리콜로일 시아노아크릴레이트; 이소프로필 글리콜로일 시아노아크릴레이트; 에틸 락토일 시아노아크릴레이트; 에틸 글리콜로일 시아노아크릴레이트; 이소프로피옥시 에틸 시아노아크릴레이트; 메톡시 부틸 시아노아크릴레이트; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정화된 접착제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체가 2-옥틸 시아노아크릴레이트 및 부틸 락토일 시아노아크릴레이트인 안정화된 접착제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 기상 음이온성 안정화제 및 액상 음이온성 안정화제를 추가로 포함하는 안정화된 접착제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 하이드로퀴논이 15 내지 60ppm의 양으로 존재하는 안정화된 접착제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 하이드로퀴논이 20 내지 50ppm의 양으로 존재하는 안정화된 접착제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 부틸화 하이드록시 아니솔이 1000 내지 2000ppm의 양으로 존재하는 안정화된 접착제 조성물.
  10. 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
    안정화 유효량의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제 및
    안정화 유효량의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루이진 제2의 유리 라디칼 안정화제를 포함하며, 여기서 부틸화 하이드록시아니솔 안정화 유효량에 대한 하이드로퀴논 안정화 유효량의 비가 1:25 내지 1:75인 안정화된 접착제 조성물.
  11. 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
    안정화 유효량의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제,
    안정화 유효량의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제,
    기상 음이온성 안정화제를 포함하는 제1의 음이온성 안정화제 및
    액상 음이온성 안정화제를 포함하는 제2의 음이온성 안정화제를 포함하며, 1년 이상의 기간에 걸쳐서 200cP 미만의 점도를 나타내며 생쥐 림프종 스크리닝 시험에서 돌연변이 빈도 124.1 × 10E-6 유닛의 최소 기준 미만의 돌연변이 유발성 활성 수준을 나타내는 안정화된 접착제 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제3의 음이온성 안정화제를 추가로 포함하는 안정화된 접착제 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제3의 음이온성 안정화제가 아세트산인 안정화된 접착제 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체가 2-옥틸 시아노아크릴레이트 및 부틸 락토일 시아노아크릴레이트인 안정화된 접착제 조성물.
  15. 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체,
    안정화 유효량의 하이드로퀴논으로 이루어진 제1의 유리 라디칼 안정화제,
    안정화 유효량의 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어진 제2의 유리 라디칼 안정화제,
    기상 음이온성 안정화제를 포함하는 제1의 음이온성 안정화제 및
    액상 음이온성 안정화제를 포함하는 제2의 음이온성 안정화제를 포함하며 부틸화 하이드록시아니솔 안정화 유효량에 대한 하이드로퀴논 안정화 유효량의 비가 1:25 내지 1:75인 생체 적합성 접착제 조성물을 생체 조직에 적용시킴을 포함하는, 생체 조직의 처리방법.
  16. 제15항에 있어서, 생체 적합성 접착제 조성물이 중합 개시제와 결합하여 적용되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 생체 조직이 내부 생체 조직인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 하나 이상의 중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체가 2-옥틸 시아노아크릴레이트 및 부틸 락토일 시아노아크릴레이트인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 중합 개시제가 4급 암모늄 염인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 생체 적합성 접착제 조성물이 생체 조직에 적용되기 전에 건열 멸균에 의해 멸균되는 방법.
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